專利名稱：：奧曲肽的受控釋放制劑的制作方法A.發(fā)明名稱奧曲肽的受控釋放制劑B.相關(guān)應(yīng)用的交叉引用本申請要求2005年3月11日提交的名為"奧曲肽的受控釋放制劑"美國臨時申請序號No.60/660,930的優(yōu)先權(quán)，所述的臨時申請以引用的方式并入本文。C-E.不適用F.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般地涉及能夠用于治療受激素失調(diào)影響的個體的奧曲肽藥用組合物。所述的發(fā)明優(yōu)選地被配制為受控釋放制劑。肢端肥大癥是一種當(dāng)垂體腺產(chǎn)生過量的生長激素(GH)時導(dǎo)致的一種激素失調(diào)。其最常影響中年的成年人并且可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病以及早逝。曾經(jīng)確認，大多數(shù)患者中肢端肥大癥是可治療的，但是由于其緩慢和經(jīng)常隱性發(fā)作，其常常未被TH確診斷。本發(fā)明可以用于治療各種激素失調(diào)，包括肢端肥大癥和巨人癥。其最常見的癥狀之一是手和足的異常生長。逐漸地，骨骼的變化改變患者的面部特征額和下頜突出，鼻骨增大，牙齒間距增加。骨骼和軟骨的過度生長經(jīng)常導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎。當(dāng)組織增厚時，其可以限制神經(jīng)，導(dǎo)致腕管綜合癥(CarpalTunnelSyndrome)，其特征為手的麻木和無力。其他的肢端肥大癥的特征包括厚、粗糙、油性的皮膚、皮贅；增大的唇、鼻和舌；由于增大的鼻竇和聲帶而聲音變低沉；由于上氣道阻塞而打鼾；過度出汗和皮膚氣味；疲勞和虛弱；頭痛；受損的視力；在女性中月經(jīng)周期失調(diào)并且有時乳房排液；以及男性陽痿?？梢杂猩眢w器官的增大，包括肝、脾、腎以及心臟。肢端肥大癥的最嚴(yán)重的健康后果是糖尿病、高血壓、以及增加的心血管疾病風(fēng)險。有肢端肥大癥的患者還將遭受增長的能發(fā)展為癌癥的結(jié)腸息肉的風(fēng)險。當(dāng)產(chǎn)GH腫瘤發(fā)生在幼年中時，所導(dǎo)致的疾病被稱為巨人癥而不是肢端肥大癥。在青春期后，發(fā)生長骨的生長板融合，所以過量的GH產(chǎn)生在成年人中不會導(dǎo)致增長的身高。在生長板的融合之前，長時期的暴露于過量GH導(dǎo)致增加的長骨生長以及增加的身高。肢端肥大癥是由垂體腺延長的GH過度產(chǎn)生所導(dǎo)致的。垂體是在大腦底部的一個小腺體，垂體產(chǎn)生幾種用以控制身體機能(例如生長和發(fā)育、生殆和新陳代謝)的重要激素。GH是一級聯(lián)激素中的一部分，如其名稱所意味著的，調(diào)節(jié)身體的體格發(fā)育(physicalgrowth)。這種級聯(lián)起始于大腦名為下丘腦的部分，其制造調(diào)節(jié)垂體的多種激素。這些激素中的一種，生長激素-釋放激素(GHRH)，刺激所述的垂體腺產(chǎn)生GH。另一種下丘腦激素，生長激素抑制素，抑制GH的產(chǎn)生和釋放。由垂體分泌到血流中的GH導(dǎo)致肝臟中另一種激素，稱為胰島素樣生長因子l(IGF-1)的產(chǎn)生。IGF-1是實際上導(dǎo)致骨骼和身體其他組織生長的因子。IGF-1反過來發(fā)信號給垂體以降低GH的產(chǎn)生。GHRH、生長激素抑制素、GH及IGF-1在身體內(nèi)的水平通過彼此之間以及通過睡眠、鍛煉、應(yīng)激、食物攝入和血糖水平嚴(yán)密調(diào)節(jié)。如果垂體持續(xù)地不受正常的調(diào)整機理的支配地制造GH，IGF-1的水平持續(xù)上升，導(dǎo)致骨骼生長和器官增大。過量的GH還導(dǎo)致糖和脂質(zhì)新陳代謝的改變并可能導(dǎo)致糖尿病。在超過90%的肢端肥大癥患者中，GH的過度產(chǎn)生是由稱為腺瘤的垂體腺的良性腫瘤導(dǎo)致的。這些腫瘤產(chǎn)生過量的GH，并且當(dāng)其擴張時，壓迫周圍的腦組織，例如視覺神經(jīng)。這種擴張導(dǎo)致常常是肢端肥大癥的癥狀的頭痛和視覺障礙。此外，壓迫周圍正常的垂體組織可能改變其他激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致女性月經(jīng)改變和乳房排液以及男性陽萎。在有些患者中，肢端肥大癥不是由垂體瘤而是由胰腺、肺和腎上腺的腫瘤引起的。這些腫瘤還導(dǎo)致GH的過量，或者因為其自身產(chǎn)生GH，或者更常見地因為其產(chǎn)生GHRH——剌激垂體制造GH的激素。在這些患者中，可以被測到血液中過量的GHRH，并確定肢端肥大癥的原因不是由于垂體缺陷。當(dāng)這些非垂體腫瘤被手術(shù)切除后，GH水平降低并且肢端肥大癥的癥狀改善。治療方案包括將GH產(chǎn)生降低到IE常水平來緩解增長的垂體瘤對周圍腦區(qū)域施加的壓力，來保持正常垂體腺的功能，以及來逆轉(zhuǎn)或改善肢端肥大癥的癥狀。目前，治療的選擇包括腫瘤的手術(shù)切除、藥物治療以及垂體的放射治療。G.
發(fā)明內(nèi)容奧曲肽是一種用于治療肢端肥大癥的藥物。奧曲肽行使類似于天然激素生長激素抑制素的藥理作用。奧曲肽降低GH和IGF-1的水平，以及胰高血糖素和胰島素。奧曲肽還抑制響應(yīng)于促性腺激素釋放激素(GnRH)的促黃體素(LH)，降低內(nèi)臟血流以及抑制血清緊張素、胃泌素、血管活性腸肽、促胰液素、促胃動素以及胰多肽的釋放。在許多患者中，GH水平在注射奧曲肽后一小時內(nèi)降低并且頭痛在注射奧曲肽后幾分鐘內(nèi)改善。幾種研究已經(jīng)表明奧曲肽對于長期治療是有效的。奧曲肽還已成功地被用于治療由非垂體瘤導(dǎo)致的肢端肥大癥患者。在一些已患糖尿病的肢端肥大癥患者中，奧曲肽可以降低對胰島素的需求并改善血糖控制。目前奧曲肽以SandostatinLAR⑧貯庫制劑(Depot)是可獲得，一旦重組，所述的貯庫制劑是含有醋酸奧曲肽微球懸浮液。SandostatinLAR⑧貯庫制劑是僅有的被指示用于肢端肥大癥患者長期持續(xù)治療的藥物。它也被指示用于與轉(zhuǎn)移性類癌瘤相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉以及潮紅發(fā)作以及與VIP-分泌腫瘤相關(guān)的極度水瀉(profusewaterdiarrhea)的長期治療。在一滴定期后，SandostatinLAR⑧貯庫制劑通過每四周肌肉內(nèi)注射來給予。醋酸奧曲肽還可以以速釋制劑，Sandostatin⑧注射溶液，來獲得，所述的注射溶液要求每日注射三次來給予。本發(fā)明在一延展的時間段上提供治療有效量的奧曲肽，所述的時間段優(yōu)選地至少約兩個月，更優(yōu)選地約6個月以及達到約兩年。本發(fā)明還提供多種組合物，所述的組合物提供奧曲肽在至少約兩個月、優(yōu)選地為6個月、以及達到約兩年的時間內(nèi)的受控釋放。本發(fā)明的實施方案涉及包括奧曲肽或其鹽、前藥或衍生物的藥用組合物，所述的藥用組合物能夠被用于各種疾病和生理狀況的有效治療，所述疾病和生理狀況包括(但不限于)，肢端肥大癥、糖尿病、與類癌瘤相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅發(fā)作以及與血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)的漿液性腹瀉。在本文的一個實施方案中，提供包括水凝膠和奧曲肽的組合物。所述的奧曲肽可以作為游離堿、鹽或復(fù)合物形式存在。所述的組合物能夠在給予患者時，對于所要治療的生理狀況提供合乎期望的奧曲肽的藥物動力學(xué)特性。本發(fā)明的另一個實施方案是針對用于植入患者的包含奧曲肽的藥用組合物。在一個實施方案中，所述的可植入的組合物可以進一步包含水凝膠，一旦在皮下(subcutaneous)植入，所述水凝膠在患者皮膚下提供奧曲肽的一致的、預(yù)定的和受控的釋放。優(yōu)選地，水凝膠包括基于甲基丙烯酸酯的聚合物和基于聚氨酯的聚合物。本發(fā)明的另一個實施方案是在植入物中包括治療有效量的奧曲肽的穩(wěn)定藥用組合物，所述的藥用組合物向患者提供在一延展的時間段上具有期望的C^的所述奧曲肽的藥物動力學(xué)特性。所述的組合物可以用于在患者中建立或維持奧曲肽的治療有效水平。優(yōu)選地，奧曲肽隨時間釋放以使在患者中奧曲肽的治療有效水平能夠在至少大約兩個月、更優(yōu)選地大約6個月或更長的時間內(nèi)被獲得。在更優(yōu)選的實施方案中，奧曲肽釋放中不合期望的尖峰或峰被避免。在多個優(yōu)選的實施方案中，所述的藥用組合物包括包含在水凝膠中的奧曲肽，更優(yōu)選地包括包含在水凝膠中的醋酸奧曲肽。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述的藥用組合物包括包含在基于聚氨酯的聚合物、基于甲基丙烯酸酯的聚合物中的奧曲肽，更優(yōu)選地包括包含在基于聚氨酯的聚合物、基于甲基丙烯酸酯的聚合物中的醋酸奧曲肽。本發(fā)明的所述藥用組合物還可以包括一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一個實施方案是組合物的穩(wěn)定的，受控釋放的可植入制劑，所述的制劑包括包含在聚合物儲庫(reservoir)中的治療有效量的奧曲肽，所述可植入制劑在延續(xù)至少大約兩個月、更優(yōu)選地大約6個月或更長的期間在患者血漿中提供奧曲肽的藥物動力學(xué)釋放特性。優(yōu)選地，所述組合物的可植入制劑是一由本發(fā)明的親水單體聚合而形成的植入物。在優(yōu)選的實施方案中，所述可植入制劑包括包含在親水共聚物(例如甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)以及甲基丙烯酸羥基酯(HPMA))中的治療有效量奧曲肽，例如醋酸奧曲肽。本發(fā)明的植入物形式還可以包括一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在進一步的實施方案中，所述組合物的可植入制劑是由基于聚氨酯的聚合物形成的植入物。本發(fā)明的奧曲肽制劑在提供受控的釋放特性的同時賦予所述組合物化學(xué)和物理穩(wěn)定性。在本發(fā)明的組合物和劑型中最顯著地觀察到這種提升的穩(wěn)定性，其中，在維持期望的受控的釋放特性的同時，奧曲肽的穩(wěn)定性得以獲得。