專利名稱：：含有溶解狀態(tài)的油狀的軟膏和維生素d或其衍生物的藥用組合物的制作方法含有溶解狀態(tài)的油狀的軟膏和維生素D或其衍生物的藥用組合物本發(fā)明涉及用于局部藥用目的的活性成分的制劑領(lǐng)域。本發(fā)明更特別涉及穩(wěn)定、無水的藥用組合物，含有油狀的軟膏及作為活性成分的選自維生素D及其衍生物的化合物，涉及其局部治療銀屑病和其他皮"夫病癥的用途。維生素D及其衍生物通常是用于皮膚病學(xué)治療銀屑病，因?yàn)槠湎拗屏耸芮忠u表面上的皮膚細(xì)胞的過度生成，對(duì)這種病癥的治療具有已證明的益處，該病癥具體特征在于存在厚的、鱗狀的和干的損傷。由于維生素D及其衍生物在水性介質(zhì)中是高度不穩(wěn)定的，適于以無水型組合物的形式配制這些活性成分。無水組合物當(dāng)前是可獲得的，其提供對(duì)水敏感的活性成分的制劑，一般是主要由凡士林組成的軟膏類型的纟且合物。目前，這樣的組合物含有高百分比的凡士林以便防止活性劑的粘堵和滲透，或者含有高百分比的預(yù)滲透(prop6n6trant)乙二醇-至少20%-以便促進(jìn)活性劑的滲透，但是發(fā)粘而且可引起不耐受的問題(參見文章"7'kPiacquadio等人，J.Am.Acad.Dermatol"1998年8月)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供無水的軟膏型的藥用組合物，其具有良好的穩(wěn)定性和良好的耐受性，且允許優(yōu)化釋放活性劑，同時(shí)在施用時(shí)較少發(fā)粘和較少油月氛。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是無水藥用組合物，特征在于其包含a)油狀的軟膏，包含凡士林及含有至少一種液體脂肪物質(zhì)和至少一種脂狀物(beurre)的潤(rùn)膚劑組合，和b)作為活性成分，選自維生素D及其以下通式(I)的衍生物的化合物<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>其中-X-Y表示選自以下結(jié)構(gòu)的鍵-CH2-CH2--CH2-0--〇-CH2--CH2-N(R4)-R4具有下文給出的含義，-Ri表示甲基或乙基，-R2表示乙基、丙基或異丙基，-R3表示乙基或三氟甲基，-R4表示氫原子、曱基、乙基或丙基，該活性劑在該組合物中是溶解形式。這樣的組合物是局部使用，使克服上述缺陷成為可能。術(shù)語"溶解形式"預(yù)期是指液體的分子狀態(tài)的分散液，棵眼乃至在交叉極化的光學(xué)顯微鏡下沒有看見活性劑的結(jié)晶。就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語"無水組合物"是指基本上無添加水的組合物，即，具有相對(duì)于組合物的總重量計(jì)少于或等于5重量％的水，特別是小于或等于3%,優(yōu)選是等于0。這樣的組合物尤其是用于治療銀屑病和其他皮l夫病癥。表達(dá)"除銀屑病之外的皮膚病癥"是特別地指特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和脂溢性皮炎。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物是用于治療銀屑病。這樣的組合物特別是用于局部用?？捎糜癖景l(fā)明組合物的活性成分使維生素D及式(I)的其衍生物，單獨(dú)使用或作為混合物。術(shù)語"維生素D"是指多種形式的維生素D,如維生素D2或維生素D3。本發(fā)明所用的維生素D衍生物是描述于申請(qǐng)WO03/050067中。它們是這樣的化合物，其是維生素D的結(jié)構(gòu)類似物，而且對(duì)細(xì)胞增殖和分化顯示了選擇性活性。在落入本發(fā)明的上下文的式(I)的化合物中，特別值得一提的是下列1-{5-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基-甲基苯基}曱醇；2-{5-[6，2'-二乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基-曱基苯基}甲醇；3-{4-[6-乙基-4'-(l-乙基-l-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基-甲基苯基}曱醇；4-{4-[6-乙基-4'-(l-乙基-l-羥丙基)-2'-異丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基-曱基苯基}甲醇；5-(4-{2-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-曱基-2'-丙基聯(lián)笨-3-基]乙基}-2-羥基-曱基苯基)甲醇；6-(4-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基曱氧基]-2_羥曱基笨基)曱醇；7-(4-{[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-曱基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥基甲基苯基)甲醇；8-[4-({[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]曱基氨基}甲基)-2-羥基甲基苯基]曱醇；9-[4-({乙基-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-曱基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥基曱基苯基]曱醇；10-[4-({[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}曱基)-2-羥基甲基苯基]曱醇；11-(2-羥曱基-4-{2-[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}笨基)曱醇；12-{2-羥甲基-4-[6-甲基-2'-丙基-