專利名稱：：胰島素組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：一般地說(shuō)，本發(fā)明涉及藥物組合物，更具體地說(shuō)，涉及使用聯(lián)合療法用于治療糖尿病的藥物組合物。甜菜堿與胰島素類的組合延長(zhǎng)胰島素類的半衰期并增強(qiáng)其功效，同時(shí)保護(hù)患者不發(fā)生心血管事件。
背景技術(shù)：
：糖尿病是如糖尿病和尿崩癥中排尿過(guò)多的人類的疾病的統(tǒng)稱。糖尿病是一種代謝性疾病，其中利用葡萄糖的能力部分或完全喪失。所有人的約5。/。患有糖尿病。自二十世紀(jì)二十年代引入胰島素以來(lái)，一直不斷取得*以改進(jìn)糖尿病的治療。為有助于避免極端糖血水平，糖尿病患者往往進(jìn)行每日多次注射療法，從而例如，每餐都要施用速效胰島素，并且每天一次或兩次施用長(zhǎng)效或中效胰島素以覆蓋基礎(chǔ)需求。在糖尿病的治療中，許多品種的胰島素制劑已經(jīng)被建議并使用，例如常規(guī)胰島素、低精蛋白鋅胰島素(稱為NPH)、胰島素鋅懸浮液(如Semilente.RTM.、Lente.RTM.及Ultralente.RTM.)及^目低精蛋白鋅胰島素。由于糖尿病患者用胰島素治療已有幾十年，因此非常需要安全并提高生活質(zhì)量的胰島素制劑。一些市售胰烏素制劑的特點(diǎn)為起效迅速，其他制劑起效較慢，但作用時(shí)間或多或少地延長(zhǎng)。速效胰島素制劑通常是胰島素溶液，而緩效胰島素制劑可以是懸浮液，該懸浮液含有通結(jié)晶和;或無(wú)定形一形式的、胰島素。此夕h!'有些患者使用既起效迅速又作用時(shí)間延長(zhǎng)的制劑。這種制劑可以是懸浮有魚(yú)精蛋白胰島素晶體的胰島素溶液。有些患者通過(guò)將速效胰島素溶液與長(zhǎng)效胰島素懸浮液按患者討論中想要的比例混合，自己來(lái)配制最終的制劑。人胰島素由兩個(gè)多肽鏈，即所謂的A鏈和B鏈組成，它們分別含有21個(gè)和30個(gè)氨基酸殘基。A鏈和B鏈通過(guò)兩個(gè)胱氨酸二硫鍵相互連接。大多數(shù)其他物種產(chǎn)生的胰島素也有類似結(jié)構(gòu)，但在相同的位置上可能含有不同的M酸。被稱為遺傳工程的方法的發(fā)展使得制備與人類胰島素類似的大量的不同種類的胰島素化合物成為可能。在這些胰島素類似物中，一種或多種氨基酸被其他可由核苷酸序列編碼的氬基酸置換。根據(jù)本發(fā)明，所有這些化合物可能適合于與甜菜堿類組合。一般情況下，胰島素制劑經(jīng)皮下注射給藥。對(duì)患者來(lái)說(shuō)重要的是胰島素制劑的作用特征，這種特征是從注射時(shí)開(kāi)始，胰島素對(duì)葡萄糖代謝的作用為時(shí)間的函數(shù)。在該特征中，起效時(shí)間、最大值和作用的總持續(xù)時(shí)間尤其重要。患者期待和需要不同作用特征的各種胰島素制劑。一個(gè)患者可能在同一天使用具有不同作用特征的胰島素制劑。舉例來(lái)說(shuō)，所需要的作用特征取決于那天的時(shí)間和患者所吃的任何膳食的量和纟且成。對(duì)于具有不同胰島素釋放特征的胰島素制劑存在很大需求?；颊呖赡茉谝惶熘惺褂镁哂胁煌尫盘卣鞯囊葝u素制劑。例如，患者可能在餐前使用無(wú)延遲作用的速效胰島素制劑。另一名患者可能在餐前使用既有快速作用，又有延遲作用的制劑。在此類既有有快速效作用又有延遲作用的制劑中，快速作用與延遲作用之間的比例可以差別很大。在患者就寢前，患者可使用長(zhǎng)效胰島素制劑。一些患者將在他們就寢前使用既有快速作用又有延遲作用的制劑。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供適合于滿足患者需求的穩(wěn)定的胰島素/甜菜堿藥物組合和/或劑型。這種胰島素/甜菜堿組合適合于在迅速并長(zhǎng)時(shí)間控制哺乳動(dòng)物血糖時(shí)減少反復(fù)給藥的必要性。糖尿病一般分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM,I型糖尿病)或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM,II型糖尿病)。還有與糖尿病相關(guān)的一些不太常見(jiàn)的臨床疾病，如妊娠糖尿病、青年成熟期突發(fā)型糖尿病(MODY)、繼發(fā)于慢性胰腺炎的熱帶糖尿病、繼發(fā)于胰腺疾病或手術(shù)的糖尿病和繼發(fā)于內(nèi)分泌疾病的糖尿病。在目前的醫(yī)療實(shí)踐中，充分利用了聯(lián)合療法的概念。通過(guò)聯(lián)合靶向同一病原體或生化途徑的兩個(gè)或更多個(gè)藥物來(lái)治療疾病，相對(duì)于使用每種藥物單獨(dú)的治療上相關(guān)劑量，會(huì)產(chǎn)生更大的功效和減少的副作用。在某些情況下，藥物組合的功效是加和性的(組合的功效可能約等于每種藥物單獨(dú)的作用之和)，但在其他一些情況下，作用可能是協(xié)同性的(組合的功效大于單獨(dú)給藥的每種藥物的作用之和)。在實(shí)際醫(yī)療實(shí)踐中，經(jīng)常很難確定藥物組合是加和性的還是協(xié)同性的。對(duì)大多數(shù)糖尿病患者來(lái)說(shuō)，治療包括某種形式的胰島素治療。此外，IDDM患者可以接受雙胍類(如二甲雙胍)，以提高外周組織對(duì)胰島素的利用。NIDDM患者往往使用胰島素、磺酰脲類(增加胰腺中的胰島素產(chǎn)生)和雙胍或格列酮類(提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性)的組合治療。例如，最近在人體臨床試驗(yàn)中證實(shí)，與磺酰脲類聯(lián)用的格列酮類的效用提高(見(jiàn)WO98/36755)。最近，兩種格列酮類化合物(羅格列酮和吡格列酮)在美國(guó)被批準(zhǔn)用于與二甲雙胍組合治療NIDDM患者。已知有各種抗糖尿病的化合物。例如，磺酰脲類是一類通過(guò)刺激胰腺釋放胰島素而引起低血糖的藥物。一般來(lái)說(shuō)，磺酰脲類已被廣泛用于治療NIDDM。它們?cè)贗DDM的功效降低，這是由于患者本身不能產(chǎn)生胰鳥(niǎo)素。在一部分患者，尤其是老年人中會(huì)發(fā)生磺酰脲類的不良反應(yīng)。最嚴(yán)重的副作用之一是低血糖和昏迷。其他副作用包括惡心和嘔吐、膽汁阻塞性黃痘、粒細(xì)胞缺乏癥、心血管疾病死亡、再生陣礙性貧血和溶血性貧血、全身性過(guò)敏反應(yīng)和皮膚反應(yīng)。雙胍類是20世紀(jì)50年代中期首次引入的另一類藥物，其在治療高血糖中顯示了功效，機(jī)制還不甚明了。這一類中最著名的藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍。不同于磺酰脲類，二甲雙胍并不誘導(dǎo)胰腺釋放胰島素。據(jù)認(rèn)為，它的作用是通過(guò)增加外周組織中的胰島素活性、由于抑制糖原異生而減少肝臟葡萄糖的輸出及減少葡萄糖從腸道的吸收而介導(dǎo)的。與使用雙胍類相關(guān)的副作用包括乳酸酸中毒、腹瀉、惡心及厭食。這些藥物往往與增加胰腺產(chǎn)生胰島素的藥物，如磺酰脲類的藥物聯(lián)合給予，其有時(shí)產(chǎn)生更大的功效和/或使用較低劑量的藥物的能力，具有改進(jìn)的副作用特征。更最近，引入了格列酮類，并將其廣泛用于治療NIDDM。這些藥物，通常也稱為噻唑烷二酮類，如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮，被認(rèn)為是通過(guò)提高外周組織，如骨骼肌，對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮作用。它們往往與胰島素或其他藥物，如增加胰腺釋放胰島素的磺酰脲類藥物聯(lián)合使用。在這些藥物的臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中已經(jīng)描述了許多副作用，包括肝毒性、內(nèi)臟腫大、水腫，貧血和體重增加。盡管肝毒性可能是這些副作用中對(duì)生命威脅最嚴(yán)重的，但其在大多數(shù)的患者人群中并不發(fā)生。另一方面，與長(zhǎng)期格列酮類治療有關(guān)的體重獲得的增加在大多數(shù)的糖尿病患者中通常被認(rèn)為會(huì)加重已經(jīng)危急的共發(fā)病狀態(tài)，并且在長(zhǎng)期治療后可能最終導(dǎo)致這種藥物抗糖尿病功效的喪失。a-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖，通過(guò)抑制腸刷狀緣a-葡萄糖苷酶的作用而減少腸對(duì)淀粉、糊精和二糖的吸收。對(duì)這種酶的抑制減慢了碳水化合物的吸收，并且通常餐后出現(xiàn)的血漿葡萄糖上升是平緩的。阿卡波糖已經(jīng)在IDDM和NIDDM患者中顯示出一些益處，但通常伴隨著劑量相關(guān)的吸收不良、胃腸脹氣及腹脹。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在治療糖尿病中具有有限效用的其他類型的藥物包括鉀通道拮抗劑如瑞格列奈和醛糖還原酶抑制劑如zopolrestat和tolrestat。仍處于試驗(yàn)階段的胰高血糖素拮抗劑、類維生素A-X-受體(RXR)激活劑、PPARot激活劑、PPAR5激活劑及抗肥胖藥物也被評(píng)價(jià)為潛在的抗糖尿病藥物。鑒于上述情況，在本領(lǐng)域中仍然需要提供對(duì)糖尿病和糖尿病并發(fā)癥更有效的治療。需要將減少服藥的量，從而減少副作用的聯(lián)合療法治療。本發(fā)明出乎意料地發(fā)現(xiàn)，將本發(fā)明的甜菜堿，即選自甜菜堿、脂性甜菜堿、甜菜堿脂中的一種或多種化合物與胰島素藥劑組合，提高了它們的功效、它們作用的持續(xù)時(shí)間，同時(shí)減輕它們可能的副作用。甜菜堿與胰島素藥劑的同時(shí)使用，可以降低后者的用量，同時(shí)延長(zhǎng)其半衰期。本發(fā)明滿足了這些需要和其他需要。發(fā)明概要本發(fā)明提供使用聯(lián)合療法治療多種疾病的藥物組合物，該疾病包括糖尿病，如IDDM、NIDDM、妊娠糖尿病和青少年糖尿病等。在某些情況下，該藥物組合物包含可藥用的載體與式I的化合物和胰島素藥劑和/或有利于身體產(chǎn)生胰島素的化合物。出乎意料的是，甜菜堿與胰島素的組合延長(zhǎng)了胰島素的半衰期并增強(qiáng)其功效和/或其生物利用度。有利地是，本發(fā)明的組合物相對(duì)于單獨(dú)使用單一藥物提供了臨床優(yōu)勢(shì)。因此，本有利的發(fā)明提供了包含以下成分的組合或聯(lián)合或組合物I)式I(CH3)3N+_(CH2)n—COCT)的化合物，n為1至5的整數(shù)，(優(yōu)選n-l),包括式I化合物的可藥用的鹽、其酯、其前體及它們的混合物，以及II)一種或多種胰島素藥劑，包括但不限于，胰島素療法、短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素、它們的前體，它們的混合物或它們的可藥用的鹽，并且可能地，但有利地，包含至少一種可藥用的栽體或稀釋劑。在某些情況下，本發(fā)明的組合物包含與一種或多種胰島素藥劑配制在一起的式I的一種化合物?；蛘?，本發(fā)明的組合物包含與一種或多種胰島素藥劑獨(dú)立配制，即單獨(dú)制備的式I的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)明的組合可以進(jìn)一步包含一種或多種抗糖尿病藥物，該抗糖尿病藥物包括，但不僅限于，磺酰脲類、雙胍類、格列酮類和其他PPARj激動(dòng)劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、鉀通道拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、RXR激活劑、PPARa激活劑、PPARS激活劑、或抗肥胖藥物。要求保護(hù)式I的化合物，即甜菜堿，與胰島素的藥物治療方法、組合和用途。此類胰島素藥劑可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的所有形式的胰島素，如所選用的短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素、它們的藥物劑型或它們的混合物，其選自Humalog、Novorapid、NovorapidNovolet、Lantus、長(zhǎng)效類似物、Levemir、人Actrapid、人Velosulin、PorkActrapid、HumajectS、人S、HypurinBovineNeutral、HypurinPorcineNeutral、InsumanRapid、InsumanRapidOptiSet、中和長(zhǎng)效的、HumulinI、HumulinLente、HumulinZN、人Insulatard、人Monotard、PorkInsulatard、人Ultratard、HypurinBovineIsophane、HypurinBovineLente、Hypurin牛魚(yú)精蛋白辭、HypurinPorcineIsophane、InsumanBasal、InsumanBasalOptiSet、類寸以物；昆合物、HumalogMix、NovoMix、混合物、Humaject、人Mixtard、PorkMixtard、HypurinPorcineIsophanemix、InsumanComb、InsumanCombOptiSet及它們的混合物。