專利名稱：：用于經(jīng)視網(wǎng)膜下遞送的持續(xù)釋放植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療眼睛特別是具有眼功能障礙或疾病的哺乳動物的眼的持續(xù)釋放植入物和方法。更特別地，本發(fā)明涉及植入物和用于通過使用一種或多種植入物視網(wǎng)膜下施用一種或多種生物活性劑的方法。通過使用此處描述的植入物和方法，可將一種或多種生物活性劑的遞送定位在想要的治療位置，特別是脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜。
背景技術(shù)：
：存在許多哺乳動物的威脅視力的病癥或眼疾病，包括但不限于視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)和脈絡(luò)膜的疾病。這些威脅視力的疾病包括，例如，眼內(nèi)新生血管疾病、眼炎癥和視網(wǎng)膜變性。這些疾病狀態(tài)的特殊實例包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性青光眼、視網(wǎng)膜剝離、鐮狀紅細胞視網(wǎng)膜病、與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變、視網(wǎng)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜下新生血管形成、發(fā)紅性虹膜炎病、后色素層炎和全色素層炎、贅生物、視網(wǎng)膜母細胞瘤、假神經(jīng)膠質(zhì)瘤、新生血管性青光眼、由聯(lián)合玻璃體切割術(shù)和晶狀體切開摘出術(shù)造成的新生血管形成、血管疾病、視網(wǎng)膜缺血、脈絡(luò)膜血管功能不全、脈絡(luò)膜血栓癥、視神經(jīng)的新生血管形成、糖尿病性黃斑水腫、黃斑嚢樣水腫、黃斑水腫、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、血管形成疾病。例如，與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變(AMD)是美國50歲和以上的高加索人中不可逆嚴重中央視覺喪失的首要原因。根據(jù)1990的美國調(diào)查，估計大約750，OOO位65歲以上的人具有由AMD引起的一只或兩只眼的嚴重視覺缺損。此外，預(yù)計AMD病例的數(shù)目從1970年的270萬增加至2030年時的750萬人。大約80%的AMD病例涉及非新生血管形成病癥，對于該病癥無有效的治療法。對于其余涉及新生血管形成的病例，目前可獲得的治療也是不太理想的。也許廣為人知的治療法是光動力療法(PDT)，然而，盡管該療法在眼科和金融投資社區(qū)已受到極大的關(guān)注，但該療法只在大約20%的新生血管AMD病例中起作用。此外，該特定的療法不是簡單或便宜的療法。該方法通常需要在至少兩年內(nèi)每三個月重復(fù)一次，總共花費大約$12，250。目前正在研究許多用于治療AMD的新生血管抑制劑。例如已知沙立度胺是強有力的新生血管抑制劑。然而其全身性副作用包括周圍神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和胚胎毒性。此外，這些全身性副作用已使得給患者施用以治療視網(wǎng)膜下新生血管形成的劑量受到限制。老年患者中血管發(fā)生的全身性抑制也可干擾側(cè)支循環(huán)的發(fā)生，所述側(cè)支循環(huán)在預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟缺血事件中起著重要作用。已發(fā)展了許多將藥物遞送至組成下文中描述的哺乳動物的眼的多種組織或結(jié)構(gòu)以治療廣泛的眼功能障礙或疾病的技術(shù)和方法。然而，已證明將藥物、蛋白等遞送至哺乳動物的眼以獲得想要的治療或醫(yī)療效應(yīng)，特別是對于視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜的治療效應(yīng)是具有挑戰(zhàn)性的，這主要是由于眼和其組成部分的幾何形狀、精致結(jié)構(gòu)和/或行為造成的。在下文中描述了用于遞送藥物至眼組織的多種常規(guī)方法或技術(shù)和其缺點的概述。藥物的口服法或在眼部以外的位點上的藥物注射可給全身提供藥物；然而，這樣的全身性施用不能提供特別針對于眼的有效藥物水平。在許多涉及視網(wǎng)膜眼后部通道(posteriortract)和視神經(jīng)的眼病癥中，不能通過口服或胃腸外施用途徑獲得或保持足夠的藥物水平。因此，進一步和重復(fù)施用藥物對于獲得想要的或足夠的藥物濃度水平是必需的。然而，該進一步和重復(fù)施用藥物可產(chǎn)生不想要的全身性毒性。也使用直接以液體或軟膏形式施用的藥物治療眼病癥。然而，該施用途徑(即，局部施用)在治療涉及眼的表面的問題和涉及眼的角膜和前段的疾病例如結(jié)膜炎中是最有效的。此外，局部滴眼劑可通過鼻淚導(dǎo)管從眼流出以及進入全身性循環(huán)，進一步稀釋藥物和面臨不想要的全身性副作用風(fēng)險。此外，以局部滴眼劑的形式遞送藥物也只具有有限的功效，因為藥物不容易穿過角膜或鞏膜從而被玻璃體、視網(wǎng)膜或其他視網(wǎng)膜下結(jié)構(gòu)例如視網(wǎng)膜色素上皮細胞("RPE")或脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)獲得和/或是高度不穩(wěn)定的從而不容易被配制用于局部遞送。此外，數(shù)據(jù)也表明高達85%的局部使用的試劑被眼睛的眨眼機制/反射作用清除也是常見的。也已嘗試通過局部植入物直接將藥物遞送至眼；然而，該方法是不想要的。該局部植入物需要患者自已施用，從而需要教導(dǎo)他們將植入物插入眼中和從眼中取出。因此，該技術(shù)要求一定程度的手靈巧度，這對于對表現(xiàn)出年齡相關(guān)性的某些眼病癥(例如，年齡相關(guān)的黃斑變性)特別易感的老年患者可能是成問題的。同樣，在許多情況下，該局部植入物可引起眼的刺激并且該植入物由于眼瞼松弛易于不慎丟失。此外，這些裝置只對角膜和前房提供了藥物來源，從而不提供顯著優(yōu)于局部滴眼劑或軟膏的藥理學(xué)有利方面。因此，此類裝置對于給位于眼后段的玻璃體或組織提供有效的藥物源具有有限的功效。因此用于治療后段或眼后部的眼功能障礙或疾病的大多數(shù)方法涉及藥物的玻璃體內(nèi)遞送。用于玻璃體內(nèi)遞送的一個這樣的技術(shù)通過直接將藥物或包含藥物的微球體經(jīng)眼內(nèi)途徑注射入玻璃體或通過將包含藥物的裝置或膠嚢(例如美國專利5,770,589中描述的裝置或膠嚢)直接置于玻璃體內(nèi)來進行。藥物的玻璃體內(nèi)注射是將藥物以高濃度遞送入眼的后段的有效方法，但其并非沒有例如快速清除率和組織毒性的缺點。此外，眾所周知，許多治療性藥物不能容易地擴散穿過視網(wǎng)膜。因此，施用的和保持在玻璃體內(nèi)的劑量必須考慮可擴散穿過視網(wǎng)膜界面的量和藥物以有效量保持在玻璃體內(nèi)的時間。例如，已從動物研究中觀察到在注射氟羥強的松龍后3天，少于r/。的存在于玻璃體內(nèi)的氟羥強的松龍與其他組織包括視網(wǎng)膜、色素上皮和鞏膜結(jié)合。除了藥物遞送穿過屏障的相對效率外，當使用將一些治療劑直接注射入玻璃體內(nèi)的技術(shù)時，已觀察到并發(fā)癥或副作用。例如，分類為皮質(zhì)激素的化合物，例如氟羥強的松龍，可有效治療一些新血管形成形式例如角膜新生血管形成。當通過直接注射將這些化合物用于治療后段的新血管形成時，觀察到這些化合物在許多患者中產(chǎn)生不想要的副作用。觀察到的有害作用或不想要的副作用包括眼內(nèi)壓的升高和白內(nèi)障的形成或發(fā)展的加速。要特別考慮患者的眼內(nèi)壓的升高。此外，存在在具有正常眼內(nèi)壓的患者中使用皮質(zhì)激素將產(chǎn)生導(dǎo)致破壞眼組織的壓力升高的風(fēng)險。因為使用皮質(zhì)激素的治療通常是長期的，因此作為歸因于該治療的眼內(nèi)壓力的長期升高的結(jié)果，存在對眼組織顯著損害的可能性。因此，玻璃體遞送領(lǐng)域中的努力也包括通過放置持續(xù)釋放植入物、膠嚢或其他此類裝置或機械裝置進行遞送，所述裝置與玻璃體聯(lián)絡(luò)且經(jīng)塑造以在一段時間將包含的藥物釋放入玻璃體。此類受控釋放裝置的實例描述于美國專利6,217,895、5，773，019、5，378，475和美國專利申請公開號2002/0061327。此處描述的技術(shù)/裝置的共同特征是需要在方法開始時進行手術(shù)切口以使植入物、膠嚢或其他此類裝置可插入眼中并位于玻璃體內(nèi)。這些方法和技術(shù)也可包括在該方法完成后進行縫合以封閉或閉合切口，從而防止玻璃體材料的丟失和提高傷口閉合愈合。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，保持后段或玻璃體的體積和壓力對于保持眼的形狀和視覺安排是必需的。該療程也增加持續(xù)時間和花費以及角膜潰瘍、白內(nèi)障形成、眼內(nèi)感染和/或伴隨這些方法的玻璃體丟失的現(xiàn)實風(fēng)險。在美國專利號5，273,530和5，409，457中描述了在視網(wǎng)膜下間隙內(nèi)移植供體細胞，更特別地供體視網(wǎng)膜細胞的儀器和方法學(xué)。其中也描述了所述儀器也可用于注射材料至玻璃體或從其取出材料。根據(jù)所述方法學(xué)，改變所述儀器的形狀和大小以使其可沿著插入路徑插入眼眶內(nèi)從而將尖頭靠近視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下區(qū)域，所述插入路徑沿著眼的外周延伸。然后通常以中間方向移動該尖頭，這樣依賴于被移動的幅度，尖頭存在于視網(wǎng)膜下區(qū)域或在玻璃體內(nèi)。為了防止尖頭的過度插入，在尖頭附近提供墊圈以限制尖頭可被插入眼的距離。美國專利申請公開2002/0055724中也描述了用于將視網(wǎng)膜細胞、上皮和脈絡(luò)膜在其正常平面構(gòu)型內(nèi)作為移植物通過視網(wǎng)膜下途徑移植入眼的視網(wǎng)膜下區(qū)域的裝置。使用經(jīng)角膜的手術(shù)方法或經(jīng)脈絡(luò)膜和鞏膜的手術(shù)方法將所述裝置插入眼的開口。根據(jù)該技術(shù)，在視網(wǎng)膜下推進該裝置以分離視網(wǎng)膜，從而使移植物可被插入。如美國專利號5，273，530中所指出的，眼的前部或前段的穿透(使用經(jīng)角膜或經(jīng)鞏膜的途徑)產(chǎn)生角膜潰瘍、白內(nèi)障形成和其他前段穿透問題的風(fēng)險。也使用任一種方法，在方法開始時產(chǎn)生手術(shù)切口以使裝置能夠被插入并在完成該方法后進行縫合以封閉或閉合切口，從而防止玻璃體材料(即，房水)丟失。在美國專利號5，516，522中描述了用于可控地釋放藥劑的生物可降解的多孔藥物遞送裝置。所述裝置包含具有內(nèi)表面和外表面以及第一末端和第二末端的中空管。將藥劑充填入中空管以通過所述管的通道進行可控制的釋放。在將藥劑填充入中空管之前，先熔封第一末端，然后在將藥劑填充入中空管后，熔封第二末端。在美國專利號5,324,519和5,599,552中描述了由熱塑性或熱固性聚合物組成的生物可降解的聚合物組合物，可以以液體可注射狀態(tài)將該組合物注射入身體。這些組合物用于預(yù)防和治療功能障礙和疾病，例如骨或神經(jīng)生長病癥，和改變身體功能(例如，節(jié)育)。美國專利號5，599，552進一步描述了使用所述組合物增強細胞和組織例如骨和神經(jīng)細胞的再生，或用于將生物活性物質(zhì)遞送至組織或器官。因此，目前可獲得的用于治療眼功能障礙和疾病的方法具有許多缺點。例如，在這些眼前段疾病的情況下，常規(guī)的給藥途徑例如局部或口服劑量給藥通常不能達到患病部位。因此，目前用于治療眼后部疾病的方法涉及通過眼內(nèi)注射或玻璃體內(nèi)移植物將藥物直接導(dǎo)入眼的玻璃體腔內(nèi)。眼睛的天然循環(huán)過程快速地清除直接注射入玻璃體腔內(nèi)的溶液。因此，該方法通常需要頻繁、大劑量的注射，這與并發(fā)癥例如青光眼和白內(nèi)障的形成相關(guān)。此外，大分子量分子(>70kD)實際上不能穿過視網(wǎng)膜色素上皮細胞和視網(wǎng)膜毛細管的緊密連接復(fù)合體。微粒注射已提高了常規(guī)注射的持續(xù)釋放能力，但這仍然不能解決通過眼內(nèi)對流產(chǎn)生的藥物的廣泛分布。在類固醇的情況下，已知該分布導(dǎo)致有害效應(yīng)例如青光眼和白內(nèi)障。此外，眼睛的天然循環(huán)過程具有精細的前段至后段的眼對流，這在其中發(fā)生疾病的眼后部導(dǎo)致更低的藥物濃度。因此，希望提供安全和有效的通過將治療性介質(zhì)直接遞送至想要的治療部位治療眼特別是治療"視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜病癥或疾病"的方法。特別地，想要提供治療性介質(zhì)在視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)網(wǎng)的局部持續(xù)遞送同時使該作用在眼的其他組織中最小化。希望提供使損傷最小化和消除對視網(wǎng)膜的流體剝離(fluiddissection)的需要的方法。進一步希望提供有效地降低治療所需的治療劑的劑量的方法。進一步希望提供減少和甚至消除與治療劑的玻璃體內(nèi)遞送相關(guān)的副作用的方法。進一步希望提供有作用且高效地將大分子量藥物和蛋白質(zhì)遞送至治療部位的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面提供了用于將一種或多種生物活性劑經(jīng)視網(wǎng)膜下遞送至哺乳動物的眼的持續(xù)釋放的植入物。本發(fā)明的植入物包含一種或多種固體生物相容性聚合物和一種或多種生物活性劑。所述植入物以顯著少于通過全身性、局部和整個器官遞送系統(tǒng)要達到相同治療效果所遞送的量的量經(jīng)視網(wǎng)膜下遞送一種或多生物活性劑。在一些實施方案中，所述聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性劑，單獨地，形成植入物。在其他實施方案中，所述植入物包含具有外表面的生物相容性核心，所述外表面至少部分地覆蓋包含生物相容性聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性劑的包衣層。在一些實施方案中，所述包衣層覆蓋核心的整個外表面。在其他實施方案中，所述包衣層覆蓋核心的外表面的一個或多個部分，從而使核心的外表面的一個或多個部分未被包被。在一些實施方案中，所述包衣層在其一個或兩個末端逐漸變細或邊沿刨薄(feathered)。在一些實施方案中至少核心的遠端和近端覆蓋有包衣層且所述包衣層逐漸變細或邊沿刨薄。用于植入物的聚合物基質(zhì)的聚合物是生物相容性聚合物且可以是生物穩(wěn)定性的(即，非生物可降解的)或生物可降解的。生物穩(wěn)定性聚合物的實例包括聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烴(例如，聚乙烯或聚丙烯)、聚異丁烯、丙烯酸酯聚合物、卣乙烯聚合物(vinylhalidepolymer)、聚乙烯醚、聚乙烯基曱基醚、聚偏卣乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳香烴、聚乙烯酯(例如，聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)例如聚((甲基)甲基丙烯酸酯)或聚((丁基)甲基丙烯酸酯))、聚乙烯酰胺、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚碳酸酯、多聚甲醛、聚酰亞胺、聚醚、聚氨酯、人造絲、人造絲-三乙酸酯、乙酸纖維素、丁酸纖維素、賽璐玢、硝酸纖維素、丙酸纖維素、纖維素醚、羧曱基纖維素和共聚物(例如，聚乙烯-乙酸乙烯酯)和上述聚合物的混合物。生物可降解聚合物的實例包括聚(L-乳酸)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(幾丁酸-共聚-戊酸酯)、聚二氧六環(huán)酮、多正酯類、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-三亞甲基碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯(polyphosphoesterurethanes)、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亞曱基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(亞胺基碳酸酯)、聚酯、共聚(醚-酯)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈和上述聚合物的共聚物和混合物。也可使用生物可降解材料例如血纖蛋白、血纖蛋白原、纖維素、葡聚糖、多糖、淀粉膠原、外科羊腸線(chromicgUt)和透明質(zhì)酸。非聚合物生物相容性材料也可形成本發(fā)明植入物的核心。實例包括鈦-鎳合金線、鈦合金、鎳-鈷基合金、不銹鋼、鈷-鉻合金和生物可降解的鎂合金。在示例性實施方案中，所述核心是具有最小商購可獲得的直徑(例如，10jiim至大約200um)，從而使植入物可包含的生物活性劑的量最大化的鈦鎳金屬線。在一些實施方案中，選擇核心材料和核心厚度以給植入物提供想要的硬度和柔度。在一些實施方案中，用包含生物相容性聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性劑的包衣層部分或完全地覆蓋植入物核心的外表面，并且用一種或多種額外的包衣層部分或完全地覆蓋所述包衣層，所述額外的包衣層包含一種或多種改變所述一種或多種生物活性劑的釋放率特征(例如，洗脫率)的生物相容性聚合物。可用于所述額外包衣層的生物相容性聚合物的實例包括聚(己內(nèi)酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酯、羊腸線、多正酯類、聚丙烯酸乙烯酯、聚乙烯乙酸乙烯酯或聚(曱基丙烯酸正丁酯)。在示例性實施方案中，所述包衣層包含聚(己內(nèi)酯)。在一些實施方案中，用包衣層沿著其長度的部分包被所述核心的外表面，所述包衣層包含生物相容性聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性劑且所述植入物額外地包含提供操縱部分(例如，長度上大約10mm或更短的未包被區(qū)域)的未包被的核心長度，通過該操縱部分可使用外科器械把握、?？恐踩胛铮蛟谝浦踩胙劬σ欢螘r間后用于容易地取回裝置?？赏ㄟ^本發(fā)明的植入物遞送的生物活性劑的實例包括藥物、藥劑、抗生素、抗菌劑、抗增殖劑、神經(jīng)保護劑、抗炎劑(固醇類和非固醇類)、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗新生血管劑、溶栓劑、或基因。