專利名稱：：至少一種形式的文拉法辛的緩釋組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及口月艮給藥的至少一種形式的文4i法辛(venlafaxine)的緩釋組合物，涉及它們的制備方法并涉及它們的醫(yī)學應用。具體地說，該緩釋組合物涉及至少一種形式的文拉法辛的一種延遲控制的釋》丈組合物。
背景技術：
：對于i午多藥物，一個理想的纟會藥方案是通過該纟合藥方案在起作用的^立置立即達到藥物一個可沖妄受的治療濃度，然后在治療期間4呆持恒定。倘若給藥的劑量大小和頻率正確，通過常^L的經(jīng)口給藥形式的重復給藥可以迅速地達到并且維持一種藥物治療的"穩(wěn)態(tài)，，血漿濃度。然而，常規(guī)的經(jīng)口給藥形式有許多潛在的缺點。這些缺點使藥物科學家考慮在"延長釋放"制劑中提供治療活性分子?？诜ㄊ浅Ｒ?guī)上優(yōu)選的給予藥物的途徑，提供了一種有效地在局部和系統(tǒng)中均達到效果的Y更利方法。一種理想的口月艮藥物^會藥系統(tǒng)應該在一個延長的時間段內(nèi)都穩(wěn)定地將一個可測量的和可重現(xiàn)的藥物量送到輩巴4立點。延長釋》文(Extended-release)(ER)纟合藥系統(tǒng)在吸收位點才是供了該藥物一致的濃度/量，并且因此在吸收后在一個延長的時間,殳內(nèi)允許血漿濃度維持在一個治療范圍內(nèi)，這可以使副作用最小化并且也減少了給藥的頻率。ER劑型緩慢地釋放藥物，因此血漿濃度在一個延長的時間段內(nèi)都維持在治療水平。典型地，這些產(chǎn)品與立即釋放的組合物相比具有許多優(yōu)點，包括在慢性病癥的治療中效果更強、副作用更少、更加^f更利以及由于簡化的鄉(xiāng)會藥計劃使病人的依從性更高。由于上述優(yōu)點，這樣的系統(tǒng)組成了給藥市場的一個主要部分。為了消除常規(guī)的給藥系統(tǒng)在給藥后觀察到的血漿藥物濃度循環(huán)變化，已經(jīng)開發(fā)了許多給藥系統(tǒng)。各種各樣的術語已經(jīng)用于描述這些系纟克延遲釋力支(delayedrelease)、重復]乍用(repeataction)、延展釋放(prolongedrelease)、持纟賣釋放(sustainedrelease)、延長釋.方文(extendedrelease)、4空帝j釋》丈(controlledrelease)禾口緩釋(modifiedrelease)。有趣的是，注意到USP認為術語"控制釋放"、"延展釋放"、"持續(xù)釋放"和"延長釋放"是可以互換的。現(xiàn)有技術中已經(jīng)描述了控制釋放制劑，并且為了維持藥物的治療性血清水平并且使由于缺乏患者依從性而引起的藥物劑量缺失的作用最小化，已經(jīng)使用了許多方法來提供控制釋放的藥物劑型。抗抑郁藥是很好的控制釋放制劑的候選物，因為由于這些藥物一種復雜的或多次的每日給藥計劃使病人缺乏依從性最經(jīng)常的結(jié)果就是這些藥物的中斷，而這些藥物的中斷會經(jīng)常導至丈嚴重的斷藥癥一犬(discontinuationsymptoms)。文拉法辛，化學表示為(R/S)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇或(±)-1-{a[a-(二甲氨基)甲基]對-甲氧芐基}環(huán)己醇，是一種影響大腦內(nèi)化學信使的、具有抗抑郁性質(zhì)的雙環(huán)化合物。這些化學信-使，被稱為神經(jīng)遞質(zhì)，例如可以是5-羥色胺、多巴胺和去曱腎上腺素。神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)細胞產(chǎn)生和釋放的。這些神經(jīng)遞質(zhì)到達相鄰的神經(jīng)細胞并且引起該細月包活性更強或更弱。的不平衡在焦慮中也起主要作用。據(jù)信文拉法辛通過抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋》文或影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的活性而起作用?；瘜W上，文4i法辛與其他的抗抑郁藥不相關，ia有時^皮歸類為5-羥色胺-去曱腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。在低劑量時，文拉法辛阻斷5-羥色胺的再攝取，類似于選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。在中劑量時，除了5-羥色胺，文4立法辛還阻斷去甲腎上腺素的再攝取。在高劑量時，文拉法辛阻斷去甲腎上腺素、5-羥色胺的再才聶取并且也是多巴胺再揭:取的弱阻斷劑。文拉法辛在口服給藥后被很好地吸收以及代謝已經(jīng)有很好的文獻記載。吸收之后，文拉法辛在肝臟經(jīng)歷了廣泛的系統(tǒng)前代謝，主要代謝為O-去甲文拉法辛(ODV),也代謝為N-去甲文拉法辛(NDV)、N,O-二去甲文拉法辛(DDV)和N,N,O-三去甲文拉法辛(TDV)。