因此，本說(shuō)明書(shū)描述了組合物或組合的給藥，該組合物或組合包括i)一種或多種式I的化合物(優(yōu)選甘氨酸甜菜堿)，它增加胰島素的產(chǎn)生和/或功效和/或體內(nèi)半衰期和/或增加外周組織對(duì)胰島素的敏感'性，以及ii)抗糖尿病藥物，如胰島素療法，或胰島素分泌的刺激物等等，增加其中任意一種單獨(dú)藥物的功效。除了增加功效外，本發(fā)明的組合療法可以使藥物的劑量同時(shí)減少。式I的化合物與和一種或多種其他抗糖尿病藥物(如雙胍類、格列酮類、RXR配體、PPAR.Y激動(dòng)劑等)的組合療法引起通常與某些抗糖尿病藥物相關(guān)的副作用減少。在某些情況下，順序(例如給予抗糖尿病藥物前)給予本發(fā)明的組合化合物或與抗糖尿病藥物組合實(shí)質(zhì)上同時(shí)給藥，該抗糖尿病藥物對(duì)于胰島素分泌或胰島素敏感性是無(wú)效的，如a-葡萄糖苷酶抑制劑、鉀通道拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、RXR配體、PPARa激動(dòng)劑、PPARS激動(dòng)劑和抗肥胖藥物。出人意料的是，相對(duì)于單獨(dú)使用單一藥物，這些類型的組合療法導(dǎo)致功效增強(qiáng)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)給予本發(fā)明的組合物來(lái)治療宿主的代謝性疾病或炎癥性疾病的方法。在某些優(yōu)選的方面，該方法包括給予以同時(shí)方式，如在單一制劑中給予的式I化合物及胰島素藥劑的組合的組合物。在某些其他情方面，本發(fā)明的方法包括聯(lián)合療法，其中式I的化合物至少是部分地先給藥，舉例來(lái)說(shuō)，使用第一種制劑，接著給予胰島素藥劑，例如使用另一個(gè)或單獨(dú)的制劑。該方法還包括抗糖尿病藥，例如技術(shù)人員已知的和/或所開(kāi)處方的胰島素，其首先以一種制劑給藥，接著以單獨(dú)的制劑給予式I的化合物，例如以一種或多種單獨(dú)的隔室、形式、劑型，該形式適用于根據(jù)不同的途徑的給藥。所述聯(lián)合療法、治療方法和/或劑型可適用于如不同的給藥途徑。舉例來(lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明，可以使用在臨床環(huán)境中已知和應(yīng)用的給藥形式和/或給藥途徑。這些途徑包括，但不僅限于，口、皮、透皮、皮下、腸胃外、腹膜內(nèi)、舌下、鼻、肺、直腸和它們的組合。本發(fā)明包括所有這些給藥方法。這種聯(lián)合療法對(duì)糖尿病相關(guān)的病況特別有效，如肥胖、心血管疾病、腦血管疾病、血栓形成、缺血，缺氧、高血壓、高膽固醇血癥、脂質(zhì)紊亂，周圍神經(jīng)病變及其他神經(jīng)學(xué)疾病等。式I的化合物和胰島素藥劑可同時(shí)給藥，但優(yōu)選對(duì)于式I化合物給予的量和/或抗糖尿病藥的量至少部分地控釋。定義權(quán)利要求中使用的甜菜堿意指"甜菜堿類"如式I的化合物、"脂性甜菜堿"和"甜菜堿脂，，，以及它們的組合及混合物。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"甜菜堿"有利地是指式(CH3)3N+(CH2)nCO(V的化合物，其中n為l至5的整數(shù)，(優(yōu)選甘氨酸甜菜堿，11=1)其可藥用的鹽、其酯、其前體及其混合物。術(shù)語(yǔ)"脂性甜菜堿"和"甜菜堿脂"是指甜菜堿脂，它們是在蕨類植物、蘚類植物、真菌、阿米巴、真核生物如非種子植物和藻類中通常發(fā)現(xiàn)的膜的結(jié)構(gòu)成分。甜菜堿脂是帶醚鍵的無(wú)磷甘油脂，其整體結(jié)構(gòu)類似于更通常已知的磷脂酰膽堿。最常見(jiàn)的甘油脂含有二酯酰甘油部分，其上面連接極性頭基團(tuán)。此頭基團(tuán)可以是碳水化合物部分，如在非常豐富的植物半乳糖脂或磷酸酯中，如在甘油磷脂(動(dòng)物中最常見(jiàn)的脂類)中。甜菜堿脂代表第三類甘油脂，其中季銨醇通過(guò)醚鍵連接到二酰甘油部分?？赏ㄟ^(guò)提取、生物合成或合成來(lái)獲得它們。甜菜堿脂二酰甘油基-0-4'-(N，N，N-三曱基)高絲氨酸和密切相關(guān)的同種型二酰甘油基-0-2'-(羥甲基)(N，N，N-三甲基)-/-丙氨酸是最常見(jiàn)的。術(shù)語(yǔ)"可藥用的鹽"意指包括活性化合物的鹽，它們是用相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備的，這取決于這里描述的化合物上存在的特定取代基。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)酸性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)將此類化合物的中性形式與足量的所需堿(純的或在惰性溶劑中)接觸，獲得堿加成鹽。可藥用的堿加成鹽的例子包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)胺或鎂鹽，或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)此類化合物的中性形式與足量的所需酸(純的或在惰性溶劑中)接觸，獲得酸加成鹽。可藥用的酸加成鹽的例子包括，但不僅限于，由無(wú)機(jī)酸得到的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽或亞磷酸鹽等，以及由相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸得到的酸加成鹽，如醋酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸的鹽等、有機(jī)酸的鹽如葡萄糖醛酸鹽或半乳糖醛酸鹽等等(例如，參見(jiàn)，Berge，S.M.，等人，"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977，66,1-19)。本發(fā)明的某些特定化合物既包含堿性官能團(tuán)由包含酸性官能團(tuán)，其允許化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閴A加成鹽或酸加成鹽。通過(guò)將鹽與堿或酸接觸，并以常規(guī)方法分離母體化合物，可以再生成所述化合物的中性形式?；衔锏哪阁w形式在某些物理性質(zhì)上不同于各種鹽形式，如在極性溶劑中的溶解度，但在其它方面，對(duì)本發(fā)明的目的而言，所述鹽與化合物的母體形式是等效的。除了鹽形式外，本發(fā)明還提供了呈前藥形式的化合物。這里描述的化合物的前藥是在生理(例如，舉例來(lái)說(shuō)溶解在含水介質(zhì)中)條件下容易進(jìn)行化學(xué)變化，生成本發(fā)明化合物的化合物。此外，前藥可以通過(guò)體內(nèi)化學(xué)或生化方法在離體環(huán)境中轉(zhuǎn)換為本發(fā)明的化合物。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)將前藥放置在貯器如透皮貼劑和/或腸道內(nèi)j^器和/或具有合適的酶或化學(xué)試劑的可植入的貯器中時(shí)，該前藥可以緩慢地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的某些化合物能以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。一般來(lái)說(shuō)，溶劑化形式與非溶劑化形式是等效的，并且旨在都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物能以多種結(jié)晶或非結(jié)晶形式存在。一般而言，對(duì)于本發(fā)明考慮到的用途而言，所有的物理形態(tài)都是等效的，并且旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵;外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單獨(dú)的異構(gòu)體旨在都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物還可以在一個(gè)或更多構(gòu)成該化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素，穩(wěn)定的同位素等。例如，化合物可用放射性同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳14("C)。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無(wú)論是否有放射性，旨在都涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"前藥"指的是為藥物前體的化合物，其在給藥后，在體內(nèi)通過(guò)化學(xué)或生理過(guò)程釋放藥物(例如，在生理pH條件下的前藥轉(zhuǎn)換為所需要的藥物形式)。"充分的組合量"、"有效的組合量"、"治療上有效的組合量"或"組合的有效量，，全部是指式I的化合物與有效改善糖尿病相關(guān)癥狀的抗糖尿病藥物的組合量。此處所用的術(shù)語(yǔ)式I的化合物與一種抗糖尿病藥物的"組合"意指兩種化合物可以同時(shí)的方式給藥，以聯(lián)合療法給藥，其中首先給予式I的化合物，然后再給予抗糖尿病藥物，以及其中首先給予抗糖尿病藥物，隨后給予式I的化合物。所要得到的結(jié)果可以是劑量的接受者癥狀的主觀緩解或客觀可以鑒別的改善。術(shù)語(yǔ)"協(xié)同有效的量"指的是有效引起協(xié)同效應(yīng)的式I化合物與抗糖尿病藥物的組合量。協(xié)同是一種生物現(xiàn)象，其中混合物中兩個(gè)活性成分的有效性大于其有效性之和，即有效性大于等濃度的單獨(dú)任何一種成分的有效性。在某些方面，式I化合物與抗糖尿病藥物的聯(lián)合治療是有效性是協(xié)同性的。因此，協(xié)同是結(jié)果或功能，其超過(guò)單獨(dú)成分的結(jié)果或功能之和。術(shù)語(yǔ)"同時(shí)方式"和"組合治療"是指一種給藥方案，其中本發(fā)明的化合物和任選至少一種其他抗糖尿病藥物，在單個(gè)24小時(shí)期間、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)或以上時(shí)間內(nèi)給藥。起效時(shí)間胰島素到達(dá)血流并開(kāi)始降低血糖前的時(shí)間長(zhǎng)度。峰時(shí)間胰島素在其降低血糖水平最大強(qiáng)度期間的時(shí)間。作用持續(xù)時(shí)間胰島素持續(xù)降低血糖的時(shí)間長(zhǎng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，期間可以更長(zhǎng)，如一周、一個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月等。當(dāng)本發(fā)明的化合物是用適于在體內(nèi)長(zhǎng)期給藥的植入的微型泵和/或裝置和/或劑型給藥時(shí)，這么長(zhǎng)的期間是必需的。發(fā)明的詳細(xì)描述和優(yōu)選的實(shí)施方案組成在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含(i)式I的化合物，優(yōu)選甘氨酸甜菜堿，和(ii)抗糖尿病藥物。有利地是，本發(fā)明的組合物相對(duì)于單獨(dú)使用單一藥物提供了臨床優(yōu)勢(shì)。因此，本發(fā)明涉及藥物聯(lián)合或藥物組合，它包含治療上有效量的胰島素或胰島素類似物，以及治療上有效量的可藥用的甜菜堿，其中胰島素和甜菜堿可能形成化學(xué)實(shí)體或化學(xué)復(fù)合物，并且其中甜菜堿的量適于控制胰島素或胰島素類似物的降解。有利地是，甜菜堿的量適于將胰島素在其給藥后的起效時(shí)間減少至少30分鐘，優(yōu)選至少1小時(shí)，最優(yōu)選至少兩小時(shí)。起效時(shí)間有利地是給藥后達(dá)到糖尿病(如1型糖尿病和2型糖尿病)患者的血糖含量降低30%(優(yōu)選減少50%,最優(yōu)選減少70%)所需的時(shí)間。優(yōu)選地，甜菜堿的量適于在胰島素給藥后將胰島素的功效增加至少4至6小時(shí)期間，優(yōu)選胰島素給藥后3至8小時(shí)。