專利名稱：：稠合咪唑衍生物及其作為醛固酮合酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型雜環(huán)化合物，涉及該化合物的制備方法，涉及包含它們的藥物產(chǎn)品，涉及它們作為活性藥物成分，特別是作為醛固酮合酶抑制劑的用途。發(fā)明詳述本發(fā)明首先提供了下列通式的化合物和它們的鹽，優(yōu)選它們的可藥用鹽其中A是芳基或雜環(huán)基；X是CR3R4或，如果Y是CR3r4,則X是鍵；Y是CRV、O、S(0)m或NR5;Z是CR3R4或a)如果Y是CR3114，則Z是O、S(0)m或NR5;或b)如果Y是S(OV，則Z是NR5;或c)如果Y是NR5,則Z是S(0)m;R是C廣Cs-烷氧基、d-Qr烷基、卣素、三氟甲基、三-C廣C4-烷基甲硅烷基、氘或氫；R'是C!-Qr烷氧基、CrCV烷氧基羰基、C,-CV烷基、單-和二-d-Cs-烷基氨基、單-和二-CrCs-烷基氨基羰基、QrCs-烷基羰基、氨基、氨甲?；Ⅳ然?C廣C4-烷基、羧基、氰基、囟素、氧代(oxo)、三氟甲基、三氟甲氧基、雜環(huán)基或芳基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)C,-Cs-垸氧基、d-CV烷氧基羰基、C廣Q-烷基、C。-CV烷基羰基、三-d-C4-烷基甲硅烷基、CrQ-烷基磺?；⒎蓟?、氰基、卣素、雜環(huán)基、氧代、三氟曱基或三氟甲氧基取代；R2a)彼此獨(dú)立地為d-Qr烷基、單-和二-C廣CV烷基氨基、單-和二-d-Qr烷基氨基羰基、C。-Cs-烷基羰基、d-C8-烷氧基、d-Qr烷氧基羰基、氨基、氨曱酰基、羧基-CVC4-烷基、羧基、氰基、卣素、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氫、雜環(huán)基或芳基，這些基團(tuán)可以被l-4個(gè)d-C8-烷氧基，C-CV烷氧基羰基、d-CV烷基、Co-CV烷基羰基、三-d-Q-烷基甲硅烷基、C廣CV烷基磺?；?、芳基、氰基、卣素、雜環(huán)基.氡代、三氟甲基或三氟甲氧基取代；b)與R"—起構(gòu)成稠合的5-6元雜環(huán)；W是氫或d-CV烷基；R4a)是氫或d-Cs-烷基；或b)與W—起構(gòu)成氧代；W是氫、C!-CV烷基或CVCV烷基羰基；m是數(shù)字0.1或2;n是數(shù)字0、1或2;p是數(shù)字1或2。術(shù)語(yǔ)芳基代表通常含有5-14個(gè)，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的芳烴并且例如是笨基或萘基，例如1-或2-萘基。優(yōu)選的是具有6-10個(gè)碳原子的芳基，特別是苯基或1-或2-萘基。所迷基團(tuán)可以是未取代的或可以被取代一次或多次，例如一次或兩次，在這種情況下取代基可以在任何位置，例如在苯基的鄰位、間位或?qū)ξ换蛟?-或2-萘基的3或4位，也可以有兩個(gè)或更多相同或不同的取代基。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基代表含有N、O或S原子并可能含有附加N,O或S原子的飽和或不飽和的、4-8元，更優(yōu)選5元的雜環(huán)。所述基團(tuán)可以是未取代的或可以被取代一次或多次，例如一次或兩次，也可以有兩個(gè)或更多相同或不同的取代基.另外，所述基團(tuán)可以通過(guò)碳原子或氮原子連接。不飽和雜環(huán)基例如是吡咯、噻吩、噻唑或""惡唑。飽和雜環(huán)基例如是吡咯烷基。c廣cv烷基可以是直鏈或支鏈和/或橋連的，并且例如是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。C!-CV烷氧基是例如C廣Cr烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基，但也可以是己氧基或庚氧基。CrQr烷氧基羰基優(yōu)選為CrC4-烷氧基羰基，例如曱氧基羰基、乙氡基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。Co-Qr烷基羰基是例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。鹵素是例如氟、氯、溴或碘。羧基-Ci-Cr烷基是例如羧甲基、2-羧乙基、2-或3-羧丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧丁基，尤其是羧甲基。二-CrCV烷基氨基是例如二曱基氨基、N-曱基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-曱基氨基。CVCs-烷基氨基是例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基或戊基氨基、己基氨基或庚基氨基。二-C廣CV坑基氨基羰基是例如二甲基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基或N-丁基-N-甲基氨基羰基。