具體地，本發(fā)明的可植入制劑呈現(xiàn)出眾的吸濕抗性，同時提供奧曲肽的釋放特性，所述釋放特性允許在一延展的時間段上建立奧曲肽的治療有效濃度，所述延展的時間段優(yōu)選至少2個月，更優(yōu)選約6個月以及達約2年。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供包括奧曲肽的受控釋放制劑，所述制劑在患者中提供約0.1ng/ml到約9ng/ml、更優(yōu)選地約1ng/ml到約2ng/ml奧曲肽的體內(nèi)平均Css。在一個實施方案中，所述的制劑包含從約20毫克到約150毫克的奧曲肽，更優(yōu)選地，約40毫克到約90毫克的奧曲肽。所述的制劑可以選自植入物、泵或其他類似的受控釋放裝置。在優(yōu)選的實施方案中，所述的制劑在約兩個月到約兩年期間、更優(yōu)選約6個月到約一年期間、更優(yōu)選約6個月期間釋放治療有效量的奧曲肽。在進一歩的實施方案中，奧曲肽的受控釋放制劑可以包括親水共聚物。優(yōu)選的親水共聚物包括甲基丙烯酸-2-羥乙酯以及甲基丙烯酸羥丙酯。在一個實施方案中，所述的共聚物包括大約20%甲基丙烯酸-2-羥乙酯和大約80%甲基丙烯酸羥丙酯。所述的制劑可以進一步包括硬脂酸鎂。在另一個實施方案中，所述的制劑可以進一步包括羥丙基纖維素。在另一個實施方案中，奧曲肽的受控釋放制劑可以包括基于聚氨酯的聚合物。在另一個實施方案中，提供包括給予奧曲肽的受控釋放制劑的治療患者的方法。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的受控釋放制劑在需要這種治療的患者中維持約0.1ng/ml到約9ng/ml奧曲肽的體內(nèi)平均Css。本發(fā)明的另一個實施方案是提供治療肢端肥大癥或與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀的方法，所述的方法包括給予奧曲肽的受控釋放制劑。優(yōu)選地，所述的受控釋放制劑能夠在一延展的時間段上將所述奧曲肽的平均Cmax均值維持在約0.1ng/ml到約4ng/ml。優(yōu)選地，所述延展的時間段是約兩個月到約兩年，更優(yōu)選地為約6個月。在進一歩的實施方案中，提供治療肢端肥大癥或與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀的方法，所述的方法包括給予至少一個水凝膠植入物，所述的植入物包括在約40毫克到約90毫克的奧曲肽、更優(yōu)選地約50毫克、更優(yōu)選地約83毫克。在某些方法中，可以給予一個水凝膠植入物，在其他一些方法中，可以給予兩個或更多個水凝膠植入物?？梢悦看蠹s兩個月到大約兩年、優(yōu)選大約每6個月給予一個或多個水凝膠植入物。本發(fā)明進一步的實施方案是包括親水共聚物和奧曲肽的治療組合物。在一個實施方案中，奧曲肽能夠以在至少兩個月到約24個月的時間內(nèi)維持大約0.1ng/ml到大約9mg/ml的Css的速率被釋放。在一個實施方案中，所述親水共聚物包括一乙烯化不飽和的(ethylenicallyunsaturated)親水單體A和一乙烯化不飽和的親水單體B的混合物。一種優(yōu)選的單體A是甲基丙烯酸-2-羥乙酯。在一個實施方案中，所述的親水聚合物可以包括從大約15%到大約70%、更優(yōu)選地大約20%的親水共聚物。一種優(yōu)選的單體B是甲基丙烯酸羥丙酯。在一個實施方案中，所述的親水共聚物可以包括約80%的所述親水共聚物。這樣的治療組合物能夠在至少兩個月到大約24個月的時間內(nèi)以維持約1ng/ml到約2ng/ml的奧曲肽的Css的速率釋放。本發(fā)明進一步的實施方案提供包括奧曲肽的可植入藥物遞送裝置，其中所述的裝置在至少約兩個月到約24個月的時間內(nèi)遞送奧曲肽的治療有效量。在一個實施方案中，奧曲肽的所述治療有效量是從每天約20嗎到每天約800ng。在另一個實施方案中，奧曲肽的所述治療有效量是從每天約30嗎到每天約300嗎。本發(fā)明的另一個實施方案是用于植入的包括奧曲肽的受控釋放制劑，所述的制劑包括在親水聚合物中的奧曲肽，所述的聚合物對允許在體外的大約六個月的時間內(nèi)以每天約30嗎到每天約250嗎的速率、更優(yōu)選地大約以每天約IOO嗎的平均速率的所述奧曲肽在體外的釋放是有效的。用于植入的包括奧曲肽的受控釋放制劑，所述的制劑包括在親水聚合物中的奧曲肽，所述的制劑對允許按如下的體外釋放是有效的在約6周后不多于大約20%的所述奧曲肽從所述制劑中釋放；以及在約6個月后大約60%的所述奧曲肽從所述制劑中釋放。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供包括奧曲肽、HEMA、HPMA的植入物。所述的植入物進一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括，舉例來說，羥丙基纖維素和/或硬脂酸鎂。本發(fā)明的組合物可以用于治療患者的生理狀況，包括在需要這種治療的所述患者中建立奧曲肽的治療有效濃度。所述的組合物可以通過每大約6個月給予(優(yōu)選植入)所述組合物而用于在患者中逐步建立奧曲肽的水平和/或維持奧曲肽的治療有效濃度。本發(fā)明的組合物可以被配制以避免奧曲肽初始釋放中的大的峰值。當(dāng)給予需要這種治療的患者時，本發(fā)明的組合物為以GH或IGF-1的增高的水平為特征的激素疾病提供治療。另外，當(dāng)給予需要這種治療的患者時，本發(fā)明的所述組合物為與類癌瘤和血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)的癥狀提供治療。優(yōu)選地，所述的組合物是在水凝膠(優(yōu)選基于甲基丙烯酸酯或聚氨酯的聚合物)中包含治療有效量的奧曲肽的穩(wěn)定的受控釋放植入物，以致于在至少大約2個月、優(yōu)選至少約6個月、更優(yōu)選約12個月以及達兩年期間，奧曲肽的治療有效血漿水平在患者中被維持。H.附圖的簡要說明圖1是顯示在處于其最大水合狀態(tài)的交聯(lián)HEMA/HPMA聚合物中平衡水含量對甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)單元之間的線性關(guān)系的圖。圖2是顯示奧曲肽從本發(fā)明的植入物制劑釋放的圖。圖3是顯示奧曲肽從本發(fā)明的植入物制劑釋放的圖。圖4是顯示奧曲肽從本發(fā)明的六種不同植入物制劑釋放的圖。圖5是顯示奧曲肽從本發(fā)明的不同植入物制劑釋放的圖。圖6是顯示被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的健康狗的奧曲肽和IGF-1血清水平的圖。圖7是顯示被植入一個本發(fā)明的奧曲肽植入制劑的一組三只健康狗在六個月期間奧曲肽和IGF-1血清水平的圖。圖8是顯示被植入兩個本發(fā)明的奧曲肽植入制劑的一組三只健康狗在六個月期間奧曲肽和IGF-1血清水平的圖。圖9A和9B分別是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的患肢端肥大癥的11位人類受治療者在六個月時間內(nèi)IGF-1血清水平和百分比變化的圖。圖IO是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的患肢端肥大癥的11位人類受治療者在六個月時間內(nèi)奧曲肽血清水平的圖。圖11是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的兩只狗在六個月時間內(nèi)奧曲肽血清水平的圖。圖12是描述被植入本發(fā)明的奧曲肽制劑的兩只狗在六個月時間內(nèi)IGF-1血清水平的圖。I.發(fā)明的詳細描述在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，要理解的是本發(fā)明并非限定于所描述的特定的分子、組合物、方法學(xué)或規(guī)約，因為這些可以變化。還要理解的是，在說明書中所使用的術(shù)語僅是為了描述具體的形式或?qū)嵤┓桨?，并非意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求限定。本文所用術(shù)語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所認可和公知的含義，然而，具體的術(shù)語及其含義在下面闡明。需要注意的是如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式"一(a)"、"一(an)"和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)的涵義，除非上下文明確表明其他涵義。除非另外定義，所有本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。盡管在本發(fā)明實施方案中的實踐或測試中可以使用任何與本文所描述的類似或等同的方法和材料，目前描述的是優(yōu)選的方法、裝置和材料。所有本文提到的公開物都通過引用以達到其支持本發(fā)明的程度并入本文。本文中的任何事物都不要被解讀為承認本發(fā)明由于這些在先發(fā)明的公開內(nèi)容而沒有資格獲得優(yōu)先權(quán)。如本文所使用的，術(shù)語"大約"意為與其一起使用的數(shù)的數(shù)值加或減10%。例如，大約50%意為在45%到55%的范圍內(nèi)。"受控釋放制劑"指設(shè)計為在一延展的時間段上一致地釋放預(yù)定的、治療有效量的藥物或其他活性劑(例如多肽或合成化合物)，結(jié)果是減少為了達到期望的治療效果所必需的治療次數(shù)。就本發(fā)明而論，受控的制劑將減少為在降低的生長激素水平或降低的IGF-1水平方面、或與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀(包括但不限于異常生長)的改善方面達到期望效果所必需的治療次數(shù)。所述本發(fā)明的受控釋放制劑在受治療者中達到期望的藥物動力學(xué)特性，優(yōu)選在置于遞送環(huán)境中后活性劑的釋放基本上立即開始，接著是活性劑的一致的、持續(xù)的、優(yōu)選零級或近零級的釋放。術(shù)語"患者"和"受治療者"意為所有的動物(包括人)?；颊呋蚴苤委熣叩膶嵗ㄈ?、牛、狗、貓、山羊、綿羊以及豬。