體外研究顯示ODV是經(jīng)過CYP2D6的催化形成的；臨床研究也"i正實了這一點，臨床研究顯示4氐CYP2D6K平的病人("差代謝者，，("poormetabolizers，，))與普通CYP2D6水平的人("廣泛的^/^射者"("extensivemetabolizers，，))相比，文4立法辛的7jc平更高和ODV的水平更4氐。然而，CYP2D6差的和廣泛的代j射者之間的差異在臨床上i人為不重要，因為文4i法辛和ODV的總量在兩個群體中是相似的，并且文拉法辛和ODV在藥學上是近似地等活性或等效價的。在48小時內(nèi)，接近87%的文拉法辛劑量作為未改變的文4立法辛(5%)、非結(jié)合的ODV(29%)、結(jié)合的ODV(26%)或其他較小的活性代謝物(27%)而在尿中回收。文拉法辛及其代謝物的腎消除是主要的排泄途徑。文拉法辛的代謝途徑可以歸納如下文拉法辛的消除半衰期較短約4小時，其活性代謝物具有約8小時的半衰期。這導致了文拉法辛每日給藥兩次，并且在堅持這個每日的給藥計劃過程中缺乏病人依從性易于產(chǎn)生斷藥的問題。文拉法辛的忽然斷藥可以導至丈才敬藥癥4犬(withdrawalsymptoms),這包4舌疲勞、眩暈、惡心、頭痛和煩躁不安。因此，文4立法辛是4空制釋》文口服制劑一種很好的候選物。文拉法辛，如同其鹽酸鹽，作為第二代延長釋放片劑是可獲得的并且在市場上以商品名稱Effexor⑧XR銷售供每日使用一次。這種配制劑已經(jīng)消除了第一代立即釋放形式的文拉法辛Effexor(其經(jīng)常每天給藥兩次)的斷藥問題。文拉法辛的延長釋放配制劑已經(jīng)描述在現(xiàn)有^支術中。侈'H口，美國專矛J號6,274,171、6,403,120詳口6,419,958才皮露了在膜-包衣J求(film-coatedspheroids)中包含治療上有效量的鹽酸文4立法辛的配制劑。這些球包含一個核，該核具有鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和任選地羥丙基曱基纖維素。用乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素的混合物包裹這些核，隨后封裝到硬明膠的膠囊中。這些專利也描述并要求^f呆護方法和組合物，該方法和組合物可以達到一個超過24小時的時間段的文拉法辛的治療血漿濃度，同時惡心和嘔吐的發(fā)生率下降，這包括向?qū)ζ溆行枰牟∪丝诜o予一種延長釋放配制劑，給藥后4-8小時提供不超過約150ng/m的文拉法辛的血漿水平峰值。美國專利號6,703,044旨在傳授一種配制劑，其中該配制劑在給藥后至少三小時實現(xiàn)了文拉法辛的一種延遲爆破釋放，從而導致文拉法辛作為在經(jīng)過至少24小時的一個時間段的結(jié)腸吸收的結(jié)果4吏文拉法辛主要是通過結(jié)腸擴散進入血流。該制劑的特征為包含一種爆破控制劑和一種崩解劑的壓縮核。該核用相對較硬的水不溶性疏水聚合物包裹，其中包埋了水不溶性〗旦親水材料的顆粒。在與水性介質(zhì)接觸時這些顆粒形成了許多通道，它們吸入液體并？1起爆破控制劑爆破該包衣，因此能夠使文拉法辛延遲爆破釋放。該'044專利還在實例11中傳4受了與市場上現(xiàn)在可得到的延長釋放的文拉法辛配制劑相比，該配制劑在禁食志愿者的體內(nèi)意外地提供了高出30。/。的文拉法辛的生物利用度。另一方面，EffexorXR的標簽上聲明"EffexorXR應該在每天大約相同的時間，在早晨或晚上與食物一起單次給藥。"該專利中4又有的藥物動力學研究的實例11沒有給出任何進食的志愿者體內(nèi)的生物利用度數(shù)據(jù)，因此不知道'044專利中傳授的該制劑當給予在EffexorXR標簽中推薦的情況下的病人時，即在進食情況下，是否也會提供更高的生物利用度。該'044專利沒有提供要求保護的組合物的任何不利事件的資料或副作用特征。上述'120、'171和'958專利披露的內(nèi)容討論了以上的傳授"...通過水凝膠技術生產(chǎn)鹽酸文拉法辛的延長釋放片劑的各種嘗試都:陂證明是4走勞的，因為這些壓縮片劑在物理上是不穩(wěn)定的(可壓縮性差或成帽問題(cappingproblems))或者在)容解研究中卩容解過快。，，在'120、'171和'958專利的第4^f蘭第60-644亍。然而，印度孟買大學的化學技術系(獨立的才凡構(gòu))制藥科的Makhija和Vavia描述了利用水凝膠技術的每日給藥一次的文拉法辛的持續(xù)釋放片劑(Eur丄Pharmaceut.Biopharmaceut.2002.54:9-15)。Makhija和Vavia參考文獻傳授了利用基于可膨脹的和不可膨脹的聚合物的一種未包覆的基質(zhì)系統(tǒng)的每日給藥一次的鹽酸文拉法辛的可持續(xù)釋》文片劑。有趣的是，盡管在藥物體外(圖2)或體內(nèi)(圖4)釋放中沒有顯示任何的延遲，這種制劑的文拉法辛的生物利用度，與'044制劑的生物利用度相似，也比EffexorXR的生物利用度有明顯的提高。然而，與'044發(fā)明類似，該制劑是給予處于禁食狀態(tài)的個體。因此，不知道Makhija和Vavia配制劑在進食狀態(tài)下是否會提供更高的生物利用度。