胰島素適用于將血糖含量降低到大約為沒(méi)有患糖尿病的人的血糖含量4至6小時(shí)期間，有利地是4至8小時(shí)，最優(yōu)選是給藥后4至10小時(shí)，如給藥后3至8小時(shí)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，甜菜堿的量適于在給藥后2至10小時(shí)期間將胰島素的體內(nèi)生物利用度增加至少20%，優(yōu)選至少30%,最優(yōu)選至少50%。與未使用甜菜堿而使用胰島素的生物利用度或生物有效性相比，將生物利用度或生物有效性增加至少20%，有利地是至少40%,優(yōu)選至少50%。雖然還有待進(jìn)行試驗(yàn)，但可以獲得更高的胰島素生物利用度或生物有效性的可能機(jī)制是胰島素降解率下降、甜菜堿對(duì)已知有助于胰島素降解的部位或細(xì)胞具有保護(hù)作用、甜菜堿激活PPAR受體，從而在脂質(zhì)分解代謝中改善許多基因轉(zhuǎn)錄的控制，以及參與脂肪細(xì)胞分化及胰島素敏感化的基因表達(dá)的控制，改善P氧化和胰島素敏感化。胰島素有利地是被稱為短效胰島素本身的胰島素，從而優(yōu)選采用所述量的甜菜堿，以便獲得迅速和有效的胰島素作用，以及胰島素的延長(zhǎng)作用，因此這意味著胰島素的更好功效，或在能夠達(dá)到有效治療的同時(shí)可以減少胰島素的用量。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，胰島素是胰島素或被稱為兩種不同胰島素的混合物，有利地是選自短效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的混合物、短效胰島素和中效胰島素的混合物、中效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的混合物以及短期胰島素、中效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的混合物的混合物。同樣，胰島素也可以是被稱為長(zhǎng)效胰島素本身的胰島素或被稱為中效胰島素本身的胰島素。本發(fā)明的藥物聯(lián)合或組合，舉例來(lái)說(shuō)，是包含短效胰島素(選自常規(guī)胰島素、賴脯胰島素，胰島素類似物)和可藥用的甜菜堿的聯(lián)合或組合，(胰島素和甜菜堿可能形成復(fù)合物或化合物。在此情況下，甜菜堿含量被表示為還含有化合物的甜菜堿部分，而表示短效胰島素含量以便還包含化合物的胰島素部分)，其特點(diǎn)為它的起效時(shí)間明顯等于藥物活性的持續(xù)時(shí)間，至少是可藥用的胰島素活性的持續(xù)時(shí)間的1.3倍。基于式I化合物的獨(dú)特特點(diǎn)，這些化合物之一與此處描述的一種或多種抗糖尿病藥物的組合與單獨(dú)使用一種藥物相比，提供了顯著的臨床優(yōu)勢(shì)。因此，(l)式I的化合物(據(jù)認(rèn)為增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性)與胰島素療法，或胰島素分泌的刺激物(例如，磺酰脲類)的組合增加了任何一種單獨(dú)藥物的功效，而且可以使在聯(lián)合療法中使用的所有藥物的劑量減少。此外，(2)式I的化合物和一種或多種其他增加胰島素敏感性的藥物(如雙胍類、格列酮類、RXR配體、PPAR//激動(dòng)劑等等)的聯(lián)合療法，產(chǎn)生各種藥物之間的增強(qiáng)效應(yīng)，并減少了通常與這些其他藥物相關(guān)的副作用。更進(jìn)一步地，(3)式I的化合物可以與那些作用方式不是刺激胰島素分泌或提高胰島素敏感性的抗糖尿病藥物(例如a-葡萄糖苷酶抑制劑、鉀通道拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、RXR配體和抗肥胖藥物)聯(lián)合給藥。重要的是，相對(duì)于單獨(dú)使用單一藥物，這些類型的組合導(dǎo)致功效增強(qiáng)。此外，本發(fā)明包括(4)包含式I的化合物(優(yōu)選甘氨酸甜菜堿)與目的在于治療通常與糖尿病相關(guān)的任意一種病況(如肥胖、心血管疾病、腦血管疾病、血栓形成、缺血、缺氧、高血壓、高膽固醇血癥和其他脂質(zhì)紊亂、周圍神經(jīng)病變及其他神經(jīng)學(xué)疾病)的藥物組合的聯(lián)合療法。此外，(5)式1的化合物和一種或多種其他增加胰島素敏感性的藥物(如雙胍類、格列酮類、RXRS己體、PPAR.Y激動(dòng)劑等等)之間的聯(lián)合療法導(dǎo)致預(yù)防糖尿病或病況，或延緩糖尿病或病況的出現(xiàn)。已知式I的化合物，特別是甘氨酸甜菜堿，具有抗聚集、抗凝、抗粘附、抗炎和纖維蛋白溶解的性質(zhì)。式I的各個(gè)化合物的確切效力和內(nèi)在激動(dòng)劑活性是該化合物結(jié)構(gòu)的相對(duì)可預(yù)測(cè)方式的函數(shù).在本發(fā)明的實(shí)施方案中，式I的化合物，優(yōu)選甘氨酸甜菜堿(n=1)，可用于治療和/或膳食補(bǔ)充以便管理糖尿病。根據(jù)本發(fā)明，治療性和/或膳食性甜菜堿補(bǔ)充可以代表用于管理糖尿病的潛在有用的策略。甜菜堿是在水溶液中穩(wěn)定的氨基酸，并不被滅菌條件(如高溫和高壓)破壞。此外，甜菜堿無(wú)毒，并且其給藥一般來(lái)說(shuō)對(duì)人和動(dòng)物是安全的。當(dāng)與胰島素治療一起使用，以增加保留的胰腺l5細(xì)胞的胰島素分泌，并通過(guò)提高NO產(chǎn)生而改善組織中的胰島素敏感性時(shí)，甜菜堿可用于治療I型糖尿病患者。這可以幫助減少用于I型糖尿病患者的胰島素療法的劑量和頻率，同時(shí)改善蛋白質(zhì)平衡和內(nèi)皮功能。在II型糖尿病患者中，胰腺因?yàn)檫^(guò)度產(chǎn)生胰島素以克服組織對(duì)胰島素的抵抗而耗竭，并且大多數(shù)臨床醫(yī)生不使用刺激胰島素分泌的藥物或藥劑來(lái)治療這種類型的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)與一種或多種胰島素化合物合用時(shí)，式I的一種或多種化合物可以部分或完全地呈緩慢釋放、延遲釋放、延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放或控釋劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)與一種或多種式I的化合物合用時(shí)，一種或多種抗糖尿病化合物可以部分或完全地呈緩慢釋放、延遲釋放、延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放或控釋劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種式I的化合物可以部分或完全地呈緩慢釋放、延遲釋放、延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放或控釋劑型，并且與部分或完全地呈緩慢釋放、延遲釋放或控釋劑型的一種或多種抗糖尿病化合物合用。優(yōu)選的式I化合物是其中n=l，即甘氨酸甜菜堿及其可藥用的鹽的化合物。但根據(jù)本發(fā)明，可單獨(dú)使用至少一種或多種式I的甜菜堿以達(dá)到發(fā)明的治療目的。一種或多種式I的甜菜堿也可以與本發(fā)明的胰島素化合物混合或組合使用，以達(dá)到本發(fā)明的治療目的。本發(fā)明的組合組合物和治療方法可以進(jìn)一步包含一種或多種抗糖尿病化合物。廣泛的抗糖尿病藥物可被用于本發(fā)明的組合物和方法中。合適的藥物包括，但不僅限于，一種或多種抗糖尿病藥物，如磺酰脲類、雙胍類、格列酮類和其他PPAR.y激動(dòng)劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑、鉀通道拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、RXR激活劑、胰島素療法或其他減肥藥、它們的前藥或抗糖尿病藥物的可藥用的鹽。在某些例子中，抗糖尿病藥物包括，但不僅限于，一種或多種藥物，如磺酰脲類及類似物，包括，但不僅限于，氯磺丙脲、優(yōu)降糖、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、格列吡溱、格列美脲、瑞格列奈和美格列奈；雙胍類，包括但不僅限于，二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍。也要求保護(hù)將如在本應(yīng)用中所述的一種或多種抗糖尿病藥物與本發(fā)明的組合化合物組合用于治療如在本應(yīng)用中所述的疾病的治療方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的組合化合物用于治療、減輕和/或提供治療糖尿病相關(guān)病況的方法，該病況例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、心臟病、口腔疾病、蛋白尿、視網(wǎng)膜脫離，短暫性缺血發(fā)作、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、門靜脈高血壓、肥胖、高膽固醇、糖尿病性一見(jiàn)網(wǎng)膜病、心臟病等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的聯(lián)合可以進(jìn)一步與選自下組中的一種或多種治療藥物聯(lián)合和/或組合阿司匹林、多酚類化合物、維生素、去氫表雄酮、他汀類、雙阿司匹林、抗氧化劑、抗膽固醇藥物等。在另一實(shí)施方案中，胰島素藥劑包括各種形式的胰島素，如呈各種劑型的胰島素(皮下、口服、吸入、舌下等)、分子變異及短效、中效和長(zhǎng)效形式。適合的胰島素源包括，但不僅限于，重組人胰島素、天然豬胰島素、天然公牛胰島素、天然牛胰島素、天然人胰島素、重組人精氨酸胰島素、重組人天冬氨酸胰島素、達(dá)侖胰島素、地法胰島素、甘精胰島素、人胰島素鋅、低精蛋白人胰島素、賴脯胰島素、中性胰島素、人胰島素原、它們的混合物等等。方法、用途，劑量和方案在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于調(diào)節(jié)宿主中與糖尿病或糖尿病相關(guān)疾病相關(guān)的病況的方法，它包括給予該宿主有效量的組合物，該組合物包含(i)式I的化合物與(ii)一種或多種胰島素藥劑。本發(fā)明的藥物組合物適用于各種給藥系統(tǒng)。適用于本發(fā)明的制劑的實(shí)例請(qǐng)參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany,Philadelphia,Pa.，第17版.(1985)，通過(guò)參考將該文獻(xiàn)并入本文。此外，關(guān)于給藥方法的簡(jiǎn)要綜速，請(qǐng)參見(jiàn)Langer，Science249:1527-1533(1990)，通過(guò)參考將該文獻(xiàn)并入本文。本發(fā)明的藥物組合物旨在用于皮下、腹膜內(nèi)、舌、舌下、鼻、肺、胃腸外、局部、口服或局部給藥。在某些方面，該藥物組合物經(jīng)胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、皮內(nèi)給藥或肌內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于胃腸外給藥的組合物，它包含式I的化合物、如上所述的一種或多種胰島素藥劑，其溶解或懸浮在可接受的載體中，優(yōu)選含水栽體。可以使用各種含水載體，如包括水、緩沖水、0.4%鹽水、0.3%甘氨酸、透明質(zhì)酸等。這些組合物可用常規(guī)的熟知的滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌或者，它們可以被無(wú)菌過(guò)濾。得到的水溶液可以被原樣包裝使用或凍干，凍干的制劑在給藥前與無(wú)菌溶液混合。此外該組合物可以根據(jù)近似生理?xiàng)l件的需要含有可藥用的輔料，包括pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)濕劑等等，例如，醋酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、失水山梨醇單月桂酸鹽、油酸三乙醇胺等。對(duì)于固體制劑來(lái)說(shuō)，式I的化合物可以與可用的常規(guī)無(wú)毒固體載體混合，這些載體包括，例如，藥物級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等。用于口服給藥，可藥用的無(wú)毒組合物是通過(guò)將任何一種常用的賦形劑，如上文列出的那些栽體，通常與10-95%(更優(yōu)選濃度為25%-75%)的活性成分摻合來(lái)形成的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)在微膠嚢或納米膠囊中包埋的胰島素/甜菜堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)在微球或納米球中包埋的胰島素/甜菜堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)在脂質(zhì)體或多重脂質(zhì)體中包埋的胰島素/甜菜堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)進(jìn)一步與粘膜生物黏附劑組合的胰島素/甜菜堿組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)進(jìn)一步與脫乙酰殼多糖組合的胰島素/甜菜堿組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)進(jìn)一步與滲透促進(jìn)劑組合的胰島素/甜菜堿組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明要求保護(hù)呈緩釋劑型和/或浮力劑型和/或漂浮劑型的胰島素/甜菜堿組合。