如本文所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺以及前藥"指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺以及本發(fā)明的化合物的前藥，在合理藥學(xué)判斷范圍內(nèi)，這些鹽、酯、酰胺以及前藥適合用于與患者的組織接觸而沒有不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等，與合理的收益/風(fēng)險比例相應(yīng)，并且對于其預(yù)期用途是有效的，如可能的話還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語"前藥"指這樣的化合物，其在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化(舉例來說，通過在血液中水解)以產(chǎn)生以上化學(xué)式的母體化合物。在T.Higuchi禾nV.Stella的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems"("作為新型遞送系統(tǒng)的前藥")(A.C.S.SymposiumSeries(ACS專題論文系列)，第14巻)以及在BioreversibleCarriersinDrugDesign(藥物設(shè)計中的生物可逆載體)(EdwardB.Roch編，美國藥物協(xié)會和Pergamon出版社，1987年)中提供了透徹的討論，這兩者都通過引用并入本文。另外，本發(fā)明的化合物可以用藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等等)以未溶劑化的形式也可以以溶劑化的形式存在。一般地，對于本發(fā)明的目的而言，所述溶劑化的形式被認為與所述的非溶劑化的形式等同。術(shù)語"鹽"指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機和有機酸加成物。這些鹽可能在最后的化合物分離和純化期間原位制備，或者，分別地，通過將純化的處于游離堿形式的化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機酸反應(yīng)并將由此形成的鹽分離來制備。代表性的鹽包括醋酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、擰檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽以及月桂基磺酸鹽等等。這些鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等以及非毒性的銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺(methlyamine)、二甲基胺(dimethlyamine)、三甲基月安(trimethlyamine)、三乙基月安(triethlyamine)、乙胺等等的陽離子(見，例如，S.M.Barge等，"PharmaceuticalSalts(藥用鹽)"，J.Pharm.Sci.，1977年66巻第1-19頁，其通過引用并入本文)。"治療"指針對患者給予藥劑或?qū)嵭嗅t(yī)療程序，在患者被虛弱或疾病折磨的場合用于預(yù)防(防止)或是治愈虛弱或疾病。"治療有效量"指足以減退、防止或改善與醫(yī)學(xué)生理狀況相關(guān)的癥狀。在激素治療的背景下，"治療有效量"還可以指為使疾病或紊亂中的機體功能或激素水平正常化。舉例來說，奧曲肽的受控釋放制劑的治療有效量是計算為達到期望效果(例如有效降低患者的生長激素或IGF-1水平)的預(yù)定量。奧曲肽是具有以下氨基酸序列的八肽L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰丄-苯丙氨酰-0-色氨酰丄-賴氨酰丄-蘇氨酰-^[2-羥基-1-(羥甲基)丙基]-環(huán)(2—7)-二硫化物；[R-(R*,R*)]。奧曲肽的結(jié)構(gòu)如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>奧曲肽化學(xué)式是C49H66NkAqS2，并且其分子量為1019.3Da。其治療類別是抗胃分泌劑。本發(fā)明的奧曲肽可以以例如，游離形式、鹽形式或以其絡(luò)合物形式存在。酸加成鹽可以用例如有機酸、聚合物酸以及無機酸形成。酸加成鹽包括例如，鹽酸鹽和醋酸鹽。絡(luò)合物是由奧曲肽加上無機物，例如無機鹽或氫氧化物例如鈣和鋅鹽和/或加成多聚有機物而形成的。所述的醋酸鹽是本發(fā)明制劑優(yōu)選的鹽。本發(fā)明的實施方案提供能夠達到下列目標(biāo)的藥物遞送系統(tǒng)受控的釋放速率(零級釋放速率)以使治療效果最大化并使不需要的副作用最小化；如果必須結(jié)束治療的話，方便的方式來取回所述裝置；生物利用度增加，具有較小的吸收變化且沒有首關(guān)代謝。本發(fā)明的一個方面是在受控釋放的水凝膠裝置包括醋酸奧曲肽的受控釋放藥用組合物。一旦給予患者，本發(fā)明的組合物能夠提供延續(xù)至少2個月、優(yōu)選至少約6個月或更長、達約2年的奧曲肽的釋放特性。優(yōu)選地奧曲肽被包含在水凝膠中，并且所述的制劑在一延展的時間段上釋放治療有效量的奧曲肽。在優(yōu)選的實施方案中，所述的水凝膠包括選自基于甲基丙烯酸酯的聚合物，基于聚氨酯的聚合物及其組合。治療有效量是當(dāng)向患者或受治療者施用時，改善肢端肥大癥的癥狀的奧曲肽(優(yōu)選醋酸奧曲肽)的量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的制劑可以進一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。當(dāng)本發(fā)明的組合物被給予患者時，患者血漿中奧曲肽的濃度在時間上(釋放特性)可以延續(xù)至少2個月、優(yōu)選大約6個月、以及達大約2年的時段。所述的組合物可以在人類患者中提供處于穩(wěn)態(tài)的奧曲肽的平均血漿濃度，所述的濃度從大約O.l到大約9ng/ml，優(yōu)選大約1到大約2ng/ml，更優(yōu)選大約1.2ng/ml到大約1.6ng/ml。穩(wěn)態(tài)是在給藥間隔上所給予的藥物的量等于在相同時間段上藥物被消除的量的點。所述的水凝膠可以是均相的均聚物或共聚物，具有預(yù)定平衡水含量(EWC)值，所述的均聚物或共聚物是由乙烯化不飽和單體A和乙烯化不飽和單體B的混合物聚合形成的，舉例來說，所述的均聚物或共聚物是由乙烯化不飽和單體A和乙烯化不飽和單體B是甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)和甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)。所述預(yù)定的EWC可以通過以下來計算確定親水單體A水凝膠均聚物(均聚物A)的和親水單體B的水凝膠均聚物(均聚物B)的EWC值；確定均相的共聚物AB的EWC值對所述共聚物AB的化學(xué)組成的關(guān)系；選擇目標(biāo)EWC值并確定具有目標(biāo)EWC值的共聚物AB的化學(xué)組成；以足以產(chǎn)生具有所述目標(biāo)的EWC值的共聚物AB的量形成單體A和單體B可聚合混合物；以及實現(xiàn)聚合反應(yīng)以產(chǎn)生以目標(biāo)EWC值為特征的共聚物AB。通過表達"共聚物AB"或"主要由單體A單元和單體B單元組成的共聚物AB"意指單體A和單體B的加成共聚合反應(yīng)業(yè)已通過所述單體的可聚合的烯鍵實現(xiàn)。作為說明，如果單體A是甲基丙烯酸-2-羥乙酯且單體B是N-甲基丙烯酰胺，共聚物AB包含重復(fù)出現(xiàn)的單體A單元和重復(fù)出現(xiàn)的單體B單元。除非上下文另外指出，術(shù)語"共聚物"包括通過聚合至少兩種乙烯化不飽和單體的混合物而制得的聚合物。通過術(shù)語"一個或多個HEMA單元"是指通過聚合包含甲基丙烯酸-2-羥乙酯("HEMA")的親水性材料獲得的聚合物結(jié)構(gòu)中重復(fù)出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>通過術(shù)語"一個或多個HPMA單元"是指通過聚合包含甲基丙烯酸羥丙酯("HEMA")的親水性材料獲得的結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>可用于親水性產(chǎn)品的液態(tài)可聚合材料包括廣泛范圍的可聚合的親水的乙烯化不飽和化合物，具體地是親水單體，例如丙烯酸或甲基丙烯酸與多羥基化合物形成的單酯，所述的多羥基化合物具有可酯化的羥基以及至少一個額外的羥基，例如甲基丙烯酸和丙烯酸的單亞烷基多元醇和多亞垸基多元醇，例如，甲基丙烯酸-2-羥乙酯和丙烯酸-2-羥乙酯、甲基丙烯酸二乙二醇酯和丙烯酸二乙二醇酯、甲基丙烯酸丙二醇酯和丙烯酸丙二醇酯、甲基丙烯酸一縮二丙二醇酯和丙烯酸一縮二丙二醇酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯和丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯和丙烯酸甘油酯等等；2-烯酰胺(alkenamide)，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等等；N-烷基和N，N-二烷基取代的丙烯酰胺以及甲基丙烯酰胺，例如N-甲基甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺等等；N-乙烯基吡咯烷酮；烷基取代的N-乙烯基吡咯垸酮，例如甲基取代的N-乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基己內(nèi)酰胺；烷基取代N-乙烯基己內(nèi)酰胺，例如N-乙烯基-2-甲基己內(nèi)酰胺，N-乙烯基-3,5-二甲基己內(nèi)酰胺等等。丙烯酸和甲基丙烯酸在這些制劑中可能也是有用的。親水單體的混合物被用于聚合反應(yīng)中。單體的種類和比例被選擇以產(chǎn)生均相的聚合物，優(yōu)選為交聯(lián)的均相的聚合物，所述的聚合物在水合時擁有用于預(yù)期的應(yīng)用或用途的期望EWC值。這個值可以通過以下方案預(yù)先確定使用不同單體比例，例如，變化比例的HEMA和HPMA的混合物制備一系列共聚物，確定(ascertain)共聚物的EWC值，并將HPMA/HEMA共聚物中。