最終，Makhija和Vavia的參考文獻也沒有傳授與EffexorXR相比較他們的制劑的效果和任何不利事件的發(fā)生和頻率?，F(xiàn)有技術中也已經(jīng)描述了包含文拉法辛作為活性成分的延遲釋放制劑。例如，在2003年5月15日公開的公開號為US2003/0091634A1的美國專利申請第10/244,059號和在2003年3月27曰7>開的/>開號為US2003/0059466A1的美國專利申i會第09/953,101號中均描述了一種延遲釋方丈片劑，該片劑包含一個核，該核包含10%至70%的活性物質(zhì)，10%至80。/。的一種;3交凝劑，和任選的常身見l!武形劑；以及一個包衣，該包衣基本上由基于該包衣的重量，以重量計20%至85%的水不溶性透水成膜聚合物，10%至75%的7jc溶性聚合物或物質(zhì)和3%至40%的一種增塑劑纟且成。文拉法辛目前在抗抑郁藥的SSRI/SNRI類中是位于前五名的被開出處方的抗抑郁藥物。然而，僅僅一種每日給藥一次的包含鹽酸文拉法辛的口服劑型目前在以商品名EffexorXR出售。假定文拉法辛的有效性，將期望得到一種每日給藥一次的口服組合物，該口服組合物包含至少一種形式的文拉法辛，并且與目前市場上買賣的EffexorXR150mg的膠嚢相比，能夠沖是供更高的生物利用度，而副作用或不利事件的特性4交少或相似。這樣的組合物也能夠允許一種活性藥物的絕對量小于對照產(chǎn)品中的該藥物的量，因此提供更好的安全特性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種至少一種形式的文^立法辛的緩釋組合物。在本發(fā)明的一個實施例中，至少一種形式的文^立法辛的1￡釋組合物是適合每日口服給藥一次的延遲控制釋放藥物組合物，包括a)—個核，該核包含以核干重的重量計^人約10%至約90%的至少一種形式的文拉法辛，小于10%的一種膠凝劑，和任選的常規(guī)貝武形劑，該種形式的文4立法辛選自以下的纟且，該纟且包4舌文4立法辛、文拉法辛的一種藥學上可接受的鹽、文拉法辛的一種活性代謝物、文4立法辛的一種活性代j射物的藥學上可4妄受的鹽，以及它們的組合，和b)基本上包繞所述核的一種緩釋包衣；其中所述組合物提供了所述至少一種形式的文拉法辛的一種延遲控制的釋放，以使當使用USP裝置1在1000ml的pH6.8的磷酸鹽緩沖液中以75rpm在37。C士0.5。C下4企測時，該至少一種形式的文4立法辛在約2小時后釋放不多于20%，該至少一種形式的文拉法辛在約4小時后釋放約15%至約45%，該至少一種形式的文4立法辛在約8小時后釋》文約55%至約85%，該至少一種形式的文4立法辛在約12小時后釋》丈不少于約65%,并且該至少一種形式的文4立法辛在約16小時后釋力文不少于約80%。在本發(fā)明的另一個實施例中，該至少一種形式的文拉法辛的緩釋組合物是一種適合每日口服給藥一次的延遲控制釋放藥物組合物，包含a)—個核，該核包含以該核千重的重量計從約10%至約90%的至少一種形式的文拉法辛，小于10%的一種膠凝劑和任選的常規(guī)賦形劑，該種形式的文拉法辛選自以下的組，該組包括文拉法辛、文拉法辛的一種藥學上可接受的鹽、文4立法辛的一種活性代i射物、文拉法辛的一種活性代謝物的藥學上可接受的鹽，以及它們的組合；以及b)基本上包繞所述核的一種緩釋包衣，所述包衣包括以該包衣干重的重量計,人約20%至約85%的一種水不;容性透水成膜聚合物，,人約10%至約75%的一種水纟容性聚合物或物質(zhì)以及,人約3%至約40%的一種增塑劑；其中所述組合物4是供所述至少一種形式的文拉法辛的一種延遲控制的釋放，從而當使用USP裝置1在lOOOml的pH6.8的磷酸鹽緩沖液中以75rpm在37。C±0.5°C下檢測時，該至少一種形式的文拉法辛在約2小時后釋》欠不多于20%,該至少一種形式的文拉法辛在約4小時后釋放約15%至約45%，該至少一種形式的文^立法辛在約8小時后釋方欠約55%至約85%,該至少一種形式的文^立法辛在約12小時后釋力文不少于約65%，該至少一種形式的文^i法辛在約16小時后釋》t不少于約80%。具體實施例方式本發(fā)明是針對文4立法辛的一種緩釋的藥物組合物。具體地/說'該組合物是至少一種形式的文4i法辛的一種增強吸收的延遲控制釋放的組合物，該組合物包含一個核和一個緩釋包衣，該包衣基本上包繞該核，其中該組合物提供了至少一種形式的文4立法辛的一種延遲控制的釋力丈。當與對照產(chǎn)品比較時，本發(fā)明增強吸收的延遲控制釋放的口服劑型具有更高的生物利用度，且副作用或不利事件減少或相似。片劑的核該核包括至少一種形式的文拉法辛，一種膠凝劑和任選地常,見J賦形劑，該種形式的文4i法辛選自以下的纟且，該纟且包4舌文纟i:法辛、文拉法辛的一種藥學上可接受的鹽、文拉法辛的一種活性代謝物、文拉法辛的一種活性代謝物的藥學上可接受的鹽，以及它們的組合，用一種緩釋聚合物包衣包繞該核。該組合物提供了該至少一種形式的文拉法辛的一種延遲控制的釋放。該核中至少一種形式的文拉法辛存在的比例是以該核干重的重量計/人約10%至約90%、優(yōu)選從約20%至約60%、更優(yōu)選^人約35%至約45%、并且最優(yōu)選約42%。該組合物包含至少一種形式的文拉法辛的一個藥學上的有效量，該有效量可以變化的范圍是^人約0.5至約1000mg、更有選地從約20至約200mg、以及最優(yōu)選地在乂人約100至約200mg。