更特別地，一種或多種生物活性劑可選自凝血酶抑制劑、抗血栓形成劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗真菌藥和抗病^^劑、表面糖蛋白受體抑制劑、抗血小板劑、抗有絲分裂物質(zhì)、微管抑制劑、抗分泌劑、活性抑制劑、血管重塑抑制劑、反義核苷酸、抗代謝物、抗增殖劑包括血管生成抑制劑、抗癌化療劑、消炎劑、非類固醇類抗炎劑、抗變應(yīng)性劑、抗增殖劑、減充血劑、縮瞳劑和膽堿酯酶抑制劑、抗瘤劑、免疫藥、激素劑、免疫抑制劑、生長激素拮抗劑、生長因子、血管發(fā)生抑制劑、多巴胺受體激動藥、放射治療劑、肽、蛋白、酶、細胞外基質(zhì)組分、ACE抑制劑、自由基清除劑、螯合劑、抗氧化劑、抗聚合酶、光動力治療劑、基因治療劑、和其他治療劑例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前體和其混合物。在示例性實施方案，所述植入物在包含生物可降解的聚(己內(nèi)酯)的聚合物基質(zhì)中包含皮質(zhì)類固醇氟羥強的松龍縮丙酮。本發(fā)明的植入物通常經(jīng)設(shè)計用于使對眼的功能干擾和對眼造成的不適和損害最小化。在一些實施方案中，所述植入物是桿狀或纖絲狀。在一些實施方案中，所述植入物可具有被切成斜角、逐漸變細或削尖的遠端。備選地，所述植入物可具有鈍圓形或圓形的遠端。在一些實施方案中，所述植入物具有不超過大約1000)am的總直徑，在另一個實施方案中不超過大約900jam,在另一個實施方案中不超過大約800nm,在另一個實施方案中不超過大約700um，在另一個實施方案中不超過大約600jam,在另一個實施方案中不超過大約500jum，在另一個實施方案中不超過大約400Min，在另一個實施方案中不超過大約300lam，在另一個實施方案中不超過大約200|am,在另一個實施方案中不超過大約100nm，在另一個實施方案中不超過大約50jim。在一些實施方案中，所述植入物的總直徑的范圍在大約200pm至大約500lam之內(nèi)。在一些實施方案中，本發(fā)明的植入物具有不超過大約5mm的長度，在其他實施方案中不超過大約4.5mm,在其他實施方案中不超過大約4mm，在其他實施方案中不超過大約3.5mm，在其他實施方案中不超過大約3.0腿，在其他實施方案中不超過大約2.9mm，在其他實施方案中不超過大約2.8mm，在其他實施方案中不超過大約2.7mm，在其他實施方案中不超過大約2.6mm，在其他實施方案中不超過大約2.5mm，在其他實施方案中不超過大約2.4mm，在其他實施方案中不超過大約2.3mm，在其他實施方案中不超過大約2.2mm，在其他實施方案中不超過大約2.1mm，在其他實施方案中不超過大約2mm。在一些實施方案中，所述植入物的長度在大約2.25mm至大約2.75mm的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，本發(fā)明的植入物具有至少每天大約0.0001jug的生物活性劑洗脫率，在其他實施方案中至少為每天大約0.001Mg，在其他實施方案中至少為每天大約0.Olpg,在其他實施方案中至少為每天大約0.1ng，在其他實施方案中至少為每天大約1Mg，在其他實施方案中至少為每天大約lOpg，在其他實施方案中至少為每天大約100jag和在其他實施方案中至少為每天大約1000jig。在一些實施方案中，本發(fā)明的植入物能夠遞送比整體器官遞送系統(tǒng)要獲得相同治療效果所遞送的量低大約2至1，000，000倍的生物活性劑。此外，在一些實施方案中，所述植入物能夠遞送比全身性或局部遞送系統(tǒng)要獲得相同治療效果所遞送的量低大約2至大約1，000，000倍的生物活性劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的植入物通過以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約90%的過量生物活性劑洗脫一種或多種生物活性劑來提供治療效果，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約80%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約70%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約60%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約50%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約40%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約30%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約20°/。的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約10%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約5%的過量，在其他實施方案中以不超過提供治療效果所需的生物活性劑的量的大約1%的過量生物活性劑洗脫所述生物活性劑來提供治療效果。在另一個方面中，本發(fā)明提供了制造用于持續(xù)遞送至少一種生物活劑至眼的植入物的方法，在所述眼中經(jīng)視網(wǎng)膜下途徑植入了所述裝置，該方法包括使用低溫方法通過將一種或多種聚合物與一種或多種生物活性劑混合形成植入物，其中所述植入物經(jīng)制造可使以一種或多種生物活性劑以基本上與提供治療效果所需的劑量相同的劑量進行遞送。在一些實施方案中，所述方法包括步驟(a)將一種或多種聚合物溶解在溶劑中以形成復(fù)合流體；(b)向所述復(fù)合流體中加入至少一種生物活性劑以產(chǎn)生一種或多種生物活性劑的均質(zhì)溶液和/或具有一種或多種生物活性劑的分散相的溶液；(c)任選地將所述溶液干燥成固體形式；(d)任選地將固體形式加熱至正好低于舉合物的熔點的溫度；和(e)形成由(b)的溶液或(c)的固體形式制成的植入物裝置。在一些實施方案中，將所述復(fù)合流體干燥成固體形式。在這些實施方案中，在形成步驟(即，步驟(e))期間通常將所述固體形式加熱至正好低于聚合物的熔點的溫度。例如，可在不超過IOO'C的溫度下進行所述方法。在一些實施方案中，通過熔融-擠出-拉制進行形成植入物裝置的步驟。在其他實施方案中，不將步驟(b)的溶液干燥成固體形式。在這些實施方案中，因為溶液中存在溶劑，因此在形成步驟(即，步驟(e))期間可以不需要加熱。代表性溶劑包括氯仿、THF或具有合適的溶解度參數(shù)的任何其他有機烴化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于通過將本發(fā)明的植入物插入眼內(nèi)給眼的后段施用生物活性劑從而允許遞送一種或多種生物活性劑的方法。在另一個方面，本發(fā)明提供了方法，所述方法用于治療和/或預(yù)防眼病癥和/或疾病，其包括將本發(fā)明的裝置植入眼內(nèi)；和使一種或多種生物活性劑遞送至想要的視網(wǎng)膜治療位置。在一些實施方案中，將植入物置于脈絡(luò)膜上但在神經(jīng)纖維層下的一層或多種組織層中。在一些實施方案中，將兩個或多個植入物植入眼的視網(wǎng)膜下內(nèi)，這樣兩個或多個植入物可同時將一種或多種生物活性劑洗脫至一個或多個治療位置。在一些實施方案中，所述植入物能夠刺入和/或穿過眼結(jié)構(gòu)，從而完成眼內(nèi)植入。例如，所述植入物可具有有助于刺入或穿過的切成斜角的、逐漸變細的或削尖的遠端。在一些實施方案中，可使用設(shè)備將植入物插入眼內(nèi)。在一些實施方案中，所述植入物包括一個或多個未包被的部分，可用外科器械抓握或停放該部分，從而將所述植入物插入眼內(nèi)。在本發(fā)明的一些實施方案中，將所述植入物插入眼內(nèi)，從而基于植入物和待治療的組織區(qū)域或?qū)又g的距離或甚至植入物的數(shù)目提供特定濃度的活性劑的遞送。在一些實施方案中，將粘滯流體、水凝膠或其他固體或半固體材料施入視網(wǎng)膜下間隙以產(chǎn)生其中放置植入物的空間。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種生物活性劑基本上只被遞送至被治療的眼的部分(即，治療位置)。在一些實施方案中，至少5%的通過植入物洗脫的生物活性劑被遞送至被治療的眼的部分，在其他實施方案中至少10%,在其他實施方案中至少20%，在其他實施方案中至少30%,在其他實施方案中至少40%,在其他實施方案中至少50%，在其他實施方案中至少60%,在其他實施方案中至少70%,在其他實施方案中至少80%和在其他實施方案中至少90。A的通過植入物洗脫的生物活性劑被遞送至被治療的眼的部分。此外，本發(fā)明的植入物和方法能夠遞送一種或多種生物活性劑以使沒有顯著量的一種或多種生物活性劑被遞送至健康組織。在一些實施方案中，低于95°/。的通過植入物被洗脫的一種或多種生物活性劑被遞送至健康組織，在其他實施方案中低于90%，在其他實施方案中低于80%，在其他實施方案中低于70%，在其他實施方案中低于60%，在其他實施方案中低于50%，在其他實施方案中低于40%，在其他實施方案中低于30%，在其他實施方案中低于20%，在其他實施方案中低于10%,在其他實施方案中低于5%的所述生物活性劑被遞送至健康組織。本發(fā)明提供了將一種或多種生物活性劑遞送至治療位置，從而減少有效治療所需的劑量的直接方法。此外，此類方法可減少與生物活性劑的玻璃體內(nèi)遞送相關(guān)的副作用。本發(fā)明還提供了用于遞送大分子量藥物和蛋白至治療位點的改進的途徑。根據(jù)下面的描述，本發(fā)明的其他方面、實施方案和有利方面對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得非常明顯。如將被意識到的，本發(fā)明可以是其他的和不同的實施方案而不背離本發(fā)明。因此下列描述和任何關(guān)于其的附圖將被認為是舉例說明性質(zhì)的而不是限定性的。參考下列定義可最明確地理解本發(fā)明如此處所用的眼睛的"水"可理解為表示眼睛的房水。"生物相容性"是指材料在受體中可被接受和發(fā)揮功能而不引起明顯的異物反應(yīng)(例如，免疫、炎癥、血栓形成等反應(yīng))的能力。例如，當用于本發(fā)明的一種或多種聚合物基質(zhì)材料時，生物相容性是指所述聚合物基質(zhì)材料(或聚合物材料)在受體中被接受或以其希望的方式起作用的能力。因此，如果植入物能夠在與生物流質(zhì)和/或活生物的組織接觸中起作用或存在，對活生物體具有凈有益效應(yīng)，那么其可被表征為"生物相容的"。"復(fù)雜流體"可理解為表示通過化學(xué)和/或熱力學(xué)機制以液體狀態(tài)存在的聚合物液體或熔體；其具有比原子大得多的分子或結(jié)構(gòu)長度尺度組分相且可包含額外的組分相例如穩(wěn)定劑、溶劑、添加劑和甚至治療劑。在該液體狀態(tài)中，該"復(fù)雜流體"的進一步特征在于復(fù)雜假塑性、牛頓或非牛頓流變學(xué)。"器官"可理解為是指協(xié)同作用以提供特定功能的組織集合。例如，組織例如視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、晶狀體和組成視覺器官的其他相關(guān)結(jié)構(gòu)的集合。"外科水泡(Surgicalbleb)"可理解為是指由小計量注射針注射器或注射系統(tǒng)產(chǎn)生的局部視網(wǎng)膜液體剝離。"持續(xù)釋放植入物"可以理解為是指許多被構(gòu)造和安置以在長時期內(nèi)以受控制的方式釋放一種或多種生物活性劑的植入物的任一種植入物。"視網(wǎng)膜下間隙"可理解為是指眼的視網(wǎng)膜色素上皮細胞和感光細月包之間的空間。"治療有效量"是指單獨的或與其他物質(zhì)一起使用的在患者中產(chǎn)生想要的效果(例如醫(yī)療狀況例如疾病等的治療或疼痛的減輕)的生物活性劑的量。在治療期間，該量依賴于這樣的因素如被治療的特定病癥、病癥的嚴重度、個體患者的參數(shù)(包括年齡、身體健康狀況、身材大小和體重)、治療的持續(xù)時間、其使用的特定生物活性劑的性質(zhì)和同時療法(如果有)等因素，所述因素在保健醫(yī)生的專業(yè)知識內(nèi)。具有普通技能的醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定治療或預(yù)防所述病癥的進展所需的生物活性劑的有效量和開出該量的處方。"玻璃體"可理解為是指哺乳動物眼睛的玻璃體或玻璃體腔。附圖概述為了更全面地理解本發(fā)明的性質(zhì)和想要的目的，參考下列與附圖結(jié)合的詳細描述，其中相同的參引字符表示幾個視圖中對應(yīng)的部分，其中圖1顯示在植入后4周，植入的本發(fā)明的一個實施方案的聚(己內(nèi)酯)/氟羥強的松龍縮丙酮(PCL/TA)植入物的代表性眼底照片。圖2顯示在植入后4周，植入的本發(fā)明的一個實施方案的聚(己內(nèi)酯)/氟羥強的松龍(PCL/TA)植入物的代表性熒光素血管造影。圖3顯示在植入后4周，圍繞本發(fā)明的實施方案的2個聚(己內(nèi)酯)(PCL)植入物的植入位置的視網(wǎng)膜厚度的代表性光相干斷層掃描(opticalcoherencetomography)。X軸代表視網(wǎng)膜表面(以jim表示)，Y軸代表視網(wǎng)膜厚度(以jLira表示)。圖4顯示本發(fā)明的一個實施方案的70:30PCL/TA植入物的代表性體外累積洗脫數(shù)據(jù)。在圖中，X軸代表時間(以天表示)，而Y軸代表氟羥強的松龍(TA，以ug表示)的濃度。圖5顯示本發(fā)明的一個實施方案的60:40PCL/TA植入物的體外累積洗脫數(shù)據(jù)。在圖中，X軸代表時間(以天表示)，而Y軸代表氟羥強的松龍的濃度(TA，以jLig表示)。圖6顯示本發(fā)明的一個實施方案的50:50PCL/TA植入物的體外累積洗脫數(shù)據(jù)。在圖中，X軸代表時間(以天表示)，而Y軸代表氟羥強的松龍的濃度(TA,以jag表示)。圖7顯示在植入后4周，本發(fā)明的實施方案的視網(wǎng)膜下PCL/TA植入物的代表性光學(xué)圖像和放大率，其中(7A)顯示視神經(jīng)位置；(7B)表示所述植入物位置；(7C)和(7D)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；(7E)是外鞏膜表面；和(7F)描繪了在顯微外科手術(shù)鑷插入過程中對植入物近端損傷的區(qū)域的輪廓。圖8顯示在植入后4周，本發(fā)明的一個實施方案中的150jamPCL視網(wǎng)膜下植入物(無藥物)的組織學(xué)(H&E染色)，其中(8A)表示裝置的位置；(8B)顯示RPE;(8C)顯示神經(jīng)纖維層；(8D)顯示脈絡(luò)膜；和(8E)顯示鞏膜。圖9顯示在4周的視網(wǎng)膜下植入(PCL/TA60:40)后本發(fā)明的一個實施方案的代表性氟羥強的松龍縮丙酮(TA)的體內(nèi)定量檢測。圖IO顯示圖11的視網(wǎng)膜下植入物的代表性縱向橫斷層面視圖。圖11顯示本發(fā)明的一個實施方案的視網(wǎng)膜下植入物的側(cè)視圖的代表性圖解。圖12顯示圖13的視網(wǎng)膜下植入物的代表性縱向橫斷層面視圖。圖13顯示本發(fā)明的一個實施方案的視網(wǎng)膜下植入物的側(cè)視圖的代表性圖解。圖14顯示本發(fā)明的一個實施方案的視網(wǎng)膜下植入物的代表性圖圖15是通過焦點的噴射流的代表性示意圖。圖16是當其離開噴頭時連續(xù)延伸的噴射流的代表性示意圖。圖17是用于本發(fā)明的包衣植入物的網(wǎng)格樣包衣模式的代表性示意圖。圖18是疊加在核心材料上的網(wǎng)格樣包衣模式的代表性示意圖。圖19是疊加在核心材料上的系列第一橫向掃描(transversesweep)的^表性示意圖。圖20顯示在植入后4周，載有氟羥強的松龍縮丙酮的單個TiNi核心視網(wǎng)膜下植入物的代表性眼底照片和光相干斷層掃描，其中(20A)表示視神經(jīng)；(20B)表示視網(wǎng)膜下植入物；(20C)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；(20D)表示位于視網(wǎng)膜周圍(periretinal)的植入物尾部；(20E)表示使用光相干斷層掃描獲得的植入物的橫斷面深度位置；(20F)顯示RPE和神經(jīng)纖維層；(20G)是圍繞植入物的局部視網(wǎng)膜剝離；和(20H)是脈絡(luò)膜。圖21顯示在植入后1周載有氟羥強的松龍縮丙酮的雙TiNi核心視網(wǎng)膜下植入物的代表性眼底照片和光相干斷層掃描，其中(21A)表示視神經(jīng)；(21B)和(21C)表示視網(wǎng)膜下植入物；(21D)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；(21E)顯示位于視網(wǎng)膜周圍的植入物的尾部；(21F)和(21G)表示使用光相干斷層掃描獲得的植入物的橫斷面深度位置；(21H)顯示RPE和神經(jīng)纖維層；和(20I)是脈絡(luò)膜。圖22顯示在植入后1周載有雷怕霉素的PMMA核心視網(wǎng)膜下植入物的代表性眼底照片，其中(22A)表示視神經(jīng)；(22B)表示視網(wǎng)膜下植入物；(22C)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；和(22D)表示位于視網(wǎng)膜周圍的植入物尾部。圖23顯示代表性植入物取回手術(shù)，其中(23A)顯示結(jié)膜切開；(23B)顯示鞏膜切開術(shù)；(23C)顯示外科顯微鑷；(23D)顯示顯微鑷延伸通過玻璃體至視網(wǎng)膜以取回植入物；(23E)顯示抓握植入物的尾部的顯微鑷；和(23F)顯示取回的植入物。發(fā)明詳述下面描述的本發(fā)明的實施方案不希望是窮舉的或?qū)⒈景l(fā)明限定于下面詳細描述中公開的精確形式。相反地，選擇和描述實施方案以使其他本領(lǐng)域技術(shù)人員可認識到和理解本發(fā)明的原理和實踐。本發(fā)明提供了用于在哺乳動物的視網(wǎng)膜下間聚隙內(nèi)提供一種或多種生物活性劑的持續(xù)遞送的視網(wǎng)膜下藥物遞送系統(tǒng)，和用于使用這些遞送系統(tǒng)在哺乳動物的視網(wǎng)膜下間隙中施用或遞送生物活性劑的方法。本發(fā)明也提供了制造所述遞送系統(tǒng)的方法，特別是用于制造用于遞送一種或多種生物活性劑的植入物的方法。所述藥物遞送系統(tǒng)和方法克服了用于視網(wǎng)膜疾病的目前的裝置和治療方法的限制。在本發(fā)明的實施方案中，視網(wǎng)膜下藥物遞送系統(tǒng)包括可在眼內(nèi)被置于想要的治療位置的植入物。特別地，所述植入物包含含有一種或多種生物活性劑的生物相容性聚合物基質(zhì)。在一些實施方案中，植入物的生物相容性聚合物基質(zhì)是生物可降解的或生物可吸收的。在一個實施方案中，單獨包含一種或多種生物活性劑的聚合物基質(zhì)形成了植入物。要理解，這表示具有一種或多種生物活性劑的聚合物基質(zhì)基本上形成了植入物的全部，但由于用于形成植入物的加工和穩(wěn)定技術(shù)的原因也可在植入物中包含少量的其他材料。參考圖14，植入物10包含含有一種或多種生物活性劑的聚合物基質(zhì)12。植入物10具有如圖14中顯示的長度"1"和直徑"d"。植入物IO具有遠端l4和近端16。植入物的遠端或近端(或兩者)可以是逐漸變細的、圓形的、被切成斜角的、鈍圓的，或可具有其他希望的末端形狀。在圖l4的實施方案中，植入物10具有被切成斜角的遠端l4和具有鈍圓的近端16。