/。HPMA(或。/。HEMA)單元對共聚物EWC的重量百分數(shù)作圖(見圖1)。在一個實施方案中，親水性植入物例如干凝膠容易地吸收水。在水合狀態(tài)下，其被稱為水凝膠。以任一形式，所述的植入物對植入物接受體(host)生物相容且無毒并且是不可生物降解的。當(dāng)然，所述的植入物是水可溶脹并且是水不溶的。當(dāng)所述的水凝膠達到其最大水合水平時，所述水凝膠的水含量被稱為"平衡水含量"。水凝膠的水的百分含量(任意水合狀態(tài))按如下確定水凝膠的重量一干的聚合物(干凝膠)的重量::1()()水凝膠重量在一些實例中，某些親水性單體混合物的聚合作用可以導(dǎo)致在水性介質(zhì)中溶解至不同程度的均相親水共聚物。在這樣的情況下，小量，例如，達3%的可共聚的多乙烯化不飽和交聯(lián)劑可以被包含在單體混合物中以獲得均相交聯(lián)的共聚物，所述共聚物既是水不溶的又是水可溶脹的。輕度交聯(lián)的HEMA的均聚物具有大約38%的EWC值。HEMA和HPMA的交聯(lián)共聚物具有38%以下的EWC值。另一方面，交聯(lián)的HEMA和丙烯酰胺共聚物呈現(xiàn)在38w/v。/。以上的EWC值，例如，高達大約75%重量以及更高。因此，取決于活性化合物(例如藥物)的有用或有效洗脫速率(dutionrate)，所述的藥物為了特殊應(yīng)用需要水凝膠遞送體系，本領(lǐng)域的技術(shù)人員，通過遵循本文公開的教導(dǎo)，可以定制將以要求的速率洗脫(elute)所述藥物的共聚物水凝膠膜。優(yōu)選的共聚物包含大約15%到大約70%重量的HEMA單元以及從大約85%到30%重量的第二乙烯類單體單元并擁有在從大約20%到大約75%范圍內(nèi)的、優(yōu)選為大約25。/。的預(yù)定EWC值。高度優(yōu)選的均相共聚物是那些從包含從大約80%重量HPMA，以及從大約20%重量HEMA的親水單體混合物制得的均相共聚物。在進一步的實施方案中，所述的混合物可以進一歩含有少量的多乙烯化不飽和交聯(lián)劑，例如三羥甲基丙垸三甲基丙烯酸酯("TMPTMA")。'本發(fā)明的各方面包括均相的親水聚合物，其均勻的聚合物結(jié)構(gòu)是通過前述親水單體混合物的聚合作用形成的；利用所述均相聚合物的藥物遞送裝置以藥筒裝載(cartridge)于所述遞送系統(tǒng)中。親水單體和疏水單體混合物的聚合作用產(chǎn)生非均相聚合物。當(dāng)疏水段存在于聚合物中時，界面自由能增加，因此提升了在動物中植入之后蛋白吸附和礦化作用(mineralization)。測量聚HEMA的水凝膠以具有接近零的界面自由能。根據(jù)界面自由能的解釋，嚴(yán)格親水組分的水凝膠將強烈地表現(xiàn)為與機體組織生物相容。輕度交聯(lián)的聚HEMA是有相對固定特征或數(shù)值的均勻的、親水的"均聚物"(忽略那里的相對少量的聚合交聯(lián)劑)。改變"均聚物"聚HEMA以給予其額外的特征和性質(zhì)的技術(shù)是困難、耗時并且常常導(dǎo)致無規(guī)的性質(zhì)特征。另一方面，具有變化量的其他一種或多種可聚合親水共聚單體HEMA的混合物可以被聚合以給出可預(yù)測的具有(預(yù)定)定制的性質(zhì)的均相親水共聚物?？梢园ㄔ诳删酆戏磻?yīng)介質(zhì)中的有用交聯(lián)劑包括，舉例來說，具有至少兩個可聚合的乙烯類位點的多乙烯化不飽和化合物，例如二-，三-以及四-乙烯化不飽和化合物，特別地，具有/不具二-不飽和交聯(lián)化合物的三-不飽和交聯(lián)劑(舉例來說，二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯和二丙烯酸丙二醇酯以及下列多元醇的二-、三-和四-丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯三乙醇胺、甘油、季戊四醇、U,l-三羥甲基丙垸以及其他。聚合反應(yīng)可以在本體或在惰性溶劑中進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄋ?、有機溶劑例如水溶性低級脂肪族一元醇以及多元醇，例如，乙二醇、甘油、二噁烷等；及其混合物。在可聚合乙烯化不飽和化合物的催化中有用的化合物包括自由基化合物和/或在乙烯基聚合中常用種類的引發(fā)劑，例如有機過氧化物、過碳酸鹽、過氧化氫、以及堿金屬硫酸鹽。示例性的例子包括氫過氧化枯烯、叔丁基氫過氧化物、過氧化苯甲酰、過氧化二碳酸雙(4-叔丁基環(huán)己基)酯、過氧化氫、過氧化-2，4-，二氯苯甲酰、過氧化乙酰、過氧化二碳酸二-正丙基酯、二叔丁基過氧化物、過氧化二碳酸二-仲丁基酯、硫酸銨、硫酸鉀以及硫酸鈉。優(yōu)選的催化劑是在適度低溫(如在大約2(TC-8(TC)下有效的那些，如過辛酸叔丁酯、過氧化苯甲酰以及過氧化二碳酸二(仲丁基)酯。也可以采用常規(guī)的氧化還原聚合催化劑。優(yōu)選地，乙烯類化合物的聚合可以采用輻射(如UV，X-射線、伽瑪輻射、微波或其他公知的輻射形式)來實現(xiàn)。優(yōu)選的UV固化催化劑是苯偶姻甲醚。以催化有效量使用催化劑和/或引發(fā)劑和/或輻射以優(yōu)化聚合反應(yīng)。當(dāng)前發(fā)明集中于基于聚氨酯的聚合物，熱塑性的或熱固性的，應(yīng)用于產(chǎn)生可植入藥物裝置，所述的裝置以受控速率經(jīng)延長的時間段遞送生物活性化合物。取決于所采用的聚氨酯的種類，聚氨酯聚合物優(yōu)選地通過擠出、(反應(yīng))注射成型、壓縮成型、或旋轉(zhuǎn)鑄造(spin-casting)(見美國專利Nos.5,266.325和5,292.515，其都通過'jI川整體并入本文)制備成具有一個或兩個開口端的圓柱形空心管。熱塑性聚氨酯可以通過擠出、注射成型或壓縮成型來處理。熱固性聚氨酯能通過反應(yīng)注射成型、壓縮成型或旋轉(zhuǎn)鑄造來處理。圓柱形空心管的尺寸非常重要并且需要盡可能的精確?；诰郯滨サ木酆衔锿ㄟ^多官能團多元醇，異氰酸酯和擴鏈劑合成。每種聚氨酯的特征都能歸因于其結(jié)構(gòu)。熱塑性聚氨酯是由高分子量雙官能多元醇(macrodiols)、二異氰酸酯和二官能團擴鏈劑(例如美國專利Nos.4,523,005和5,254,662，其均通過引用被整體并入本文)制備。大分子二醇構(gòu)成軟區(qū)。二異氰酸酯和擴鏈劑構(gòu)成硬區(qū)。硬區(qū)對于聚合物起物理交聯(lián)點的作用。變化這兩個區(qū)的比例可以改變聚氨酯的物理特性。熱固性聚氨酯可以由多官能團(多于兩官能團)的多元醇和/或異氰酸酯和/或擴鏈劑(例如美國專利Nos.4,386,039和4,131,604，通過引用被整體并入本文)制得。熱固性聚氨酯還能通過在聚合物鏈上引入不飽和鍵以及合適的交聯(lián)劑和域引發(fā)劑以進行化學(xué)交聯(lián)(例如美國專利No.4,751,133，通過引用被整體并入本文)制得。通過控制交聯(lián)點的數(shù)量及其如何分布，能夠控制活性物的釋放速率。取決于期望的性質(zhì)，可以通過多元醇骨架的修飾將不同的官能團引入到聚氨酯聚合物鏈中。當(dāng)所述裝置用于水可溶藥物的遞送時，將親水側(cè)基如離子的、羧基、醚以及羥基基團并入多元醇以增加聚合物的親水性(例如，美國專利Nos.4,743,673和5,354,835，通過引用被整體并入本文)。當(dāng)所述裝置用于疏水性藥物的遞送時，將疏水性側(cè)基例如烷基、硅氧垸基團并入多元醇以增加聚合物的疏水性(例如美國專利No.6,313,254，通過引用被整體并入本文)。所述活性物的釋放速率還能夠被聚氨酯聚合物的親水性/疏水性來控制。在一優(yōu)選的實施方案中，小柱形植入物在其核中包含奧曲肽(優(yōu)選為醋酸奧曲肽)，和可選的藥學(xué)上可接受的載體。植入物的膜厚(在內(nèi)和外表面之間)基本上是均勻的，并且對于所包含的試劑的釋放起到速度限制屏障的作用。這樣的植入物能被塑化或水合并再成形為其他幾何形狀的制品以用于各種醫(yī)藥用途。在可植入制劑的制造中，要考慮幾種因素。確定釋放特性(延遲時間、釋放速率和持續(xù)期)；確認親水性聚合材料；測量活性劑通過親水性聚合材料(作為速率限制膜)的擴散率。對于一給定活性劑的所述速率限制膜的水合特性通過制備選定聚合物的膜并將其進行如本領(lǐng)域公知的利用兩隔室的垂直玻璃池的擴散研究可以容易地確定。確定擴散系數(shù)和擴散開始的水含量(即，在所述水含量之下基本上沒有擴散發(fā)生——此后"Q/oHd")。由各種聚合物制備一系列膜。然后所述的膜被水合至其容量并且測量其平衡水含量。完全水合的膜被放置在兩隔室的、垂直的玻璃池中以測量并繪制各種平衡水含量下通過膜材料的大分子組合物的擴散。通過其沒有檢測到擴散的最大水合的膜的平衡水含量(即沒有活性劑擴散進入接收池)是所測試系統(tǒng)的n/。Ha。這可以通過繪制滲透性對平衡水含量的曲線來實現(xiàn)。滲透性結(jié)果(擴散系數(shù))根據(jù)Fick第一擴散定律通過利用方程d(j—APCd"5T_1來獲得，其中dQ/dt是通過膜材料的流量(嗎/hr);其作為累積輸運對時間的曲線線性部分的斜率而被測量；其中A是膜的面積(cm2);其中P是膜的滲透系數(shù)(cm2/hr)，或DKd，其中D是膜的擴散率(cm2/hr)，且Kd是膜/料液的分配系數(shù)；其中1為在實驗最后測量的膜厚(cm);而其中Cd是料液的濃度()ag/cm3)。然后確定釋放延遲特性。制備另一系列的聚合膜，再次改變交聯(lián)劑和單體的量。這些膜接著被水合，但僅是部分地水合，即至一小于或等于MHd的水含量。部分水合的膜被放置在兩隔室的、垂直的玻璃池中以測量并將活性化合物通過膜材料對時間的擴散。用于原料池和接收池的緩沖液可以選定以接觸部分水合的膜并以與所述膜在遞送環(huán)境中水合的速率大致相同的速率進一歩將部分水合的膜水合。在擴散研究的開端(即將活性劑加到原料池)以及在接收池中檢測到藥用有效濃度的活性劑之間的時間是聚合物及初始水合百分比組合的釋放延遲時間。為了確定所述圓柱形裝置的物理尺寸，必須確定要遞送的活性劑的總量。這是期望的日劑量和遞送持續(xù)期的乘積。在優(yōu)選的實施方案中，遞送的持續(xù)期是至少約2個月，更優(yōu)選地大約6個月，并且達大約兩年。所述期望的閂劑量是，舉例來說，每天大約IO到大約IOOO嗎奧曲肽，優(yōu)選地每天大約20到大約800嗎奧曲肽，更優(yōu)選地每天大約30到大約300嗎奧曲肽。以圓柱方式成形的裝置的圓柱形儲庫(核)的體積等于nri211，其中r,是儲庫的半徑而h是其高度。