在此使用的術語"有效量"是指所考慮的是一個"藥學上的有效量"。一個"藥學上的有效量"是指在本發(fā)明的一種劑量形型中該至少一種形式的文拉法辛的數(shù)量或量值，當以單次或多次劑量給予對其有需要的一位病人時，足以引發(fā)可感覺到的臨床的或治療的反應。應當理解精確的治療劑量依病人的年齡和情況以及該待治療病癥的狀態(tài)而定，并且取決于診治醫(yī)生的最終判斷。本領域技術人員熟知-于于一種特定的病癥治療上或臨床上的有歲文量可以通過^吏用包含至少一種形式的文拉法辛的一個藥學上有效量的劑型進^f于臨床研究來確定。如本文中使用的術語"藥學上可接受的鹽"是指用藥學上可接受的非毒性酸制備的鹽，包括無才幾酸和有纟幾酸。合適的非毒性酸包括無機和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦》黃酸、檸檬酸、亞乙基二石黃酸(ethenesulfonic)、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氮溴酸、鹽酸、羥乙石黃酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁沖兆酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對曱基苯磺酸等等。最優(yōu)選的是鹽酸鹽。其他鹽，例如，文々立法辛馬來酸鹽和文拉法辛苯磺酸鹽已經(jīng)分別描述在國際專利申請?zhí)朠CT/EP03/03319(WO03/082805)和PCT/EP03/03318(WO03/082804)中，它們的內(nèi)容以引證的方式結(jié)合于此。文4立法辛或文4立法辛的藥學上可4妻受的鹽中的文4立法辛，可以是任何形式的文4立法辛。例如，文4立法辛具有一個旋光的碳，因此允許存在兩個旋光對映體和一個消旋體的。兩個"走光對映體均是藥學上有活性的。因此，在本發(fā)明的口服劑型的核中優(yōu)選的活性成分鹽酸文4立法辛的有,丈量可以基于文4立法辛的消"走體或4€光3十映體的混合物或基于純的或基本上純的文4i法辛的(+)或(-)旋光對映體。該文拉法辛的(+)和(-)旋光對映體已經(jīng)分別描述在美國專利號6,197,828和6,342,533中，它們的內(nèi)容以引i正的方式結(jié)合于此。文拉法辛所有的這些形式都包括在術語"文拉法辛"、"文拉法辛藥學上可接受的鹽"、"文拉法辛的活性代謝物"和"文拉法辛的活性代謝物的藥學上可接受的鹽"的含義中。該至少一種力交凝劑包含一種物質(zhì)，該種物質(zhì)本質(zhì)上是親水的并且能夠表現(xiàn)的如同一個親水的基質(zhì)。在2003年5月15日公布的美國/>開號為2003/0091634的美國專利號10/244,059和由Rowe等人編4卑的PharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation發(fā)4亍的第4片反(2003)的HandbookofPharmaceuticalExcipients中描述了月交;疑劑的實例。該至少一種月交凝劑的存在量以該核干重的重量計小于10%,優(yōu)選約小于8%、更優(yōu)選約小于6%、甚至更加優(yōu)選地約小于4%并且最優(yōu)選地約小于2%。理想的膠凝劑是聚乙烯醇，其存在量為以該核干重的重量計約1.5%(對于一個180、120或60mg的文拉法辛片劑)或約1%(對于一個30mg的文拉法辛片劑)。該至少一種膠凝劑可以包括兩種或更多種膠凝劑的一種混合物，只要該膠凝劑的總量小于該核千重的10%。膠凝劑組合的一個實例可以包括以該核干重的重量計約1.5%的聚乙烯醇和約5%的曱基纖維素的混合物或約3%的聚乙烯醇和約5%的曱基纖維素的'混合物。不希望被任何具體的理論所束縛，據(jù)信一種低膠凝配制劑，即一種具有小于10%的膠凝劑的配制劑，除了本文描述的組合物具有增強的吸收延遲控制釋放的特征以外，還可以有助于或進一步改進其安全特性。文拉法辛是第一個并且最重要的5-羥色胺攝取或再攝取抑制劑(SRI)。在較高的劑量/濃度下，文拉法辛也抑制去甲腎上腺素的攝取。因為產(chǎn)生這兩個活性的劑量是相對接近的，文拉法辛也被認為是5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。然而，SRI部分對于討論惡心和嘔吐更加重要。文拉法辛阻斷5-羥色胺攝取的活性會導致接觸到文拉法辛的所有突觸中的5-羥色胺量增加。突觸不4又存在于中沖區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元之間，也存在于神經(jīng)元和月幾纖維之間即，神經(jīng)月幾肉4妾頭。已^口胃具有5-羥色胺受體。Cohen禾口Fludzinski，JPET1987;243:264-269。因it匕，并且不希望#皮4壬<可具體的理論所束縛，在胃中文拉法辛的釋放可以導致胃周圍的突觸處的5-羥色胺增加，從而導致惡心和嘔吐。理論上說，將膠凝劑減少至小于10%可以產(chǎn)生一種組合物，該組合物完全不膨"長或至少不象具有大于10%的膠凝劑的組合物膨脹的那樣多?？