對(duì)于氣霧劑給藥，式I的化合物和胰島素藥劑優(yōu)選以細(xì)粉碎的形式與表面活性劑和推進(jìn)劑一起提供。當(dāng)然表面活性劑必須無(wú)毒，優(yōu)選易溶于推進(jìn)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的甜菜堿可作為表面活性劑使用。其他此類表面活性劑的代表為含6至22個(gè)碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、油硬脂酸(olesteric)和油酸與脂肪族多元醇或其環(huán)酐?？墒褂没旌硝ィ缁旌匣蛱烊桓视王?。如果想要的話，也可包括栽體，例如，用于鼻內(nèi)給藥的卵磷脂。本發(fā)明的化合物能以廣泛各種口服、腸內(nèi)和胃腸外劑型制備和給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以注射給藥，即靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、十二指腸內(nèi)給藥或腹膜內(nèi)注射。另外，此處所述的化合物可以吸入給藥，如鼻內(nèi)給藥。此外，本發(fā)明的化合物可透皮給藥。因此，本發(fā)明還提供了包含可藥用的載體或賦形劑，以及式I的化合物或式I化合物的可藥用的鹽兩者之一的藥物組合物。對(duì)于由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，可藥用的載體可以是固體，也可以是液體。固體口服形式制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁膠劑、栓劑及分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可用作稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、包封材料。在散劑中，載體是一種細(xì)粉碎的固體，其與細(xì)粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分以適當(dāng)比例與具有所需粘合性質(zhì)的栽體混合，并且壓制成所需的形狀和大小。散劑及片劑優(yōu)選含有5%至95%的活性化合物。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔蠟、可可油等等。術(shù)語(yǔ)"制品"打算包括活性化合物的制劑，其以包封材料作為提供膠囊的栽體，其中帶有或不帶有其他載體的活性組分被載體包圍，這樣就與其結(jié)合。相似地，包括扁膠劑及錠劑等。片劑、散劑、膠嚢、丸劑、扁膠劑、及錠劑可用作適合于口服的固體劑型。為制備松劑，首先將低熔蠟，如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔化，隨后在攪拌下均勻分散活性成分。然后將熔化的均勾混合物注入大小合適的模子，讓其冷卻而固化。液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對(duì)于胃腸外注射，可以將液體制劑配制成含水聚乙二醇中的溶液。適合于口服的水溶液可通過(guò)將活性成分溶解在水中，并#>據(jù)需要加入適合的著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和增稠劑來(lái)制備。適合于口服的水懸浮液可以通過(guò)將細(xì)粉碎的活性成分分散在含粘性物質(zhì)的水中，該粘性物質(zhì)如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、以及其他熟知的懸浮劑。同樣也包括擬在即將使用前轉(zhuǎn)換為用于口服的液體形式制劑的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除了活性成分之外，這些制劑還可以含有著色劑、香味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等等。藥物制劑優(yōu)選以單位劑型存在。在此劑型中，制劑被再分為含適量和/或有效量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝含有分離量的制劑，如泡眼包裝、便攜片、膠囊以及小瓶、小袋、小藥嚢或安瓿中粉末和/或珠。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁膠劑或錠劑本身，或者它可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的上述任何一種。本發(fā)明的藥物制劑/組合物可以適于筆式注射(如Novopen和類似裝置)。根據(jù)具體應(yīng)用和活性成分的效力，單位劑量制劑中的活性胰島素成分的量可以在O.lmg到100mg，優(yōu)選1.0mg至10mg之間變化或調(diào)整。如果需要的話，組合物也可以包含其它可相容的治療藥物。在治療使用，尤其是用于治療IDDM或炎癥性疾病中，藥學(xué)方法中和/或本發(fā)明的組合中使用的胰島素化合物的以每日約0.01mg/kg至約1mg/kg的初始給藥劑量給藥。優(yōu)選每日劑量范圍為約0.01mg/kg至約0.5mg/kg。最優(yōu)選地，每日劑量范圍包含在0.02mg/kg和1mg/kg之間，尤其在0.03mg/kg和0.5mg/kg之間。然而該劑量可根據(jù)患者的要求、所治療的病情的嚴(yán)重程度、以及所使用的化合物而變化。確定用于某一特定情況的合適劑量在醫(yī)生的技術(shù)能力范圍之內(nèi)。一般來(lái)說(shuō)，治療開(kāi)始時(shí)使用的較小劑量，其低于化合物的最適劑量。此后，劑量以小增量遞增直至達(dá)到該情況下的最佳效果。為方便起見(jiàn)，如需要的話，可以將每日總劑量分開(kāi)，并在一天中分為幾個(gè)部分給藥。在治療應(yīng)用中，本發(fā)明的式I化合物和抗糖尿病藥物以足以引起反應(yīng)的組合量對(duì)患者給藥。將足以實(shí)現(xiàn)此目的的量定義為"治療上有效組合劑量"。該方法包括給予式I的化合物與抗糖尿病藥物的組合，其中兩種成分是以同時(shí)方式給藥，在聯(lián)合療法中，其中式I的化合物首先給藥，然后給予抗糖尿病藥物，以及其中抗糖尿病藥物首先給藥，然后給予式I的化合物。本發(fā)明的藥學(xué)方法中使用的式I的甜菜堿以每日約0.01mg/kg至約200mg/kg的初始劑量給藥。優(yōu)選每日劑量范圍為約0.1mg/kg至約100mg/kg。最優(yōu)選地，每日劑量范圍包含在1mg/kg和100mg/kg之間，尤其在10mg/kg和50mg/kg之間。由于本發(fā)明具有涉及活性成分組合的方面，該活性成分可單獨(dú)給藥，本發(fā)明還涉及以藥盒形式組合單獨(dú)的藥物組合物。該藥盒包括兩種單獨(dú)的藥物組合物式I的化合物、其前藥或可藥用的鹽以及第二種化合物，例如如上所述的抗糖尿病藥物。該藥盒包括用于裝所述單獨(dú)組分的容器，如分開(kāi)的瓶或分開(kāi)的箔包裝，然而，該單獨(dú)的成分也可以包含在單個(gè)未分開(kāi)的容器中。通常情況下，該藥盒含有用于給予該單獨(dú)成分的說(shuō)明書(shū)。當(dāng)單獨(dú)成分優(yōu)選以不同劑型(如，口服和胃腸外劑型)給藥、以不同的劑量間隔給藥、或開(kāi)處方的醫(yī)生需要調(diào)節(jié)組合中各個(gè)成分的用量時(shí)，該藥盒形式特別有利。用于不同應(yīng)用的有效組合量將取決于特定的胰島素藥劑、所使用的式I的化合物、給藥方式、患者的體重和全身健康情況和開(kāi)處方醫(yī)生的判斷。在一個(gè)實(shí)施方案中，所給的組合物或制劑將包括一定量的式I化合物，該量為有效治療受治療者的疾病/病情的量?？固悄虿∷幬锏牧繉⒉糠秩Q于其化學(xué)類別。在某些情況下，給予式I的化合物可通過(guò)任何可使全身(尤其是肌肉和脂肪組織)接觸到本發(fā)明化合物的方法給藥。這些方法包括經(jīng)口途徑、腸內(nèi)途徑、胃腸外途徑、十二指腸內(nèi)途徑等。一般而言，本發(fā)明的化合物以單劑量給藥(例如，每天一次)或多劑量給藥。本發(fā)明的化合物通常是以藥物組合物的形式給藥，該藥物組合物包含至少一種式I的化合物及可藥用的載體或稀釋劑。因此，本發(fā)明的化合物能以任何常規(guī)的口服、胃腸外或透皮劑型單獨(dú)給藥或合并給藥。對(duì)于口服給藥，藥物組合物和/或根據(jù)要求保護(hù)的本發(fā)明，可以采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、微乳劑、微球或納米球、散劑等形式。包含各種賦形劑，如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鉀的組合的片劑與各種粘結(jié)劑，如淀粉，優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉及某些復(fù)雜的硅酸鹽，以及結(jié)合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹(shù)膠一起使用。此外，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉對(duì)于壓片目的往往是十分有用的。類似類型的固體組合物也用作軟填充-和硬填充的明膠膠嚢中的填料；在這方面優(yōu)選的材料還包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)期望將懸浮液和/或酏劑用于口服給藥時(shí)，本發(fā)明的化合物可與各種甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及水、乙醇、丙二醇、甘油等稀釋劑和它們的各種各樣的組合相結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合的化合物呈粉末、顆粒、微顆粒、微球、納米球、小丸和凝膠的形式。組合的化合物可以呈藥物單位劑型，該劑型選自小藥嚢、小袋、泡眼包裝和袋。組合物的藥物單位劑型至少含有甜菜堿，該劑型選自小藥嚢、小袋、泡眼包裝和袋，其中藥物單位劑型具有水份屏障性能，其定義為在密封條件下單位劑型在溫度為38°C,相對(duì)濕度為90%的環(huán)境中儲(chǔ)存30天后，組合物重量的增加少于1%。這種單獨(dú)的小藥嚢可能被進(jìn)一步加上密碼信息以防偽和/或加上刻痕，以方<更撕開(kāi)和/或打開(kāi)。MVTR代表"濕氣滲透率"，它是氣態(tài)H20通過(guò)障礙的度量，甜菜堿的藥物口服單位劑量是位于密封的劑型中，該劑型選自小藥囊、小袋、泡眼包裝和袋，其中該劑型至少是部分柔性的、水不能透過(guò)，并且特征在于防護(hù)屏障，在38。C和90%相對(duì)濕度下24小時(shí)，MVTR值小于0.1g/m2。在一個(gè)實(shí)施方案中，可選擇甜菜堿顆粒的大小以便吸水最少化(例如從微粉粒子至最佳顆粒大小，以使得水分吸收最少)。任選地該粒子(或如糖衣藥丸等劑型，可以進(jìn)一步用良好的水份屏障的表面活性劑包封)可以是包糖衣的，并且任選此類粒子可被包埋在凝膠或聚合物中，然后包裝在選定的MVTR容器或藥物單位劑型中。舉例來(lái)說(shuō)，包衣或主要包裝材料可以是一個(gè)薄層，它是由12pm的PET，25pm的Alufoil和一個(gè)50nm的PE內(nèi)隔熱層制成的。更高的質(zhì)量和表面裝飾的透明度可由凹版反向印刷過(guò)程實(shí)現(xiàn)。這種高吸濕產(chǎn)品(干燥后的甜菜堿，即其中的液體含量被部分或完全去除)的完全屏障要求，可通過(guò)一層PET、PE和Alufoil薄層實(shí)現(xiàn)。單個(gè)250mg到5000mg劑量易于撕開(kāi)并且口接觸是安全的。在這種劑型中甜菜堿可以無(wú)須溶于水而直接口服。可以添加一些調(diào)味劑以掩蓋甜菜堿的味道，以增加患者的依從性?？梢詫ｉT制造方便使用的幾何形狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選棍形的小藥嚢，因?yàn)橄鄬?duì)于其內(nèi)容物的容量而言其使用最少量的材料，并且還減少袋的表面積，也使得MVTR減少。可根據(jù)選定的MVTR、甜菜堿劑量、拉伸強(qiáng)度、尺寸、外形、摩擦系數(shù)的組合，對(duì)劑型進(jìn)行優(yōu)化。