從圓柱中穩(wěn)態(tài)釋放的公式是=[2nhDKdCd]/[In(r。/rj)]其中r。是圓柱形裝置的外徑；而Cd是料液(即載體)中藥物的濃度，當(dāng)Cd被維持在飽和時就獲得了穩(wěn)態(tài)釋放。因此針對所期望的持續(xù)釋放所需要的膜厚是r。-r;。使用的活性劑的量不僅取決于期望的日劑量還取決于要維持劑量水平的天數(shù)。盡管這個量能經(jīng)驗計算，實際遞送劑量也是材料和載體(如果在裝置中使用的話)之間相互作用的函數(shù)?！┻x擇了合適的聚氨酯聚合物，下一步是確定制作以圓柱方式成形的植入物的最佳方法。對于熱塑性聚氨酯，精密擠出及注射成型是產(chǎn)生具有一致的物理尺寸的兩開口端空心管的優(yōu)選的選擇。所述儲庫能自由地用合適的包含活性物和載體的制劑裝載，或用預(yù)制的小丸(pellet)填充以使活性物的裝載最大化。一開口端需要在將制劑裝載入空心管之前封閉。為了將兩個開口端封閉，可以使用兩個預(yù)制的末端塞。封閉步驟可通過應(yīng)用熱或溶劑或其他任何方式來實現(xiàn)，優(yōu)選永久地密封所述的端。對于熱固性聚氨酯，取決于固化機理，精確反應(yīng)注射成型或旋轉(zhuǎn)鑄造是優(yōu)選的選擇。如果固化機理是通過熱實現(xiàn)的，則采用反應(yīng)注射成型；而如果固化機理是通過光和或熱實現(xiàn)的，則采用旋轉(zhuǎn)鑄造。優(yōu)選地，具有一個開口端的空心管是通過旋轉(zhuǎn)鑄造制造的。優(yōu)選地，儲庫可用與熱塑性聚氨酯相同的方式裝載。優(yōu)選地，為了封閉開口端，合適量的光-引發(fā)和或熱-引發(fā)熱固性聚氨酯配方被用來填充丌口端，并且所述的聚氨酯配方用光和/或熱固化。更為優(yōu)選地，還可以采用預(yù)制的末端塞，通過將合適的光-引發(fā)或熱-引發(fā)熱固性聚氨酯配方施加在預(yù)制的水端塞和丌口端的界面上，并用光和/或熱或任何其他方式使其固化來封閉開口端，優(yōu)選永久地封閉。最終的工序包括調(diào)節(jié)(conditioning)并引導(dǎo)(priming)植入物以達到對于活性物要求的遞送速率。取決于活性成分的種類，親水或疏水，選擇合適的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)介質(zhì)?；谒慕橘|(zhì)對于親水活性物較為優(yōu)選，而基于油的介質(zhì)對于疏水活性物較為優(yōu)選。為保持裝置的幾何形狀盡可能精確，優(yōu)選以圓柱方式成形的裝置對于熱塑性聚氨酯聚合物可以通過精確擠出或精確成型工藝制造，而對于熱固性聚氨酯聚合物可以通過反應(yīng)注射成型或旋轉(zhuǎn)鑄造工藝制造。藥筒可以制造為或者一端閉合或兩端都開口。開口端可以用預(yù)先制造的末端塞塞住以保證平滑的末端以及可靠的封閉。固體活性物和載體可以被壓制成小丸以使活性物的裝載最大化。為標(biāo)識植入物的位置，可以通過將輻射透不過的材料插入儲庫或通過將其制造到要用來封閉藥筒的末端塞中在遞送裝置中合并入輻射透不過的材料。在各種實施方案中，本發(fā)明的創(chuàng)新制劑可以包含藥學(xué)上可接受的載體，所述載體可以包括，但不限于，懸浮介質(zhì)、溶劑、含水體系以及固體基底或基質(zhì)。有用的作為載體的懸浮介質(zhì)和溶劑包括，舉例來說，油如硅油(尤其是醫(yī)用級)、玉米油、蓖麻油、花生油和芝麻油；蓖麻油和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物；較低分子量脂肪酸的液態(tài)甘油三酯；較低級烷醇；乙二醇；以及聚亞烷基二醇。所述的含水體系包括，舉例來說，無菌水、鹽水、葡萄糖、葡萄糖在水中或鹽水等等。含水體系中電解質(zhì)的存在可以傾向于降低大分子藥物在其中的溶解性。固體基底或基質(zhì)包括，舉例來說，淀粉、明膠、糖(例如葡萄糖)、天然膠(例如，阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素)等等。在優(yōu)選的實施方案中，藥用制劑進一步包括大約2%到大約20%、更優(yōu)選地大約10%羥丙基纖維素。所述的載體還可以包含輔料如防腐、穩(wěn)定、濕潤和乳化劑等等。在本發(fā)明的實踐中有用的水合液體一般是模擬活性化合物將在其中被釋放的環(huán)境的液體，如體液、無菌水、淚液、生理鹽水溶液、磷酸鹽緩沖液等等。盡管除了水之外的液體作為水合液體是有用的，親水膜水合達到的程度稱為"水含量"?！┧龅木哂斜惶畛鋬斓乃幫矁啥硕急环忾]，所述的藥筒就被調(diào)節(jié)和引導(dǎo)一合適的時間段以保證恒定的遞送速率。藥物遞送裝置的引導(dǎo)和調(diào)節(jié)涉及將活性物(藥物)裝載到包圍儲庫的聚合物之中，并由此防止活性物在植入物實際使用之前的損失。用于調(diào)節(jié)和引導(dǎo)歩驟的條件取決于活性物、溫度和在其中實現(xiàn)調(diào)節(jié)和引導(dǎo)歩驟的介質(zhì)。用于調(diào)節(jié)和引導(dǎo)的條件在一些實例中是相同的。在制備藥物遞送裝置的工藝中進行調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟是為了獲得特定藥物釋放的確定速率。包含親水藥物的植入物的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟優(yōu)選地在含水介質(zhì)中進行，更優(yōu)選地在鹽水溶液中進行。對于疏水藥物，介質(zhì)可以是類漿質(zhì)(plasma-like)介質(zhì)，包括(但不限于)環(huán)糊精。調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟通過控制三個特定因素，也就是溫度、介質(zhì)和時間段來實現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解藥物遞送裝置的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟會受到裝置所放置的介質(zhì)的影響。舉例來說，組氨酸和納曲酮(naltrexone)植入物業(yè)已在鹽水溶液中被調(diào)節(jié)和引導(dǎo)，更具體地，在0.9%鈉含量的鹽水溶液中調(diào)節(jié)并在1.8%氯化鈉含量的鹽水溶液中引導(dǎo)。用于調(diào)節(jié)和引導(dǎo)所述藥物遞送裝置的溫度可以在寬的溫度范圍變化，但是在一些實例中，37。C已被優(yōu)選地采用。取決于對于具體的植入物或藥物所期望的釋放速率，用于調(diào)節(jié)和引導(dǎo)藥物遞送裝置的時間段可以從一天到數(shù)周變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解調(diào)節(jié)和引導(dǎo)植入物的步驟是為了使包含在植入物中的藥物釋放速率最優(yōu)化。因而，與經(jīng)受過更長的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟的類似藥物遞送裝置相比，花在藥物遞送裝置的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟上的較短的時間段導(dǎo)致更低的藥物釋放速率。調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟的溫度也會影響釋放速率，當(dāng)與經(jīng)受過在較高溫度下處理的類似藥物遞送裝置相比時，較低的溫度導(dǎo)致包含在藥物遞送裝置中的藥物更低的藥物釋放速率。相似地，在含水溶液情況下，其在一些情形下優(yōu)選為鹽水溶液，溶液的氯化鈉含量也會決定對于藥物遞送將獲得的釋放速率的類型。更具體地，當(dāng)與經(jīng)受過其中氯化鈉含量較高的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)步驟的藥物遞送裝置相比時，較低的氯化鈉含量會導(dǎo)致較高的藥物釋放速率。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥用制劑在HEMA和HPMA共聚物的混合物、優(yōu)選地大約20%HEMA和大約80%HPMA中包括醋酸奧曲肽的制劑。在優(yōu)選的實施方案中，所述藥用制劑包括大約20到大約150毫克奧曲肽，優(yōu)選地大約40到大約90毫克。所述的制劑可以進一歩包括在大約2到大約20。/。的賦形劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述制劑優(yōu)選包含大約10%羥丙基纖維素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述制劑優(yōu)選包含大約2%的硬脂酸鎂。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用制劑包括在HEMA和HPMA共聚物的混合物、優(yōu)選地大約20%HEMA和大約80%HPMA中的大約50毫克奧曲肽的制劑。在進一歩的實施方案中，所述制劑進一歩包括和醋酸奧曲肽在一起的大約10%的羥丙基纖維素和2%的硬脂酸鎂。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用制劑包括在HEMA和HPMA共聚物的混合物、優(yōu)選地大約40%HEMA和大約60%的HPMA中的大約83mg的奧曲肽。在進一歩的實施方案中，所述制劑進一步包括和醋酸奧曲肽在一起的大約10%羥丙基纖維素和2%的硬脂酸鎂。在進一步的實施方案中，本發(fā)明的藥用制劑包括在基于聚氨酯的聚合物中的大約20毫克到大約150毫克、更優(yōu)選地大約40毫克到大約90毫克的奧曲肽。還提供治療與激素紊亂相關(guān)的疾病的方法。所述方法包括給予奧曲肽并在一延展的時間段上，維持處于奧曲肽的穩(wěn)態(tài)的血漿濃度在大約0.1ng/ml到大約9ng/ml之間，所述延展的時間段優(yōu)選地至少大約兩個月，更優(yōu)選地大約6個月，并且達約兩年。在優(yōu)選的實施方案中，所述處于奧曲肽的穩(wěn)態(tài)的血漿濃度在一延展的時間段上被維持在大約lng/ml和大約2ng/ml之間，更優(yōu)選地在大約1.2ng/ml到大約1.6ng/ml之間。這種激素紊亂包括肢端肥大癥等等?！