梢灶A料，這樣一種低膠凝組合物與具有大于10%的膠凝劑的組合物相比，在胃中的滯留時間更短，從而導致文拉法辛在胃中的釋放少的多。文拉法辛在胃中更少的量可以導致胃周圍突觸處的5-羥色胺的水平降低并進而引起與胃腸道相關的副作用或不利事件例如惡心和嘔吐的減少。除了上述成分，該片劑中還可以包括一系列的賦形劑以確保壓片的操作可以滿意地進行并且確保制備出具有指定特性的片劑。根據(jù)期望得到的主要作用，片劑中使用的賦形劑可以被細分為不同的組。然而，一種賦形劑能夠以各種方式影響片劑的性質(zhì)，因此片劑組合物中使用的許多賦形劑可以描述成多功能的。例如，該核可以進一步包4舌至少一種潤滑劑。潤滑劑一皮加入到藥物制劑中以確1果在片劑的形成和彈出時，固體和才莫具壁之間的^氐摩才察力。在壓片過程中，高摩4察力可以導致一系列的問題，包^:片劑質(zhì)量不合才各(成帽或甚至在彈出的過程中破碎，以及片劑邊緣的垂直劃痕)和甚至可以阻斷生產(chǎn)?？捎糜诒疚闹忻枋龅目诹劑型的潤滑劑的非限制性的實例包括硬脂酸鎂、滑石、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酸4丐、硅膠、膠態(tài)二氧化硅、Compritol888ATO、甘油二十二烷酸酯、石更脂酸、氫化纟直物油(例如氬化棉籽油(Sterotex⑧)、氪化豆油(Sterotex吸HM)以及氬化豆油和荒麻蠟(SterotexK),硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW4000以及更高)，以及它們的各種混合物。該至少一種潤滑劑的存在量可以是以該核干重的重量計從約0.02%至約5%。優(yōu)選的潤滑劑是甘油山崳酸酯并且優(yōu)選的存在量是以該一亥干重的重量計約3%。一些口服劑型要求將一種或更多種賦形劑摻入到該劑型中以增加粉末的堆體積，因此增加該劑型的大小。因此，該核可以進一步包含至少一種填料(或稀釋劑)。可以用于在此描述的口服劑型的至少一種填料的非限制性實例包括乳糖單水合物、無水乳糖、甘露醇、山梨^唐醇、樣i晶纖維素、二元鈣和石克酸鈣。也可以4吏用;真泮牛的混合物。該至少一種填料優(yōu)選地存在量為以該核千重的重量計高達約75%。優(yōu)選的填^"是乳4唐單水合物。最優(yōu)選地，該乳糖單水合物是凈皮稱為噴霧干燥的乳糖#315(Lactose#315SprayDried)型的，這是一種專門制備的純a-乳糖單水合物與小量的非晶態(tài)乳糖的混合物。優(yōu)選地，噴霧干燥的乳糖#315存在量為以該核干重的重量計約53%(對于180g、120g或60g的文4立法辛片劑)或72%(對于30mg的文々立法辛片劑)。該至少一種形式的文4立法辛和填#牛，優(yōu)選乳沖唐#315(噴霧干燥)以及膠凝劑的水溶液，優(yōu)選聚乙烯醇首先在一個合適的流動床制粒j幾中形成顆粒。然后該顆粒一皮千燥并用1.4mm的篩進4亍篩分。接著，篩過的顆粒與更多的填料以及一種潤滑劑，優(yōu)選甘油二十二烷酸酯，一起在一個V-攪拌器或任何其他合適的混合裝置中進行混合，并且如果有必要，與任何其他另外的惰性賦形劑進行混合，該惰性賦形劑可以有助于本發(fā)明的口服劑型的加工。作為替代方案，這些成分也可以千燥混合并直4妻通過本領域已知的方法進行壓制。干燥磨碎的顆粒然后被壓縮成片劑并且在下文中被稱為"片劑核"或簡稱為"核"?？梢酝ㄟ^使用本領域技術人員熟知的標準技術和裝置制造片劑核。優(yōu)選地，該片劑核是通過裝有合適的打孔機的旋轉(zhuǎn)式壓機(也稱為多工位壓機)制得的。在這個階段，該核配制劑是一種立即釋》文的配制劑，導致在約30分鐘內(nèi)釋》文多于約90%的該至少一種形式的文4立法辛。包衣這些核接著用一種聚合物包衣進行包裹，該聚合物包衣i殳計成為實現(xiàn)該至少一種形式的文拉法辛的延遲控制的釋放。該包衣被設計成實現(xiàn)該至少一種形式的文4立法辛，優(yōu)選文4立法辛的鹽酸鹽，的一種體外釋放特性，以使該化合物在使用USPI型方法以7Srpm在1000ml的pH6.8的磷酸鹽緩沖液中37°C下進行體外檢測時，該至少一種形式的文4立法辛在約2小時后釋力文不多于20%，該至少一種形式的文^立法辛在約4小時后釋;j文約15%至約45%,該至少一種形式的文^立法辛在約8小時后釋^L約55%至約85%,該至少一種形式的文^立法辛在約12小時后釋力t不少于約65%，并且該至少一種形式的文拉法辛在約16小時后釋放不少于約80%。對于實現(xiàn)至少一種形式的文4立法辛的延遲控制釋方文的優(yōu)選聚合物包衣是一種可滲透至文拉法辛的半滲透包衣并且不具有例如象美國專利號5,654,005中描述的預成型的孑L(preformedpore)。該半;參透包衣包含至少一種水不溶性的透水的成"莫聚合物，至少一種水溶性聚合物或物質(zhì)，以及至少一種增塑劑。該聚合物包衣被i殳計成在純化的水中、O.lNHCl、pH1.2的才莫擬胃液(SGF)或pH6.8的磷酸鹽/酯緩沖液中持續(xù)至少約24小時的時間段，該包衣的完整性保持無損并且不溶解和/或不崩解。