在另一個實施方案中，植入物包含包被有聚合物基質(zhì)生物活性材料(即，包含一種或多種生物活性劑的聚合物基質(zhì))的包衣層的生物相容性核心。參考圖10-11，顯示了具有核心的類型的植入物的一個實施方案。植入物20包含核心22，該核心具有近端27和遠端29以及包含聚合物基質(zhì)生物活性材料的包衣層24。在圖10-11的實施方案中，將聚合物基質(zhì)生物活性材料的包衣層24包被核心22的整個長度。聚合物生物活性材料的包衣層24包括近過渡節(jié)段(transitionsegment)26、遠過渡節(jié)段28和中心部分30。在本實施方案中，4吏近過渡節(jié)段26和遠過渡結(jié)段28削薄(即，傾斜的過渡節(jié)段)。在另一個實施方案中，如圖12-13中所示，植入物40包含核心42，該核心具有近端43和遠端45。將聚合物基質(zhì)生物活性材料的包衣層44包被核心42的長度"1"的部分，從而導(dǎo)致包被的部分46和未包被的部分48。未包被的部分48可用于提供操縱部分，通過該操縱部位可用外科器械(例如通過顯微外科器械)抓握或?？恐踩胛镆苑乐乖诓僮髦袑Π聦?4的任何潛在的損傷。在一個實施方案中，可將植入物裝置的未包被的部分置于視網(wǎng)膜周圍以便于在隨后的手術(shù)中取回。在圖12-13的實施方案中，使包衣部分46的近過渡節(jié)段50和遠過渡節(jié)段52削薄(即，傾斜的過渡節(jié)段)。不受理論所束綽，據(jù)認為使植入物的遠端和近端成被削薄可增加均勻性、加工的重現(xiàn)性和植入的容易性?？蛇x擇用于形成核心的大小、幾何形狀和材料以提供想要的特征。例如，更薄的核心可用于提供更小的硬度和允許更厚的包衣層，從而使植入物中的生物活性劑的體積最大化。此外，可選擇形成核心的材料以提供想要的硬度或柔度。此外，可選擇核心材料以提高包衣層附著至核心的能力。此外，可將核心的表面接觸抗原、弄得粗糙或化學(xué)修飾以進一步提高聚合物層至核心的附著。在一些實施方案中，所述植入物可進一步包含改變生物活性劑釋放率特征的聚合物材料層。例如，可將聚(己內(nèi)酯)的薄層包被在植入物上。該聚(己內(nèi)酯)層也可提供降解率控制屏障，在植入之前保護生物活性劑免受環(huán)境降解，或可延遲藥物的釋放時間點。用于聚合物基質(zhì)的生物相容性聚合物可以是生物穩(wěn)定性的(即，非生物可降解的)或生物可降解的。生物穩(wěn)定性聚合物的實例包括聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烴(例如，聚乙烯或聚丙烯)、聚異丁烯、丙烯酸酯聚合物、面乙烯聚合物、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳香烴、聚乙烯酯(例如，聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)例如聚((甲基)甲基丙烯酸酯)或聚((丁基)甲基丙烯酸酯))、聚乙烯酰胺、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚碳酸酯、多聚甲醛、聚酰亞胺、聚醚、聚氨酯、人造絲(rayon)、人造絲-三乙酸酯、乙酸纖維素、丁酸纖維素、賽璐玢、硝酸纖維素、丙酸纖維素、纖維素醚、羧甲基纖維素和共聚物(例如，聚乙烯-乙酸乙烯酯)和上述聚合物的混合物。生物可降解聚合物的實例包括聚(L-乳酸)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥丁酸-共聚-戊酸酯)、聚二氧六環(huán)酮、多正酯類、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-三亞甲基碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(亞胺基碳酸酯)、聚酯、共聚(醚-酯)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈和上述聚合物的共聚物和混合物。也可使用生物可降解材料例如血纖蛋白、血纖蛋白原、纖維素、葡聚糖、多糖、淀粉膠原、外科羊腸線和透明質(zhì)酸。聚合物的選擇可依賴于例如植入物的想要的性質(zhì)，包括，例如，間。在一些實施方案中，生物相容性聚合物總體或部分包括重復(fù)的己內(nèi)酯單體單元(例如，聚，(己內(nèi)酯)或其共聚物)。已發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜組織對聚(己內(nèi)酯)具有良好的耐受性從而可遞送生物活性物質(zhì)而不引起炎癥反應(yīng)或并發(fā)癥。例如，在圖4-6的實施方案中，聚(己內(nèi)酯)洗脫類固醇進行至少4周的時間而不引起炎癥反應(yīng)或并發(fā)癥。因此，在一個實施方案中，可使用生物可降解的聚(己內(nèi)酯)聚合物基質(zhì)形成植入物。在一個實施方案中，所述植入物是桿狀的且在生物可降解的聚(己內(nèi)酯)聚合物基質(zhì)中包含皮質(zhì)類固醇類氟羥強的松龍縮丙酮。此類實施方案可任選地包含核心。在一些實施方案中，所述生物相容性聚合物包含(a)選自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)、芳香聚(甲基)丙烯酸酯和其混合物的第一聚合物；和(b)包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物的第二聚合物。合適的第一聚合物和第二聚合物可使用常規(guī)的有機合成法進行制備和/或可從各種來源商購獲得。優(yōu)選地，以適合于存在于包衣組合物中以在體內(nèi)使用的形式提供這些聚合物，或為了該用途，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的常規(guī)方法純化(例如，通過除去雜質(zhì))這些聚合物至想要的程度。優(yōu)選地，所述第一聚合物提供一種或多種想要的性質(zhì)，例如與第二聚合物和生物活性劑的相容性、疏水性、耐久性、生物活性劑釋放特征、生物相容性、分子量和商購可獲得性。優(yōu)選地，所述第一聚合物包括聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)、芳香聚(曱基)丙烯酸酯、或聚(烷基(甲基)丙烯酸西旨)和芳香聚(甲基)丙烯酸酯的混合物。合適的聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)的實例包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在一個優(yōu)選實施方案中，聚合物包衣組合物包含作為第二聚合物的聚(甲基丙烯酸正丁酯)("pBMA")和聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯S旨)共聚物("pEVA")。已證明該組合物以按包衣組合物的重量計算大約0.05%至70%范圍內(nèi)的絕對聚合物濃度使用。如此處所用的"絕對聚合物濃度，，是指第一聚合物和第二聚合物在包衣組合物中的總混合濃度。在一個實施方案中，所述包衣組合物包含具有大約lOO千道爾頓(kD)至大約1000kD范圍內(nèi)的重均分子量的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)(例如，聚(甲基丙烯酸正丁酯))和具有按pEVA共聚物的重量計算大約10%至大約90%范圍內(nèi)的乙酸乙烯酯含量的pEVA共聚物。在另一個實施方案中，所述聚合物組合物包含具有大約200kD至大約500kD范圍內(nèi)的分子量的聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)(例如，聚(甲基丙烯酸正丁酯))和具有按重量計算大約30%至大約34%范圍內(nèi)的乙酸乙烯酯含量的pEVA共聚物?；谧罱K的包衣組合物的重量，本實施方案的聚合物包衣組合物中的生物活性劑的濃度可在按重量計算大約0.01%至大約90%范圍內(nèi)。如此處所用的"重均分子量"或Mw，是測量分子量分子量的絕對方法并且特別適合用于測量聚合物制劑的分子量?？赏ㄟ^下式確定重均分子量(NU:SNiMi2Mw=_^-其中N代表具有質(zhì)量為M的樣品中的聚合物的摩爾數(shù)，L是制劑中所有NM(種類)的和?？墒褂闷胀夹g(shù)例如光散射或超速離心測量Mw?？稍诶纾珹llcock，H.R.和Lampe，F(xiàn).W.,Co/^e邁;ors/TC力,'WiT;pg271(1990)中找到用于定義聚合物制劑的分子量的Mw和其他術(shù)語的描述。包含芳香族聚烷基(甲基)丙烯酸酯的包衣組合物可在某些實施方案中提供意想不到的有利方面。例如這些有利方面涉及提供具有與其他包衣(例如，包含聚垸基(曱基)丙烯酸酯的聚合物)不同的特征(例如不同的溶解性特征)，同時保持其他想要的組合特征的能力。不希望受特定理論的束綽，由芳香族而不是本發(fā)明的烷基聚(曱基)丙烯酸酯提供的增加的溶解性(特別是在更極性的溶劑中)似乎允許使用聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)聚合物，所述聚合物本身比通常優(yōu)選地與聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)一起使用的聚合物更具極性(例如，具有顯著更高的乙酸乙烯酯濃度)。合適的芳香聚(甲基)丙烯酸酯的實例包括聚(芳基(曱基)丙烯酸酯)、聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳氧烷基(曱基)丙烯酸酯)，特別是具有擁有6至16個碳原子和重均分子量在大約50kD至大約900kD范圍內(nèi)的芳基的分子。優(yōu)選芳香族聚(曱基)丙烯酸酯包括其中將至少一個碳鏈和至少一個芳香環(huán)與丙烯酸基團組合的化合物(通常為酯)。例如，可用來源于也包含芳基部分的醇的芳香酯產(chǎn)生聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)或聚(芳基烷基(甲基)丙烯酸酯)。聚(芳基(曱基)丙烯酸S旨)的實例包括聚(9-蒽基曱基丙烯酸酯)、聚(氯苯基丙烯酸酯)、聚(曱基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮)、聚(曱基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(萘基丙烯酸S旨)、聚(萘基甲基丙烯酸酯)、聚(4-硝基苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基甲基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基曱基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基甲基丙烯酸酯)、聚(苯J^丙烯酸酯)和聚(苯基曱基丙烯酸酯)。聚(芳烷基(曱基)丙烯酸酯)的實例包括聚(芐基丙烯酸酯)、聚(芐基甲基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基甲基丙烯酸酯)和聚(l-異戊二烯甲基丙烯酸曱酯)。聚(芳氧烷基(曱基)丙烯酸酯)的實例包括聚(苯氧乙基丙烯酸酯)、聚(苯氧乙基曱基丙烯酸酯)、具有不同聚乙二醇分子量的聚(乙二醇苯醚丙烯酸酯)和聚(乙二醇苯醚甲基丙烯酸酯)。聚合物包衣組合物的第二聚合物優(yōu)選地提供一個或多個想要的性質(zhì)，例如與第一聚合物和生物活性劑的相容性、疏水性、耐久性、生物活性劑釋放特征、生物相容性、分子量和商業(yè)可獲得性，特別是當與第一聚合物一起使用時。合適的第二聚合物的實例是商購可獲得的，其包含具有按pEVA共聚物的重量計算大約10%至大約90%范圍內(nèi)的、或按pEVA共聚物的重量計算大約20%至大約60°/。范圍內(nèi)的、或按pEVA共聚物的重量計算大約30%至大約34%范圍內(nèi)的乙酸乙烯酯濃度的聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)。具有越低的百分比乙酸乙烯酯濃度的聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)在常用的溶劑例如THF、曱苯等中的不溶性會增加。可以小珠、沉淀、顆粒等的形式商購獲得第二聚合物。為了用于核心的外表面，包衣組合物可包含溶劑、溶解在該溶劑中的第一聚合物和第二聚合物，和一種或多種分散在聚合物/溶劑溶液中的生物活性劑。所述溶劑優(yōu)選地是所述聚合物在其中形成真溶液的溶劑。所述一種或多種生物活性劑可溶解在所述溶劑中或可在溶劑中形成分散體。在使用中，這些實施方案不需要在將所述包衣組合物用于裝置之前在用戶的身體部位上進行任何混合。在一些實施方案中，所述包衣組合物可提供以一種組合物形式用于裝置的單組件(one-part)系統(tǒng)。例如，美國專利申請?zhí)?，214，901例舉了作為溶劑的四氫呋喃(THF)的用途。盡管THF是合適的，但有時優(yōu)選地，對于某些包衣組合物，也可根據(jù)本發(fā)明使用其他溶劑，包括例如，醇(例如，甲醇、丁醇、丙醇、異丙醇等)、鏈烷(例如，鹵代烷或非鹵代烷例如己烷和環(huán)己烷)、酰胺(例如，二甲基曱酰胺)、醚(例如，二氧戊烷)、酮(例如，甲基酮)、芳香族化合物(例如，甲苯和二甲苯)、乙腈和酯類(例如，乙酸乙酯)。用包衣組合物形成的包衣層是生物相容性的。此外，所述層優(yōu)選地在廣i普的聚合物的絕對濃度和相對濃度下是適用的。在廣泛的聚合物濃度范圍內(nèi)包衣層的物理性質(zhì)(例如粘性、耐久性、柔度和延展性)通常是合適的。此外，優(yōu)選地可通過改變聚合物和/或生物活性劑的絕對和/或相對濃度來操控控制各種生物活性劑的釋放率的能力。在一些實施方案中，聚合物基質(zhì)包含含有第一聚合物和第二聚合物的混合物的生物可降解組合物。此類混合物描述于2005年12月22日提交的標題為"BiodegradableCoatingCompositionsComprisingBlends"的美國專利申請系列號11/317,212中。報導(dǎo)的生物可降解的組合物包括(a)作為聚烷基二醇對苯二曱酸酯和芳香族聚酯的共聚物的第一生物可降解聚合物；和(b)第二生物可降解聚合物的混合物。選擇相對于第一生物可降解的聚合物具有較慢的生物活性劑釋放的笫二生物可降解聚合物。在一些實施方案中，聚烷基二醇對苯二甲酸酯選自聚乙二醇對苯二曱酸酯、聚丙二醇對苯二曱酸酯、聚對苯二曱酸亞丁酯和這些物質(zhì)的混合物。在一些實施方案中，聚酯選自聚對苯二甲酸亞乙酯、聚對苯二甲酸亞丙酯、聚對苯二甲酸亞丁酯和這些物質(zhì)的混合物。例如，第一聚合物可以是以70-80%聚乙二醇對苯二甲酸酯和5-20%聚對苯二甲酸亞丁酯的相對量的聚乙二醇對苯二曱酸酯和聚對苯二甲酸亞丁酯的共聚物。第二生物可降解的聚合物包括來源于單體的聚合物，所述單體選自乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯、乙二醇和乙氧基磷酸酯(ethyloxyphosphate)。例如，第二生物可降解聚合物可包含兩種或更多種聚(酯-酰胺)聚合物的混合物。在一些實施方案中，第二生物可降解的聚合物相對于第一生物可降解的聚合物具有更強的疏水性。在一些實施方案中，所述聚合物基質(zhì)包含生物可降解的或生物可吸收的材料，例如標題為"BiodegradableControlledReleaseBioactiveAgentDeliveryDevice"的國際7>開號W02006/023130中描述的材料。該申請描述了各種生物可降解聚合物，包括可作為本發(fā)明的聚合物基質(zhì)使用的聚碳酸酯種類。在一些實施方案中，生物可降解材料包括具有下式的隨機嵌段共聚物其中Ri是-CH=CH-或(-CH廠)j，其中j是0或從1至8的整數(shù)；R2選自包含多至18個碳原子和任選地包含至少一個醚鍵的直鏈和支鏈烷基和烷芳基(例如，選自乙基、丁基、己基和辛基的直鏈烷基)，和共價結(jié)合至共聚物的生物學(xué)或藥學(xué)活性化合物的衍生物；各R3獨立地選自包含1至4碳原子的亞烷基(例如，乙烯)；y是5至大約3000(例如，20至200);和f是共聚物中的烯基氧化物的百分比摩爾分數(shù)，且在大約l至大約99摩爾百分比的范圍內(nèi)(例如，5至95摩爾百分比)。在一些實施方案中，所述聚合物基質(zhì)包含水凝膠。水凝膠的實例子包括WO02/17884(Hennink等人)中描述的基于葡聚糖的水凝膠。在一些實施方案中，非聚合物生物相容性材料形成了本發(fā)明植入物的核心。實例包括鈦-鎳合金絲(例如，鎳絲，可從NitinolDevicesandComponents,FreemontCA商購獲得)、鈥合金、鎳-鈷基合金、不銹鋼、鈷-鉻合金和生物可降解的鎂合金。應(yīng)理解所述核心材料不限定于此處提供的實例且可以是用于植入物裝置的任何常規(guī)材料。植入物的核心的橫斷層面形狀可以是任何想要的形狀，但通常為環(huán)形。核心的最大橫斷層面尺度(例如，直徑)通常小于大約200jam，在一些實施方案中大約lOmm至大約200pm。在示例性實施方案中，核心包含鈦鎳絲。在特定的實施方案中，核心是具有80Mm或更小的直徑的鈦鎳絲，從而使可裝載的生物活性劑的體積最大化，但仍然為植入物提供結(jié)構(gòu)。在另一個方面，本發(fā)明提供了制備可植入的裝置的方法。在一些實施方案中，所述方法包括步驟(a)將一種或多種聚合物溶解在溶劑中以形成復(fù)合流體；(b)向所述復(fù)合流體中加入至少一種生物活性劑以產(chǎn)生一種或多種生物活性劑的均質(zhì)溶液和/或具有一種或多種生物活性劑的分散相的溶液；(c)任選地將所述復(fù)合流體干燥成固體形式；(d)任選地將固體形式加熱至正好低于聚合物的熔點的溫度；和(e)形成由(b)的溶液或(c)的固體形式制成的植入物裝置。在一些實施方案中，用于制造可植入裝置的方法包括使用低溫方法(例如，從大約20'C至大約IOO'C，更優(yōu)選地從大約50r至大約90。C)以形成植入物。在一個實施方案中，所述方法包括以下過程，所述過程包括在溶劑中均勻地混合聚合物和一種或多處生物活性劑，干燥以及將制備的固體熔融-擠出-拉制成植入物形狀。更具體地，所述方法包括(a)將一種或多種聚合物溶解在適當?shù)娜軇┤芤褐幸孕纬蓮?fù)合流體；(b)向所迷復(fù)合流體中加入一種或多種生物活性劑以產(chǎn)生一種或多種生物活性劑的均質(zhì)溶液和/或具有一種或多種生物活性劑的分散相的溶液；(c)將所述溶液干燥成固體；將所述固體加熱至低于聚合物的熔點的溫度(例如，低于熔點大約rC至大約5'C);(d)由該半固體形成植入物裝置；和(e)通過將其拉成延長的植入物和機械地將其切成預(yù)先確定的長度來將植入物塑形成想要的形狀。任選地，可彎曲植入物以增加曲率。在一些實施方案中，不將所述復(fù)合流體干燥成固體。在這些實施方案中，在形成步驟過程中可以不需要加熱，因為溶劑存在于復(fù)合流體中。形成植入物和將所述植入物裝置塑成想要的形狀的步驟可通過用于形成和塑造由固體制成的裝置的許多常規(guī)方法來完成，例如，可通過熔融-擠出-拉制(使用張力)將固體形成想要的形狀和厚度來加工固體形式。可通過用任何常規(guī)切割工具切割裝置來改變長度。可通過切削、砂磨和用于形成逐漸變細的、圓形的、切成斜角和其他希望的末端形狀的其他方法塑造植入物的遠端和/或近端。在一些實施方案中，通過下列過程制造植入物在靜止或連續(xù)攪拌的條件下，在低于沸點的溫度下將聚(己內(nèi)酯)溶解在氯仿中，過夜；依賴于制備的制劑，優(yōu)選地以范圍在1:99至70:30(wt生物活性劑wt聚合物)內(nèi)的比例向所述溶液中加入生物活性劑；在溶液變成半透明或分散后在靜止或攪拌的條件下使溶劑蒸發(fā)；將裝栽聚合物的固體形式轉(zhuǎn)移至擠壓設(shè)備；依賴于聚(己內(nèi)酯)(Mn=3,000至120，000)的分子量，將擠壓設(shè)備加熱至大約50。