獋€實施方案是降低GH水平的方法，所述方法通過給予奧曲肽并在一延展的時間段上維持奧曲肽的穩(wěn)態(tài)血漿濃度在大約0.1ng/ml到大約9ng/ml之間、優(yōu)選地大約lng/ml到大約2ng/ml、更優(yōu)選地大約1.2ng/ml到大約1.6ng/ml，所述延展的時間段優(yōu)選地至少大約兩個月、更優(yōu)選地大約6個月，并且達約兩年。另一實施方案是降低IGF-1水平的方法，所述方法通過給予奧曲肽并在一延展的時間段上維持奧曲肽血漿濃度在大約0.1ng/ml到大約9ng/ml之間、優(yōu)選地大約lng/ml到大約2ng/ml、更優(yōu)選地大約1.2ng/ml到大約1.6ng/ml，所述延展的時間段優(yōu)選地至少大約兩個月、更優(yōu)選地大約6個月、并且達約兩年。另一實施方案是治療肢端肥大癥的方法，該方法包括給予本發(fā)明的至少一個植入物，優(yōu)選為本發(fā)明的兩個植入物。在所述的方法中，每個被給予的植入物可以包含在大約20毫克到大約150毫克之間的奧曲肽、優(yōu)選地大約40毫克到大約90毫克的奧曲肽、更優(yōu)選地大約50毫克奧曲肽，并在至少兩個月、優(yōu)選地大約六個月、并且達約兩年的期間內(nèi)釋放治療有效量的奧曲肽。另一個實施方案是治療與類癌瘤和血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)癥狀的方法。在一個實施方案中，提供通過給予可植入奧曲肽制劑治療與類癌瘤相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅發(fā)作的方法，所述的制劑在至少大約兩個月、優(yōu)選地大約6個月以及達大約兩年的時間內(nèi)釋放治療有效量的奧曲肽。在另一個實施方案中，提供通過給予奧曲肽的可植入制劑治療與血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)的漿液性腹瀉的方法，所述的制劑在至少大約兩個月、優(yōu)選地大約6個月以及達大約兩年的時間內(nèi)釋放治療有效量的奧曲肽。另一方面是水凝膠和奧曲肽的治療組合物，其中，一旦植入，所述的奧曲肽以提供和/或維持大約0.1ng/ml到大約9ng/ml、優(yōu)選地大約lng/ml到大約2ng/ml、更優(yōu)選地大約1.2ng/ml到大約1.6ng/ml的C^的速率釋放。進一步的實施方案是水凝膠和奧曲肽的治療組合物，其中，一旦植入，所述的奧曲肽以在一延展的時間段上從每天大約IO嗎到大約IOOO嗎、優(yōu)選地每天大約20嗎到大約800昭、更優(yōu)選地每天大約30昭到大約300嗎的速率釋放。在優(yōu)選的實施方案中，所述的奧曲肽在至少大約兩個月、更優(yōu)選地大約6個月、達大約兩年的時間內(nèi)釋放。所述的水凝膠可以包括基于甲基丙烯酸酯的聚合物或基于聚氨酯的聚合物。另一個實施方案是包括奧曲肽和親水聚合物的受控釋放制劑，所述的制劑允許奧曲肽至少大約兩個月、更優(yōu)選地大約6個月到大約兩年的時間內(nèi)在體外以每天大約30嗎到大約250嗎、更優(yōu)選地每天大約100pg到大約130嗎的速率的釋放。在進一步的實施方案中，所述制劑的親水聚合物允許奧曲肽在體外以每天大約lOOpg的平均速率的釋放。優(yōu)選地，所述的親水聚合物選自基于聚氨酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物。本發(fā)明進一步的實施方案是一用于植入的包括奧曲肽的受控釋放制劑，其中所述制劑將奧曲肽包括在一親水聚合物中，以有效地允許在大約6周后所述奧曲肽從所述制劑的體外釋放不多于約20%;并且在大約6個月后所述奧曲肽從所述制劑的體外釋放不多于約60%。包括在本發(fā)明的藥用組合物中的藥學(xué)上可接受的奧曲肽、鹽、溶劑化物或其前藥可以取決于各種因素而變化，這些因素包括，舉例來說，所使用的具體奧曲肽，期望的劑量水平，所釆用的水凝膠的種類和量，以及包括在所述組合物中的附加材料的存在、種類和量。制劑中奧曲肽或其衍生物的量取決于對有效藥物遞送的期望劑量、所述化合物的分子量以及活性而變化。所用藥物的實際量可以取決于患者的年齡、體重、性別、醫(yī)學(xué)狀況、疾病和其他醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。實際藥量通過本領(lǐng)域的已知技術(shù)根據(jù)預(yù)期的醫(yī)學(xué)用途確定。根據(jù)本發(fā)明配制的藥用劑量可以大約6個月給予一次，由主治醫(yī)師確定。典型地，植入物或其他藥用組合物中的奧曲肽被配制為大約20毫克到大約150毫克的量，優(yōu)選地大約40到大約90毫克奧曲肽的量，更優(yōu)選地大約50到大約85毫克的量。對于成年人，用于肢端肥大癥的治療的R劑量典型地為每天大約300到大約600嗎的即釋(immediaterelease)奧曲月太(100或200嗎Sandostatint.i.d.)。優(yōu)選地，組合物中奧曲肽的量被配制為在一延展的時間段上釋放從每天大約IO呢到大約IOOO昭、優(yōu)選地每天大約20嗎到大約800嗎、更優(yōu)選地每天大約30嗎到大約300嗎。這樣的釋放速率在一延展的時間段上將患者血液中的期望的治療水平維持在大約0.1到大約9ng/ml。其中包含奧曲肽的水凝膠裝置提供奧曲肽至患者血漿中的受控釋放。適合用于控制用于本發(fā)明的藥用組合物中的奧曲肽的釋放速率的水凝膠包括親水單體的聚合物，包括，但不限于HPMA，HEMA等等。這樣的水凝膠還能夠防止奧曲肽從所述組合物中的降解及損失。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥用制劑包括包含在甲基丙烯酸-2-羥乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯的親水共聚物中的醋酸奧曲肽。在優(yōu)選的實施方案中，所述藥用制劑的共聚物包括大約20。/。HEMA和大約80。/。HPMA。在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥用制劑的共聚物包括大約40%HEMA和大約60%HPMA。在進一步的實施方案中，所述的水凝膠包括基于聚氨酯的聚合物。包括在本發(fā)明的藥用組合物中的水凝膠的量可以取決于各種因素而變化，所述因素包括，舉例來說，所用的具體基質(zhì)、其分子量、其親水性、所用奧曲肽的種類和量，以及包括在所述組合物中的附加材料的存在、種類和量。所述植入物的尺寸、形狀和表面面積也可以調(diào)整以增加或減少奧曲肽從植入物的釋放速率。本發(fā)明的制劑呈現(xiàn)使療效最大化同時使不利的副作用最小化的特定的、期望的釋放特性。所述的釋放特性可以依據(jù)藥物或活性劑的最大血漿濃度(cmax)以及處于穩(wěn)態(tài)的藥物或活性劑的血漿濃度(Css)來描述。本發(fā)明的藥用組合物還可以包括輔助劑或賦形劑，舉例來說，助流劑、溶解劑、表面活性劑、稀釋劑、粘合劑(包括低溫熔解粘合劑)、崩解劑和/或潤滑劑。溶解劑增加奧曲肽從劑型制劑中的溶解速率并能夠通過增加奧曲肽的溶解性起作用。適當(dāng)?shù)娜芙鈩┌?，舉例來說，有機酸例如檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸、醋酸、蘋果酸、戊二酸和己二酸，并且可以單獨或組合采用。這些試劑還可以與這些酸的鹽組合以產(chǎn)生緩沖體系，例如和檸檬酸在一起的檸檬酸鈉。其他可以在溶解時改變微環(huán)境的pH并建立奧曲肽的治療有效血漿濃度特性的試劑包括無機酸的鹽以及氫氧化鎂。其他可以采用的試劑是表面活性劑和其他的增溶材料。適于在本發(fā)明的藥用組合物中采用的表面活性劑包括，舉例來說，月桂基硫酸鈉、聚硬脂酸亞乙酯、聚亞乙基脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯垸基醚、苯甲酸芐酯、溴化十六烷基三甲鈸、十六垸基醇、多庫酯鈉、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、卵磷脂、中鏈甘油三酯、單乙醇胺、油酸、泊洛沙姆、聚乙烯醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯。適于在本發(fā)明的藥用組合物中采用的稀釋劑包括，舉例來說，藥學(xué)上可接受的惰性填料如微晶纖維素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖右旋糖或其他糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、纖維素、乙基纖維素、纖維素衍生物、高嶺土、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、或其他糖醇、干淀粉、糖類、糊精、麥芽糊精或其他的多糖、肌醇或其混合物。所述稀釋劑優(yōu)選是水溶性稀釋劑。優(yōu)選的稀釋劑的實施例包括，舉例來說微晶纖維素，如可以從FMCCorporation獲得的AvicelPHI12,AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖，如乳糖一水合物、無水乳糖以及PharmatoseDCL21;磷酸氫鈣如可以從PenwestPharmaceuticals獲得的Emcomprcss;甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；以及葡萄糖。稀釋劑被小心選擇以匹配具體的組合物，并留意壓制性質(zhì)。稀釋劑優(yōu)選地以受控釋放組合物的大約2%到大約80%重量，優(yōu)選地大約20%到大約50%重量的量來采用。助流劑用于改善成分在加工過程中的流動和可壓性。適當(dāng)?shù)闹鲃┌?，舉例來說，膠體二氧化硅、可以由例如氣相水解硅化合物(如四氯化硅)制備的亞微米氣相法二氧化硅。膠體二氧化硅是亞微米無定形粉末，可以由多個來源從商業(yè)上可獲得，所述來源包括CabotCorporation(以商品名Cab-O-Sil);Degussa,Inc(以商品名Aerosil);以及E丄DuPont&Co.。膠體二氧化硅也稱為膠體二氧化硅、氣相法二氧化硅、輕度無定形硅酸、硅酸酐和煙制二氧化硅以及其他。在一個實施方案中，助流劑包括Aerosol200?？梢圆捎玫牧硗獾脑噭┦潜砻婊钚詣?、溶解劑和其他增溶材料。