甜菜堿的初始濕氣率也可選擇和/或控制，以便降低其他參數(shù)(MVTR等)，從而增加對(duì)劑型的依從性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I化合物和/或抗糖尿病化合物和/或組合的化合物，可以生產(chǎn)為制劑、形式和劑型，例如本發(fā)明者的如下文獻(xiàn)中要求保護(hù)的那些WO0051596,US20020065320，WO02062322,US20040033223，WO2004049095,WO2004091601,BE2004/0364，PCT/BE2004/00110，PCT/BE2004/000163。根據(jù)本發(fā)明，將要理解的是，實(shí)際優(yōu)選的治療過(guò)程尤其將會(huì)根據(jù)式I化合物的給藥方式、所使用抗糖尿病藥物的特定劑型、化合物的給藥方式、治療的具體疾病和接受治療的具體患者而變化。對(duì)于一組給定條件，治療的最賤過(guò)程，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)治療確定試驗(yàn)過(guò)程，并參考此處給出的信息來(lái)確定。式I的化合物的其他應(yīng)用最近表明式I的化合物增強(qiáng)人類和其他物種中一氧化氮的產(chǎn)生。因此，式I的特定化合物都非常適用于治療各種業(yè)已證明由一氧化氮水平介導(dǎo)或與一氧化氮水平相關(guān)的疾病和病情。因此，式I的化合物可以單獨(dú)使用或與本發(fā)明的胰島素化合物結(jié)合適用于治療下面概述的其他適應(yīng)癥。代謝性疾病，如糖尿病和繼發(fā)于糖尿病的疾病、高血壓、心絞痛、血脂異常、高甘油三酯血癥、痛風(fēng)、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥，腎病及其他繼發(fā)于糖尿病的腎臟疾病、糖尿病性神經(jīng)病變，其他胰島素抵抗相關(guān)疾病，多嚢性卵巢綜合征、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胰島素4氐抗。肥胖癥，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和脂肪。高血壓，抑制或降低或抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1，并造成血壓降低。脂質(zhì)障礙，與全身葡萄糖和脂質(zhì)的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)。骨病。女性特有的疾病，其中式I的化合物可以用于抑制女性的月經(jīng)過(guò)多，也可減輕絕經(jīng)婦女的激素失調(diào)。雄性激素失調(diào)，如男性更年期相關(guān)疾病。疾病。CNS、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)炎癥，如缺血性中風(fēng)、閉合型頭損傷和多發(fā)性硬化。4匕療，癌癥。炎癥/免疫疾病。眼科，黃斑變性3.抗血管形成其它實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)甜菜堿提高葡萄糖耐量。由于甜菜堿毒性非常低，它特別適于作為治療和/或減輕非胰島素依賴型妊娠糖尿病相關(guān)癥狀的治療藥物。由于其藥理能力，甜菜堿特別適合于組合甜菜堿和胰腺細(xì)胞移植的治療方法中。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素/甜菜堿組合可以在輸液前與透析液組合。稀釋的胰島素/甜菜堿溶液將導(dǎo)致緩慢而持續(xù)地?cái)U(kuò)散。與NPH胰島素相反，該混合物不會(huì)沉淀，并透過(guò)腹膜迅速吸收，因此它特別適合于腹膜給藥。胰島素/甜菜堿組合是穩(wěn)定的可溶性胰島素制劑，既迅速起效又作用時(shí)間長(zhǎng)，這意味著胰島素/甜菜堿組合代表受控釋放或長(zhǎng)效劑型，其與Hagedorm胰島素相反，可在腹膜內(nèi)給藥。因此，本發(fā)明的組合形式特別適合于泵或植入泵，其將治療藥物遞入活體內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合可以進(jìn)一步包含鋅及其生理雪學(xué)上可接受的鹽或衍生物。細(xì)胞釋放胰島素。本發(fā)明涉及將胰島素施用到受治療者的皮內(nèi)腔隙中，優(yōu)選到皮內(nèi)腔隙的真皮脈管系統(tǒng)的方法。本發(fā)明的方法及組合劑型提高了胰島素功效和/或給藥和/或持續(xù)時(shí)間的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，并在治療和/或預(yù)防糖尿病中有效地產(chǎn)生更佳的臨床效果。本發(fā)明的方法提供了改進(jìn)的非空腹(即餐后)及空腹血糖水平的控制，因而相對(duì)于傳統(tǒng)的胰島素給藥方法(包括皮下胰島素給藥)，提高了治療、預(yù)防和/或管理糖尿病的功效。市售肺部給藥吸入裝置的低效率和相對(duì)較低的肺胰島素生物利用度代表可能的氣霧制劑和給藥屏障。使用HMAP(人微管相關(guān)蛋白)可增加肺部增加胰島素作為治療糖尿病所需濃度胰島素給藥途徑的可能。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜菜堿由于其陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)可能與陰離子化合物胰島素以共價(jià)鍵結(jié)合，以得到受體結(jié)合能力降低的衍生物，從而避免了受體介導(dǎo)的降解，從而使其在循環(huán)中的存在時(shí)間更長(zhǎng)。因此，胰島素可通過(guò)增加一個(gè)或多個(gè)甜菜堿被改造，以生產(chǎn)非結(jié)晶型胰島素懸浮液。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素與一個(gè)或多個(gè)甜菜堿反應(yīng)生成復(fù)合物，從中可緩慢釋放一個(gè)或多個(gè)胰島素。甜菜堿胰島素綴合物的胰島素組分在循環(huán)系統(tǒng)中經(jīng)歷緩慢自發(fā)的活化，在體內(nèi)表現(xiàn)出長(zhǎng)期的降血糖作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的單獨(dú)甜菜堿和/或組合物降低和/或控制哺乳動(dòng)物的糖血癥血紅蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的單獨(dú)甜菜堿和/或組合物降低和/或控制哺乳動(dòng)物的糖化血紅蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的單獨(dú)甜菜堿和/或組合物降低和/或控制哺乳動(dòng)物的酸中毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的單獨(dú)甜菜堿和/或組合物降低和/或控制哺乳動(dòng)物的酮類。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的單獨(dú)甜菜堿和/或組合物降低和/或控制哺乳類動(dòng)物的酮癥酸中毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的單獨(dú)甜菜堿和/或組合物治療和/或預(yù)防哺乳類動(dòng)物的青光眼和/或開(kāi)角型青光眼。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜菜堿可以特定的劑型與Vanadium(—種口服胰島素模擬劑，其減少高血糖癥)組合，改善p細(xì)胞胰島素貯存和分泌功能，并能長(zhǎng)期逆轉(zhuǎn)糖尿病狀態(tài)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將甜菜堿用作胰島素增敏劑。甜菜堿可能促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，因而本身具備胰島素樣活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，緩慢釋放的胰島素是與甜菜堿混合而構(gòu)成。甜菜堿/胰島素組合提供了更穩(wěn)定和更可預(yù)見(jiàn)的葡萄糖控制，并由于具有較好的穩(wěn)定性而避免導(dǎo)管中出現(xiàn)微沉淀。在一個(gè)實(shí)施方案中，甜菜堿/胰島素提供了與Ultralente(非常緩慢)胰島素混合的可能性，而它們的釋放和活性特征不會(huì)影響或受到影響。因此，甜菜堿/胰島素可與其他胰島素相容，可用于預(yù)混合的制劑中。因此，提供了一種胰島素藥劑，其迅速起效和/或可具有延遲或長(zhǎng)效作用。本發(fā)明描述了并要求保護(hù)預(yù)混合的組合物，其中將胰島素/甜菜堿混合物與胰島素組合。在本發(fā)明的組合物中用甜菜堿代替了魚(yú)精蛋白?？傊?，皮下給予甜菜堿和/或甜菜堿-胰島素組合中懸浮的胰島素可以得到延長(zhǎng)的不會(huì)引起低血糖的降低葡萄糖糖的特征，而這是在給藥時(shí)就已知具有活性的胰島素制劑所不能達(dá)到的。但出乎意料的是，甜菜堿-胰島素組合保留了胰島素短效的特點(diǎn)，同時(shí)增加了胰島素的功效和作用的持續(xù)時(shí)間。任何胰烏素計(jì)劃的目的都是通過(guò)模擬正常的胰腺胰島素分泌，來(lái)使血糖水平保持在其正常范圍或接近其正常范圍。理想地是，該治療方案提供連續(xù)(基礎(chǔ))胰島素分泌和周期性的與膳食相關(guān)的分泌。雖然現(xiàn)有類型的人胰島素是有用的，但它們不是完美的。它們的作用和吸收率各不相同。因此，本發(fā)明提供具有與天然(內(nèi)源性)胰島素類似的的起效和持續(xù)時(shí)間的劑型。幾個(gè)藥理學(xué)問(wèn)題使胰島素治療變得復(fù)雜起來(lái)。首先，皮下胰島素注射部位引流到外周循環(huán)而非門靜脈循環(huán)中。因此，釆用胰島素治療的患者只能以體循環(huán)高胰島素血癥為代價(jià)才能達(dá)到有效的門靜脈血胰島素濃度。其次，治療用胰島素制劑的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性對(duì)于精細(xì)調(diào)節(jié)的P細(xì)胞匹配不良"短效，，胰島素的吸收太慢，持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)，不能模擬正常的餐后峰值，而"長(zhǎng)效，，制劑不能提供兩餐之間所需的穩(wěn)定的低濃度。此外，皮下胰島素吸收變化很大，使得不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胰島素劑量的降低葡萄糖的效果。本發(fā)明中描述和要求保護(hù)的胰島素組合物的開(kāi)發(fā)，解決了一些此類藥物動(dòng)力學(xué)缺陷。本發(fā)明的組合物可通過(guò)多種途徑給藥，包括腹膜內(nèi)、輸注、經(jīng)肺、經(jīng)鼻、經(jīng)口、舌下、皮膚(貼劑)、透皮(使用壓縮空氣或任何可接受的介質(zhì))和皮下注射。因此，本發(fā)明的組合物模擬哺乳動(dòng)物體內(nèi)胰島素的生理釋放。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物增強(qiáng)了胰島素的有效性，因而使減少有需要的患者或動(dòng)物中所需的每日或每天(24小時(shí))給予的胰島素的總量或劑量成為可能。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物適合于治療患有或具有魚(yú)精蛋白誘導(dǎo)的抗體的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的甜菜堿并且它適合于治療患有糖尿病的患者或有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者，所述甜菜堿通過(guò)調(diào)節(jié)所述患者體內(nèi)的Na+/K+-ATP酶而具有藥理作用。在一個(gè)重要的實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的甜菜堿并且它適合于治療患有糖尿病的患者或有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者，所迷甜茱堿通過(guò)增強(qiáng)所述患者體內(nèi)的胰烏素分泌而具有藥理作用。在一個(gè)重要的實(shí)施方案中，要求保護(hù)本發(fā)明的甜菜堿并且它適合于治療患有糖尿病的患者或有患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的患者，所述甜菜堿通過(guò)增強(qiáng)所述患者體內(nèi)的c-肽分泌而具有藥理作用。胰島素/甜菜堿使葡萄糖處置到肌肉內(nèi)增加。