由于這些條件是為了模擬體內(nèi)環(huán)境，人們認為該聚合物包衣的完整性也可以保持完整并且在胃腸道中不溶解和/或崩解。因此，本文中描述的該聚合物包衣基本上不同于美國專利號6,117,453(是一個快速溶解的膜)和美國專利號6,703,044(設計成能爆破的硬膜,由此而從核中釋放活性成分)中描述的聚合物包衣。該至少一種水不溶性透水成膜聚合物的非限制性實例可以是一種纖維素醚例如乙基纖維素，一種纖維素酯例如乙酸纖維素、曱基丙稀酸衍生物，水溶性乙基纖維素分散體系例如Surelease,水溶性腸溶包衣系統(tǒng)例如Sureteric⑧和水溶性丙埽酸腸溶包衣例如Acryl-EZE。也允許4吏用多種組合。該至少一種水不溶性透水成膜聚合物的存在量以該包衣干重的重量計乂人約20%至約85%的范圍內(nèi)，優(yōu)選從約55%至約62%的范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選約60%。最優(yōu)選地，乙基纖維素是該至少一種水不溶性透水成膜聚合物并且優(yōu)選的存在量為該包衣千重的從約55%至約62%并且最優(yōu)選地為約60%。該至少一種水溶性聚合物或物質(zhì)可以是一種部分或全部的水溶性親水物質(zhì)，旨在調(diào)整膜對外部水性介質(zhì)的通透性。該至少一種水溶性聚合物或物質(zhì)的非限制性實例可以是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、水合膠體硅、蔗糖、甘露醇及其組合。該至少一種水i^性聚合物包^"以該包衣干重的重量計乂人約10%至約75%,優(yōu)選從約20%至約30%，以及最優(yōu)選地約23%至約26%。最優(yōu)選地，該至少一種水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮并且包含優(yōu)選i也以該包衣千重的重量計,人約23%至約26%。增塑劑通常#皮添加到力莫包衣制劑中以改變該聚合物的物理特性〃使其更加可用。該增塑劑的量和選擇不^f又有助于增加其物理和化學穩(wěn)定性，而且可以增加一個片劑的硬度，并且甚至可以影響其溶解或破碎的特性。增塑劑一個重要的特性是它們能夠使一個包衣有彈性并且柔韌的能力，因此降低了包衣的脆性?？梢杂糜趦?yōu)選聚合物包衣的至少一種增塑劑的非限制性實例包括多元醇例如各種分子量的聚乙二醇、有才幾酯例如鄰苯二曱酸二乙酯或4寧碎豪酸三乙酯、姿二酸二丁酯、鄰苯二曱酸二丁酯，和油/甘油酯例如分餾椰子油或蓖麻油。允許使用組合物。該至少一種增塑劑的存在量以該包衣干重的重量計從約3%至約40%,優(yōu)選為從約13%至約18%，并且最優(yōu)選為/人約15%至約17°/。。優(yōu)選的至少一種增塑劑是癸二酸二丁酯，并JU尤選的存在量以該包衣干重的重量計^人約15%至約17%。這些優(yōu)選的聚合物包衣成分的相對比例，應當注意的是，至少一種水不溶性透水成膜聚合物:至少一種水溶性聚合物或物質(zhì)至少一種增塑劑的比例，可以4艮據(jù)期望得到的釋放速率而變化。本領域4支術人員應該理解控制涂覆到該片劑核上的包衣的滲透性和/或量可以控制活性成分釋放的速度。例如，優(yōu)選的聚合物包衣的滲透性可以通過改變涂覆到該片劑核上的至少一種水不溶性透水成膜聚合物:至少一種水溶性聚合物:至少一種增塑劑的比例和/或其量而被改變。一個更加的延遲的控制釋放總體上是通過纟是高水不溶性透水成膜聚合物的量、降低至少一種水溶性聚合物的量和/或通過增加涂覆到該片劑核上的包衣溶液的量來實現(xiàn)的。作為替代方案，更快的釋放速度可以通過增加該水溶性聚合物的量、減少該至少一種水不溶性透水成膜聚合物的量和/或通過減少涂覆的該包衣溶液的量來實J見。向該片劑沖亥中添力。其4也的貝武形劑也可以改變該包衣的;參透性。例如，如果期望該片劑核還包含一種膨脹劑，可以增加該包衣中增塑劑的量，以使該包衣更加柔韌，因為將壓力施加到柔韌性差的包衣(因為膨脹劑)上可以使該包衣破裂。該包衣配方中也可以添加其他的賦形劑例如顏^牛和遮P木劑。為了維持該包衣至少約24'J、時的完整性并且實現(xiàn)上述的體外釋放特性，該至少一種水不溶性透水成膜聚合物:該至少一種水溶性聚合物:該至少一種增塑劑的優(yōu)選的比例為約30-85:10-40:5-20。優(yōu)選；也，該比例為約58-60:23-26:15-17。該聚合物包衣的制備和涂覆如下。水不溶性透水成膜聚合物優(yōu)選乙基纖維素、水溶性聚合物優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮以及增塑劑優(yōu)選癸二酸二丁酯均—皮溶解在一種醇溶劑例如乙醇、異丙醇或它們的一種混合物中。-使用一種包衣盤裝置，將得到的包衣溶液噴到該片劑核上。通過在該核上涂覆該包衣溶液而增加的重量百分數(shù)可以是在以未包衣核的重量計,人約2%至約50%，優(yōu)選/人約8%至約30%,更優(yōu)選從約10%至約18。/。并且最優(yōu)選從約12%至約15%的范圍內(nèi)。出人意料地發(fā)現(xiàn)了即4吏在該包衣中沒有單體造孔劑存在并且該核具有小于10%的膠凝劑，上述包衣配方仍提供了一種延遲控制釋放組合物。