4'-{2，2，2-三氟-l-羥基-1-三氟甲基-乙基}聯(lián)苯-3-基氧甲基]苯基}曱醇；13-{2-羥甲基-4-[6-曱基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-幾基-l-三氟曱基-乙基)聯(lián)苯-3-基甲氧基]笨基}甲醇；14-(2-羥甲基-4-{[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}苯基)-甲醇；15-[2-羥曱基-4-((N-曱基[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基卜甲基)苯基]甲醇；16-[4-((N-乙基[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-聯(lián)笨-3-基]氨基}曱基)-2-羥曱基-苯基]甲醇；n-[2-羥曱基_4-({[6-曱基-2'-丙基-4'-(2，2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基)聯(lián)苯-3-基]N-丙基氨基}甲基)-苯基]曱醇；18_(4-{2-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥基-甲基苯基)甲醇；19-{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥甲基-苯基}曱醇；20-(4-{[6-乙基-4'-(1-乙基-l-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]曱基}-2-羥基甲基苯基)曱醇；21-[4-({[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基>2'-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥基曱基苯基]甲醇；22-[4-({乙基-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)笨-3-基]氨基}曱基)-2-羥基甲基苯基]曱醇；23-[4-({[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}曱基)-2-羥基甲基苯基]甲醇；24-(4-{2-[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥基甲基苯基)甲醇；25-{4-[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2，2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基甲基苯基}曱醇；26-(4-[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)笨-3-基甲氧基]-2-羥基甲基苯基)曱醇；27-(4-{[6-乙基-2'-丙基-4'-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)聯(lián)笨-3-基氨基]甲基}-2-羥基曱基苯基)-甲醇；28-{4-({[6-乙基-2'-丙基-4'-(2，2，2-三氟-l-羥基-l-三氟曱基乙基)聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥甲基苯基}甲醇；29-[4-((N-乙基[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)-聯(lián)笨-3-基]氨基}甲基)-2-羥基甲基笨基]甲醇；30-[4-({[6-乙基-2'-丙基-4'-(2，2，2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]-N-丙基氨基}曱基)-2-羥基甲基苯基]甲醇；31-(4-([4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6,2'-二甲基聯(lián)苯-3-基氨基]曱基}-2-羥基甲基苯基)曱醇。特別優(yōu)選地，用于本發(fā)明的維生素D衍生物是下式(II)的(4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥基丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥甲基笨基}甲醇(以上的化合物3):<formula>seeoriginaldocumentpage10</formula>發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物對(duì)于保持相對(duì)于氧化、水和一般的水性介質(zhì)敏感的活性成分的令人滿意的化學(xué)穩(wěn)定性是特別有效的。術(shù)語"令人滿意的化學(xué)穩(wěn)定性"是指這樣的組合物，其在至少3個(gè)月的周期內(nèi)，分別在室溫和40℃下-其宏觀外觀未顯示任何實(shí)質(zhì)上的改變，-基于重量計(jì)，包含最初含量的至少90%的活性成分含量，更特別是至少955%。有利地，在本發(fā)明的組合物中溶解形式的活性成分的量，即維生素D和/或其衍生物，特別是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基甲基苯基}甲醇的量，相對(duì)組合物的總重量計(jì)，是O.OOO卜5重量％,優(yōu)選是0.001%-1重量％，更特別是0.05%-0.2重量％。更特別地，維生素D和/或其衍生物，特別是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥基丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基甲基苯基}甲醇，是本發(fā)明的一部分，是溶解狀態(tài)，以便給予本發(fā)明的組合物釋放/穿透皮膚的良好特性，這是與更有力的動(dòng)力學(xué)有關(guān)。