C至大約90匸，以使聚合物的溫度達到熔化溫度但不超過其；在擠壓設(shè)備達到想要的亞熔化溫度后，拉伸所述固體形式至其想要的幾何形狀；在被拉伸的植入物的溫度下降后將所述植入物塑造成想要的植入長度。當植入物包含核心時，可通過例如在核心材料的外表面的至少部分上施用包含一種或多種聚合物和一種或多種生物活性劑的包衣組合物來制造植入物?？墒褂萌魏魏线m的方法將包衣組合物用于核心的外表面。例如，可通過浸漬、噴霧和其他已知的用于將包衣組合物用于基底物質(zhì)的方法使用包衣組合物?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員評估用于特定材料上的包衣組合物的適合性。在一些實施方案中，利用精確包衣系統(tǒng)將包衣組合物用于核心，在該系統(tǒng)中通過超聲霧化包衣組合物(即，超聲包衣系統(tǒng))。示例性超聲包衣系統(tǒng)和方法描述于美國公開申請20(H/0062875(Chappa等到)；和2005年4月8日提供交的標題為"MedicalDevicesandMethodsforProducingSame"的美國申請系列號11/102,465。在一些實施方案中，將被包被的核心(例如，TiNi絲》置于索咀(pinvise)或類似的裝置中，所述裝置能夠使裝置圍繞其縱軸旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)裝置并使超聲噴頭相對于旋轉(zhuǎn)核心來回運動。超聲包被系統(tǒng)可產(chǎn)生隨著其移離包被頭(coatinghead)而逐漸變窄的噴射流。參照圖15，噴射流60在穿過焦點64(或最小噴射流直徑的點)之前，在開始變寬之前隨著其從包被頭62移離而變窄。在實施方案中，焦點具有大約O.5mm至大約l.Omm的橫斷面直徑。相反地，其他類型的噴射系統(tǒng)通常產(chǎn)生隨著其移離噴頭其直徑連續(xù)變寬的噴射流。參照圖16，隨著噴射流70從包被頭72移開，其持續(xù)變寬。超聲包被系統(tǒng)可用于高度精確地包被核心，特別是當待包被的核心位于噴射流的焦點上或其附時尤其如此。這是因為所述噴射流在焦點上或其附近具有相對小的橫斷面積，因為噴射流具有相對少量的噴霧微滴在焦點外面。當噴射流具有相對小的橫斷面積時，如果要用包衣覆蓋更寬闊的核心面積時，必需相對待包被的核心移動噴射流的位置?？梢苿雍诵幕驀娚漕^以覆蓋寬闊的面積。在實施方案中，在旋轉(zhuǎn)核心上方以網(wǎng)格樣模式來回移動超聲噴頭。作為例子，圖17顯示了示例性網(wǎng)格樣模式80。網(wǎng)格樣模式始于點83終止于點85。網(wǎng)格樣模式具有系列橫向掃描82和縱向移動84。依賴于縱向移動84的長度，可使用多次橫向掃描以覆蓋給定的包衣層的長度。在本發(fā)明的實施方案中，網(wǎng)格樣模式80包括3至100個橫向掃描82。在本發(fā)明的實施方案中，網(wǎng)格樣模式80包括3至100個縱向移動84?，F(xiàn)參照圖18，將網(wǎng)格樣模式80重疊在具有遠端87和近端89的示例性核心材料86上以舉例說明核心材料86是如何通過網(wǎng)格樣模式80包被的。縱向移動的長度依賴于多個因素而變化，所述因素包括噴射模式的橫斷面直徑，因為其接觸到待包被的裝置表面。已發(fā)現(xiàn)在每次通過時，當縱向移動超過想要的量時，并且當網(wǎng)格樣模式從相同位置跟隨時，包衣的表面可變得崎嶇不平?？v向移動的尺度上的特定限制依賴于許多因素，所述因素包括噴射模式的直徑和噴射模式的不同部分的相對噴射密度。在一些實施方案中，以為了將包衣層沉積在核心上，超聲包被頭跟隨網(wǎng)格模式多次(即，多次通過)。在每次通過時，沉積一定量的包衣層。因此，可基于想要的總包衣厚度改變超聲包被頭通過的精確次數(shù)。在一些實施方案中，包衣層的質(zhì)量包含大約10yg至大約1000Hg的干重。在其他實施方案中，包衣層的質(zhì)量包含大約50Mg至大約300yg的干重。在一些實施方案中，對于超聲包被頭的每次通過，相對于核心使用相同的縱向起始位置。例如，每次通過時，超聲包被頭將始于相同的縱向點和進行相同的模式。在其他實施方案中，超聲包被頭的縱向起始位置對于各額外的通過可發(fā)生改變。參照圖19，第一次通過的第一橫向掃描可從點100開始。然后，第二次通過的第一橫向掃描可在偏移位置102開始，該位置與起始點IOO偏移距離101。類似地，第三次通過和第四次通過的第一橫向掃描分別在點104和106開始。以箭頭108的方向移動起始位置的該技術(shù)可用于延伸距離，通過所述距離包衣累積形成其完全厚度，從而控制包衣層的過度節(jié)段的斜率。作為例子，相繼通過之間的偏移距離可以是0.5mm。與使用小于O.5mm的(例如0.2ram)的相繼通過之間的偏移獲得的包衣層相比，該距離一般導(dǎo)致具有更小的斜率的更長的過渡節(jié)段。當植入物過渡節(jié)段將經(jīng)歷可導(dǎo)致包衣的分層或失效的應(yīng)力(例如，摩擦應(yīng)力)時，希望過渡節(jié)段的斜率較小(例如，小于大約1.0)。當希望最大化植入物上包衣層的量時，希望過渡節(jié)段的斜率較大(例如，大于大約1.0)。包衣層的近過渡節(jié)段和遠過渡節(jié)段可具有相同或不同的斜率。例如，在一些實施方案中，遠過渡節(jié)段具有小于近過渡節(jié)段的斜率。在一些實施方案中，包衣層包含至少兩個層，其中各層包含相同的組合物，或包含不同的組合物。在一個這樣的實施方案中，使用具有單獨的生物活性劑或與一種或多種聚合物(第一聚合物和/或第二聚合物)一起的生物活性劑的第一層，之后使用一個或多個額外的層，此額外的層各具有或不具有生物活性劑。這些不同的層，相應(yīng)地，可在所得的混合包衣中協(xié)同作用，從而提供具有某些想要的特征的總釋放特征鐠，與具有高分子量的生物活性劑一起使用是特別優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，如果想要，包衣的單個層的組合物可包含下列物質(zhì)中的任一種或多種一種或多種生物活性劑、第一聚合物和/或第二聚合物。優(yōu)選地，在一個或多個應(yīng)用中將所述包衣組合物用于植入物的核心。通常由這些因素如裝置的幾何形狀和其他過程考慮控制將所述包衣組合物用于主體構(gòu)件的方法。隨后通過蒸發(fā)溶劑來干燥被包被的組合物。可在任何合適的溫度(例如，室溫或提高的溫度)下和任選地借助真空進行干燥方法。在一些優(yōu)選實施方案中，在受控制的相對濕度的條件下將包衣組合物用于核心。如此處所用的，"相對濕度，，是在給定的空氣溫度下的水蒸氣壓(或水蒸氣含量)對飽和蒸氣壓(或最大蒸氣含量)的比率?？諝庵械娘柡驼魵鈮弘S空氣溫度的變化而變化溫度越高，其可保持的水蒸氣越多。當飽和時，空氣中的相對濕度是100%的相對濕度。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，可在與環(huán)境濕度相比增加的或減少的相對濕度條件下將包衣組合物用于核心。根據(jù)本發(fā)明，可以任何合適的方式(包括在制備包衣組合物和/或?qū)χ黧w構(gòu)件施用其時)控制濕度。例如，在制備包衣組合物中控制濕度時，可在將包衣組合物用于主體構(gòu)件之前和/或之后調(diào)節(jié)包衣組合物的水含量。當在施加包衣組合物中控制濕度時，可在適合于提供與環(huán)境濕度不同的相對濕度的封閉小室或區(qū)域中將包衣組合物用于主體構(gòu)件。通常，已發(fā)現(xiàn)在增加濕度的條件下使用包衣組合物一般會加速生物活性劑的釋放，而在減少濕度的水平條件下使用包衣組合物將會減慢生物活性劑的釋放。如本發(fā)明中所涉及的，如果使環(huán)境濕度與生物活性劑的受控釋放相關(guān)和確定提供對應(yīng)的生物活性劑的受控釋放，那么甚至環(huán)境濕度也可被認為是"受控制的"濕度。此外，特別是當將許多包衣組合物包被在受控遞送裝置的主體構(gòu)件上以提供最終包衣組合物時，可以不同方法(例如，與調(diào)節(jié)包衣組合物的水含量相比，使用受控環(huán)境)和/或在不同的水平上控制濕度以提供所得的被包被的組合物的想要的釋放特征譜。如前面所描述的，可使用多個單一步驟或包衣組合物的層(包括，例如，只具有生物活性劑(或生物活性劑和一種或兩種聚合物)的起始層))提供包衣組合物，在所述起始層上包被有包含生物活性劑、第一聚合物和/或第二聚合物的合適的組合物，所述混合物的組合結(jié)果是提供本發(fā)明的包被的纟且合物。因此，在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了可重現(xiàn)地控制生物活性劑從受控遞送裝置釋放的能力。在一些實施方案中，當想要時，可使用多個包衣組合物和對應(yīng)的包被步驟，它們具有其自身的受控濕度，以提供想要的層的組合，各層具有其對應(yīng)的釋放特征鐠。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到可使用和最優(yōu)化這些不同層的組合效應(yīng)以在體內(nèi)獲得不同效應(yīng)的方式。植入物可具有任何可容易地插入眼的形狀和大小。此外，在插入后，不應(yīng)當改變植入物的大小和/或形狀以干擾眼的功能和不應(yīng)當對眼造成不必要的不適或損傷。在一些實施方案中，植入物是桿狀或纖絲形狀。然而，所述裝置的幾何形狀不限于纖絲或桿狀形狀，相反地，其也可以以適合插入眼的任何其他形狀(例如，彎曲的或c形的裝置、線圍、薄膜、帶狀、可折疊盤、彈丸等)的任何其他形狀提供。在一些實施方案中，設(shè)計植入物以使其有助于插入眼內(nèi)。例如，可將植入物的遠端切成斜角、逐漸變細或削尖以促進進入和/或穿過眼睛。備選地，所述遠端可以是鈍圓形或圓形且可通過在眼中切口插入所述裝置。盡管為植入物提供了削尖的遠端可助于穿透和進入眼，但其可潛在地使用戶在安》丈植入物時面臨更大的挑戰(zhàn)并且可造成植入物穿過多層視網(wǎng)膜組織層而不是使其自身在其最終的安置位置上與視網(wǎng)膜下間隙相適(參見，例如，圖2-3)。然而，可通過使用其中考慮這些因素的植入技術(shù)或通過給植入物提供鈍圓形或圓形遠端來克服這些潛在結(jié)果。設(shè)計植入物使之提供生物活性劑的持續(xù)遞送而無較大創(chuàng)傷或無需視網(wǎng)膜的流體剝離。在一些實施方案中，植入物的外徑不超過大約1000nm,從而使視網(wǎng)膜剝離和出血的發(fā)生率減少至最低。在其他實施方案中，植物入的外徑為900jjm或更小，在其他實施方案中為800nm或更小，在其他實施方案中為700jam或更小，在其他實施方案中為600jam或更小，在其他實施方案中為500jam或更小，在其他實施方案中為400ym或更小，在其他實施方案中為300jam或更小，在其他實施方案中為200Mm或更小。在一些實施方案中，植入物的直徑在大約200pm至大約500lam的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，植入物的長度不超過大約5mra，在其他實施方案中不超過4.5mm,在其他實施方案中不超過4.0mm,在其他實施方案中不超過3.5mm。在特定的實施方案中，植入物長度不超過大約3mm,因為已發(fā)現(xiàn)該長度提供了到達眼內(nèi)的最終安置點的額外益處，該長度不會橫穿多個組織層。然而，可能提供長度超過3mm的植入物，可特別小心地插入該植入物以使橫穿多個組織層的發(fā)生率減少至最低。植入物的柔性可允許其適合其最終的植入安置位置。在進一步的實施方案中，植入物的長度為2.9mm或更短，在其他實施方案中為2.8mra或更短，在其他實施方案中為2.7mm或更短，在其他實施方案中為2.6mm或更短，在其他實施方案中為2.5mm或更短，在其他實施方案中為2.4腿或更短，在其他實施方案中為2.3mm或更短，在其他實施方案中為2.2mm或更短，在其他實施方案中為2.1mm或更短和在其他實施方案中為2,Omm或更短。在一些實施方案中，植入物的長度在大約2.00mm至大約3.00mm的范圍內(nèi)。當植入物直徑變得較小時，裝置的插入或操縱變得較困難且可封裝在植入物中的生物活性劑的量被限制。在確定植入物的大小時要考慮這些因素。在一些實施方案中，植入物足夠硬以至于可用顯微外科器械抓握，所述顯微外科器械可將植入物導(dǎo)入視網(wǎng)膜下間隙，從而相應(yīng)地設(shè)計植入物。類似地，當植入物長度變得更小時，所述裝置的插入和操縱變得更加困難且可被封裝在植入物中的生物活性劑的量減少。因此，在確定植入物的大小時要考慮這些因素。在一個實施方案中，裝置的橫斷面積優(yōu)選地多至196250iam2。在一些實施方案中，"按原樣"直接將植入物插入眼中。在其他實施方案中，可使用植入物插入裝置(例如，其中裝載植入物并將其插入眼的管狀裝置)幫助植入物插入視網(wǎng)膜下間隙。該插入裝置可消除對使用微型手術(shù)鑷和類似裝置以裝栽植入物并將其置于眼內(nèi)的需要。如此處所用的"生物活性劑"是指影響生物組織的生理狀況的試劑。根據(jù)本發(fā)明有用的生物活性劑實際上包括對于對植入位置的應(yīng)用具有想要的治療特性的任何物質(zhì)。為了此處描述的目的，稱之為"生物活性劑"，但要理解單獨的術(shù)語的用途不限制被提及的生物學(xué)性劑的使用，并且可使用此處的教導(dǎo)提供許多活性劑。生物活性劑可包括，但不限于，藥物、藥劑、抗生素、抗菌劑、抗增殖劑、神經(jīng)保護劑、抗炎劑(類固醇型和非類固醇型)、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、新生血管阻斷劑、溶栓藥或基因。示例性生物活性劑包括，但不限于，凝血酶抑制劑、抗血栓形成劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、血管痙率抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、抗微生物劑例如抗生素(例如四環(huán)素、氯四環(huán)素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢菌素IV、土霉素、氯霉素、利福平、環(huán)丙沙星、托普霉素、慶大霉素、格爾德霉素、紅霉素、青霉素、磺胺類藥物、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、磺胺異惡唑、呋喃西林、丙酸鈉)、抗真菌藥(例如兩性霉素B和咪康唑)和抗病毒藥(例如尿苷、三氟胸苷、阿昔洛維、更昔洛韋、干擾素)、表面糖蛋白受體的抑制劑、抗血小板劑、抗有絲分裂物質(zhì)、微管抑制劑、抗分泌劑、活性抑制劑、重塑抑制劑、反義核苷酸、抗代謝物、抗增殖劑(包括血管生成抑制劑)、抗癌化學(xué)治療劑、消炎藥(例如氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松21-磷酸酯、氟輕松、甲羥松、甲基氫化潑尼松、磷酸潑尼松龍21、醋酸潑尼松龍、氟甲烷、倍他米松、氟幾強的松龍、氟羥強的松龍縮丙酮)、非類固醇型消炎藥(例如水楊酸、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟吡洛芬、吡羅昔康)、抗變應(yīng)劑(例如色甘酸鈉、安他唑啉、methapyriline、氯苯那敏、塞替利溱、吡拉明、抗感明)、抗增殖劑(例如1，3-順維生素A酸)、減充血劑(例如苯福林、萘唑啉、tetrahydrazoline)、縮瞳劑和抗膽堿酯酶(例如匹羅卡品、水楊酸、碳酰膽堿、氯化乙酰膽堿、毒扁豆堿、依色林、二異丙基氟磷酸、碘二乙氧磷酰硫膽堿、地美溴銨)、抗瘤劑(例如卡莫司汀、順鉑、氟尿嘧啶)、免疫藥(例如疫苗和免疫刺激劑)、激素劑(例如雌激素、雌二醇、促孕藥、孕激素、胰島素、降血鈣素、甲狀旁腺激素、肽和后葉加壓素下丘腦釋放因子)、免疫抑制劑、生長激素拮抗劑、生長期因子(例如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生的生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子P、生長激素、纖連蛋白)、血管發(fā)生的抑制劑(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗體)、多巴胺受體激動劑、放射治療劑、肽、蛋白、酶、細胞外基質(zhì)組分、ACE抑制劑、自由基清除劑、螯合劑、抗氧化劑、抗聚合酶、光動力學(xué)治療劑、基因治療劑和其他治療劑例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前體等。抗增殖劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的抑制細胞增殖的許多化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物。這些化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、紫杉酚、雷怕霉素、絲裂霉素C和順鉑。神經(jīng)保護劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保衛(wèi)或保護免受神經(jīng)毒性侵害、免受對神經(jīng)組織產(chǎn)生破壞效應(yīng)或毒性效應(yīng)的性質(zhì)侵害的許多化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物。此類化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物可包括，但不限于，lubezole。消炎藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物，類固醇型或非類固醇型，其特征通常為具有抵抗或抑制炎癥性過程的性質(zhì)。非類固醇型消炎藥或化合物包括共有通過千擾前列腺素合成產(chǎn)生的止痛、退熱和消炎性質(zhì)的一類藥物。此類非類固醇型消炎藥包括，但不限于，吲哚美辛、布洛芬、曱氧萘丙酸、吡羅昔康和萘普酮。涉及用于本發(fā)明的方法學(xué)的此類消炎類固醇包括美國專利號5，770,589中描述的類固醇型消炎藥。在示例性實施方案中，涉及用于本發(fā)明的方法學(xué)的消炎類固醇是氟羥強的松龍縮丙酮(屬名)。涉及用于本發(fā)明的方法的皮質(zhì)激素包括，例如，氟羥強的松龍、地塞米松、氟輕松、可的松、潑尼松龍、對氟米松和其衍生物(也參見，美國專利號5，770，589)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，生長因子是最初用于表示促進細胞生長且現(xiàn)在廣泛地用于描述用作生長刺激劑(促有絲分裂劑)也用作生長抑制劑(有時稱為負生長因子)的分子、刺激細胞遷移或作為趨化性劑或抑制細胞遷移或腫瘤細胞侵襲的因子、調(diào)控細胞的分化功能的因子、參與編程性細胞死亡的因子、參與血管發(fā)生的因子或促進細胞存活而不影響生長和分化的因子的總括。在本發(fā)明中，此類生長因子包括，但不限于，色素上皮衍生的因子和基本的成纖維細胞生長因子。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，神經(jīng)營養(yǎng)因子是描述可增強神經(jīng)存活和軸突生長以及在神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)突觸發(fā)育和可塑性的生長因子和細胞因子的總括。