此外，體內(nèi)胰島素/甜菜堿誘發(fā)了獨(dú)特的一氧化氮合酶依賴性血管反應(yīng)，以分別通過(guò)減小阻力和松弛末端細(xì)動(dòng)脈來(lái)增加總的骨骼肌血流量及恢復(fù)肌肉毛細(xì)血管的功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)甜菜堿防止胰島素由于受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而發(fā)生酶降解。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有胰島素和甜菜堿的藥物制劑，其中胰島素/甜菜堿組合所具有的作用特征等同或?qū)嵸|(zhì)上等同于與緩效和/或長(zhǎng)效胰島素的作用特征組結(jié)合的短效和/或速效胰島素的作用特征。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的藥物制劑治療糖尿病的方法胰島素/甜菜堿屬于一類新型的基礎(chǔ)胰島素類似物，其pH呈中性，具有獨(dú)特的延長(zhǎng)作用(長(zhǎng)效)的機(jī)制。目前可得到的基礎(chǔ)胰島素制劑可能產(chǎn)生可變的對(duì)在不同日期給藥的相同劑量的血糖反應(yīng)。獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或制劑使得從注射部位的更慢且更穩(wěn)定的吸收。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供穩(wěn)定的胰島素/甜菜堿的藥物組合和/或劑型，其適合于滿足患者的需求。這類胰島素/甜菜堿組合適合于在迅速并長(zhǎng)時(shí)間控制哺乳動(dòng)物中血糖時(shí)減少反復(fù)給藥的必要性。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供胰島素/甜菜堿制劑，其中甜菜堿和胰島素一起共結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的以前用于共結(jié)晶胰島素和魚(yú)精蛋白的所有方法、技術(shù)和過(guò)程均適用于本發(fā)明的范圍內(nèi)，用于共結(jié)晶甜菜堿和胰島素。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供通過(guò)加入一種或多種甜菜堿得到的胰島素類似物。這些類似物的藥物動(dòng)力學(xué)特性、穩(wěn)定性、組織特異性和給藥方式都可能不同。另外，利用包括在胰島素中加入甜菜堿部分及其與甜菜堿的共結(jié)晶的變化來(lái)調(diào)節(jié)藥物的時(shí)間-作用曲線和/或改變天然胰島素序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合(其中甜菜堿與胰島素混合和/或共結(jié)晶)進(jìn)一步經(jīng)受選自離心、超速離心、染色分離、化學(xué)分離、電泳、過(guò)濾、超濾、納米過(guò)濾和在胰島素和/或甜菜堿純化中技術(shù)人員通常使用的方法中的一個(gè)或多個(gè)分離步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用這類分離過(guò)程的滲透物和/或截留液，和/或它們的組合以獲得藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用分離過(guò)程得到特定的胰島素/甜菜堿混合物，此混合物具備期望的特性，例如，但不僅限于特殊的起效、特殊的作用持續(xù)時(shí)間、特殊的給藥方式、特殊的藥理學(xué)有效性以及這些特性/特點(diǎn)的組合。因此，分離步驟/過(guò)程用于調(diào)節(jié)本發(fā)明組合的期望特征。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供具有適宜作用特征的胰島素/甜菜堿制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，要求保護(hù)甜菜堿防止胰島素由于受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而發(fā)生酶降解。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供既起效迅速又有延長(zhǎng)作用的可溶性胰島素/甜菜堿制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供不含或只含微量不溶物質(zhì)的胰島素/甜菜堿制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供含有既速效又長(zhǎng)效胰島素成分的胰島素/甜菜堿制劑，其中該兩種胰島素成分的作用與其為制劑中唯一胰鳥(niǎo)素組分情況下所具有的作用相同或基本相同。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供胰島素/甜菜堿制劑，其釋放曲線非?？深A(yù)測(cè)，包括在不同時(shí)間和不同患者之間。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供甜菜堿和短效類似物的組合，該組合進(jìn)一步與短效類似物組合。短效類似物和短效類似物/甜菜堿的比例可為1/10至10/1不等。發(fā)明的詳細(xì)資料本發(fā)明的制劑不含或只含微量的未溶解的物質(zhì)。本發(fā)明制劑的釋放曲線很容易預(yù)測(cè)，包括在不同時(shí)間和不同患者之間。本發(fā)明的藥物制劑可使用制藥工業(yè)的傳統(tǒng)技術(shù)制備，其包括視需要將相關(guān)成分溶解和混合，以得到所需的終產(chǎn)品。根據(jù)需要加入等張劑、防腐劑和任選加入緩沖液，并且才艮據(jù)需要必要時(shí)用酸(如鹽酸)或堿(如氫氧化鈉溶液)調(diào)節(jié)溶液的pH值。最后，用水調(diào)節(jié)溶液的體積的，以得到期望的所述成分的濃度。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制劑只含有作為使溶液等滲的試劑的甘氨酸甜菜堿，以及任選含有抗微生物防腐劑、pH緩沖試劑和適當(dāng)鋅鹽中的一種或多種試劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物還可以進(jìn)一步含有治療活性劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制劑含有的胰島素總量范圍為大約10U/ml至大約1500U/ml,優(yōu)選在大約40U/ml至大約1000U/ml的范圍內(nèi)，更優(yōu)選的是在大約100U/ml至大約500U/ml的范圍內(nèi)，例如IOO、200、400或500U/ml。術(shù)語(yǔ)"U，，在本文中使用時(shí)是指胰島素單位。對(duì)于門冬胰島素，一單位等于6nmol(約40微克)，對(duì)于地特胰島素，一單位等于24nmo1(約160微克)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，防腐劑是苯酚、間甲酚或苯酚和間甲酚的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，苯酚和/或間甲酚的總濃度為大約20mM至大約50mM,優(yōu)選的范圍為大約30mM至大約45mM。苯酚和/或間甲酚的濃度尤其取決于胰島素的濃度。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑的鋅離子含量在按比例處置胰島素時(shí)為每個(gè)六聚體胰島素含大約2.3至大約4.5Zn2+(相當(dāng)于大約0.38至大約0.75Zn,單體胰島素)，其中應(yīng)理解以理論值表示每個(gè)胰島素六聚體所含的鋅離子，即表示為每6個(gè)單體胰島素分子中所結(jié)合的鋅原子數(shù)目，不考慮所有的胰島素實(shí)際上是否以六聚體胰島素形式存在。用于制備本發(fā)明制劑的鋅鹽例如可以是氯化鋅、氧化鋅或醋酸鋅。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，等滲試劑為甘油、甘露醇、山梨糖醇或它們的混合物，濃度范圍為大約100至大約250mM。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑含有囟化物離子，優(yōu)選氯化鈉，其量相當(dāng)于大約lmM至大約lOOmM，最優(yōu)選大約5mM至大約40mM。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，pH緩沖液為磷酸鈉、TRIS(氨丁三醇)、N-甘氨酰甘氨酸或L-精氨酸。優(yōu)選地，pH緩沖液為生理學(xué)上可接受的緩沖液，濃度范圍為大約3mM至大約20mM，優(yōu)選大約5mM至大約15mM。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑的pH值范圍是大約7.0至大約8.0。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中未溶解物質(zhì)的含量低于大約0.1%，優(yōu)選低于0.01%(重量比重量)。本發(fā)明制劑可以經(jīng)由普通技術(shù)的醫(yī)師已知有效的任何途徑給藥。胃腸外給藥并且優(yōu)選皮下給藥是優(yōu)選的。給藥用于治療糖尿病的本發(fā)明制劑的量取決于許多因素，其中包括患者的性別、體重、身體活動(dòng)和年齡、患者的飲食、所治療病況或疾病的潛在病因、給藥途徑和生物利用度、所給予胰島素或胰島素類似物在體內(nèi)的保留時(shí)間、使用的特定制劑、所有胰島素或胰島素類似物的效力、可能與其他藥物的組合、糖尿病的嚴(yán)重程度以及劑量之間的間隔(如有任何間隔的話)。調(diào)整本發(fā)明制劑的劑量和給藥頻率以達(dá)到所需結(jié)果在普通醫(yī)師的能力范圍內(nèi)。推薦由本領(lǐng)域的技術(shù)人員，以與已知胰島素組合物的類似的方式，決定每位個(gè)體患者的根據(jù)本發(fā)明制劑中所用胰島素成分的每日劑量。通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例不應(yīng)理解為限制保護(hù)范圍。上文描述和以下實(shí)施例中公開(kāi)的特征，既可以單獨(dú)又可以以其任何組合地為用于實(shí)現(xiàn)不同形式的本發(fā)明的材料。下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述。提供以下實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明目的，不想以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1動(dòng)物模型雄性Wistar大鼠(±250g)在1周穩(wěn)定適應(yīng)期后，腹膜內(nèi)注射鏈脲佐菌素65mg/kg以便毀壞胰腺細(xì)胞，從而使動(dòng)物喪失分泌內(nèi)源性胰島素的能力。將大鼠維持在在24。C和受控照明條件下并用普通動(dòng)物食物飼養(yǎng)5天，隨意飲水。在試驗(yàn)當(dāng)天，將試驗(yàn)化合物，即胰島素(Bovine曙Ref15500Sigma畫(huà)U/kg)和胰島素/甜菜堿(U/mg/kg)十胰島素組合以1ml/kg溶液經(jīng)皮下注入非空腹大鼠。在胰島素/甜菜堿(U/mg/kg)+胰島素組合中，先將一半胰島素與甜菜堿混合，然后加入另一半胰島素。用OneTouchUltra血糖儀(強(qiáng)生公司(Johnson&Johnson))每10分鐘測(cè)量一次血糖(mg/dl)。從尾靜脈抽取用于血糖分析的血液樣本。每5只大鼠為一組。(非糖尿病對(duì)照動(dòng)物顯示為士140mg/dl)。圖l顯示了本試驗(yàn)的結(jié)果。該圖給出了注射后的血糖水平與時(shí)間的關(guān)系。IN意指胰島素單位，而B(niǎo)etaine和BET意指甘氨酸甜菜堿(mg)。實(shí)施例2在實(shí)施例1的程序后，用OneTouchUltra血糖儀(強(qiáng)生公司)對(duì)實(shí)施例1的大鼠每2小時(shí)采樣一次。從尾靜脈抽取用于血糖分析的血液樣本。圖2顯示了本試驗(yàn)的結(jié)果。該圖給出了注射后的血糖水平與時(shí)間的關(guān)系。IN意指胰島素單位，而B(niǎo)etaine和BET意指甘氨酸甜菜堿(mg)。此圖清楚地顯示，通過(guò)配合使用所述量的甜菜堿，可能大大提高短效胰島素的功效，該短效胰島素的作用延長(zhǎng)直到10小時(shí)后。實(shí)施例3雄性Wistar大鼠(±250g)在1周穩(wěn)定適應(yīng)期后經(jīng)腹膜內(nèi)注射鏈脲佐菌素75mg/kg。將大鼠維持在24'C和受控照明控制條件下并以普通動(dòng)物食物飼養(yǎng)5天，隨意飲水。