表達(dá)"良好的釋放/穿透能力"是指本發(fā)明組合物的良好分布，因此其所含活性成分的良好分布，通過皮膚的角質(zhì)層，還通過皮下層，如表皮和真皮。就本發(fā)明的目的而言并且根據(jù)美國(guó)藥典("USP"),術(shù)語"軟膏劑"是指外用于皮膚或粘膜的半固體制劑。軟膏劑或油膏是局部用于多種應(yīng)用，例如作為護(hù)膚脂、防腐劑、潤(rùn)膚劑等。因?yàn)槠錆?rùn)膚效應(yīng)而使用軟膏劑，使用簡(jiǎn)單并易于穿透皮膚。通常存在五種類型的軟膏劑，基于其物理組合物的基質(zhì)區(qū)別。最常見類型的軟膏劑，也是本發(fā)明涉及的，是油狀基質(zhì)的軟膏劑，提及為"油狀的軟膏劑"；這種軟膏是無水的、疏水的、粘堵(occlusif)且主要含凡士林。根據(jù)本發(fā)明的有利實(shí)施方案，油狀的軟膏不含任何水相，特別含有凡士林及含有至少一種液體脂肪物質(zhì)和至少一種脂狀物的潤(rùn)膚劑的組合。這種組合給予配方非常良好的耐受性，并使活性劑最佳釋放，同時(shí)恢復(fù)由于病理學(xué)而受損的皮膚屏障。而且，由此組合得到的組合物具有良好的穩(wěn)定性，同時(shí)在使用時(shí)是較少油膩和較少發(fā)粘的。凡士林是長(zhǎng)鏈脂肪族烴的混合物，而且是優(yōu)秀的保濕劑。事實(shí)上，其粘堵特性使阻止水難以覺察的經(jīng)皮膚的損失，通過惰性粘堵膜制劑使水存在于皮月夫的表面下("i^/ec"/e/ro/"/^wo"、s'/ra,wmc<9/-"ewma"《/im"zow"Ghadially&all;JournaloftheAmericanAcademyofDermatology1992年；26:387-96頁)。在皮膚受傷的情況下，如特應(yīng)性皮炎或銀屑病，凡士林加速正常皮膚屏障性質(zhì)的恢復(fù)。此外，凡士林是無活性的，因此根本不具有任何不相容性，與活性成分無關(guān)。除了凡士林之外，軟膏包含第一潤(rùn)膚劑，由至少一種液體脂肪物質(zhì)構(gòu)成，其作用是使皮膚柔軟和光滑并促進(jìn)皮膚的健康。這樣的產(chǎn)品通過保濕角質(zhì)層或補(bǔ)償皮脂分泌的不足起作用。術(shù)語"液體脂肪物質(zhì)"是指親脂化合物，其在室溫(25。C)和環(huán)境大氣壓(760mmHg)下是液體。作為增強(qiáng)角質(zhì)層保濕的液體脂肪物質(zhì)，值得一提的是油類、脂肪醇類、硅油類，其依靠閉塞效應(yīng)減緩脫水，但是還有濕潤(rùn)劑，如多元醇、甘油、尿素。作為補(bǔ)償皮脂分泌不足的的液體脂肪物質(zhì)，值得一提的是脂質(zhì)產(chǎn)品，如油類。油類是優(yōu)選的可以用于本發(fā)明的液體脂肪物質(zhì)；其實(shí)際上是礦物油、一直物油、動(dòng)物油或合成油。作為礦物油的實(shí)例，值得一提的是多種粘度的石蠟油，如由Esso公司銷售的Primol352、Marcol82和Marcol152。作為植物油，值得一提的是甜杏仁油、椋櫚油、大豆油、芝麻油和向曰葵油。作為動(dòng)物油，值得一提的是羊毛脂、角鯊烯、魚油和貂油。作為合成油，值得一提的是酯，如異壬酸鯨蠟基芳基酯，例如由CogmsFrance/公司以商品名CetiolSN銷售的產(chǎn)品；己二酸二異丙酯，例如由ISF公司以商品名Ceraphyl230銷售的產(chǎn)品；棕櫚酸異丙酯，例如由Croda公司以商品名CrodamolIPP銷售的產(chǎn)品，及辛酸/脊酸甘油三酯，如由Huls/LambertRivi6re公司銷售的Miglyol812。有利地，可用于本發(fā)明組合的液體脂肪物質(zhì)是選自石蠟油和甜杏仁油。本發(fā)明組合物中液體脂肪物質(zhì)的量，相對(duì)于組合物的總重量計(jì)是0.01%-30重量％,優(yōu)選是0.01%-15重量％。優(yōu)選地，組合物含有0.01%-10重量％的才直物油，0.01%-5重量％的礦物油。最后，除凡士林和至少一種液體脂肪物質(zhì)之外，軟膏劑含有至少一種脂狀物。術(shù)語"脂狀物"是指在室溫(25。C)和環(huán)境大氣壓(760mmHg)下固體或糊狀稠度的脂肪物質(zhì)。作為可用于本發(fā)明的脂狀物，值得一提的是可可豆脂、牛油果油和椰子脂(lebeurredecoprah),牛油果油是優(yōu)選的。可使用的脂狀物的量是0.01%-10重量％,優(yōu)選是0.01%-5重量％。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用的脂狀物將是牛油果油，其特別具有優(yōu)秀的耐受性。在無水的油狀軟膏劑中，正是凡士林與脂狀物尤其是牛油果油及液體脂肪物質(zhì)特別是甜杏仁油的組合，可以優(yōu)化釋放活性劑，特別是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧-甲基]-2-羥基甲基苯基}曱醇，同時(shí)提供了成品非常好的耐受性。蠟類也可以用于本發(fā)明的組合物中；因?yàn)槠湓龀硇再|(zhì)而使用，并選自動(dòng)物、植物、礦物或合成來源的蠟類，及其混合物。術(shù)語"蠟"是通常指親脂化合物，在室溫(25。C)下其是固體，具有可逆的固態(tài)/液態(tài)變化，具有大于或等于30°C的熔點(diǎn)，范圍可以至多200°C，尤其是至多120°C。根據(jù)特別的實(shí)施方案，蠟可以是選自烴基化合物(其是飽和及不飽和的，特別是多不飽和的，尤其是具有10-24個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油基酯類型的，不飽和的脂肪酸，尤其是選自多不飽和的脂肪酸。作為烴基蠟(其是多不飽和脂肪酸的酯類甘油基酯類的并且可以用于本發(fā)明的組合物)，特別值得一提的是由Gattefosse公司以商品名"Pr6ciro1ATO5"銷售的霧化的二棕櫚硬酯酸甘油酯(016-(318)，例如由Gattefosse公司以商品名"Compntol888"銷售的霧化的二十二烷酸甘油酯(C22),及其混合物。