在本發(fā)明中，此類生長因子包括但不限于，毛狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子。抗血管緊張素包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的抑制血管包括毛細血管的生長和產(chǎn)生的許多化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物。此類化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物包括，但不限于，醋酸阿奈可他和抗VEGF抗體。血栓溶解劑，如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，包括溶解印跡血塊(blotclot)或溶解或分裂血栓的許多化合物、試劑、治療介質(zhì)或藥物。此類血栓溶解劑包括，但不限于鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑或TPA和尿激酶?？深~外地選擇植入物內(nèi)的生物活性劑組合物以改變用于形成基質(zhì)的聚合物的物理性質(zhì)，從而提供想要的額外的柔性或硬度。給定要使用的聚合物和想要的改變，該選擇可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員完成。例如，對于一些生物活性劑，更高的生物活性劑裝載產(chǎn)生更柔軟的材料。在一些實施方案中，植入物具有至少每天0.0001pg的生物活性劑洗脫率，在其他實施方案中至少每天0.001/ag,在其他實施方案中至少每天O.01yg，在其他實施方案中至少每天0.1pg，在其他實施方案中至少每天lpg，在其他實施方案中至少每天10jag,在其他實施方案中至少每天100jig,和在其他實施方案中至少每天1000iag的生物活性劑洗脫率。洗脫率可發(fā)生改變并且當想要時可針對被治療的各類型眼病癥、選擇的生物活性劑和被治療的病癥的嚴重度具體制定。一般地，希望使總生物活性劑載荷最大化同時保持植入物的機械完整性。本發(fā)明的植入物提供了顯著的有利方面，因為它們被設(shè)計用于在想要的治療位點(即，被治療的眼的部分)進行插入、植入和生物活性劑的直接遞送。在一些實施方案中，設(shè)計植入物使之用于治療脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的病癥或疾病。同樣，將植入物直接插入和植入脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下間隙，從而將生物活性劑精確地遞送至被治療的組織的部分。該局部遞送是有效率的且只將生物活性劑實質(zhì)上只遞送至被治療的眼的部分并且不將任何顯著量的生物活性劑遞送至健康組織。如此處所用的，只實質(zhì)上遞送至被治療的眼的部分的術(shù)語理解為是指至少5%、更優(yōu)選至少10%、更優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、更優(yōu)選至少40%、更優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少75%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91°/。、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%、更優(yōu)選至少99%、更優(yōu)選所有由植入物遞送的總的生物活性劑被遞送至被治療的眼的部分。如此處所用的，術(shù)語"不將任何顯著量的生物活性劑遞送至健康組織"理解為是指少于95%、更優(yōu)選少于90%、更優(yōu)選少于80%、更優(yōu)選少于70%、更優(yōu)選少于60%、更優(yōu)選少于50%、更優(yōu)選少于40%、更優(yōu)選少于3(T/。、更優(yōu)選少于20%、更優(yōu)選少于15%、更優(yōu)選少于10%、更優(yōu)選少于5%、更優(yōu)選少于4%、更優(yōu)選少于3%、更優(yōu)選少于2%、更優(yōu)選少于1%的由植入物遞送的總的生物活性劑被遞送至健康組織。這與以前已用于治療眼疾病和病癥的全身性、局部和整個器官的遞送機制相反，所述機制需要全身性地、局部地、口服或整個器官范圍內(nèi)施用顯著更大劑量的生物活性物質(zhì)以將治療有效量的生物活性劑遞送至治療部位。例如，為了施用治療有效劑量的生物活性劑以治療視網(wǎng)膜病癥，可能需要大約1000至1，000，000倍的治療有效劑量經(jīng)全身或口服施用。這不僅導(dǎo)致生物活性劑的不必要的浪費，而且可造成不想要的如此大量的生物活性劑遞送所造成的毒性和/或副作用。在一些情況下，全身性、口服和整個器官的毒性是如此嚴重以至于可能不能通過這些常規(guī)的施用方法獲得治療劑量。此外此類遞送系統(tǒng)將生物活性劑遞送至不需要施用所述生物活性劑的組織和身體的部分。一般地，例如，此類遞送系統(tǒng)將生物活性劑遞送至眼的患病和非患病部分。同樣，整個器官的遞送系統(tǒng)也是無效率的而且需要實質(zhì)上遞送更大劑量的生物活性劑以給治療部位提供治療有效劑量的藥劑。如此處所用的，"局都器官遞送系統(tǒng)"理解為表示通常遞送生物活性劑至被治療的器官的遞送系統(tǒng)。因此，例如，用于治療視網(wǎng)膜疾病的局部、整個視覺/眼器官的遞送系統(tǒng)可將生物活性劑遞送至患病器官(眼)而不是器官的患病部位。此類系統(tǒng)的缺點是盡管實際上只有器官的患病部位(例如，視網(wǎng)膜)需要治療，但整個視覺/眼器官都接受治療水平的藥物。然而，此類局部器官遞送系統(tǒng)將生物活性劑遞送至整個眼，包括視網(wǎng)膜的患病組織和眼的健康組織。此外，此類系統(tǒng)將生物活性劑遞送至離想要的治療部位有一定距離的眼的部分。結(jié)果，必須施用至器官(整個眼)的生物活性劑的量可能超過當直接和只將生物活性劑遞送至患病的眼組織時，治療病癥或疾病所需的治療有效劑量。例如，為了施用治療有效劑量以治療視網(wǎng)膜病癥，使用整個器官的遞送系統(tǒng)必須施用大約100至1000倍的治療有效劑量。給不需要該施用的器官的部分施用生物活性劑可引起不想要的毒性或副作用。例如，生物活性劑至具有視網(wǎng)膜病癥的眼的遞送，若該眼是健康的，則可因為藥物沉積在玻璃體內(nèi)的原因潛在地導(dǎo)致白內(nèi)障、眼內(nèi)壓升高和視力模糊。盡管專門地討論了眼的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的治療，但要理解，植入物可類似地用于治療其他眼位置的特定病癥。因為本植入物比整個器官的遞送系統(tǒng)更有效，因此其具比整個器官遞送系統(tǒng)更分散的幾何形狀。特別地，因為需要整個器官遞送系統(tǒng)保持和遞送更大量的生物活性劑以在患病部位獲得相同的治療性藥物水平，因而設(shè)計所述遞送系統(tǒng)以使其最大化可保持和遞送的生物活性劑的量。因此，例如，需要更大的植入物和/或具有復(fù)雜幾何形狀(例如，巻曲或彎曲的結(jié)構(gòu))的植入物來提供更大的表面積和/或更大的內(nèi)部貯器以貯存生物活性劑。本植入物不需要保持如此大量的生物活性劑，因而不需要具有更大和/或更復(fù)雜的幾何形狀，盡管如果想要時，其也可以具有更大和/或更復(fù)雜的幾何形狀。本發(fā)明也表征了用于通過給想要的治療部位特別是脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜施用一種或多種生物活性劑來治療和預(yù)防眼功能障礙和疾病特別是視網(wǎng)膜和/或脈絡(luò)膜病癥或疾病的方法。特別地，所述方法通過將生物活性劑植入眼內(nèi)來施用一種或多種生物活性劑至治療部位。在一個實施方案中，將本發(fā)明的植入物插入眼內(nèi)以提供生物活性劑至想要的治療部位的持續(xù)遞送。此類方法在治療部位提供了生物活性劑的局部、持續(xù)的遞送而不造成較大的創(chuàng)傷或不需要視網(wǎng)膜的流體剝離。在優(yōu)選方法中，將植入物置于位于脈絡(luò)膜上但在神經(jīng)纖維層下的一個或多個組織層。此外，如果想要，可同時植入兩個或更多個植入物，潛在地圍繞疾病部位。此外，希望植入物用作持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)和能夠自我刺破和/或穿透眼結(jié)構(gòu)以獲得眼內(nèi)植入的小體(body)。然而，也可能在眼內(nèi)提供切口，通過該切口插入植入物。用于插入植入物的一個方法包括進行標準的平坦部玻璃體切除術(shù)(parsplanavitrectomy),和將植入物通過平坦部玻璃體切除術(shù)插入視網(wǎng)膜下間隙。特別地，首先麻醉例如使用鹽酸氯胺酮和鹽酸賽拉溱肌內(nèi)注射麻醉受試者。然后用苯福林和托品酰胺擴張瞳孔。然后在顳上和鼻上四分之一象限進行球結(jié)膜環(huán)狀切開術(shù)?？赏ㄟ^鼻上鞏膜切開術(shù)插入輸注管道和通過顳上鞏膜切開術(shù)插入玻璃體切割器。然后可使用玻璃體切割器和輸注管進行2端口核心(2-portcore)玻璃體切割術(shù)。通過操作顯微鏡提供的照明足以進行手術(shù)。通過使用眼內(nèi)顯微鑷，通過小的自身啟動的視網(wǎng)膜切開術(shù)將植入物插入視網(wǎng)膜下間隙。將植入物留在位置上，從眼中撤回鑷子。無需使用激光視網(wǎng)膜粘結(jié)術(shù)封閉視網(wǎng)膜斷裂。取出輸注管并閉合鞏膜切開術(shù)和結(jié)膜開口。進一步發(fā)現(xiàn)生物活性劑濃度是植入物和組織層之間的距離的函數(shù)，因此可定制植入物的配置以提供對洗脫源的周圍或球狀范圍具有特定劑量/距離關(guān)系的生物活性劑的特定濃度。進一步發(fā)現(xiàn)可組合使用植入物的排列以進一步定制劑量。例如，當兩個或多個植入物的外周或球狀半徑劑量/距離關(guān)系重疊時，可獲得一個或多個不同生物活性劑濃度區(qū)帶。大部分(如果不是全部)眼疾病和病癥與三種類的適應(yīng)癥(1)血管發(fā)生，(2)炎癥和(3)變性中的一個或多個相關(guān)。基于特定病癥的適應(yīng)癥，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以治療劑量施用任何合適的針對所述三組適應(yīng)癥的生物活性劑。下面描述了一些眼疾病和病癥以及其治療形式。然而，應(yīng)當承認，下面只是作為舉例說明并不希望將本發(fā)明的方法限定于用于治療眼疾病或病癥的特定的技術(shù)或生物活性劑。例如糖尿病性視網(wǎng)膜病的特征在于血管發(fā)生。本發(fā)明涉及通過遞送一種或多種抗血管發(fā)生因子至視網(wǎng)膜下間隙來治療糖尿病性視網(wǎng)膜病。也希望也將一種或多種神經(jīng)營養(yǎng)因子遞送至視網(wǎng)膜下間隙。眼色素層炎涉及炎癥。本發(fā)明涉及通過在視網(wǎng)膜下間隙滴注或放置一種或多種消炎劑來治療眼色素層炎。色素性視網(wǎng)膜炎，通過比較，特征在于視網(wǎng)膜變性。本發(fā)明涉及通過在視網(wǎng)膜下間隙滴注或放置一種或多種神經(jīng)營養(yǎng)因子來治療色素性視網(wǎng)膜炎。與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變涉及血管發(fā)生和視網(wǎng)膜變性，包括，但不限于，千性年齡相關(guān)性黃斑變性、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性和近視性變性。本發(fā)明涉及通過在視網(wǎng)膜下間隙滴注或放置一種或多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和/或一種或多種抗血管形成因子來治療該病癥。更特別地，所述方法涉及在視網(wǎng)膜下間隙滴注或放置皮質(zhì)類固醇。青光眼的特征在于增加的眼壓和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的丟失。本發(fā)明涉及的青光眼的治療包括遞送一種或多種保護細胞免受興奮性中毒損害的神經(jīng)保護劑。此類藥物包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑、細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子。參考下列實例進一步舉例說明本發(fā)明，所述實施例用于幫助理解本發(fā)明，但其不被解釋為對本發(fā)明的限制。具體實施例方式實施例1使用的材料聚(己內(nèi)酯)(平均分子量80,000，[-0(CH2)5CO]n，熔體指數(shù)125。C/0.3MPa，SigmaAldrichBiochemicals,St.Louis,MO)氟羥強的松龍縮丙酮(TA)(純度99%，Mn434.5，C24H31F06，SigmaAldrichBiochemicals,St.Louis,M0)潑尼+>龍(純度99%，C21H2805，Mn360.5，SigmaAldrichBiochemicals,St.Louis,M0)氯仿(純度99.8%,CHC13，A.C.S.光譜分析級(spectroscopicgrade)，SigmaAldrichChemicals)醚(純度99%，Mn74.12，(C5H5)20A.C.S.reagent,SigmaAldrichChemicals)平衡鹽溶液(滅菌的，無防腐劑，Akorn，Inc.,Somerset,NJ)牛血清白蛋白(分子生物學(xué)級，SigmaAldrichBiochemicals,St.Louis,M0)縮寫PCL:聚(己內(nèi)酯)生物可降解的植入物TA:氟羥強的松龍PCL/TA:生物可降解的裝栽有氟羥強的松龍的聚(己內(nèi)酯)植入物植入物的制備如下制備實例中所用的植入物。在連續(xù)攪拌的條件下將PCL在35。C下溶解在氯仿中，進行過夜。然后以70:30、60M0或50:50的聚合物/藥物重量比(Wp/W。)向溶液中加入氟羥強的松龍縮丙酮(TA)。在溶液變均質(zhì)后，將其倒入蒸發(fā)盤中，然后置于通風(fēng)櫥中72小時使其固化。將裝載有TA的PCL的白色固體形式鞘巻入密封的圓柱筒(tightcolumn)然后填充入10mL的注射器。在水浴中將注射器加熱至80'C以確保均勻的熱分布從而防止可破壞藥物或聚合物的高度局域化的溫度。盡管聚合物并非處于完全熔融的狀態(tài)，但所述溫度高到足以引起該密封填充的大分子聚合物的半晶體轉(zhuǎn)變成待擠出的充分粘稠的狀態(tài)。此外，要指出的是，當將該方法與只有PCL的植入物的擠壓比較時，聚合物內(nèi)的藥物晶體用作"流動增強"增塑劑。在注射器達到80。C時，將其從水浴中快速取出且從其中擠出1cm的材料。隨后通過提供張力將擠出的材料拉成纖絲。對于70:30、60:40或50:50Wp/w。的制劑，通過分別將長度拉長至大約20、15和10cm獲得大約150jum的植入物直徑，通過將長度分別拉長至大約15、10和5cm獲得大約300jLim的植入物直徑。在拉伸過程中具有最高藥物載荷(50:50Wp/w。)的制劑更頻繁地出現(xiàn)斷裂。將拉伸的植入物快速冷卻，隨后可將其在顯微鏡下切成想要的植入長度。也可通過直接將PCL彈丸插入注射器，將其加熱至80'C，然后以前述相似的方法擠出并拉伸來制備無藥物的植入物。將6只染色的兔子在基線和在植入后4周接受熒光素血管造影術(shù)，眼底照相術(shù)和光相干斷層掃描(ZeissModel3000，Germany)。將兔子分成下列組組1:2只僅具有PLC的植入物的兔子(PCL，兔子1和2);組2:4只具有PCL/TA60:40(wp/wD)植入物的兔子(兔子3-6)。兩組都接受標準的平坦部玻璃體切除術(shù)，并將所述藥物遞送裝置插入視網(wǎng)膜下間隙。簡而言之，通過肌內(nèi)注射每千克體重0.3mL鹽酸氯胺酮(100mg/mL;FortDodgeLab.，Iowa)和0.1mL鹽酸賽拉。秦(100mg/mL;MilesInc，USA)來麻醉動物。使用2.5°/。苯福林和1%托品酰胺各l滴i文大瞳孔。在右眼的顳上和鼻上四分之一象限進行3mm的球結(jié)膜環(huán)狀切開術(shù)。用20-號微玻璃體視網(wǎng)膜刀片在顳上和鼻上四分之一象限中的異組織邊緣(limbus)后1至2mm進行鞏膜切開術(shù)。通過鼻上鞏膜切開術(shù)插入輸注管并縫合和通過顳上鞏膜切開術(shù)插入玻璃體切割器(Bausch&Lomb，USA)。使用玻璃體切割器和輸注管進行2-端口核心玻璃體切割術(shù)。由手術(shù)顯微鏡(Zeiss,Germany)提供的照明足以進行手術(shù)。使用眼內(nèi)顯孩史鑷(Bausch&Lomb，USA)，通過小的自動封閉視網(wǎng)膜切開術(shù)將植入物植入視網(wǎng)膜下間隙。植入物的切成斜角的尖端使得其能夠容易地插入通過視網(wǎng)膜。將植入物留在位置上，然后從眼取回攝子。不用激光視網(wǎng)膜粘結(jié)術(shù)封合視網(wǎng)膜斷裂。取出輸注管并使用Vycril7-0(Ethicon，USA)封閉鞏膜和結(jié)膜開口。在4周過程中，所有兔子接受眼底檢查，然后在通過心臟內(nèi)注射戊巴比妥鈉(AnproPharmaceuticals,OysterBay,NY)進行麻醉的情況下殺死兔子。洗脫、藥物萃取和組織學(xué)體外洗脫為了進行體外藥物洗脫表征,物。表l:體外樣品參數(shù)樣品制劑(PCL/TA)170:30270:30370:30470:30570:30660:40760:40860:40960:401050:501150:501250:501350:50根據(jù)表1制備裝載藥物的PCL植入直徑(pm)長度(咖)21030210302503025030360301503015030320303203015030150303203032030將各植入物置于15mL帶蓋的管中，所述管裝有10mL1%牛血清白蛋白(BSA)/平衡鹽溶液(BSS)。將管在振蕩水浴(100rpm)中在37X:下進行溫育。在2、4、8、24、72、168、336、504和672小時的各時間增量上，從BSS/BSA溶液中取出植入物然后置于新的10mlBSS/BSA溶液中。在最終時間段后，從BSS/BSA溶液中取出植入物，然后置于包含2mL醚的管中以完全萃取剩余的TA。將醚(2mL)和50|aL內(nèi)部標準(潑尼松龍2nig/ml)加入至剩余的BSS/BSA溶液。將各溶液渦旋2分鐘，然后在10,000rpm下離心3分鐘以將醚和BSS/BSA相分開。使用玻璃注射器取出上層醚相，然后加入至2mL帶蓋的微型管以在通風(fēng)櫥中進行溶劑蒸發(fā)。在完全蒸發(fā)后，將1mL60%的甲醇加入微量管中并進行渦旋。然后將溶液轉(zhuǎn)移至lmL玻璃殼高效液相色i普(HPLC)瓶中進行分析。體內(nèi)洗脫使用2只兔子(PCL/TA60:40的植入物)進行體內(nèi)藥物洗脫分析。在將房水(大約0.3mL)和血液收集入鋰肝素管(lithiumheparintube)(2mL)中之前麻醉兔子。然后無痛殺死兔子并摘出眼睛。解剖植入的裝置和周圍組織(鞏膜、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、晶狀體和玻璃體)并將其分開裝入2mL微形管中。