以下的實例說明了本發(fā)明且并非旨在限制本發(fā)明的范圍。實例130mg的文拉法辛延遲控制釋放片劑示于表1中的材料被結(jié)合在一起以生產(chǎn)30mg的文拉法辛延遲控制釋放片劑的片劑核<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1聚乙烯醇，USP2噴霧干燥的乳糖#315，USP3甘油山喬S臾酯，NF4干燥之后蒸發(fā)鹽酸文拉法辛和填料、乳糖315(噴霧干燥)首先與膠凝劑聚乙烯醇的水溶液在合適的流動床制粒裝置上制成顆粒。該顆粒然后被干燥并經(jīng)過1.4mm的篩進行篩分。篩過的顆粒接著與更多的填料在一個v—攪拌器中與一種潤滑劑，優(yōu)選甘油山裔酸酯，相混合，然后用一種常身見的旋轉(zhuǎn)式壓片才幾壓制成片劑。在以下條件下測定所得到的片劑核的溶解介質(zhì)1000mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液方法USPI型裝置，75rpm，37。C士0.5。C數(shù)據(jù)顯示大于90%的鹽酸文拉法辛在約30分鐘內(nèi)釋放。示于表2中的材料:故結(jié)合在一起用于生產(chǎn)該緩禾奪包衣:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2聚維酮，USP3發(fā)二S臾二丁酯，NF4乙醇(200合片示)，USP和異丙醇(99%),USP,均在干燥后蒸發(fā)首先將增塑劑、癸二酸二丁酯溶解在溶劑中(乙醇/異丙醇的混合物)。，將水不溶性透水成膜聚合物(乙基纖維素)緩慢添加到增塑齊'J/溶劑混合物中隨后添加水溶性聚合物(聚維酮)直到形成一種均質(zhì)的溶液。然后在一個O，HaraLabcoat111系統(tǒng)中包裹實例1的片劑核直至達到15%的重量增加。將片劑進行包覆直到達到預期的重量增加，隨后在溫度設置在50土3。C的入口空氣中干燥5分鐘，盤的速度為2rpm。以相同的盤速度和相同的參lt的緩慢地再繼續(xù)干燥40分鐘。然后入口加溫一皮關閉并且通過保持通氣4吏片劑冷卻。在與測量未包覆的片劑核相同的試驗條件下，測定被包覆的片劑的溶解。表3中示出了包覆的片劑核中總的鹽酸文拉法辛的釋放％的結(jié)果表3<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>與未包覆的核的釋放特性相比，被包覆的片劑核的釋放特性顯示在形成該核的制粒過程中使用的聚合物不嚴重影響藥物從該片劑的釋放。該聚合物包衣提供了延遲控制釋放特性。這對于文拉法辛的所有劑型強度也是正確的。實例260mg的文拉法辛延il控制釋》文的片劑示于表4中的材料被結(jié)合在一起以生產(chǎn)60mg的文拉法辛延遲控制釋放片劑的片劑核表4成分Mg%w/w鹽酸文4立法辛，usp67.9042膠凝劑12.41.5填料284.9053潤滑劑34.83純化水4,uspn/an/a片劑核重量1601001聚乙,希醇，USP2噴霧干燥的乳糖#315,USP3甘油二十二夂克酸酯，NF4干燥之后蒸發(fā)用實例1中描述的方法生產(chǎn)片劑核并且隨后也如實例1中描述的用一種示于表5中的材料的溶液包覆該片劑核:表5成分Mg%w/w水不溶性透水成膜聚合物111.460水溶性聚合物24.4323.3增塑劑33.1716.6溶劑4n/an/a干燥固體總量(增加重量的％)19"2)腦片劑核160一包衣片劑的總重量179—1乙基纖維素100，NF2聚維酮，USP3癸二&臾二丁酯，NF4乙醇(200合標)，USP和異丙醇(99%)，USP，均在干燥后揮發(fā)如在實例i中描述的測定未包衣的片劑核，測定包衣片劑的溶解。表6中示出了包衣的片劑核中總的鹽酸文^立法辛的釋力欠％的結(jié)果表6<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實例3120mg的文拉法辛延遲控制釋，放片劑示于表7中的材料被結(jié)合在一起以生產(chǎn)120mg的文拉法辛延遲控制釋放片劑的片劑核表7<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>1聚乙烯醇，USP2噴霧干燥的乳糖#315，USP3甘油山崳酸酯，NF4干燥之后蒸發(fā)才姿照實例1中描述的方法生產(chǎn)片劑核并且如實例1中描述的用一種示于表8中的材沖十的;容液包^隻這些片劑核表8<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>1乙基纖維素100，NF2聚維酮，USP3脊二&臾二丁酯，NF4乙醇(200合標)，USP和異丙醇(99%),USP,均在干燥后揮發(fā)按照實例1中的描述來測定包衣的片劑核，測定被包衣的片劑的溶出度。