還可以使用烴基蠟，如蜂蠟、羊毛脂蠟和中國(guó)蟲蠟；米蠟、巴西椋櫚蠟、小燭樹臘、小冠巴西棕蠟、lacired'Alfa、軟木纖維蠟、蔗蠟、曰本蠟和漆樹蠟；褐煤蠟、微晶蠟、石蠟和地蠟；聚乙烯蠟、采用Fisher-Tropsch合成方法得到的蠟和蠟質(zhì)共聚物以及它們的酯。還可以列舉有C8-C32直鏈或支鏈脂肪鏈的動(dòng)物或植物油經(jīng)催化氫化作用所得到的蠟。在這些蠟中，特別可以列舉氫化希蒙德木油、異構(gòu)化希蒙德木油，例如DesertWhale公司以商業(yè)標(biāo)準(zhǔn)ISO-JOJOBA-50⑧生產(chǎn)或銷售的部分氫化希蒙德木油；氫化向日葵油、氫化蓖麻油、氫化椰子油和氬化羊毛脂油，HETERENE公司以商品名Hest2T-4S銷售的四硬脂酸二-(U,l-三羥甲基丙烷)，HETERENE公司以商品名Hest2T-4B銷售的四山崳酸二-(l,U-三羥甲基丙烷)。還值得一提的是硅氧烷蠟、含氟蠟。還可以使用Sophim/>司以商品名"PhytowaxOlive18L57"銷售的用硬脂醇酯化橄欖油經(jīng)氫化作用所得到的蠟，或以商品名"Phytowaxncm16L64和22L73"銷售的用鯨蠟醇酯化蓖麻油經(jīng)氫化作用得到的蠟。專利申請(qǐng)F(tuán)R-A-2792190描述了這樣一些蠟。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，增稠劑是蜂蠟，氫化的蓖麻油、巴西棕櫚蠟、烷基曱基硅氧烷蠟("STwax30")或小燭樹臘。可用于本發(fā)明組合物的蠟的量是0.01%-10重量％，優(yōu)選是0.01%-5重量％。本發(fā)明的組合物還可以包含可溶于溶劑的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的溶劑是選自藥學(xué)上可接受的化合物，即其用途是特別適于皮膚、粘膜和/或角蛋白纖維的化合物。在室溫下其通常是流體，尤其是液體。作為本發(fā)明溶劑，特別值得一提的是丙二醇、PEG400、乙醇，尤其是無水乙醇、由BASF以商品名"Transcutol"銷售的乙氧基二甘醇、由BASF以商品名"CremophorRH40"銷售的PEG(40)氫化荒麻油、由Umquema以商品名"ArlamolE，，銷售的PPG-15硬脂醚、由Gattefosse公司以商品名"LabmfilM1944CS"銷售的油烯基聚乙二醇6甘油酯、由BASF以商品名"EutanolG，，銷售的辛基十二烷醇、由BASF以商品名"Pharmasolve，，銷售的N陽甲基-2-吡咯烷酮、BASF以商品名"SolutolHS15"銷售的聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯，及其混合物。優(yōu)選的溶劑是丙二醇。溶劑通常是以這樣的量存在于本發(fā)明的組合物中，即一方面是足以獲得配制活性形成分所需的溶解度，另一方面是適合保持此相同活性成分的持久化學(xué)穩(wěn)定性的需要。換句話講，對(duì)于活性成分溶劑應(yīng)該是化學(xué)上惰性的。有利地，用于溶解本發(fā)明組合物中活性成分，特別是{4-[6-乙基-4'-(l-乙基-l-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基曱基苯基)甲醇的溶劑的量，相對(duì)于組合物的總重量計(jì)是5%-30重量％,優(yōu)選是5%-20重量%。本發(fā)明的組合物還可以包含多種其他成分。這些另外成分連同其各自量的選擇是以這樣的方式進(jìn)行，即以不有害于組合物的期望的性質(zhì)。換句話講，這些化合物不應(yīng)當(dāng)影響活性成分(維生素D或衍生物)，尤其是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基-聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基曱基苯基}甲醇的化學(xué)穩(wěn)定性和其溶解度。本發(fā)明的組合物可以包含親脂的抗剌激性劑。作為實(shí)例，值得一提的是DL-a-醋酸維生素E、茶樹精油(l'hmledeM61aleuca&femllesalternes)、綠茶提取物和金盞花提取物。這種試劑的存在量，基于組合物的總重量計(jì)優(yōu)選是0.001%-2重量％,優(yōu)選是0.001%-]重量％。根據(jù)有益的實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物還可以包含抗氧劑，選自丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴香醚(BHA)、DL-a-維生素E和沒食子酸丙酯。組合物中抗氧劑的量?jī)?yōu)選是0.001%-0.5重量％,優(yōu)選是0.002%-0.05重量%。最后，本發(fā)明的組合物可含一種或多種適于局部用的藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及維生素D或其任一通式(I)的衍生物，特別是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥基丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基曱基笨基}曱醇在制備本說明書中無水藥用組合物的用途，特征在于該組合物是用于治療銀屑病和其他皮膚病癥。下文的實(shí)施例說明了本發(fā)明，但不以任何方式限制。實(shí)施例1:組合物在下文中，活性劑是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基甲基苯基}甲醇。百分比是相對(duì)于組合物的總重量計(jì)的重量給定(m/m)。