對個體組織稱重，然后通過超聲(以50%的功率，l-2個脈沖/秒)在0.5mLBSS中勻漿。在完成后，立即用50iaL內(nèi)部對照(潑尼松龍2mg/ml)富集樣品并進行渦旋。通過加入醚(0.5mL)、渦旋和在IO，OOOrpm下離心10分鐘來從組織樣品提取TA。取出頂部的醚層，然后如前面體外研究中所述，將其置于新的2mL微型管中以進行蒸發(fā)和用甲醇置換所述溶劑。在本研究中使用裝配有515泵、2996光(電)二極管矩陣檢測器和717-正型自動采樣器注射器(plusautosamplerinjector)的Millennium高效液相色i普(WatersCorp.,USA)處理體外和體內(nèi)樣品。使用隨該高效液相色鐠(HPLC)—起提供的Millennium軟件整合色譜峰。將溶劑連接至在線除氣器。將樣品注射入反向HPLC系統(tǒng)，所述系統(tǒng)由Nova-PakC18柱(3.9X150mm)和Nova-Pack保護柱(WatersCorp.,USA)的固定相和60%甲醇的等度(isocratic)流動相組成。以1mL/分鐘的流速洗脫TA和潑尼松龍的峰，在245nm處進行檢測。在相同的HPLC條件下繪制并行的50juL潑尼松龍的色i普圖以確定TA的萃取效率。進一步地，采用聯(lián)合色鐠法技術(shù)驗證對兩種化全物的鑒定。TA濃度的計算基于潑尼松龍的峰面積(areapeak)和百分比回收率。HPLC條件以良好的分辨率分離氟羥強的松龍和潑尼松龍的峰。潑尼松龍的滯留時間是3.46分鐘，而氟羥強的松龍的滯留時間為5.2分鐘。組織學(xué)摘出4只剩下的兔子(2只僅有PCL的植入物的兔子；2只具有PCL/TA60:40植入物的兔子)的眼睛，然后在4%的多聚甲醛中固定24小時，然后用Bouin's固定劑再固定24小時。之后在標準的組織學(xué)實驗室條件下將樣品包埋在石蠟中，切片，和進行蘇木精和伊紅(H&E)染色。結(jié)果在笫1、2、3和4周使用裂隙燈和間接檢眼鏡檢查法進行的臨床檢查顯示在任何跟蹤觀察的點上沒有可檢測的圍繞裝置的蓄積的視網(wǎng)膜下液、滲出液、出血或纖維化。如圖1中所示，代表性兔子的眼底照片顯示植入物保持在其位置而無炎癥或遷移的跡象。如圖1-2中所示，代表性兔子的熒光素血管造影顯示在任何跟蹤觀察點上不存在血管滲漏、蓄積、視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)異常或纖維化。如圖3中所示，光相干斷層掃描顯示植入物在所有兔子眼中的視網(wǎng)膜下間隙中的安i文成功。通過比較植入物位置上的視網(wǎng)膜厚度的增加也可在圖3中看到使用不同植入物直徑(150jjm對320jjm)的地形效果(topographicaleffect)。沒有由于增加植入物直徑而產(chǎn)生異常的報導(dǎo)。植入物直徑的增加只是導(dǎo)致稍微更高要求的手術(shù)操作和更大面積的細胞破裂。不同聚合物-藥物比例和幾何形狀的進入BSS/BSA(1%)溶液的體外洗脫率顯示于圖4-6中。一般地，洗脫率顯示了早期突釋相和隨后的后期第一級相。不受特定理論的束縛，據(jù)認為初始的早期快速釋放相是由于在從聚合物核心擴散之前，在植入物的表面至次表面區(qū)域中的藥物晶體吸收入介質(zhì)中造成的。如果希望快速獲得局部治療劑量，該初始突釋可以是特別有用的。對于各不同的聚合物-藥物比例，增加植入物直徑或藥物聚合物比例導(dǎo)致藥物洗脫量的增加。不受理論束縛，據(jù)認為該改變由于增加的藥物濃度和/或洗脫表面積導(dǎo)致的。對于更大(大約300iam)的植入物，增加制劑中藥物的比例(從PCL/TA70:30至50:50)也增加了藥物洗脫率，然而如果藥物比例都高(PCL/TA50:50)且植入物直徑較小，則發(fā)生藥物傾卸效應(yīng)。在該后一種情況下，在起始突釋過程中發(fā)生總藥物釋放，由視網(wǎng)膜下組織產(chǎn)生的TA吸收率是最可能的限定因子。在各研究的前幾個小時期間所有洗脫i普的鄰近重疊也表明洗脫的第一階段洗脫期間的限制步驟正是TA吸收率。聚(己內(nèi)酯)是疏水的且對于酶的擴散是不通透的；因而膨脹、大量擴散或降解不可能在體環(huán)境內(nèi)發(fā)生。不希望受特定理論束縛，在起始的表面到次表面事件后發(fā)生的TA洗脫特征諳據(jù)認為是隨著TA晶體逐漸被身體吸收，微孔性藥物邊界層形成并向核心更深處移動的結(jié)果。結(jié)果，藥物裝載越少，在藥物吸收期間形成的聚合物多孔度越小，從而TA洗脫率越低。代表性視像圖7中顯示的視網(wǎng)膜切開術(shù)的大小小于100pm。圖8顯示植入的植入物的舉例說明性組織學(xué)。然而，可能使用定制的植入工具進行更小尺度的視網(wǎng)膜切開術(shù)。與初始植入物相比，在術(shù)后第4周的外植的植入物具有比初始植入物稍微更纖維化的聚合物微觀結(jié)構(gòu)。在一些研究中，在體外釋放研究期間當全部藥物從裝置中萃取后，只剩下絮片狀/多孔的聚合物微觀結(jié)構(gòu)。選擇用于該聚合物的分子數(shù)目處于商購可獲得的范圍的最高端(Mw80，000)。PCL降解與M的減少相關(guān)，因此對于該高Mw預(yù)期具有更長的降解時間。沒有跡象顯示在跟蹤觀察期期間聚合物降解已開始。組織學(xué)顯示植入物(無論裝載藥物或沒有裝載藥物)由在天然狀態(tài)下不表現(xiàn)纖維化的一層或兩層細胞層包裹，如圖8中所示的。植入物上的神經(jīng)纖維層(神經(jīng)節(jié)軸)呈現(xiàn)完整性，而在只具有PCL的植入物中明確地不存在緊靠在植入物位置上的支持細胞，并且在TA/PCL植入的眼中所述細胞受到一些破壞和變薄。Bruch's膜表現(xiàn)完整但存在外核和與植入物相鄰的RPE層變薄和破壞的跡象。由于不存在炎癥反應(yīng)，PCL顯示優(yōu)異的與該組織區(qū)域的相容性，從而大量觀察到的細胞改變歸因于植入過程中的機械破壞。其他因素例如干擾這些外細胞層的營養(yǎng)來源的影響也可在這些細胞變化中起作用。已發(fā)現(xiàn)在經(jīng)皮下植入的兔子中PCL通過隨機水解的鏈的斷裂降解。隨著鏈斷裂反應(yīng)的進行，降解最初通過分子量的逐漸減少表現(xiàn)出來。然而，也已顯示PCL的物理重量直至分子量降至5000才發(fā)生改變-即，在降解的第一階段沒有重量損失(PittCG.Polyecaprolactoneanditscopolymers,InChassinMLangerR，editors,5/of/e《radaWe/o7/邁e"asd/ri/gde/i7er7s75^e釘,NewYork:Dekker;1990.p71-119)。因此，小PCL片段的吞噬和代謝直到降解過程的最終階段才開始發(fā)生。此外，在一個月的跟蹤觀察期中，PCL已顯示優(yōu)異的生物相容性。如圖24和25中所示，PCL/TA藥物遞送系統(tǒng)顯示比只有PCL的植入物更少的對RPE層的破壞和更少的植入物鄰近區(qū)域的組織層變薄。然而，難以得出這是可歸因于類固醇的消炎作用還是只是歸因于手術(shù)操作和位置放置中的差異性。其中植入物存在的視網(wǎng)膜細胞層破壞的區(qū)域延伸范圍在寬度上為大約300jam和長度上為大約2000mm。已發(fā)現(xiàn)植入物上的神經(jīng)纖維層保持完整，但在視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置被破壞。因此，預(yù)期只有非常小的視力喪失區(qū)和為肯定比激光凝固療法侵襲性更低的療法。HPLC驗證了植入后4周中TA存在于后面的組織樣品中(圖9)。在前面的結(jié)構(gòu)和血液中未檢測到TA。在圖9中顯示的圖上標示了TA的HPLC峰。存在的額外的峰表示內(nèi)部標準潑尼松龍。基于該初步觀察，已證明對于TA,PCL具有至少一個月的洗脫能力。經(jīng)顯示組織中的藥物水平局限在眼后段。組織學(xué)顯示沒有PCL的存在造成的炎癥反應(yīng)跡象。觀察到由于插入導(dǎo)致的小的機械損傷并且該損傷被認為是細胞層改變的首要原因，PCL包嚢化結(jié)構(gòu)也很明顯且預(yù)期是因為植入的材料引起。支持圖的描述圖1顯示在植入后4周，本發(fā)明的一個實施方案中的植入的聚(己內(nèi)酯)/氟羥強的松龍縮丙酮(PCL/TA)植入物的代表性眼底照片。圖2顯示在植入后4周，本發(fā)明的一個實施方案中的植入的PCL/TA植入物的代表性熒光素血管造影。圖3顯示在植入后4周，本發(fā)明的實施方案中的圍繞2個聚(己內(nèi)酯)(PCL)植入物的植入位置的視網(wǎng)膜厚度的代表性光相干斷層掃描。X軸代表視網(wǎng)膜表面(以Mm表示)，Y軸代表視網(wǎng)膜厚度(以jum表示)。圖4顯示本發(fā)明的一個實施方案的70:30PCL/TA植入物的代表性體外累積洗脫數(shù)據(jù)。在圖中，X軸代表時間(以天表示)，而Y軸代表氟羥強的松龍(TA，以Mg表示)的濃度。圖5顯示本發(fā)明的一個實施方案的60:40PCL/TA植入物的體外累積洗脫數(shù)據(jù)。在圖中，X軸代表時間(以天表示)，而Y軸代表氟羥強的松龍的濃度(TA，以"g表示)。圖6顯示本發(fā)明的一個實施方案的50:50PCL/TA植入物的體外累積洗脫數(shù)據(jù)。在圖中，X軸代表時間(以天表示)，而Y軸代表氟羥強的松龍的濃度(TA，以)Lig表示)。圖7顯示在植入后4周，本發(fā)明的實施方案的視網(wǎng)膜下PCL/TA植入物的代表性光學(xué)圖像和放大率，其中(7A)顯示視神經(jīng)位置；(7B)表示所述植入物位置；(7C)和(7D)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；(7E)是外鞏膜表面；和(7F)描繪了在顯微外科手術(shù)鑷插入過程中對植入物近端損傷的區(qū)域的輪廓。圖8顯示在植入后4周，本發(fā)明的一個實施方案中的150pmPCL視網(wǎng)膜下植入物(無藥物)的組織學(xué)(H&E染色)，其中(8A)表示裝置的位置；(8B)顯示RPE;(8C)顯示神經(jīng)纖維層；(8D)顯示脈絡(luò)膜；和(8E)顯示鞏膜。圖9顯示在4周的視網(wǎng)膜下植入(PCL/TA60:40)后本發(fā)明的一個實施方案中的代表性氟羥強的松龍縮丙酮(TA)的體內(nèi)定量檢測。實施例2:所有操作都遵從實驗動物管理與使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)、美國農(nóng)業(yè)部動物福利法(theUSDAAnimalWelfareRegulations)(CFR1985)和人道照顧及^吏用實驗室動物公共健康服務(wù)方針(PublicHealthServicePolicyonHumaneCareandUseofLaboratoryAnimals)(1996)和管理用于研究、檢測、教學(xué)或示范目的的脊推動物的使用的體制政策。將7只染色的兔子(n-n)接受標準的平坦部玻璃體切除術(shù)，然后將藥物遞送裝置插入視網(wǎng)膜下間隙。通過肌內(nèi)注射每千克體重0.3mL鹽酸氯胺酮(IOOmg/mL;FortDodgeLab.,FortDodge，Iowa)和0.1mL鹽酸賽拉漆(IOOmg/mL;MilesInc，ShawneeMission,Kan)來麻醉動物。使用2.5°/。苯福林和1%托品酰胺各i滴擴大瞳孔。在右眼的顳上和鼻上四分之一象限進行3mm的球結(jié)膜環(huán)狀切開術(shù)。用20-號微玻璃體視網(wǎng)膜刀片在顳上和鼻上四分之一象限中的異組織邊緣后1至2mm進行鞏膜切開術(shù)。然后通過鼻上鞏膜切開術(shù)插入輸注管和通過顳上鞏膜切開術(shù)插入玻璃體切割器(Bausch&Lomb，StLouis,USA)。使用玻璃體切割器和輸注管進行2-端口核心玻璃體切割術(shù)。由手術(shù)顯微鏡(Zeiss,Germany)提供的照明足以進行手術(shù)。使用眼內(nèi)顯微鑷(Bausch&Lomb，StLouise,USA),將植入物植入視網(wǎng)膜下間隙，產(chǎn)生小的視網(wǎng)膜切開術(shù)。植入物的切成斜角的尖端有助于其插入視網(wǎng)膜下間隙。將植入物留在位置上，然后從眼取回攝子。不用激光視網(wǎng)膜粘結(jié)術(shù)封閉視網(wǎng)膜斷裂。取出輸注管并使用Vycril7-0(Ethicon,USA)封閉鞏膜和結(jié)膜開口。表2概述了某些實驗變量。表3概括了獲得的實驗結(jié)果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>管滲漏。為獲得組織學(xué)數(shù)據(jù)在術(shù)后第2天殺死兔子Jl。術(shù)后一周兔子J2中的滲漏消退。根據(jù)在初始學(xué)習(xí)曲線過程中通過多次視網(wǎng)膜切開術(shù)嘗試產(chǎn)生的持續(xù)的植入創(chuàng)傷水平預(yù)期在兔子Jl中存在血管滲漏。在術(shù)后第1和第2周在兔子J3、J4、J5、J6和J7中未觀察到血管滲漏。將植入兔子J7中的聚合物藥物包被的/TiNi合金核植入物切成大約2.25mm的長度。發(fā)現(xiàn)該特定的幾何形狀避免了最終的靜止位置(restingposition)穿過多個^L網(wǎng)膜組織層。據(jù)i人為相似的幾何形狀(稍微比該長度更長或更短，希望的上限范圍為大約3mm)也將避免最終的靜止位置穿過多個視網(wǎng)膜組織層。由于植入物長度變短，可能更難操作植入物以進行正確的插入和定位，此外，可包含在該插入物中的治療劑/試劑的量會受到限制。實施例3使用的材料和縮寫核心NIT:80pm燭刻的樣絲，可從NitinolDevicesandComponents(FreemontCA)商購獲得。生物活性劑RAP:雷怕審素，可從LCLaboratories,WoburnMA商購獲得。聚合物pEVA:聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(33%wt乙酸乙烯酯和67%wt聚乙烯)，可從AldrichChemicalCo.商購獲得。pBMA:聚(曱基丙烯酸正丁酯)，可從AldrichChemicalCo.商購獲得。溶劑CHCI3:氯仿溶劑，可從Burdick&Jackson商購獲得。植入物的制備包衣溶液的制備通過首先向CHCl3溶劑的等份中加入25.0份pEVA和25.O份pBMA來制備包衣溶液。為了溶解pEVA，將組分加熱至30。C至40C進行大約1小時。在將pEVA和pBMA溶解在CHCh中后，使所得的聚合物/溶劑溶液冷卻至室溫。然后，向聚合物/溶劑溶液中加入50份RAP，然后在將RAP在室溫下攪拌入聚合物/溶劑溶液中，進行大約30分鐘，從而形成包衣溶液。4吏用10Mm聚丙烯過濾器(GelmanSciencespallmembranePartNo.61756)對所得的包衣溶液進行過濾。最終的包衣溶液包含大約40mg/ml的固體(即，pEVA、pBMA和RAP)。包衣方法使用剪刀將NIT絲剪成各自大約lcm的長度。用已用異丙醇弄濕的抹布(來自TexWipe的AlphaWipe)清潔金屬絲長度。然后使用微量天平(TypeUMX2，來自Metier-Toledo)稱取各金屬絲長度的重量為+/-()003yg。使用超聲涂布器裝置(由用于包衣溶液的超聲噴頭(Sono-Tek，Milton,NY)和注射器泵系統(tǒng)組成)將包衣溶液噴射在NIT絲上。使用圓柱形索咀抓住NIT絲的末端。使NIT絲在噴射的焦點(即，距離噴頭大約2-3mm)處與噴頭保持垂直并以大約200rpm旋轉(zhuǎn)。在NIT絲上方縱向移動噴頭以施加包衣組合物。使用圖57中所示的網(wǎng)格樣模式以0.1mm的縱向移動進行包被。通過在室溫(大約20匸至22匸)下過夜蒸發(fā)溶劑來干燥包衣。所得的包衣總長度為大約3.0mm,包含具有大約300um的均勻厚度的長度大約2.0mm的中心部分和2個在中心部分的各側(cè)具有漸變厚度的長度大約0.5mm的區(qū)段。干燥后，使用微量天秤(TypeUMX2，來自Metier-Toledo)稱取經(jīng)包被的NIT絲的重量為+/-0.003jug。通過將從包被的金屬絲的最終重量減去未包被的金屬絲的重量計算植入物包衣重量。通過將包衣重量乘以0.5(其代表RAP在包衣中的重量百分比)計算各植入物中RAP的總量。植入物的聚合物包衣中的RAP的總量范圍在26至89Mg(參見，表4)范圍之內(nèi)。在植入兔子之前，將植入物修剪成大約2.3至3.04mm的長度(參見，表4)。植入根據(jù)動物在眼和視覺研究中的應(yīng)用(UseofAnimalsinOphthalmicandVisualResearch)的A扁聲明進行實驗。通過肌內(nèi)注射l-l.5mL4:1的鹽酸氯胺酮(100mg/mL;FortDodgeLabs,FortDodge,IA)和鹽酸賽拉-秦(100mg/mL;Miles,Inc.,ShawneeMission,KS)混合物來對6只Dutch染色兔子進行全身麻醉。在所有兔子中，只對右眼進行手術(shù)。局部使用1%的托品酰胺和2.5%的苯福林獲得瞳孔放大。在上部四分之一象限進行有限的結(jié)膜的球結(jié)膜環(huán)狀切開術(shù)后，用20-號微玻璃體視網(wǎng)膜刀片對異組織邊緣后大約lmm進行穿刺切口。在3只兔子(RS1、RS3和RS4)中不進行玻璃體切割術(shù)。使用玻璃體視網(wǎng)膜顯微鑷抓住植入物的末端，然后通過鞏膜切開術(shù)將其導(dǎo)入后房。植入物的尖端用于刺穿視盤(disc)和血管弓下幾毫米的視網(wǎng)膜。然后通過視網(wǎng)膜切開術(shù)用鑷子使植入物滑入視網(wǎng)膜下間隙。在3只兔子(RS3、RS5和RS6)中，在植入物插入之前進行玻璃體切割術(shù)。在這些眼中，在上部和另一個在鼻上進行一個鞏膜切開術(shù)，通過鼻上鞏膜切開術(shù)插入輸注插管并將其縫合入位置。通過上鞏膜切開術(shù)(superiorsclerotomy)導(dǎo)入玻璃體切割器。在完成核心玻璃體切割術(shù)后，從眼中取出玻璃體。在其中兩只具有玻璃體切割術(shù)的兔子(RS5和RS6)中，使用25-號針頭刺穿視盤和血管弓下面幾毫米的視網(wǎng)膜并通過將大約0.1mL的平衡鹽溶液注射入視網(wǎng)膜下間隙產(chǎn)生小的視網(wǎng)膜下水泡。借助顯微鑷，然后通過視網(wǎng)膜切開術(shù)將植入物插入該位置中的視網(wǎng)膜下間隙。在其中一只兔子(RS3)中沒有產(chǎn)生視網(wǎng)膜下水泡；相反地，在以上述方式在玻璃體切割術(shù)后直接將植入物插入視網(wǎng)膜下面。在所有兔子中，在已插入植入物后，將裝置從眼中取出，并用7-0Vicryl縫合線(Johnson和Johnson,Piscataway，NJ)縫合鞏膜切開術(shù)開口。通過繼發(fā)的傷口愈合使結(jié)膜閉合。進行結(jié)膜下注射慶大霉素(0.2mL40mg/mL溶液)。監(jiān)控和評估在術(shù)后第1、2和4周對各兔子的右眼進行間接檢眼鏡檢查、眼底照相術(shù)、熒光素血管造影術(shù)和光相干斷層掃描。在4周后完成研究，通過心臟內(nèi)注射戊巴比妥鈉(AnproPharmaceuticals,Arcadia,CA)麻醉無痛致死兔子。摘出各兔子的右眼并將基置于4%的多聚曱醛中進行24小時。然后將眼睛轉(zhuǎn)移至杜伯科(氏)磷酸緩沖鹽溶液中在4匸下貯存直至進一步解剖，在解剖時，將其在后極切成2cmx2cm的視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜-鞏膜復(fù)合體塊。