適于用在本發(fā)明的藥用組合物中的表面活性劑包括，舉例來說，月桂基硫酸鈉、聚硬脂酸亞乙酯、聚亞乙基脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、苯甲酸芐酯、溴化十六垸基三甲銨、十六垸基醇、多庫酯鈉、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、卵磷脂、中鏈甘油三酯、單乙醇胺、油酸、泊洛沙姆、聚乙烯醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯。溶解劑增加奧曲肽的溶解速率并通過增加奧曲肽的溶解性起作用。適當(dāng)?shù)娜芙鈩┌?，舉例來說，有機酸例如可以單獨或組合采用的檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸、醋酸、蘋果酸、戊二酸和己二酸。這些試劑還可以與這些酸的鹽組合以產(chǎn)生緩沖體系，例如和檸檬酸在一起的檸檬酸鈉。其他可以用來在溶解時改變微環(huán)境的pH的試劑包括無機酸的鹽以及氫氧化鎂。適于用在本發(fā)明的藥用組合物中的崩解劑包括，舉例來說，淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、交聯(lián)羥甲纖維素(croscarmellose)、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、果膠、甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、thylamide、碳酸氫鈉、碳酸鈉、淀粉衍生物、糊精、卩-環(huán)糊精、糊精衍生物、氧化鎂、粘土、膨潤土及其混合物。本發(fā)明的活性成分可以與賦形劑混合，所述賦形劑是藥學(xué)上可接受的并與活性成分相混容，并且以適于在本文所述的治療方法的量與賦形劑混合。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，各種賦形劑可以與本發(fā)明的奧曲肽均勻地混合。舉例來說，奧曲肽可以與賦形劑混合或組合，所述的賦形劑如(但不限于)微晶纖維素，膠體二氧化硅、乳糖、淀粉、山梨糖醇、環(huán)糊精及其組合。適于在本發(fā)明的藥用組合物中采用的潤滑劑包括作用于要壓制的粉末的流動性的試劑，包括(但不限于)二氧化硅，如AerosU200，滑石；硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化植物油、苯甲酸鈉、氯化鈉、亮氨酸Carbowax、月桂基硫酸鎂以及單硬脂酸甘油酯。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一穩(wěn)定的、受控釋放的可植入用藥制劑，所述的制劑將有效量的奧曲肽包括在水凝膠中，并且所述制劑在給予患者或作為治療方案的一部分時，提供延展在至少大約2個月、優(yōu)選地大約6個月并且達大約2年的時段上的(奧曲肽的治療有效奧曲肽血漿水平的)釋放特性。本發(fā)明的用藥制劑還可以包括一種或更多種如上所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在優(yōu)選的實施方案中，除了奧曲肽單位劑量和速率控制聚合物外，所述用藥制劑會包括稀釋劑和潤滑劑。尤其優(yōu)選的賦形劑是硬脂酸鎂。當(dāng)采用這些材料時，硬脂酸鎂組分優(yōu)選地包括所述用藥制劑的約0.5到約5%重量/重量，更優(yōu)選地大約2%，并且所述水凝膠和奧曲肽構(gòu)成所述制劑的余量。另一種優(yōu)選的賦形劑是羥丙基纖維素。當(dāng)使用時，所述羥丙基纖維素組分優(yōu)選地包括所述用藥制劑的約0.5到約20%重量/重量，更優(yōu)選地大約10%，并且所述的水凝膠和奧曲肽構(gòu)成所述制劑的余量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的制劑包括硬脂酸鎂和羥丙基纖維素兩者，優(yōu)選地大約2%的硬脂酸鎂和大約10%羥丙基纖維素，且水凝膠和奧曲肽構(gòu)成所述制劑的余量。如本文中使用的，術(shù)語"受控釋放"包括活性試劑從用藥制劑以一速率的預(yù)定的一致的釋放，使得在至少約2個月、優(yōu)選地大約6個月或更多的時間段上，活性試劑的在毒性水平之下的治療有益血液水平被維持。優(yōu)選地，通過每至少大約兩個月、優(yōu)選大約每6個月、達約兩年給予所述的藥用組合物，在可植入制劑中活性劑的量建立在治療上有用的血漿濃度。通過向患者施用本發(fā)明的可植入制劑，本發(fā)明的組合物可以用于以增高的GH和IGF-1水平為特征的激素疾病的治療。優(yōu)選地，所述的植入物被約每6個月被給予，并且釋放治療有效量的奧曲肽，優(yōu)選為醋酸奧曲肽。所述可植入組合物在患者中釋放處于大致為最低治療有效水平的奧曲肽濃度以緩解激素紊亂，而所述的濃度與最大濃度相比是相對低的，以便提升對于患者白天的平靜期(restfulperiod)。所述的組合物可以以足以允許所述受治療者耐受所述劑量而不顯示任何不利作用的劑量給予受治療者一段時間，并且如需要的話，在此之后以選定的時間間隔增加所述活性劑的劑量直到在所述受治療者中達到治療劑量。例如，所述活性劑優(yōu)選以每天大約IO昭到大約IOOO嗎、優(yōu)選大約20嗎到大約800嗎、更優(yōu)選大約30嗎到大約300嗎奧曲肽的劑量給予至少約2個月、更優(yōu)選大約6個月、達到大約2年。其中奧曲肽為醋酸奧曲肽的本發(fā)明的組合物尤其適合在治療以增高的GH和IGF-1水平為特征的激素紊亂、更為尤其是肢端肥大癥的治療中采用。按照本發(fā)明的醋酸奧曲肽劑還適于與類癌瘤綜合癥和血管活性腸多肽腫瘤相關(guān)的癥狀的治療。如以上所討論的，在植入之前，可植入制劑可以被水合或"被引導(dǎo)"一預(yù)定的時間段。適當(dāng)?shù)乃显噭┌?但不限于)，水和其他的基于水性的溶液，包括(但不限于)鹽水的等等。所述可植入制劑可以被引導(dǎo)少于一天至幾個月或更久。業(yè)已觀察到引導(dǎo)步驟影響剛剛植入后活性成分的釋放。舉例來說，取決于植入物被引導(dǎo)的時間，引導(dǎo)使所述的活性成分開始滲入并飽和所述水凝膠的壁并且潛在地開始在植入之前滲出所述的水凝膠。經(jīng)引導(dǎo)的植入物在剛剛植入后就開始實質(zhì)性地釋放活性成分，并且可以在植入后不久導(dǎo)致所述藥物的峰值釋放。相反地，幾乎未引導(dǎo)或沒有引導(dǎo)可能導(dǎo)致在剛剛植入后的一時間段內(nèi)實質(zhì)上沒有活性成分釋放，直到所述的植入物變成水合的并且所述活性成分開始被釋放。在一個實施方案中，給予受控釋放奧曲肽制劑的方法包括水合本發(fā)明的奧曲肽制劑一個月或更短、優(yōu)選一周或更短并植入患者。在進一步的實施方案中，給予受控釋放奧曲肽制劑的方法包括將本發(fā)明的脫水奧曲肽制劑植入患者。本發(fā)明的其余特征和實施方案通過以下非限定性的實施例舉例說明。實施例l體外奧曲肽釋放速率本實施例舉例說明本發(fā)明的可植入奧曲肽制劑以及其在體外的奧曲肽釋放。在本研究中，測試一系列植入物來確定奧曲肽在約22周(No.146)，28周(No.136)以及33周(所有其他制劑)內(nèi)的穩(wěn)定性和從水凝膠制劑中體外釋放特征。每個植入物包含大約50毫克醋酸奧曲肽和約2%硬脂酸，但是所述聚合物藥筒包含不同量的HEMA和HPMA并且由此呈現(xiàn)不同的。/。EWC，如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>圖2，3，4圖示了對于每個以上提供的制劑，每天從所述植入物中奧曲肽的釋放。如在圖2中所表明的，對于制劑No.136，起始釋放相對高并且相對迅速地下降。如圖3所示，對于制劑No.146，起始釋放速率相對低。圖4顯示制劑No.145、147、133、144、143和142的釋放特性。如圖4所示，起始釋放速率顯示與o/。EWC良好的關(guān)系，對于22.9到27.6%的EWC。/。在每天20到450嗎的范圍內(nèi)。盡管如此，在關(guān)于植入物和洗脫介質(zhì)中的滲透壓差方面遇到問題。因此為了穩(wěn)定所述奧曲肽制劑，設(shè)計了多個釆用可以基于"優(yōu)先水化"原理提供更好穩(wěn)定性的賦形劑的實驗。實施例2小牛血清中的制劑研究為了確定滲透壓對于溶脹問題的影響，相應(yīng)于制劑No.l36和制劑No.143的兩種本發(fā)明的植入物，在小牛血清中洗脫。具體地，測試由大約40MHEMA和60。/。HPMA構(gòu)成的、包括奧曲肽和2%硬脂酸的制劑No.136以及由大約30%HEMA和70%HPMA構(gòu)成的、包括20。/。PEG3300和80Q/。醋酸奧曲肽的制劑No.143。在三個月以后，所述的植入物呈現(xiàn)正常的外觀，相對直并且只是被輕微地溶脹。實施例3制劑研究注意到在實施例1中描述的植入物由于滲透壓差顯著溶脹，最終導(dǎo)致植入物的破裂。此實施例舉例說明了設(shè)計為遴選在穩(wěn)定奧曲肽植入物中有用試劑的制劑。在本發(fā)明的研究，監(jiān)測一系列植入物以確定賦形劑對植入物形狀和持久性的影響。每個聚合物藥筒由大約28。/。HEMA，大約66.5%HPMA和5%甘油所構(gòu)成。所述內(nèi)容物包含醋酸奧曲肽和各種賦形劑，如在表2中所示。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>疏水試劑，如在制劑中的芝麻油和MCC的被隔離于所述制劑中，并且不提供"優(yōu)先水化"，根據(jù)本發(fā)明較不優(yōu)選。親水試劑例如PEG3300增加滲透壓差并增加溶脹。低分子量添加劑如甘露糖醇和甘油酸不提供穩(wěn)定效果并導(dǎo)致完整性降低。這些試劑中無一種能給所述奧曲肽制劑提供令人滿意的穩(wěn)定性。因此發(fā)起第二次研究，示于實施例4中。實施例4制劑研究和體外奧曲肽釋放速率進行本研究以評價利用各種如表3中所示的各種賦形劑的水凝膠植入物中奧曲說明書第25/29頁肽的穩(wěn)定性。所述的賦形劑被選擇為具有高分子量以及一定親水特性。每個植入物都由聚合物藥筒制成，所述的藥筒由大約20MHEMA和大約80e/。HPMA所構(gòu)成。所述植入物在鹽水中的外觀在9周的迸程內(nèi)被監(jiān)測并定級。結(jié)果示于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>0-直，沒有溶脹；l-直，有一定溶脹，2-輕微彎曲，有一定溶脹；3-彎曲并溶脹；4-彎曲，有顯著變形如圖5所描繪的，包含葡聚糖的制劑具有最高的洗脫率。所述包含果膠、AcDiSo1和卡巴普的制劑在兩周的水合和9周的洗脫后呈現(xiàn)低于令人滿意的釋放。