(i)組合物1<table><row><column>相</column><column>INCI名稱</column><column>%</column></row><row><column>A</column><column>凡士林</column><column>適量100</column></row><row><column>A</column><column>硬脂基聚氧乙烯(2)醚(Steareth2)</column><column>5</column></row><row><column>A</column><column>液體石蠟</column><column>5</column></row><row><column>B</column><column>DL-a-維生素E</column><column>0.002</column></row><row><column>C</column><column>乙二胺四乙酸二鈉</column><column>0.0065</column></row><row><column>C</column><column>磷酸二鈉二水合物</column><column>0.026</column></row><row><column>C</column><column>純化水</column><column>2.6</column></row><row><column>D</column><column>丙二醇</column><column>10</column></row><row><column>D</column><column>活性劑</column><column>0.1</column></row><table>組合物2</column></row><row><column>相</column><column>INCI名稱</column><column>%</column></row><row><column>A</column><column>凡士林</column><column>適量100</column></row><row><column>A</column><column>蜂蠟PEG-8</column><column>15</column></row><row><column>A</column><column>液體石蠟</column><column>5</column></row><row><column>B</column><column>DL-a-維生素E</column><column>0.05</column></row><row><column>B</column><column>DL-a-醋酸維生素E酯</column><column>1</column></row><row><column>C</column><column>乙二胺四乙酸二鈉</column><column>0.0065</column></row><row><column>C</column><column>純化水</column><column>2.6</column></row><row><column>D</column><column>丙二醇</column><column>10</column></row><row><column>D</column><column>活性劑</column><column>0.1制備組合物(l)和(ll)的過程配方4吏得可以在凡士才木為液體的高溫下?lián)饺胨薪M分，并因此良好混合組分。這還使在30。C下獲得良好的穩(wěn)定性而沒有任何滲出物。在無光化性的光(mactimclight)下進(jìn)行制備。此方法是在水浴中完成，水浴使在制備過程中保持同一溫度成為可能。使用蝶形槳葉完成方法，其使糊狀產(chǎn)品內(nèi)有效環(huán)流，因此確保有效的均化。a)第一步制備脂肪相A稱重A相進(jìn)入燒杯。燒杯在溫和地Rayneri(^萊形槳葉)攪拌的水浴中加熱至75°C。在75°C下維持?jǐn)嚢?分鐘。一旦起始物質(zhì)熔融，溫度就冷卻至60。C。b)第二歩制備脂肪相B稱重B相。c)第三歩制備水相C起始物質(zhì)在磁攪拌的室溫下溶解于純水中。保持?jǐn)嚢?，直至溶解完全。d)第四歩制備活性相D活性劑({4-[6-乙基-4'-(l-乙基-l-羥基-丙基)-2'-丙基聯(lián)笨-3-基氧甲基]-2-羥基甲基苯基}曱醇)在室溫下的磁攪拌下溶解于丙二醇。進(jìn)行均化，直至完全溶解活性劑。e)混合在60。C下，把B相引入A相。C相加熱至60°C,并傾入攪拌速度為500rpm的脂肪相(A+B)中。在60。C下保持?jǐn)嚢?分鐘。溫度冷卻至50。C，引入D相，在50°C下保持500rpm的攪拌5分鐘。溫度冷卻至30。C，同時(shí)保持?jǐn)嚢?。?0°C下進(jìn)行包裝，在此溫度下組合物還沒有完全固化。(in)組合物3(根據(jù)發(fā)明)<table><row><column>相</column><column>INCI名稱</column><column>%</column></row><row><column>A</column><column>凡士林</column><column>適量100</column></row><row><column>A</column><column>蜂蠟</column><column>5</column></row><row><column>B</column><column>甜杏仁油(Primusamygdalusdulcis)</column><column>5</column></row><row><column>B</column><column>DL-a-維生素E</column><column>0.05</column></row><row><column>B</column><column>DL-a-醋酸維生素E酯</column><column>1</column></row><row><column>B</column><column>牛油果油</column><column>5</column></row><row><column>D</column><column>丙二醇</column><column>10</column></row><row><column>D</column><column>活性劑</column><column>0.1</column></row><table>制備組合物(lll)的過程制備是在無光化性的光下進(jìn)行。a)第一歩制備脂肪相A稱重A相進(jìn)入燒杯。燒杯在溫和Rayneri(蝶形槳葉)攪拌的水浴中加熱至75°C。在75℃下維持?jǐn)嚢?