使用標準技術(shù)將其包埋在石蠟中，切片，和用蘇木精和伊紅染色。植入結(jié)果將植入物植入3只兔子的視網(wǎng)膜下間隙中和1只兔子的RPE下間隙內(nèi)。(表4)在4只眼(RS1-RS4)中，在植入物植入之前不產(chǎn)生視網(wǎng)膜下液體水泡。在這些情況下，存在一個視網(wǎng)膜下植入(RS1)、一個RPE下植入(RS3),且兩個植入嘗試未獲得成功。在兩種情況下(RS5和RS6)，在放置植入物之前產(chǎn)生視網(wǎng)膜下液體水泡。在這兩種情況下，都容易地將植入物插入視網(wǎng)膜下間隙。發(fā)現(xiàn)植入?yún)^(qū)域上方的玻璃體的存在或不存在是確定操作難易的因素。在其中不進行玻璃體切割術(shù)的一個情況(RS1)下，外科醫(yī)生能夠?qū)⒅踩胛锊迦胍暰W(wǎng)膜下間隙，且在取回攝子后植入物保持在原位。然而，在手術(shù)時殺死兩只兔子(RS2和RS4)(其兩者在植入物植入之前都不進行玻璃體切割術(shù))，因為在試植入期間進行多次視網(wǎng)膜切開術(shù)。在這兩種情況下，當撤回植入用鑷子時，通過附著到植入物和使其從視網(wǎng)膜下間隙流出，玻璃體阻止了成功的植入。相反地，當在植入之前已進行玻璃體切割術(shù)(RS3、RS5和RS6)時，可能釋放植入物和撤回鑷子而不破壞裝置的位置。兔子眼中對植入的植入物的耐受性在一個月的時間內(nèi)完成對接受植入物的4只兔子中的3只(RS1、RS3和RS5)的所有預(yù)定的跟蹤檢查。在一個兔子(RS6)中，在第1周和第2周之間發(fā)生了后部粘連，因此在第2和第4周的跟蹤檢查上不能獲得足夠的瞳孔放大。結(jié)果，在這些隨訪中不能進行熒光素血管造影(術(shù))(FA)和光相干斷層掃描(0CT)研究。在接受植入物的4只眼中的任一只中沒有發(fā)生視網(wǎng)膜剝離。在3只兔子(RS1、RS3和RS5)中，在跟蹤檢查中沒有檢測到炎癥或毒性的跡象。此外，植入物不從其初始的植入位點遷移。在RS1(其中在裝置插入之前不產(chǎn)生視網(wǎng)膜下流體水泡)中，在第l周，鄰近植入物的地方仍存在少量手術(shù)操作造成的殘留視網(wǎng)膜下出血，從而導(dǎo)致熒光素血管造影上的阻礙。隨時間流逝可解決該問題，從而在第2周注意到由于視網(wǎng)膜下出血造成的阻礙減少，到第4周時無阻礙。血管造影照片只顯示由裝置造成的阻斷。OCT也驗證了裝置的視網(wǎng)膜下定位。對鄰近的視網(wǎng)膜或RPE沒有產(chǎn)生萎縮或破壞的跡象。在RS5(其中產(chǎn)生視網(wǎng)膜下液體水泡以幫助修正視網(wǎng)膜下裝置的安置)中，在任何時間點都沒有觀察到視網(wǎng)膜下出血。熒光素血管造影(術(shù))顯示在裝置的下面存在線性低熒光素點，該線性低熒光素點是在手術(shù)過程中裝置接觸的部位。此外，在對應(yīng)其中已產(chǎn)生視網(wǎng)膜下水泡的區(qū)域的裝置周圍可看到輕微的低色素沉著。該環(huán)形區(qū)域在血管造影上呈現(xiàn)溫和的強熒光(hyperfluorescent)。不存在由植入物對相鄰組織的其他破壞的跡象。在RS6中，第1和2周的檢查顯示植入物在植入位點保持穩(wěn)定，且相鄰的組織表現(xiàn)正常。到兩周時產(chǎn)生輕度前房炎癥和后部粘連，因此瞳孔放大受到削弱，使得照相變得困難。間接檢眼鏡檢查法顯示沒有后房炎癥的跡象。在RS3(其中將裝置植于RPE底下)中，植入物也穩(wěn)定地保持在原位并且不產(chǎn)生相鄰區(qū)域的任何可見異常。在檢查中不能直接顯現(xiàn)植入物，但血管造影術(shù)顯示由其產(chǎn)生的阻斷，且OCT似乎穩(wěn)固在其位置上。組織學(xué)結(jié)果在其中視網(wǎng)膜下植入植入物的眼中，植入位置上的后極切片顯示在裝置上光感受器損失。相鄰結(jié)構(gòu)表現(xiàn)正常。表4植入物特征和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實施例4:材料和縮寫核心材料NIT:80um蝕刻的鎳絲，獲自NitinolDevicesandComponents(Fremont,CA)。PMMA:聚(甲基丙烯酸甲酯)聚合物，獲自BiogeneralInc.(SanDiego,CA)。CG:外科羊腸線，獲自Ethicon(SomervUle，NJ)。聚合物pEVA:聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(33%wt乙酸乙烯酯和67。/。wt聚乙烯)，可從AldrichChemicalCo.商購獲得。pBMA:聚(曱基丙烯酸正丁酯)，可從AldrichChemicalCo.商購獲得。溶劑CHCI3:氯仿溶劑，可從Burdick&Jackson商購獲得。THF:四氫吹喃溶劑，可從Burdick&Jackson商購獲得。生物活性劑RAP:雷怕霉素，可從LCLaboratories,WoburnMA商購獲得。TA:氟羥強的松龍縮丙酮，可從PfizerCenterSource,Kalamazoo,MI.商購獲得。植入物的制備TA包衣溶液的制備(包衣溶液1):通過首先向THF溶劑的等份中加入22.50份pEVA和27.5份pBMA來制備包衣溶液。為了溶解pEVA，將組分加熱至30。C至40C進行大約1小時。在將pEVA和pBMA溶解在THF中后，使所得的聚合物/溶劑溶液冷卻至室溫。然后，向聚合物/溶劑溶液中加入50份TA,然后將TA在室溫下攪拌入聚合物/溶劑溶液中，進行大約30分鐘，從而形成包衣溶液。使用10口m聚丙蹄過濾器(GelmanSciencespallmembranePartNo.61756)對所得的包衣溶液進行過濾。最終的包衣溶液包含大約60mg/ml的固體(即，pEVA、pBMA和TA)。RAP包衣溶液的制備(包衣溶液2):通過首先向CHCl3溶劑的等份中加入10份pEVA和30份pBMA來制備包衣溶液。為了溶解pEVA，將組分加熱至30。C至40。C進行大約1小時。在將pEVA和pBMA溶解在CHCh中后，使所得的聚合物/溶劑溶液冷卻至室溫。然后，向聚合物/溶劑溶液中加入60份RAP,然后將RAP在室溫下攪拌入聚合物/溶劑溶液中，進行大約30分鐘，從而形成包衣溶液。使用10inm聚丙烯過濾器(GelmanSciencespallmembranePartNo.61756)對所得的包衣溶液進^f亍過濾。最終的包衣溶液包含大約40mg/ml的固體(即，pEVA、pBMA和RAP)。pBMA包衣溶液的制備(包衣溶液3):通過首先向CHCl3溶劑的等份中加入pBMA來制備包衣溶液。為了溶解pBMA，將組分在室溫下攪拌大約3小時。使用10jjm聚丙烯過濾器(GelmanSciencespallmembranePartNo.61756)對所得的包衣溶液進行過濾。最終的包衣溶液包含大約10mg/ml的pBMA。包被方法使用剪刀將核心材料剪成各自大約1cm的長度。用已用異丙醇濕潤的抹布(來自TexWipe的AlphaWipe)清潔核心。然后使用微量天秤(TypeUMX2，來自Metier-Toledo)稱取各核心的重量為+/-0.003yg。使用超聲涂布器裝置(由用于包衣溶液的超聲噴頭(Sono-Tek，Milton,NY)和注射器泵系統(tǒng)組成)將包衣溶液噴射在核心長度上。使用圓柱形索咀抓住核心的末端。使核心在噴射的焦點(即，距離噴頭大約2-3)處與噴頭保持垂直并以大約200rpm旋轉(zhuǎn)。在核心上方縱向移動噴頭以施加包衣組合物。使用圖57中所示的網(wǎng)格樣模式以0.1mm的縱向移動進行包被。通過在室溫(大約20'C至22'C)下蒸發(fā)溶劑過夜來干燥包衣。對于RAP緩慢釋放制劑，在干的RAP/pEVA/pBMA包衣上噴上由溶解在CHCl3中的pBMA(包衣溶液3)組成的額外包衣。通過在室溫(大約20°C至22°C)下蒸發(fā)溶劑過夜來干燥包衣。使用微量天秤(TypeUMX2，來自Metier-Toledo)稱取所得的植入物的重量為+/-0.003|ig。包含TA(由包衣1溶液制備)的植入物具有總長度大約2mm的包衣，所述包衣包含具有大約250的均勻厚度的長度為大約lmm的中心部分和2個在中心部分的各側(cè)具有漸變厚度的長度為大約0.5mm的區(qū)段。包含RAP(由包衣2溶液和包衣溶液3(RAP緩慢釋放)制備)的植入物具有總長度大約2.5mm的包衣，所述包衣包含具有大約350pm的均勻厚度的長度為大約1.5mm的中心部分和2個在中心部分的各側(cè)具有漸變厚度的長度為大約0.5mm的區(qū)段。植入物包含長度大約1mm的未包被的核心材料的尾部分以提供用于?？垦弁饪剖中g(shù)器械的抓握區(qū)。這也防止了在植入過程中對平臺的洗脫區(qū)段的任何破壞。在植入前，用氧化乙烯氣對植入物進行滅菌。植入所有參加研究者都遵從實驗動物管理與使用指南、和基于人道照顧及使用實驗室動物公共健康服務(wù)方針(PublicHealthServicePolicyonHumaneCareandUseofLaboratoryAnimals)的OPRR公共衛(wèi)生服務(wù)政策(OPRRPublicHealthServicePolicy)(于1996修正)、美國動物福利法(修正)和管理用于研究、檢測、教學(xué)或示范目的的Institution'sandtheAssociationforResearchinVisionandOphthalmology's(ARVO)政策。在植入前用1%的鹽酸環(huán)戊通(Bausch&Lomb，Rochester,NY)和5%的鹽酸脫鞋腎上腺素(Bausch&Lomb)各1滴完全i文大瞳孔。通過肌內(nèi)注射每千克體重0.3mL鹽酸氯胺酮(IOOmg/mL;FortDodgeLabs,FortDodge,IA)和0.1mL鹽酸賽拉喚(100mg/mL;Miles,Inc.,Pittsburgh,PA)來麻醉動物。通過使用在鹽溶液中1:10稀釋的聚維酮碘擦試區(qū)域來進行眼周手術(shù)準備。使用在鹽溶液中1:20稀釋的聚維酮碘來準備眼的表面。將兔子放置于手術(shù)顯微鏡下并用布簾覆蓋。安放金屬絲眼瞼張開器。在右眼的顳上和鼻上四分之一象限進行3mm的球結(jié)膜環(huán)狀切開術(shù)。用20-號微玻璃體視網(wǎng)膜刀片在顳上和鼻上四分之一象限中的異色邊緣后1至2mra進行鞏膜切開術(shù)。通過鼻上鞏膜切開術(shù)插入輸注管并縫合，和通過顳上鞏膜切開術(shù)插入玻璃體切割器。進行2-端口核心玻璃體切割術(shù)，由手術(shù)顯微鏡(CarlZeissOphthalmicSystems,Inc.)提供照明。如表5中所記錄的，使用眼內(nèi)顯微鑷將藥物遞送系統(tǒng)植入視網(wǎng)膜下間隙。植入物的削薄的形狀和半硬式結(jié)構(gòu)使得容易進行插入。將植入物留在位置上，然后從眼收回攝子。不用激光視網(wǎng)膜粘結(jié)術(shù)封閉視網(wǎng)膜斷裂。取出輸注管并使用Vycril7-0(Ethicon)封閉鞏膜切開術(shù)開口和結(jié)膜開口。在手術(shù)結(jié)束時，離開手術(shù)位置通過結(jié)膜下注射施用抗生素，0.1cc的40mg/ml慶大霉素(PhoenixScientific,St.Joseph,MO)和0.Ice2mg/ml地塞米松(PhoenixScientific),在手術(shù)后每日給做過手術(shù)的眼施用紅霉素抗生素軟膏(EliLilly&Co.，Indianapolis.IN)進行2天。每曰施用Buprenex(ReckittBenckiserRichmondVA)，進行2天。每日提供HarlanHighFiberRabbitDiet#2031。任意提供水并通過自動給水系統(tǒng)遞送水。將動物單個地裝在懸掛的不銹鋼籠子中，所述籠子由標示有實驗室號、研究者姓名、動物編號、實驗編號、性別和接受日期的卡片鑒定。使用自動定時器U2小時光照，12小時黑暗)控制光周期。在基線和手術(shù)后第1、2和4周進行使用檢眼鏡間接檢查法和20-屈光度透鏡(VantageIndirectOphthalmoscope,KeelerLtd.,Windsor,England)完成眼檢查。在各檢查前，通過肌內(nèi)注射每千克體重0.3mL鹽酸氯胺酮(100mg/mL)和0.1mL鹽酸賽拉溱(100mg/mL)來麻醉動物。用1%鹽酸環(huán)戊通(Bausch&Lomb)和5°/。鹽酸苯福林(Bausch&Lomb)各1滴完全放大瞳孔。使用張開器分開兔子的眼瞼。檢眼鏡檢查?？墒褂醚鄣渍障嘈g(shù)(具有VISUPAC/System451的ZeissFF450plusIRFundus照相機)和光相干斷層掃描(OCTIII，CarlZeissOphthalmicSystems,Inc.)記錄各情況和任何特殊的發(fā)現(xiàn)。就發(fā)紅、結(jié)膜水腫、減薄(thinning)、損傷、纖維生長(fibrousgrowth)和分泌目視檢查結(jié)膜。就新生血管形成、潰瘍和水腫的體征檢查角膜。就白內(nèi)障的形成檢查晶狀體和就可在植入過程中發(fā)生的任何晶狀體接觸進一步評估晶狀體。也注意到前房中任何翳斑或細胞的存在或瞳孔形狀的改變。就血管充血、虹膜發(fā)紅、腫脹和虹膜粘連檢查虹膜。就出血和炎癥性碎片檢查玻璃體。就任何損傷、撕裂、脫離或出血檢查視網(wǎng)膜。也評估植入物的任何擠壓或遷移。結(jié)果根據(jù)表5,通過手術(shù)將視網(wǎng)膜下藥物遞送植入物植入20/24兔子的右眼(OD)。通過幾個原型設(shè)計研究最優(yōu)化植入物的設(shè)計和幾何形狀。穿透入視網(wǎng)膜的最適長度為2.75mm。大于該長度的穿透長度導(dǎo)致出血并發(fā)癥的增加。在早期手術(shù)期間殺死24只兔子中的4只3只因為牽涉到輸注管流速設(shè)備，導(dǎo)致由液體匯集造成的視網(wǎng)膜剝離的手術(shù)并發(fā)癥，和1只因為由鈍器械創(chuàng)傷引起的不可控制的視網(wǎng)膜出血。在植入物的設(shè)計中包括尾部以使能夠用標準的眼內(nèi)顯微鑷方便地抓住。由三個玻璃體視網(wǎng)膜外科醫(yī)生進行的手術(shù)操作持續(xù)時間相對較短，各手術(shù)從麻醉開始的時間點至生效的時間點持續(xù)少于15分鐘。在6只兔子中發(fā)生眼內(nèi)晶狀體接觸，隨后在6只中的4只中進行晶狀體切開摘出術(shù)以清潔至眼底的視覺通路。在2只不進行晶狀體切開摘出術(shù)的兔子中發(fā)生了局灶性白內(nèi)障。盡管兔子和人眼共有幾個重要的結(jié)構(gòu)特征，但因為兔子晶狀體的顯著更大尺寸和后位的原因，其更難以避免該現(xiàn)象。在任何手術(shù)后的跟蹤點沒有殺死兔子。所有兔子在整個研究中保持良好的健康狀態(tài)。在對照和氟羥強的松龍縮丙酮植入物組中，第1、2和4周的跟蹤臨床檢查反映了良好的植入物生物相容性和不存在嚴重的手術(shù)并發(fā)癥。在手術(shù)后一天，所有眼睛表現(xiàn)由于手術(shù)和縫合造成的輕微角膜發(fā)紅。在手術(shù)后第l周，除了4只動物外，在所有動物中結(jié)膜發(fā)紅消失。在手術(shù)后第2周，在所有動物中結(jié)膜發(fā)紅消失。在手術(shù)后1周，1只兔子發(fā)生了由于過度爪搔抓造成的角膜新生血管形成和水腫。在手術(shù)后1周，3只兔子發(fā)生了由于過度爪搔抓造成的角膜水肺。在手術(shù)后2周，通過使用潤滑劑、預(yù)防性抗生素軟膏和抗搔抓頸支具所有情況都得到解決。沒有導(dǎo)致永久性角膜瘢痕形成或混濁。這些兔子在手術(shù)期間已接受了晶狀體切開摘出術(shù)，從而經(jīng)歷了額外的損傷。沒有結(jié)膜水腫、減薄、纖維組織生長或結(jié)膜損傷的跡象。第1、2和4周的臨床檢查在任何跟蹤點沒有顯示可檢測的視網(wǎng)膜下液的累積、圍繞裝置的滲出物和纖維化。在手術(shù)完成時在5只兔子中注意到局部視網(wǎng)膜出血，這最可能是由植入過程中對視網(wǎng)膜色素上皮細胞的損害造成的。在研究完成時，該現(xiàn)象在3只兔子中減輕。眼底檢查顯示除了在手術(shù)過程中提到的由視網(wǎng)膜切開術(shù)和在一些情況下器械損傷造成的外沒有視網(wǎng)膜撕裂。眼底照相術(shù)顯示植入物保持其原位而無炎癥或遷移跡象。光相干斷層掃描顯示植入物在所有兔子的眼的視網(wǎng)膜下間隙的成功安置。圖20中顯示的單個TiNi核心視網(wǎng)膜下植入物可與圖21中顯示的雙手術(shù)植入物形成對比。在手術(shù)設(shè)置中，圍繞患病部位的藥物遞送裝置陣列的植入可證明對控制其增殖是有害的。圖22顯示P醒A核心植入。聚合物例如P畫A在眼工業(yè)和其在接觸透鏡和眼內(nèi)透鏡的用途中具有長久的歷史，從而可比金屬植入物更好地接受。羊腸(羊腸線)核心植入物經(jīng)證明也是成功的。此處，所述概念是植入裝置，使用用于抓握的尾部，然后使尾區(qū)段在一段時間內(nèi)被生物吸收。由于手術(shù)時序安排，該兔子在實際上在45天后被殺死，其沒有炎癥反應(yīng)的跡象且具有生物可吸收的羊腸線縫合材料的優(yōu)異的生物相容性。甚至在45天后，羊腸線核心沒有顯示生物吸收的跡象。當用作縫合線時，預(yù)期羊腸線在90天內(nèi)被完全生物吸收；但我們的結(jié)果表明其在視網(wǎng)膜下應(yīng)用中具有更低的生物降解率。表5中顯示不利的手術(shù)癥狀(特別是在探索組中)是由器械對晶狀體的損傷和對保持眼內(nèi)壓的輸注管裝置的流速控制喪失造成的。臨床表現(xiàn)的結(jié)果顯示于表6中。除了視網(wǎng)膜癥狀外，在雷怕霉素植入物組中看到所有有害的臨床發(fā)現(xiàn)(玻璃體和前房)。兔子13和15具有玻璃體炎性碎片和虹膜粘連。兔子14在前房中具有細胞(這最終可導(dǎo)致增殖)和異常瞳孔形狀。兔子16具有角膜水腫和角膜潰瘍。兔子17具有角膜水腫、角膜潰瘍和角膜新生血管形成。兔子18具有異常瞳孔形狀、虹膜粘連和玻璃體炎性碎片。這些臨床適應(yīng)癥表明雷怕霉素在目前的劑量上對于兔子眼睛是有害的。視網(wǎng)膜適應(yīng)癥與顯微鑷對組織的損傷有關(guān)且對于特定的植入物組是非特異性的。在研究完成時，都成功地取回了所有植入物。從視網(wǎng)膜下間隙取出植入物是無缺點的。在麻醉動物和準備進行手術(shù)后，在5分鐘內(nèi)取出植入物(圖23)。沒有阻礙取出的粘連組織。此外，植入物保持完整性且表面不被包被。留在視網(wǎng)膜周圍的植入物的尾部有助于取出過程。裝載藥物的植入物的表面微觀結(jié)構(gòu)和半透明的變化是明顯的且與當藥物洗脫時導(dǎo)致的微孔性形成有關(guān)。不具有藥物的植入物在整個研究中在外表上沒有發(fā)生改變，如根據(jù)這些材料的類型所預(yù)期的一樣。除了雷怕霉素藥物組外，殺死所有兔子，其都不具有炎癥反應(yīng)或一般健康改變的表現(xiàn)，這表明裝置的良好生物相容性。該實施例成功地證明了作為通過眼內(nèi)注射或玻璃體內(nèi)植入將藥物直接導(dǎo)入眼的玻璃體房中的另一選擇的視網(wǎng)膜下藥物遞送平臺的用途。對照組和氟羥強的松龍植入物顯示良好的生物相容性和功效，而裝載雷怕霉素的植入物在目前的劑量上顯示毒性體征。植入物取出是不復(fù)雜的過程。植入物在結(jié)構(gòu)上是完整的，且對于裝載藥物的植入物，當藥物洗脫時表面開始產(chǎn)生多孔性。