表9中示出了包衣的片劑核中總的鹽酸文拉法辛的釋放%的結(jié)果:表9<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實例4180mg的文拉法辛延遲控制釋放的片劑示于表10中的材料被結(jié)合在一起以生產(chǎn)180mg的文拉法辛延遲控制釋放片劑的片劑核表10<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>按照實例1中描述的方法生產(chǎn)片劑核并且如實例1中描述的用一種示于表ll中的材料的溶液包覆這些片劑核表11<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>2聚乙歸吡咯酮，USP3姿二酸二丁酯，NF4乙醇(200proof)，USP和異丙醇(99%),USP,均在干;):喿后脫水。按照實例1中的描述來測定包衣片劑的溶解。表12中示出了包衣的片劑核中總的鹽酸文拉法辛的釋放％的結(jié)果:表12<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>權(quán)利要求1.適合于每日一次劑量口服給藥的一種延遲控制釋放的藥物組合物，包括a)一個核，該核包括以核干重的重量計從約10％到約90％的至少一種形式的文拉法辛，小于10％的一種膠凝劑和任選的常規(guī)賦形劑，該至少一種形式的文拉法辛選自以下的組，該組包括文拉法辛、文拉法辛的一種藥學上可接受的鹽、文拉法辛的一種活性代謝物、文拉法辛的一種活性代謝物的藥學上可接受的鹽，以及它們的組合；b)基本上包繞所述核的一個緩釋包衣，所述包衣包括以該包衣干重的重量計約60％的乙基纖維素，約25％的聚乙烯吡咯烷酮和約15％的一種增塑劑；其中所述組合物提供了所述至少一種形式的文拉法辛的一種延遲控制的釋放，從而在使用USP裝置1在1000ml的pH6.8的磷酸鹽緩沖液中以75rpm在37℃±0.5℃下檢測時，該至少一種形式的文拉法辛在約2小時后釋放不多于20％，該至少一種形式的文拉法辛在約4小時后釋放約15％至約45％，該至少一種形式的文拉法辛在約8小時后釋放約55％至約85％，該至少一種形式的文拉法辛在約12小時后釋放不少于約65％，并且該至少一種形式的文拉法辛在約16小時后釋放不少于約80％。2.權(quán)利要求1的延遲釋放的組合物，其任選地包含至少一種其他的包衣。3.權(quán)利要求1的延遲釋放的組合物，其中該增塑劑包含一種多元醇、有一幾酯、油或甘油酯。4.4又利要求1的延遲釋》文的組合物，其中該文^立法辛藥學上可^妄受的鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、亞乙基二磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱石黃酸、粘酸、竭酸、樸酸、泛酸、磷酸、琥礎酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯磺酸等。5.權(quán)利要求4的延遲釋放的組合物，其中該鹽是鹽酸鹽。6.々又矛J要,長1的延遲釋方欠的纟且合#勿，包含/人20mg至200mg的文拉法辛。7.4又利要求6的延遲釋》文的組合物，包含30mg的文4立法辛。8.—種治療一位對其有需要的患者的抑郁癥的方法，包括每曰一次給予根據(jù)權(quán)利要求1的一種延遲釋放的組合物。9.至少一種形式的文拉法辛的緩釋組合物是適于每日一次劑量口服給藥的一種延遲控制釋放的藥物組合物，包括a)—個核，包含以該核干重的重量計,人約10%到約90%的至少一種形式的文拉法辛，小于10%的一種膠凝劑和任選的常規(guī)賦形劑，該至少一種形式的文纟立法辛選自以下的纟且，該組包4舌文4立法辛、文拉法辛的一種活性代謝物的藥學上可接受的鹽，以及它們的組合；以及b)基本上包繞所述核的一種緩釋包衣，所述包衣包4舌以該包衣千重的重量計,人約20%到約85%的一種水不溶性透水成膜聚合物，從約10%到約75%的一種水溶性聚合物或物質(zhì)，和,人約3%到約40%的一種增塑劑；其中所述組合物^是供所述至少一種形式的文^立法辛的一種延遲控制的釋放，從而當使用USP裝置1在1000ml的pH6.8的磷酸鹽纟爰沖液中以75rpm在37。C士0.5。C下^^測時，該至少一種形式的文4i法辛在約2小時后釋》文不多于20%，該至少一種形式的文拉法辛在約4小時后釋放約15%至約45%，該至少一種形式的文^i法辛在約12小時后釋方文約55%至約85%,該至少一種形式的文4i法辛在約16小時后釋it不少于約80%。10.—種治療一位對其有需要的患者的抑郁癥的方法，包括每曰一次給予根據(jù)權(quán)利要求9的一種延遲釋放的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及至少一種形式的文拉法辛的一種緩釋組合物，它是一種延遲控制釋放的組合物。該組合物包括了含有至少一種形式的文拉法辛的一個核，小于10％的一種膠凝劑和一種藥學上可接受的賦形劑，該種形式的文拉法辛選自以下的組，該組包括文拉法辛、文拉法辛的一種活性代謝物、文拉法辛的一種藥學上可接受的鹽、文拉法辛的一種活性代謝物的藥學上可接受的鹽，以及它們的組合。該組合物進一步包括基本上包覆該核的一種緩釋包衣，該包衣提供了至少一種形式的文拉法辛的一種延遲控制的釋放。文檔編號A61K9/20GK101180039SQ200680017731公開日2008年5月14日申請日期2006年6月2日優(yōu)先權(quán)日2005年6月2日發(fā)明者保羅·馬埃斯,放周,納爾納·奧貝格爾申請人:拜維爾實驗室國際有限公司