分鐘。一旦起始物質(zhì)熔融，溫度就冷卻至60℃。b)第二歩制備脂肪相B稱重B相。B相加熱至60℃，并用磁攪拌均化。c)第三歩制備活性相D活性劑({4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥甲基苯基}甲醇)在室溫下在磁攪拌下溶解于丙二醇。進(jìn)行均化，直至完全溶解活性劑。d)混合在60℃下，把B相引入在300rpm的Raynen攪拌的A相中。溫度冷卻至50℃，D相傾入500rpm的Raynen攪拌的脂肪相(A+B)中。使混合物在50℃下攪拌5分鐘。溫度冷卻至30℃。在30℃下進(jìn)行包裝，在此溫度下組合物還沒有完全固化。實(shí)施例2:研究本發(fā)明組合物的耐受性在整個(gè)下文中，表達(dá)"配制組合物的載體"是指不含活性成分的組合物。(i)比較配制組合物2和3的載體與配制組合物1的載體，進(jìn)行耐受性研究，已知配制組合物1的載體具有高耐受性。治療從第1天至第6天，每日向Balb/c小鼠的右耳施用一次20pl的纟且合物。評(píng)價(jià)方法從第2天至第12天，臨床觀察和測(cè)量鼠耳的厚度。在第1天和第12天稱重動(dòng)物。結(jié)論組合物1和3的載體是無刺激性的，組合物2的載體看起來是刺激性的(耳朵厚度的增加)。(ii)通過在與乙醇中含0.1%的活性劑的組合物平行的、含有0.P/。(m/m)的活性劑的組合物1-3中，研究耐受性。相同的治療和相同的評(píng)價(jià)方法是如上施用的。結(jié)論組合物1和3引起了相同的反應(yīng)分布，具有大約30%小于乙醇中0.1%活性劑的那個(gè)的振幅。載體中沒有一個(gè)引起了炎癥反應(yīng)，試驗(yàn)的組合物中沒有一個(gè)引起任何血釣上升效應(yīng)或任何重量損失。由上述，看起來本發(fā)明的凡士林與液體脂肪物質(zhì)及脂狀物(組合物3的載體)的無水三方組合對(duì)于制劑給予了高的耐受性。實(shí)施例3:釋放/穿透的研究目的以0.1Q/o(m/m)在多種制劑中，比較放射標(biāo)記的活性劑通過人皮膚的體外經(jīng)皮吸收。在活性劑的釋放/穿透方面，組合物1和3取得最佳的結(jié)果。組合物2得到了最差的結(jié)果。含有凡士林和液體脂肪物質(zhì)及脂狀物的三方組合的無水的組合物3，因此具有在皮膚上良好的活性劑釋放/穿透的性質(zhì)。實(shí)施例4:活性劑的溶解度多種賦形劑中活性劑的最大溶解度<table>賦形劑</column></row><row><column>最大溶解度(％w／w)</column></row><row><column>丙二醇</column><column>2．3351</column></row><row><column>乙醇95</column><column>>20</column></row><row><column>PEG400</column><column>6．894</column></row><row><column>Transcut01</column><column>>20</column></row><row><column>甜杏仁油</column><column>0．0932</column></row><row><column>CremophorRH40</column><column>3．989</column></row><row><column>ArlamolE</column><column>1．033</column></row><row><column>Labra“1M1944CS</column><column>0．936</column></row><row><column>EutanOlG</column><column>0．322</column></row><row><column>MiglyOl812</column><column>0．3167</column></row><row><column>IPP</column><column>0．1654</column></row><row><column>MirasilCM5</column><column>NA</column></row><row><column>Primol352</column><column>0．0009</column></row><table>實(shí)施例5:組合物1-3的穩(wěn)定性通過1個(gè)月、2個(gè)月和3個(gè)月的室溫、4°C、30。C下的組合物的宏觀和顯纟鼓鏡的觀察，評(píng)價(jià)組合物1-3的物理穩(wěn)定性。在室溫時(shí)，宏觀觀察可以確保產(chǎn)品的物理完整性，顯微鏡觀察可以證實(shí)無溶解的活性劑的重結(jié)晶。通過測(cè)量流動(dòng)閾值，完成表征各個(gè)最終的組合物。使用具有SVDIN測(cè)量軸的HaakeVT550流變儀。在25°C和4s—乂y)的剪切速率下，通過測(cè)量剪切應(yīng)力完成流變圖。術(shù)語"流動(dòng)閾值"(以帕斯卡表達(dá)的tO)是指克服范德華型的粘附力并帶來流動(dòng)所需的力(最小剪切應(yīng)力)。流動(dòng)閾值是與在4s—1的剪切速率下發(fā)現(xiàn)的值相關(guān)。這些測(cè)量法l個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月之后的T0下進(jìn)行。組合物1:規(guī)格TO:宏觀外觀稠的半透明的有光澤的軟膏顯微鏡可見的形態(tài)折射的網(wǎng)絡(luò)(黃色、紫色、藍(lán)色)，特征是凡士林網(wǎng)絡(luò)。離心分離3000rpm下30分鐘RAS10000rpm下15分鐘釋放粘度TauO:346Pa.s"分析測(cè)定TOR=100.2%<table>complextableseeoriginaldocumnetpage20</column></row><table>組合物2:規(guī)格TO:宏觀外觀稠的白色的軟膏顯微鏡可見的形態(tài)折射的網(wǎng)絡(luò)(黃色、紫色、藍(lán)色)，特征是凡士林網(wǎng)絡(luò)。