在試驗(yàn)當(dāng)天，將試驗(yàn)化合物，即胰島素(Bovine-Ref15500Sigma-U/kg)和胰島素/甜菜堿(U/mg/kg)以1ml/kg溶液經(jīng)皮下注入非空腹大鼠。用OneTouchUltra血糖儀(強(qiáng)生公司)每2小時(shí)測(cè)量一次血糖(mg/dl)。從尾靜脈抽取用于血糖分析的血液樣本。每5只大鼠為一組。高值(儀器上顯示HI)被認(rèn)為是600mg/dl。(非糖尿病對(duì)照動(dòng)物顯示為土140mg/dl)。圖3顯示了本試驗(yàn)的結(jié)果。該圖給出了注射后的血糖水平與時(shí)間的關(guān)系。IN意指胰島素單位，而B(niǎo)etaine和BET意指甘氨酸甜菜堿(mg)。此圖清楚地顯示，通過(guò)配合使用所述量的甜菜堿，可能大大提高短效胰島素的功效，該短效胰島素仍然具有迅速作用，而且作用時(shí)間延長(zhǎng)直到24小時(shí)后，這意味著短效胰島素被轉(zhuǎn)換成了長(zhǎng)效胰島素，例如作用時(shí)間持續(xù)大約24小時(shí)的胰島素或每日一次的胰島素。實(shí)施例4雄性Wistar大鼠(±250g)在1周穩(wěn)定適應(yīng)期后經(jīng)腹膜內(nèi)注射鏈脲佐菌素60mg/kg。大鼠(每組8只)喂以普通動(dòng)物食物5天，隨意飲水，然后在第1天(T0)將甜菜堿(200mg/kg/天)或安慰劑溶解在飲用水中，并每天飲用，持續(xù)24天；整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持動(dòng)物充分獲得普通動(dòng)物飲食。在實(shí)驗(yàn)日的早晨測(cè)量非空腹大鼠的血糖(按照前述實(shí)施例進(jìn)行)。在T0+7天時(shí)，在2組之間互換治療。圖4中的結(jié)果表明甘氨酸甜菜堿本身對(duì)調(diào)節(jié)血糖具有作用，并因此可適用于治療和/或預(yù)防有需要的患者中的糖尿病病理癥狀。實(shí)施例5含有二甲雙胍和無(wú)水甜菜堿的劑型含有500mg二曱雙胍和2000mg甘氨酸甜菜堿的單位粉末劑型的小藥嚢。除了將二曱雙胍和甘氨酸甜菜堿與?；瘎┗旌显谝黄?、擠出并球化成大約lmm的珠以外，重復(fù)實(shí)施例1的劑型。用丙烯酸樹(shù)脂(eudragit)包裹所述珠，即將該丙烯酸樹(shù)脂混合在有機(jī)溶劑中并且在珠丸干燥后，將其噴在所述珠上。實(shí)施例6本實(shí)施例舉例說(shuō)明口服給藥的式I化合物與二甲雙胍的聯(lián)合療法。選擇NIDDM(II型糖尿病)患者進(jìn)行治療?；颊唧w重在70-100千克之間。口服給予式I的化合物，劑量為1至15克，每日兩次，更典型地是每千克體重100mg，每日兩次。對(duì)于嬰幼兒或兒童，建議的劑量基于體重或體表面積以線性方式降低。一半的患者給予二曱雙胍和式I的化合物，使用該兩種藥劑的有效劑量。另一半患者給予有效劑量的二甲雙胍。監(jiān)測(cè)這些患者的疾病表現(xiàn)的改善及副作用，如體重增加和肝臟毒性的體征。本發(fā)明的組合化合物增加了患者機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，并降低了空腹血糖水平。結(jié)果表明，給予i)式I的化合物和ii)二甲雙胍的組合增加了該兩種藥物中任意一種單獨(dú)使用的功效。該組合物還降低了該兩種藥物中任意一種單獨(dú)使用的副作用。實(shí)施例7含有格列本脲和無(wú)水甜菜堿的膠嚢含有1mg二甲雙胍和1000mg甘氨酸甜菜堿的單位粉末劑型的小藥嚢。實(shí)施例8通過(guò)使用與市售的注射溶液(如靜脈內(nèi)或皮下注射溶液)類似的胰島素組合物制備胰島素溶液，向該胰烏素中加入甘氨酸甜菜堿的無(wú)菌水溶液。在所述混合前，將甜菜堿溶液過(guò)濾。與甜菜堿混合前的待注射溶液含50至100胰為素單位(短效)，相當(dāng)于10mg至20mg。下表給出了pH約為7的1.5ml或2m1注射溶液的單位劑量的含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>權(quán)利要求1.一種藥物聯(lián)合或組合，它包含治療上有效量的胰島素或胰島素類似物，以及治療上有效量的可藥用的甜菜堿，其中胰島素和甜菜堿可能形成一個(gè)化學(xué)實(shí)體或復(fù)合物，并且其中所述胰島素或胰島素類似物與甜菜堿的重量比包含在1∶50至1∶2之間，有利的是在1∶30至1∶2.5之間，優(yōu)選包含在1∶25至1∶5之間。2.權(quán)利要求l的藥物聯(lián)合或組合，其中選擇甜菜堿的量，用于獲得人起效時(shí)間少于給予所述聯(lián)合或組合后30分鐘，并且作用時(shí)間超過(guò)8小時(shí)，有利的是超過(guò)10小時(shí)。3.權(quán)利要求1或2的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素或胰烏素類似物是長(zhǎng)效胰島素并且其中甜菜堿的量適于確保起效時(shí)間少于30分鐘。4.權(quán)利要求3的藥物聯(lián)合或組合，該聯(lián)合或組合的作用時(shí)間超過(guò)16小時(shí)，有利的是大于24小時(shí)。5.權(quán)利要求1或2的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素或胰島素類似物是短效胰島素并且其中甜菜堿的量適于將胰島素或胰島素類似物的作用時(shí)間延長(zhǎng)至少一段時(shí)間，該段時(shí)間包含在給予所述聯(lián)合或組合后8至14小時(shí)之間。6.權(quán)利要求1至5任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿呈適于在胰島素或胰島素類似物在血液中釋放之前至少l分鐘，優(yōu)選至少5分鐘，最優(yōu)選至少15分鐘在血液中釋放的形式。7.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它包含短效胰島素或胰島素類似物以及長(zhǎng)效胰島素或胰島素類似物的混合物。8.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素或胰島素類似物和甜菜堿形成一種結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中胰島素或胰島素類似物分散和/或溶解在甜菜堿相中和/或被含甜菜堿的膜包封。9.前述權(quán)利要求的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素或胰島素類似物和甜菜堿形成共沉淀物或共晶體。10.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素或胰島素類似物和甜菜堿形成一種結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中甜菜堿與胰島素或胰島素類似物分子之間形成鍵。11.權(quán)利要求10的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿和胰島素或胰島素類似物形成一種類似于共聚物的結(jié)構(gòu)或固化的結(jié)構(gòu)。12.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其呈單位日劑量的形式，該形式適于人注射，所述劑量包含1毫克至50毫克胰島素或胰島素類似物。13.權(quán)利要求12的藥物聯(lián)合或組合，它包含少于l克的甜菜堿，有利的是少于500毫克。14.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿的量適于將長(zhǎng)效胰島素或胰島素類似物給藥后的起效時(shí)間減少至少30分鐘，優(yōu)選至少l小時(shí)，最優(yōu)選至少2小時(shí)。15.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿的量適于將短效胰島素或胰島素類似物給藥后的起效時(shí)間減少至少5分鐘，優(yōu)選至少10分鐘，最優(yōu)選至少15分鐘。16.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿的量適于將胰島素或胰島素類似物的作用時(shí)間增加至少2小時(shí)，有利的是至少4小時(shí)的期間。17.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它呈適合于每天兩次給藥的形式，該聯(lián)合或組合包含的胰島素或胰島素類似物只是短效胰島素或胰島素類似物。18.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它包含一定量的甜菜堿，該量適合于增加胰島素或胰島素類似物的功效至少持續(xù)胰島素給藥后4至6小時(shí)，優(yōu)選至少持續(xù)胰島素給藥后3至8小時(shí)。19.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿的量適于將給藥后2至10小時(shí)期間胰島素的體內(nèi)生物利用度增加至少20%,優(yōu)選至少30%，最優(yōu)選至少50%。20.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿的量適于將胰島素的體內(nèi)總生物利用度增加至少20%，優(yōu)選至少30%，最優(yōu)選至少50%。21.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中胰烏素是被稱為短效胰島素本身的胰島素。22.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素是胰島素或胰島素混合物，其被稱為兩種不同胰島素的混合物，有利的是選自短效胰鳥(niǎo)素和長(zhǎng)效胰島素的混合物、短效胰島素和中效胰島素的混合物、中效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的混合物、以及短效胰島素、中效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的混合物的混合物。23.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素是被稱為長(zhǎng)效胰島素本身的胰島素。24.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中胰島素是被稱為中效胰島素本身的胰島素。25.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它包含選自常規(guī)胰島素、賴脯胰島素、胰島素類似物的短效胰島素和可藥用的甜菜堿，其特征在于其作用時(shí)間明顯等于藥物活性的持續(xù)時(shí)間，至少為可藥用的胰島素活性的持續(xù)時(shí)間的1.3倍。26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物聯(lián)合或組合，它還包含一種或多種選自中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素或其混合物的胰島素。27.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿是甘氨酸甜菜堿。28.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中可藥用的胰島素與可藥用的甜菜堿的重量比大于3，有利的是大于5，最優(yōu)選大于7。29.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它是人用單位劑型，該單位劑型包含少于100U胰島素，有利的是少于50U胰島素，優(yōu)選少于30U胰島素。30.權(quán)利要求14的藥物聯(lián)合或組合，它包含胰鳥(niǎo)素日劑量，該日劑量對(duì)應(yīng)于小于在不用甜菜堿的情況下使用相同的胰島素或胰島素混合物所需要的胰島素日劑量。31.權(quán)利要求30的藥物聯(lián)合或組合，它包含胰島素日劑量(以單位表示)，該日劑量對(duì)應(yīng)于小于在不用甜菜堿的情況下使用相同的胰島素或胰島素混合物所需要的胰島素日劑量的75%,有利的是小于它的50%。32.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它呈適合于口服給藥的形式。33.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它還包含可藥用的雙胍。34.權(quán)利要求33的藥物聯(lián)合或組合，其中可藥用的雙胍與可藥用的甜菜堿的重量比包含在1:10至10:1之間，有利的是在1:8至8:1之間，優(yōu)選在1:5至5:1之間。35.權(quán)利要求34的藥物聯(lián)合或組合，其中可藥用的雙胍與可藥用的甜菜堿的重量比大于1。36.權(quán)利要求33或34的藥物聯(lián)合或組合，它包含控釋形式，該控釋形式包含可藥用的雙胍。