由此，具有優(yōu)越穩(wěn)定效果的優(yōu)選實施方案，組合了好的洗脫和外觀，用羥丙基纖維素得以實現(xiàn)。實施例5健康狗的一個月植入研究本實施例舉例說明了本發(fā)明制劑的制備以及所述制劑的奧曲肽或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放。一只健康的狗被植入一個本發(fā)明的奧曲肽真皮下植入物(subdermalimplant)。所述的包括44mg醋酸奧曲肽的奧曲肽真皮下植入物制劑具有26.6%的水含量。為了達到在所述研究的持續(xù)時間內(nèi)大約10mg奧曲肽的總釋放，體外釋放速率被估計為在第一周大約500pg/天并且在第四周降低至大約30(Vg/天。所述的植入物在植入后第28天被移除。在本研究中采用的植入物長度大約為3.5cm。為了獲取醋酸奧曲肽、IGF-1和GH的血清濃度，在第0，1-7、11、14、18、21、25和28天通過頸靜脈穿刺獲取血液樣本(1.5ml)，所述的穿刺未經(jīng)麻醉并未經(jīng)禁食。臨床觀察包括所述奧曲肽植入物制劑被良好耐受、進食正常以及未注意到不正常行為。血清分析在第四天顯示醋酸奧曲肽的峰值及在所有測量的時間間隔可檢出的醋酸奧曲肽醋酸量。如在圖6中可見的，植入后直到第四天IGF-1濃度減少，然后至第25天回到初始劑量水平。IGF-1水平降低植入前水平的40%到90%。實施例66只健康狗的6個月植入研究本實施例舉例說明本發(fā)明的制劑的制備以及所述制劑的奧曲肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的釋放。六只健康的狗被分為兩組并分別植入一個或兩個本發(fā)明的奧曲肽真皮下植入物。所述的奧曲肽真皮下植入物具有大約25.2%的水含量并包含大約60mg的醋酸奧曲肽。所述的植入物在植入后6個月被移除。為了獲取醋酸奧曲肽、IGF-1和GH的血清濃度，血液樣本在植入后頭7天每天獲取一次，接著三周每周兩次采樣、然后每周一次直到所述6個月時段的結(jié)束。在植入前4天，基線血清樣本被采集作為對照。結(jié)果表明在接受一個植入物的狗中，奧曲肽血清水平在200到700pg/ml范圍內(nèi)，而在接受兩個植入物的狗中，奧曲肽血清水平在400到1000pg/ml范圍內(nèi)。如在圖7和8中可見，在兩個治療組中IGF-l水平均被降低多達90。/c)。血清GH水平的測量在研究的大約第一個月后被放棄，由于健康動物中的水平太低以致檢測不到進一步的降低。臨床觀察包括所述奧曲肽植入物制劑被良好耐受、進食正常以及未注意到不正常行為。實施例7人類的6個月植入研究本實施例舉例說明本發(fā)明的制劑的制備以及所述制劑的奧曲肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的釋放。在11位肢端肥大癥患者中進行6個月研究。在11位診斷為肢端肥大癥的患者中皮下植入一個或兩個本發(fā)明的植入物，所述患者之前經(jīng)商業(yè)上可獲得的奧曲肽LAR制劑的治療。GH和IGF-1的水平在基線處測量并且在此后的六個月的時間段中每月測量。每個植入物在20%HEMA和79.5%HPMA、具有大約25.2%的EWC的共聚物中包含大約60mg醋酸奧曲肽。用于本研究的植入物在干態(tài)下長度約44mm，在水合狀態(tài)下長度約50mm。所述植入物的半徑在干態(tài)下大約2.8mm而在水合狀態(tài)下大約3.5mm到大約3.6mm。植入物在植入之前被水合大約一周時間。對于GH的參考范圍是達2.5mg/L，與年齡無關(guān)。下面的表4舉例說明了在植入本發(fā)明的植入物后在六個月的時間內(nèi)以mg/L的GH基礎(chǔ)水平。由于未達到篩選標(biāo)準(zhǔn)，患者No.ll沒有參與本研究。表4基礎(chǔ)GH水平<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>如上所述，到第六個月時，22%的受治療者呈現(xiàn)正常化的IGF-1水平。圖9A和9B展示了本發(fā)明的奧曲肽植入物和市售的醋酸奧曲肽制劑的比較，并且所述植入物的效率表現(xiàn)為至少與市售的奧曲肽LAR制劑一樣的效率。這些植入物的治療效果成功地持續(xù)了全部6個月的研究階段。在所有患者中減少了IGF-1水平，有兩個患者正常化。所述的減少在治療的l個月已經(jīng)觀察到并且平均IGF-1水平在接下來的5個月中是穩(wěn)定的。在同樣的患者中不亞于先前進行商業(yè)上可獲得的奧曲肽LAR制劑療法觀察到的下降的可能是9位中的8位。在所述8位患者的6位中，在植入期間IGF-1的下降百分數(shù)比使用商業(yè)上可獲得的奧曲肽LAR制劑更大，而在其中的2位中，所述IGF-1的下降百分數(shù)更少。在用所述的植入物療法的六個月后，三位患者中GH水平小于lng/ml并且在另外的5位中，小于2.5ng/ml。這個結(jié)果優(yōu)于用商業(yè)上可獲得的奧曲肽LAR制劑，其中只有2位患者中GH水平小于lng/ml并且在另外的2位中，在2.5ng/ml以下。還測量了患者血清中的奧曲肽水平，如下面表6所示。表6奧曲肽血清水平<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*患者10在就診7時沒有移除植入物在圖IO的圖中描繪了用一個和兩個植入物所達到奧曲肽水平的比較?？傮w上，結(jié)果表明本發(fā)明的奧曲肽植入物在降低患肢端肥大癥的患者中的GH水平和IGF-1水平方面至少與商業(yè)上可獲得的奧曲肽醋酸酯LAR制劑一樣有效。實施例8本實施例舉例說明本發(fā)明的制劑的制備以及所述制劑的奧曲肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的釋放。兩只健康的狗被植入一個本發(fā)明的真皮下植入物。所述的植入物在植入前未經(jīng)水合。所述的奧曲肽真皮下植入物由大約59.5%HPMA和大約40%HEMA構(gòu)成并且具有大約27.6%的水含量。所述植入物包含大約84mg醋酸奧曲肽、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂。所述的植入物在植入后6個月移除。為獲取醋酸奧曲肽和IGF-1的血清濃度，血液樣本在植入后最初四周每隔一天每日一次采樣，接著四周每周兩次采樣，然后每周一次直到6個月的時期結(jié)束。在植入前兩天，基線血清樣本被采集以作對照。圖11顯示了所述狗的血清中的奧曲肽水平，而圖12顯示所述狗中的IGF-1水平。盡管本發(fā)明已經(jīng)根據(jù)其優(yōu)選的實施方案已被相當(dāng)詳盡地描述，其他的形式是可能的。因此所附權(quán)利要求的精神和范圍不應(yīng)該被限于說明書和在說明書中包含的優(yōu)選形式。權(quán)利要求1.一種受控釋放制劑，包括奧曲肽，其中所述制劑提供在患者中的約0.1ng/ml到約9ng/ml奧曲肽的體內(nèi)平均Css。2.如權(quán)利要求1所述的受控釋放制劑，其中所述制劑包含約20毫克到約150毫克的奧曲肽。3.如權(quán)利要求1所述的受控釋放制劑，其中所述制劑包含約40毫克到約90毫克的奧曲肽。4.如權(quán)利要求1所述的受控釋放制劑，其中所述奧曲肽是醋酸奧曲肽。5.如權(quán)利要求4所述的受控釋放制劑，其中所述制劑包含約50毫克醋酸奧曲肽。6.如權(quán)利要求4所述的受控釋放制劑，其中所述制劑包含約80毫克醋酸奧曲肽。7.如權(quán)利要求l所述的受控釋放制劑，其中所述的受控釋放制劑是一植入物。8.如權(quán)利要求1所述的受控釋放制劑，其中所述制劑顯示在患者中的約1ng/ml到約2ng/ml奧曲肽的體內(nèi)平均Css。9.如權(quán)利要求1所述的受控釋放制劑，其中所述制劑在約兩個月到約兩年期間釋放治療有效量的奧曲肽。10.如權(quán)利要求l所述的受控釋放制劑，其中所述制劑在約六個月時間內(nèi)釋放治療有效量的奧曲肽。11.如權(quán)利要求1所述的受控釋放制劑，其中所述制劑還包括親水共聚物。12.如權(quán)利要求11所述的受控釋放制劑，其中所述親水共聚物包括甲基丙烯酸-2-羥乙酯和甲基丙烯酸羥丙酯的混合物。13.如權(quán)利要求12所述的受控釋放制劑，其中所述共聚物包括約20。/。的甲基丙烯酸-2-羥乙酯和約80%甲基丙烯酸羥丙酯。14.如權(quán)利要求13所述的受控釋放制劑，其中所述制劑還包括硬脂酸鎂。15.如權(quán)利要求13所述的受控釋放制劑，其中所述制劑還包括羥丙基纖維素。16.如權(quán)利要求l所述的受控釋放制劑，其中所述制劑還包括基于聚氨酯的聚合物。17.—種治療肢端肥大癥或與肢端肥大癥有關(guān)的癥狀的方法，所述的方法包括給予至少一個包括約40毫克至約90毫克奧曲肽的水凝膠植入物。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少一個水凝膠植入物包括約50毫克奧曲肽。19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述至少一個水凝膠植入物包括約80毫克奧曲肽。20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中兩個或更多個水凝膠植入物被給予。21.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述水凝膠植入物是每約六個月被給予的。22.—種受控釋放制劑，包括用于植入的奧曲肽，所述制劑包括在親水聚合物中奧曲肽，以有效的允許所述奧曲肽在約六個月的時間內(nèi)在體外以每天約30嗎至250昭的速率的釋放。23.如權(quán)利要求22所述的受控釋放制劑，其中所述制劑允許所述奧曲肽在體外以每天約IOO嗎的平均速率的釋放。全文摘要奧曲肽或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，所述的制劑在至少大約兩個月期間提供治療有效量的奧曲肽的受控釋放。本文通過給予奧曲肽的受控釋放制劑提供治療肢端肥大癥、降低生長激素、降低IGF-1以及治療與類癌瘤和血管活性腸多肽腫瘤有關(guān)的生理狀況的方法。文檔編號A61K9/50GK101193626SQ200680016029公開日2008年6月4日申請日期2006年3月10日優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日發(fā)明者P·庫茲馬,S·德克爾申請人:益德威士醫(yī)藥股份有限公司