離心分離3000rpm下30分鐘RAS10000rpm下l5分鐘RAS粘度TauO:434Pa.s-1分析測(cè)定TOR=99.1%<table>complextableseeoriginaldocumnetpage20</column></row><table>組合物3:規(guī)格TO:宏觀外觀稠的有光澤的淺黃色軟膏顯微鏡可見的形態(tài)折射的網(wǎng)絡(luò)(黃色、紫色、藍(lán)色)，特征是凡士林網(wǎng)絡(luò)。離心分離3000rpm下30分鐘RAS10000rpm下15分鐘滲出粘度Tau0:369Pa.s-1分析測(cè)定TOR=97.1%<table>complextableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>權(quán)利要求1、無水的藥用組合物，特征在于其包含a)油狀的軟膏，包含凡士林及含有至少一種液體脂肪物質(zhì)和至少一種脂狀物的潤(rùn)膚劑的組合，和b)作為活性成分，選自維生素D及其以下通式(I)的衍生物的化合物id="icf0001"file="S2006800167253C00011.gif"wi="97"he="45"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中-X-Y表示選自以下結(jié)構(gòu)的鍵-CH2-CH2--CH2-O--O-CH2--CH2-N(R4)-R4具有下文給出的含義，-R1表示甲基或乙基，-R2表示乙基、丙基或異丙基，-R3表示乙基或三氟甲基，-R4表示氫原子、甲基、乙基或丙基，該活性劑在該組合物中是溶解形式。2、權(quán)利要求1的組合物，特征在于活性成分是選自以下的化合物1-{5-[4'-(l-乙基-l-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基-曱基苯基}曱醇；2-{5-[6，2'-二乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基-甲基笨基}曱醇；3-{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基-甲基苯基}曱醇；4-{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-l-羥丙基)-2'-異丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基-甲基苯基}甲醇；5-(4-{2-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-曱基-2'-丙基聯(lián)笨-3-基]乙基}-2-羥基-甲基苯基)曱醇；6-{4-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥甲基-苯基}甲醇；7-(4-{[4'-(1-乙基-1-輕丙基)-6-曱基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥基曱基笨基)曱醇；8-[4-({[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-曱基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}甲基)-2-羥基甲基苯基]甲醇；9-[4-({乙基-[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥基甲基苯基]甲醇；10-[4-({[4'-(1-乙基-1-羥丙基)-6-甲基-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}甲基)-2-羥基曱基苯基]甲醇；11-(2-羥甲基-4-{2-[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}苯基)曱醇；12-{2-羥曱基-4-[6-甲基-2'-丙基-4'-{2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基-乙基}聯(lián)笨-3-基氧曱基]苯基}甲醇；13-{2-羥曱基-4-[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基-乙基)聯(lián)笨-3-基曱氧基]苯基}曱醇；14-(2-羥甲基-4-{[6-曱基-2'-丙基-4'-(2，2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基-乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}苯基)-曱醇；15-[2-羥曱基-4-((N-甲基[6-曱基-2'-丙基-4'-(2，2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]氨基}-曱基)苯基]甲醇；16-[4-({N-乙基[6-曱基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-聯(lián)笨-3-基]氨基}曱基)-2-鞋甲基-苯基]曱醇；H-[2-羥甲基-4-({[6-甲基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-卜羥基-1-三氟甲基-乙基)聯(lián)笨-3-基]N-丙基氨基}曱基)-苯基]甲醇；18_(4-{2-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)笨-3-基]乙基)-2-羥基-甲基笨基)甲醇；{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)笨-3-基曱氧基]-2-羥甲基-苯基)曱醇；20-(4-{[6-乙基-4'-(1-乙基-l-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥基曱基苯基)甲醇；21-[4-({[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)_2'-