37.權(quán)利要求36的藥物聯(lián)合或組合，其中所述控釋形式包含少于3克的可藥用的雙胍，有利的是少于2.5克，優(yōu)選少于2克。38.權(quán)利要求1至22任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它包含控釋形式，該控釋形式包含可藥用的甜菜堿。39.權(quán)利要求1至23任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它包含超過(guò)l克的可藥用的甜菜堿，有利的是超過(guò)1.5克，優(yōu)選超過(guò)2克。40.權(quán)利要求1至24任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，它呈一個(gè)或多個(gè)用于口服給藥的單位的形式。41.權(quán)利要求25的藥物聯(lián)合或組合，它包含珠或粒子，該珠或粒子包含可藥用的雙胍，該珠或粒子提供有水不溶性聚合物包衣，該包衣是腸溶性的。42.權(quán)利要求25或26的藥物聯(lián)合或組合，它包含珠或粒子，該珠或粒子包含可藥用的甜菜堿，該珠或粒子提供有水不溶性聚合物包衣，該包衣是腸溶性的。43.權(quán)利要求25或26的藥物聯(lián)合或組合，它包含珠或粒子，該珠或粒子包含可藥用的雙胍和可藥用的甜菜堿，該珠或粒子提供有水不溶性聚合物包衣，該包衣是腸溶性的。44.權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中可藥用的胰島素和可藥用的甜菜堿被置于密封的劑型中，優(yōu)選被置于密封的小瓶或袋中。45.權(quán)利要求29的藥物聯(lián)合或組合，其中每個(gè)袋構(gòu)成單位劑量，該單位劑量包含500亳克至6000毫克可藥用的甜菜堿和可能包含500毫克至3000毫克可藥用的雙胍。46.權(quán)利要求1至30任何一項(xiàng)的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿呈適于在給予胰島素或胰島素類似物之前給藥的形式。47.權(quán)利要求31的藥物聯(lián)合或組合，其中甜菜堿呈適于在血液中給予胰島素或胰島素類似物之前至少部分地在血液中給藥的形式。48.—種藥物組合物，它混合-A組分或相或形式，其包含一種或多種短效胰島素并且不含通式(《13)^+-((:112)11-(:00-的甜菜堿，n為l至5的整數(shù)，以及-B組分或相或形式，其包含下列成分的混合物a.—種或多種短效胰島素，以及b.通式(《13)3+-((:112)11-(:00-的甜茱堿、其可藥用的鹽、其酯、其前體及其混合物，n為1至5的整數(shù)。49.權(quán)利要求48的藥物組合物，其特征在于A組分或相或形式和B組分或相或形式被混合在同一劑型中。50.權(quán)利要求48或49的藥物組合物，其中B組分或相或形式包含與甜菜堿結(jié)合的短效胰島素。51.權(quán)利要求48或49的藥物組合物，其中B組分或相或形式包含分散在含有甜菜堿的相中的短效胰島素。52.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中一種或多種甜菜堿增加至少B組分或相或形式中的短效胰島素的胰島素作用的持續(xù)時(shí)間。53.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式和B組分或相或形式被混合在一起，以便至少維持或保持A組分或相或形式在其與B組分或相或形式混合之前的胰島素起效時(shí)間。54.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式和B組分或相或形式被混合在一起，以便至少維持或保持B組分或相或形式在其與A組分或相或形式混合之前的胰島素起效時(shí)間。55.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式和B組分或相或形式被混合在一起，以^更減少A組分或相或形式中胰島素的胰島素起效時(shí)間。56.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式和B組分或相或形式蜂皮混合在一起，以<更減少B組分或相或形式中胰島素的胰島素起效時(shí)間。57.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式和B組分或相或形式被混合在一起，以便該組合物的胰島素起效時(shí)間等于或小于A和/或B組分或相或形式中短效胰島素的胰島素起效時(shí)間，并且以^更該組合物的胰島素作用時(shí)間大于A和/或B組分或相或形式中短效胰島素的作用時(shí)間。58.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中在A和B組分或相或形式中使用相同的短效胰島素或胰島素類似物。59.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式與B組分或相或形式混合后具有與B組分或相或形式的胰島素作用時(shí)間相同的胰島素作用的持續(xù)時(shí)間。60.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形61.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式與B組分或相或形式之間的重量和/或單位比包含在0.1至1之間。62.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式與A組分或相或形式之間的重量和/或單位比包含在0.1至l之間。63.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式具有延遲的胰島素起效時(shí)間。64.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式具有延遲的胰鳥(niǎo)素作用的持續(xù)時(shí)間。65.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式在人體內(nèi)具有延遲的蛋白水解作用。66.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式在人體內(nèi)具有延遲的和/或受控的降解。67.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式中的胰島素具有與形成B組分或相或形式的混合物使用的胰島素相同的特性和/或性質(zhì)。68.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式中的胰島素具有與形成B組分或相或形式的混合物使用的胰島素不同的特性。69.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式分散在B組分或相或形式中。70.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式分散在A組分或相或形式中。71.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式通過(guò)控釋層或屏障，有利的是通過(guò)延長(zhǎng)的或持續(xù)的釋放層或屏障與A組分或相或形式分離。72.—種藥物組合物，它混合-A組分或相或形式，其包含一種或多種短效胰島素，該A組分或相或形式有利的是實(shí)質(zhì)上不含甜菜堿，以及-B組分或相或形式，其包含下列成分的混合物a.—種或多種選自短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素及其混合物的化合物，以及b.通式(013)3+-(<:112)11-(:00-的甜菜堿、其可藥用的鹽、其酯、其前體及其混合物，n為1至5的整數(shù)。73.權(quán)利要求72的藥物組合物，其特征在于A組分或相或形式和B組分或相或形式被混合在同一劑型中。74.根據(jù)權(quán)利要求72至73的組合物，其中一種或多種甜菜堿增加B組分或相或形式中的胰島素的作用持續(xù)時(shí)間。75.前述權(quán)利要求72至74任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式與B組分或相或形式混合后具有與B組分或相或形式的胰島素作用時(shí)間相同的胰島素作用的持續(xù)時(shí)間。76.前述權(quán)利要求72至75任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式與A組分或相或形式混合后具有與A組分或相或形式的胰島素起效時(shí)間相同的胰島素起效時(shí)間。77.前述權(quán)利要求72至76任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式與B組分或相或形式之間的重量和/或單位比包含在0.1至1之間。78.前述權(quán)利要求72至77任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式與A組分或相或形式之間的重量和/或單位比包含在0.1至1之間。79.前述權(quán)利要求72至78任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式具有延遲的胰島素起效時(shí)間。80.前述權(quán)利要求72至79任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式具有延遲的胰島素作用的持續(xù)時(shí)間。81.前述權(quán)利要求72至80任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式在人體內(nèi)具有延遲的蛋白水解作用。82.前述權(quán)利要求72至81任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式在人體內(nèi)具有延遲的和/或受控的降解。83.前述權(quán)利要求72至82任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式中的胰島素具有與形成B組分或相或形式的混合物使用的胰島素相同的特性和/或性質(zhì)。84.前述權(quán)利要求72至83任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式中的胰島素具有與形成B組分或相或形式的混合物使用的胰島素不同的特性。85.前述權(quán)利要求72至84任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中A組分或相或形式分散在B組分或相或形式中。86.前述權(quán)利要求72至85任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式分散在A組分或相或形式中。87.前述權(quán)利要求72至86任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式通過(guò)控釋層或屏障，有利的是通過(guò)延長(zhǎng)的或持續(xù)的釋放層或屏障與A組分或相或形式分離。88.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中B組分或相或形式是至少一種胰島素和至少一種甜菜堿的共晶體。89.共結(jié)晶一種或多種選自短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素的化合物和通式(013)^+-(<:112)11-<:00-的甜菜堿、其可藥用的鹽、其酯、其前體及其混合物的方法，其中n為l至5的整數(shù)。90.權(quán)利要求48至89任何一項(xiàng)的藥物組合物用于治療哺乳動(dòng)物的糖尿病，特別是2型和1型糖尿病的用途。91.一種藥物組合物，它混合-A組分或相或形式，其包含一種或多種短效胰島素和通式(13)3+-((:112)11-(:00-的甜菜堿，n為i至5的整數(shù)，以及-B組分或相或形式，其包含下列成分的混合物a.—種或多種短效胰島素，以及b.通式((:113)3~+-(<:112)11-(:00-的甜菜堿、其可藥用的鹽、其酯、其前體及其混合物，n為l至5的整數(shù)，由此A組分或相或形式中的胰島素與B組分或相或形式中的胰島素不同。全文摘要一種藥物聯(lián)合或組合，它包含治療上有效量的胰島素或胰島素類似物，以及治療上有效量的可藥用的甜菜堿，其中胰島素和甜菜堿可能形成一個(gè)化學(xué)實(shí)體或復(fù)合物，并且其中甜菜堿的量適于控制胰島素或胰島素類似物的降解和/或延長(zhǎng)其作用持續(xù)時(shí)間和/或增強(qiáng)其療效。文檔編號(hào)A61K38/28GK101180073SQ200680017628公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年4月27日優(yōu)先權(quán)日2005年4月27日發(fā)明者賈拉爾·梅薩德克申請(qǐng)人:賈拉爾·梅薩德克