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>B-基線S-手術(shù)0=天；W-周；*僅僅目視檢查支持圖的描述圖20顯示在植入后4周，載有氟羥強的+>龍縮丙酮的單個TiNi核心視網(wǎng)膜下植入物的代表性眼底照片和光相干斷層掃描，其中(20A)表示視神經(jīng)；(20B)表示視網(wǎng)膜下植入物；(20C)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；(20D)表示位于視網(wǎng)膜周圍的植入物尾部；(20E)表示使用光相干斷層掃描獲得的植入物的橫斷面深度位置；(20F)顯示RPE和神經(jīng)纖維層；(20G)是圍繞植入物的局部視網(wǎng)膜剝離；和(20H)是脈絡(luò)膜。圖21顯示在植入后l周載有氟羥強的松龍縮丙酮的雙TiNi核心視網(wǎng)膜下植入物的代表性眼底照片和光相干斷層掃描，其中(21A)表示視神經(jīng)；(21B)和(21C)表示視網(wǎng)膜下植入物；(21D)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；(21E)顯示位于視網(wǎng)膜周圍的植入物的尾部；(21F)和(21G)表示使用光相干斷層掃描獲得的植入物的橫斷面深度位置；(21H)顯示RPE和神經(jīng)纖維層；和(20I)是脈絡(luò)膜。圖22顯示在植入后l周載有雷怕霉素的PMMA核心視網(wǎng)膜下植入物的代表性眼底照片，其中(22A)表示視神經(jīng)；(22B)表示視網(wǎng)膜下植入物；(22C)顯示視網(wǎng)膜切開術(shù)的位置；和(22D)表示位于視網(wǎng)膜周圍的才直入物尾部。圖23顯示代表性植入物取回手術(shù)，其中(23A)顯示結(jié)膜切開；(23B)顯示鞏膜切開術(shù)；(23C)顯示外科顯微鑷；(23D)顯示顯微鑷延伸通過玻璃體至視網(wǎng)膜以取回植入物；(23E)顯示抓握植入物的尾部的顯微鑷；和(23F)顯示取回的植入物。根據(jù)本說明書的考慮或根據(jù)此處公開的本發(fā)明的實踐，本發(fā)明的其他方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是很顯然的?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員產(chǎn)生對此處描述的原理和實施方案的各種省略、修飾和變化而不背離由下面權(quán)利要求指出的本發(fā)明的范圍和精神。此處引用的所有專利、專利文獻和出版物在此引用作為參考，就如同其各單個地被引用。權(quán)利要求1.一種持續(xù)釋放植入物，所述植入物被構(gòu)造用于置于具有脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜上面的一個或多個組織層和神經(jīng)纖維層的眼的視網(wǎng)膜下區(qū)域，所述持續(xù)釋放植入物包括具有長度和外表面區(qū)域的生物相容性核心；和包含應(yīng)用于所述核心的外表面區(qū)域的至少一部分上的聚合物基質(zhì)和生物活性劑的生物相容性包衣層。2.權(quán)利要求1的植入物，其中所述植入物被構(gòu)造以置于位于眼的脈絡(luò)膜上但在神經(jīng)纖維層下的一個或多個組織層中。3.權(quán)利要求1的植入物，其中所述包衣層應(yīng)用于所述生物相容性核心的整個長度上。4.權(quán)利要求1的植入物，其中所述包衣層應(yīng)用于所述生物相容性核心的長度的部分上和其中使生物相容性核心的長度的一個或多個部分未被包被。5.權(quán)利要求1的植入物，其中所述包衣層包含中心部分、近過渡區(qū)段和遠過渡區(qū)段。6.權(quán)利要求1的植入物，其中使近過渡區(qū)段或遠過渡區(qū)段至少一個被削薄。7.權(quán)利要求1的植入物，其中使近過渡區(qū)段和遠過渡區(qū)段都被削薄。8.權(quán)利要求1的植入物，其中生物相容性核心或生物相容性包衣層包含生物穩(wěn)定性聚合物。9.權(quán)利要求8的植入物，其中所述生物相容性聚合物選自聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烴、聚異丁烯、丙烯酸酯聚合物、卣乙烯聚合物、聚乙烯醚、聚乙烯基曱基醚、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯酮、聚乙烯芳香烴、聚乙烯酯，例如聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)例如聚((甲基)曱基丙烯酸酯)或聚((丁基)甲基丙烯酸酯))、聚乙烯酰胺、聚酰胺、聚己內(nèi)酰胺、聚碳酸酯、多聚甲醛、聚酰亞胺、聚醚、聚氨酯、人造絲、人造絲-三乙酸酯、乙酸纖維素、丁酸纖維素、賽璐玢、硝酸纖維素、丙酸纖維素、纖維素醚、羧曱基纖維素、其共聚物和其混合物。10.權(quán)利要求l的植入物，其中所述生物相容性核心或生物相容性包衣層包含生物可降解聚合物或生物可降解材料。11.權(quán)利要求10的植入物，其中所述生物可降解聚合物選自聚(L-乳酸)、聚(己內(nèi)酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥丁酸-共聚-戊酸酯)、聚二氧六環(huán)酮、多正酯類、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L乳酸)、聚(乙醇酸-共聚-三亞曱基碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(亞胺基碳酸酯)、聚酯、共聚(醚-酯)、聚亞烷基草酸酯、聚磷腈和上述聚合物的共聚物和混合物。12.權(quán)利要求10的植入物，其中所述生物可降解材料選自血纖蛋白、血纖蛋白原、纖維素、葡聚糖、多糖、淀粉膠原、外科羊腸線和透明質(zhì)酸。13.權(quán)利要求1的植入物，其中所述生物相容性核心包含選自鈦-鎳合金絲、鈦合金、鎳-鈷基合金、不銹鋼、鈷-鉻合金和生物可降解的鎂合金的材料。14.權(quán)利要求1的植入物，其中所述植入物具有不超過大約1000"ra的總直徑。15.權(quán)利要求1的植入物，其中所述植入物具有不超過大約5mm的長度。16.權(quán)利要求1的植入物，其中所述植入物具有不超過大約200lam至大約500/am的總直徑。17.權(quán)利要求1的植入物，其中所述植入物具有范圍在大約2.25mm至大約2.75mm的總長度。18.權(quán)利要求l的植入物，其中所述核心具有為環(huán)形的橫斷面形狀。19.權(quán)利要求18的植入物，其中所述核心具有小于大約200jam的直徑。20.權(quán)利要求l的植入物，其中用一個或多個額外的聚合物材料的包衣層覆蓋所述生物相容性包衣層，借此所述一個或多個額外的聚合物材料的包衣層改變生物活性劑從聚合物基質(zhì)的釋放率特征。21.權(quán)利要求20的植入物，其中所述一個或多個包衣層包含聚(己內(nèi)酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚酯、羊腸線、多正酯類、聚丙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或聚(甲基丙烯酸正丁酯)。22.權(quán)利要求l的植入物，其中所述生物活性劑選自抗增殖劑、消炎藥、抗血管發(fā)生劑、抗生素、神經(jīng)營養(yǎng)因子或其組合。23.權(quán)利要求1的植入物，其中所述聚合物基質(zhì)包括(a)為聚亞烷基二醇對苯二甲酸酯和芳香族聚酯的共聚物的第一生物可降解聚合物；和(b)第二生物可降解聚合物的混合物；其中相對于所述第一生物降解聚合物選擇具有較慢的生物活性劑釋放率的所述第二生物可降解聚合物。24.權(quán)利要求23的植入物，其中所述聚亞烷基二醇對苯二曱酸酯選自聚乙二醇對苯二甲酸酯、聚丙二醇對苯二曱酸酯、聚對苯二甲酸亞丁酯和這些聚合物的組合。25.權(quán)利要求23的植入物，其中所述芳香族聚酯包括聚對苯二甲酸亞乙酯、聚對苯二曱酸亞丙酯、聚對苯二甲酸亞丁酯和其組合。26.權(quán)利要求23的植入物，其中所述第一聚合物以70-80%聚乙二醇對苯二甲酸酯和5-20%聚對苯二甲酸亞丁酯的相對量包含聚乙二醇對苯二甲酸酯和聚對苯二曱酸亞丁酯的共聚物。27.權(quán)利要求23的植入物，其中所述第二生物可降解的聚合物包含衍生于選自乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯、乙二醇和乙氧基磷酸酯的單體的聚合物。28.權(quán)利要求l的植入物，其中所述聚合物基質(zhì)包含具有下式的隨機嵌段共聚物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Ri是-CH-CH-或(-CH廣)j，其中j是Q或從1至8的整數(shù)；R2選自包含多至18個碳原子和任選地包含至少一個醚鍵的直鏈和支鏈烷基和烷芳基，和共價結(jié)合至共聚物的生物學(xué)或藥學(xué)活性化合物的纟汙生物；各R3獨立地選自包含1至4碳原子的亞烷基；y是5至大約3000;和f是共聚物中的烯基氧化物的百分比摩爾分數(shù)。29.權(quán)利要求l的植入物，其中所述聚合物基質(zhì)包括水凝膠。30.—種持續(xù)釋放植入物，所述植入物被構(gòu)造用于置于具有脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜上面的一個或多個組織層和視網(wǎng)膜的眼的視網(wǎng)膜下區(qū)域，所述持續(xù)釋放植入物包含一種或多種生物活性劑和聚合物基質(zhì)，所述基質(zhì)包含(a)選自聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)、芳香族聚(曱基)丙烯酸酯和其混合物；和(b)包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物的笫二聚合物。31.權(quán)利要求30的植入物，其中所述植入物在近端、遠端或近端和遠端逐洋;f變細。32.權(quán)利要求30的植入物，其中所述植入物被構(gòu)造以被置于眼的脈絡(luò)膜上方和神經(jīng)纖維層的下方的一個或多個組織層。33.權(quán)利要求30的植入物，其中所述植入物具有不超過大約1000iam的總直徑和不超過大約5mm的長度。34.權(quán)利要求30的植入物，其中所述植入物具有至少大約每天0.0001jag的生物活性劑洗脫率。35.權(quán)利要求30的植入物，其中至少5%的從植入物洗脫的生物活性劑被遞送至視網(wǎng)膜。36.權(quán)利要求30的植入物，其中所述第一聚合物包含聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)。37.權(quán)利要求36的植入物，其中所述聚(烷基(曱基)丙烯酸酯)包括聚(曱基丙烯酸正丁酯)。38.權(quán)利要求30的植入物，其中所述第一聚合物包含芳香族聚(甲基)丙烯酸酯。39.權(quán)利要求38的植入物，其中所述芳香族聚(曱基)丙烯酸酯包括聚(芳基(曱基)丙烯酸酯)、聚(芳烷基(曱基)丙烯酸酯)、聚(芳氧烷基(甲基)丙烯酸酯)或其混合物。40.權(quán)利要求39的植入物，其中所述聚(芳基(曱基)丙烯酸酯)包括聚(9-蒽基曱基丙烯酸酯)、聚(氯苯基丙烯酸酯)、聚(曱基丙烯酰氧基-2-羥基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(萘基丙烯酸酯)、聚(萘基甲基丙烯酸酯)、聚(4-硝基苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基丙烯酸酯)、聚(五氯苯基甲基丙烯酸酯)、聚(五溴苯基曱基丙烯酸酯)、聚(五氟苯基曱基丙烯酸酯)、聚(苯基丙烯酸酯)和聚(苯基曱基丙烯酸酯)和其混合物。41.權(quán)利要求39的植入物，其中所述聚(芳烷基(甲基)丙烯酸酯)包括聚(千基丙烯酸酯)、聚(節(jié)基甲基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基丙烯酸酯)、聚(2-苯乙基甲基丙烯酸酯)和聚(l-芘基曱基丙烯酸曱酯)和其混合物。42.權(quán)利要求39的植入物，其中所述聚(芳氧烷基(曱基)丙烯酸酯)包括聚(苯氧乙基丙烯酸酯)、聚(苯氧乙基曱基丙烯酸酯)、聚(乙二醇苯醚丙烯酸酯)和聚(乙二醇苯醚甲基丙烯酸酯)和其混合物。43.權(quán)利要求30的植入物，其中所述聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物具有在共聚物的大約10°/。至大約90%wt范圍內(nèi)的乙酸乙烯酯濃度。44.權(quán)利要求30的植入物，其中所述第一聚合物包含具有100kD至大約1000kD的重均分子量的聚(甲基丙烯酸正丁酯)；且其中所述第二聚合物包含聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)共聚物，其具有在共聚物的大約10°/。至大約90%wt范圍內(nèi)的乙酸乙烯酯含量。45.權(quán)利要求30的植入物，進一步包含核心，其中在核心的表面上以包衣層的形式提供所述聚合物基質(zhì)和一種或多種生物活性劑。46.權(quán)利要求45的植入物，其中在核心表面的部分上提供所述包衣。47.權(quán)利要求45的植入物，其中在核心的中間部分上提供所述包衣。48.權(quán)利要求45的植入物，其中所述包衣包含近過渡區(qū)段、遠過渡區(qū)段或近和遠過渡區(qū)段。49.權(quán)利要求45的植入物，其中用非生物可降解材料制造所述核心。50.權(quán)利要求49的植入物，其中所述非生物可降解材料選自鈦合金、鎳-鈷基合金、不銹鋼、鈷-鉻合金和生物可降解鎂合金。51.權(quán)利要求49的植入物，其中所述非生物可降解材料包含一種或多種選自聚(甲基丙烯酸甲酯)和硅酮的聚合物。52.權(quán)利要求45的植入物，其中所述核心由生物可降解材料制造。53.權(quán)利要求52的植入物，其中所述生物可降解材料選自聚乙醇酸、聚二氧六環(huán)酮、手術(shù)羊腸線、聚乳酸、聚葡糖酸酯、羥乙酸乳酸聚西旨和polyglecaprone。54.權(quán)利要求30的植入物，其中所述生物活性劑選自抗增殖劑、消炎藥、抗血管發(fā)生劑、抗生素、神經(jīng)營養(yǎng)因子或這些活性劑的任何兩種或更多種的組合。55.制造用于一種或多種生物活性劑至眼的持續(xù)遞送的植入物的方法，其中所述植入物被植入視網(wǎng)膜下，其包括步驟(a)將一種或多種聚合物溶解在溶劑中以形成復(fù)合流體；(b)向所述復(fù)合流體中加入至少一種生物活性劑以產(chǎn)生一種或多種生物活性劑的均質(zhì)溶液或產(chǎn)生包含一種或多種生物活性劑的分散相的溶液；(c)將所述溶液千燥成固體；(d)將所述固體加熱至低于一種或多種聚合物的熔點的溫度以形成半固體；和(e)由步驟(c)的固體形成植入物裝置。56.權(quán)利要求55的方法，其中步驟(e)包括熔融-擠出-拉制。57.權(quán)利要求55的方法，其中所述聚合物是生物可降解聚(己內(nèi)酯)。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述生物可降解聚合物完全或部分地由重復(fù)的己內(nèi)酯單體單元組成。59.權(quán)利要求55的方法，其中所述溫度不超過約100°C。60.權(quán)利要求55的方法，其中所述一種或多種生物活性劑選自抗增殖劑、消炎藥、抗血管發(fā)生劑、抗生素、神經(jīng)營養(yǎng)因子或這些活性劑的任何兩種或更多種的組合。61.由權(quán)利要求55的方法制造的植入物。62.4又利要求61的植入物，其中所述植入物在近端、遠端或近端和遠端逐洋斤變細。63.權(quán)利要求61的植入物，其中所述植入物被構(gòu)造以置于位于眼的脈絡(luò)膜上但在神經(jīng)纖維層下的一個或多個組織層中。64.權(quán)利要求61的植入物，其中所述植入物具有不超過大約1000jum的總直徑和不超過5mm的長度。65.權(quán)利要求55的植入物，其中所述植入物具有至少大約每天0.0001jug的生物活性劑洗脫率。66.權(quán)利要求55的方法，其中所述植入物洗脫的生物活性劑的量比提供治療效果所需的量過量不超過90%。67.用于治療或預(yù)防眼的病癥或疾病的方法，所述眼具有脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜上面的組織層和神經(jīng)纖維層，該方法包括步驟(a)將權(quán)利要求1的植入物植入眼的視網(wǎng)膜下中；和(b)允許所述一種或多種生物活性劑洗脫以將所述一種或多種生物活性劑遞送至被治療的眼的部分。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述植入物被置于脈絡(luò)膜上但在神經(jīng)纖維層下的組織層中。69.權(quán)利要求67的方法，進一步包括將第二植入物植入眼的視網(wǎng)膜下；其中將兩個植入物同時置于眼中。70.權(quán)利要求67的方法，其中能夠?qū)⑺鲋踩胛锎唐苹虼┩秆垡酝瓿芍踩搿?1.權(quán)利要求67的方法，進一步包括使用器械將植入物插入眼內(nèi)。72.權(quán)利要求67的方法，進一步包括用手術(shù)器械抓住或停靠植入物的未包被部分以將所述植入物插入眼中。73.權(quán)利要求67的方法，其中至少5%的通過植入物洗脫的一種或多種活性劑基本上只遞送至被治療的眼的部分。74.權(quán)利要求67的方法，其中少于95%的通過植入物洗脫的一種或多種活性劑被遞送至健康組織。75.用于治療或預(yù)防眼的病癥或疾病的方法，所述眼具有脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜上面的組織層和神經(jīng)纖維層，該方法包括步驟(a)將權(quán)利要求30的植入物植入眼的視網(wǎng)膜下；和(b)允許所述一種或多種生物活性劑洗脫以將所述一種或多種生物活性劑遞送至被治療的眼的部分。76.權(quán)利要求75的方法，其中所述植入物被置于脈絡(luò)膜上但在神經(jīng)纖維層下的組織層中。77.權(quán)利要求75的方法，還進一步包括將第二植入物植入眼的視網(wǎng)膜下；其中同時將兩個植入物置于眼中。78.權(quán)利要求75的方法，其中能夠?qū)⑺鲋踩胛锎唐苹虼┩秆垡酝瓿芍踩搿?9.權(quán)利要求75的方法，進一步包括使用器械將植入物插入眼內(nèi)。80.權(quán)利要求75的方法，進一步包括用手術(shù)器械抓住或停靠植入物的未包被部分以將所述植入物插入眼中。81.權(quán)利要求75的方法，其中至少5%的通過植入物洗脫的一種或多種活性劑基本上只遞送至被治療的眼的部分。82.權(quán)利要求75的方法，其中少于95°/。的通過植入物洗脫的一種或多種活性劑被遞送至健康組織。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療眼特別是具有眼功能障礙或疾病的哺乳動物的眼的持續(xù)釋放植入物和方法。通過使用此處描述的植入物和方法，可將一種或多種生物活性劑的遞送定位在想要的治療位點，特別是脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜。文檔編號A61L27/44GK101180086SQ200680017613公開日2008年5月14日申請日期2006年4月7日優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日發(fā)明者E·德著安,N·R·比利,S·E·瓦爾納申請人:蘇爾莫迪克斯公司