丙基聯(lián)苯-3-基]甲基氨基}曱基)-2-羥基曱基苯基]曱醇；22-[4-({乙基-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥基-丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基〗氨基}曱基)-2-羥基甲基苯基]曱醇；23-[4-({[6-乙基-4'-(1-乙基-l-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基]丙基氨基}曱基)-2-鞋基曱基苯基]甲醇；24-(4-{2-[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟曱基乙基)聯(lián)苯-3-基]乙基}-2-羥基甲基笨基)曱醇；{4-[6-乙基-2'-丙基-4'-(2義2-三氟-l-羥基-l-三氟曱基乙基)聯(lián)苯-3-基氧曱基]-2-羥基曱基苯基}曱醇；26-(4-[6-乙基-2'-丙基-4'-(2，2,2-三氟-l-羥基-l-三氟曱基乙基)聯(lián)苯-3-基甲氧基]-2-羥基甲基苯基)甲醇；27-(4-{[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2，2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基乙基)聯(lián)苯-3-基氨基]曱基}-2-羥基曱基苯基)-甲醇；28-{4-({[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)聯(lián)苯-3-基]曱基氨基}甲基)-2-羥甲基-笨基}曱醇；29-[4-({N-乙基[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2>三氟-l-羥基-l-三氟甲基乙基)-聯(lián)苯-3-基]氨基}甲基)-2-羥基甲基苯基]甲醇；30-[4-({[6-乙基-2'-丙基-4'-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-三氟曱基乙基)聯(lián)苯-3-基]-N-丙基氨基)曱基)-2-羥基甲基苯基]甲醇；31-(4-{[4'-(1-乙基-l-羥丙基)-6,2'-二甲基聯(lián)苯-3-基氨基]甲基}-2-羥基曱基苯基)曱醇。3、根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，特征在于活性成分是{4-[6-乙基-4'-(1-乙基-1-羥丙基)-2'-丙基聯(lián)苯-3-基氧甲基]-2-羥基甲基苯基}甲醇。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，特征在于液體脂肪物質(zhì)是選自液體石蠟、甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油、向日葵油、羊毛脂、角鯊烯、魚油、貂油、異壬酸鯨蠟基芳基酯、已二酸二異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯和辛酸/癸酸甘油三酯。5、根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的組合物，特征在于脂狀物是選自牛油果油、椰子脂和可可豆脂。6、根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的組合物，特征在于軟膏含有凡士林、液體脂肪物質(zhì)和脂狀物。7、根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，特征在于液體脂肪物質(zhì)是甜杏仁油，脂狀物是牛油果油。8、根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的組合物，特征在于其是局部用。9、根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)的組合物，特征在于相對(duì)于組合物的總重量計(jì)，其具有少于或等于5%重量的水含量，尤其是少于或等于3%，特別是等于零。10、根據(jù)權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)的組合物，特征在于活性成分溶解于溶劑。11、根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，特征在于溶劑是選自丙二醇、PEG-400、乙醇、乙氧基二甘醇、聚氧乙烯40氫化荒麻油、PPG-15硬脂醚、油烯基聚乙二醇6甘油酯、辛基十二烷醇、N-甲基-2-他咯烷酮、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯，及其混合物。12、根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，特征在于相對(duì)于組合物的總重量計(jì)，溶解形式的活性成分的量是0.0001%-5重量％，優(yōu)選是0.001%-1重量％,更特別是0.05%-0.2重量％。13、維生素D或其通式(I)的衍生物之一在制備權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的無水藥用組合物中的用途，該組合物是用于治療銀屑病和其他皮膚病癥。全文摘要本發(fā)明涉及預(yù)期治療銀屑病和其他皮膚病癥的無水藥用組合物。本發(fā)明組合物特征在于其包含油狀的乳膏，一選自維生素D及其衍生物的化合物的作為有效成分，組合物中該有效成分是溶解形式。文檔編號(hào)A61K31/59GK101175497SQ200680016725公開日2008年5月7日申請(qǐng)日期2006年4月28日優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日發(fā)明者L·弗雷唐,N·巴塞茨,S·奧索尼申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司