C,-Qr烷基氨基羰基是例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、或戊基氨基羰基、己基氨基羰基或庚基氨基羰基。下列化合物組不應(yīng)該被視為封閉的；相反，這些化合物組的一部分可以有意地彼此替換或被上述定義替換，或可以省略，例如將更一般化的定義替換成更具體的定義。優(yōu)選的式(I)的化合物是下列通式的化合物取代基R、R1、R2、R3、R4、RS和p的定義如對(duì)式(I)的化合物所規(guī)定。R非常優(yōu)選為氬或氖。RW尤選為卣素(非常優(yōu)選為氟或氯)、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基(非常優(yōu)選為未取代或單取代的噻唑基、喝唑基或噻唑基)、或Q-CV烷基羰基(非常優(yōu)選為乙?；?。R"彼此獨(dú)立地優(yōu)選為氫、C,-CV烷基、氰基或面素或與W—起構(gòu)成稠合的5-或6-元雜環(huán)，非常優(yōu)選為噻唑基、嗜唑基或噻吩基。R和R"尤選為氫或一起構(gòu)成氧代。RS優(yōu)選為氫、甲基.甲?；蛞阴；?。n優(yōu)選為數(shù)字0或1。p優(yōu)選為數(shù)字1。特別優(yōu)選的式(I)的化合物是在標(biāo)為的不對(duì)稱碳原子處具有特定構(gòu)型的通式(Ia'-If)的那些(lc'),(ld'),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>取代基R、R1、R2、R3、R4、R5和p的定義如對(duì)式(I)的化合物所規(guī)定。具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(I)的化合物可以以光學(xué)純對(duì)映體、對(duì)映體混合物、或外消旋物的形式存在。具有第二不對(duì)稱碳原子的化合物可以以光學(xué)純非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映外消旋物、非對(duì)映外消旋物混合物或內(nèi)消旋化合物的形式存在。本發(fā)明包括所有這些形式。對(duì)映體混合物、外消旋物、非對(duì)映體混合物、非對(duì)映外消旋物、或非對(duì)映外消旋物混合物可以通過(guò)傳統(tǒng)方法，例如外消旋物拆分、柱色i普法、薄層色譜法、HPLC和類似方法分級(jí)。式(Ia'-If)的化合物具有至少一個(gè)被標(biāo)為的不對(duì)稱碳原子。所述化合物被理解為是圍繞所標(biāo)定的不對(duì)稱碳原子具有特定構(gòu)型的單一化合物。如杲使用產(chǎn)生外消旋化合物的合成方法，則外消旋物拆分根據(jù)傳統(tǒng)方法，例如經(jīng)由手性HPLC柱進(jìn)行。本發(fā)明中所述的式(la'-If)的化合物表現(xiàn)出顯著的眵固酮合酶和/或ll-P-羥化酶抑制活性。上述活性可以如技術(shù)人員公知和如下所迷的那樣經(jīng)由基于NCI-H295R人腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞系的細(xì)胞檢定法測(cè)定。在上述檢定系統(tǒng)中，式(Ia'-If)的化合物相對(duì)于與圍繞標(biāo)為的不對(duì)稱碳原子具有相反構(gòu)型的式(Ia'-If)的物質(zhì)來(lái)說(shuō)，具有好至少20倍，但優(yōu)選好40倍的活性。表達(dá)"可藥用鹽"包括與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫澳酸、硝酸、硫酸，磷酸'檸檬酸、曱酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對(duì)甲苯磺酸和類似物的鹽。含成鹽基團(tuán)的化合物的鹽特別是，酸加成鹽、與堿的鹽，或如果適當(dāng)，如果存在兩個(gè)或更多成鹽基團(tuán)，則是混合鹽或內(nèi)鹽。式(I)的化合物可以與文獻(xiàn)中已知的制備方法類似地制備?？梢詮膶?shí)施例中找到具體制備變體的細(xì)節(jié)。式(I)的化合物也可以以光學(xué)純的形式制備?？梢酝ㄟ^(guò)本身已知的方法分離成對(duì)映體(antipodes)，優(yōu)選在合成的早期通過(guò)與旋光酸，例如(+)-或(-)-扁桃酸成鹽并通過(guò)分級(jí)結(jié)晶分離非對(duì)映鹽，或優(yōu)選在相當(dāng)晚的階段通過(guò)用手性輔助組分，例如(+)-或(-)-茨基氯衍生并通過(guò)色譜法和/或結(jié)晶來(lái)分離非對(duì)映產(chǎn)物和隨后裂解與手性助劑的鍵?？梢允褂贸Ｒ?guī)光譜法，用代表一種特別合適方法的單晶X-射線光譜法來(lái)分析純的非對(duì)映鹽和衍生物以測(cè)定所存在的化合物的絕對(duì)構(gòu)型。鹽主要是式(I)化合物的可藥用或無(wú)毒鹽。這類鹽例如通過(guò)含有酸性基，例如羧基或磺基的式(I)化合物形成，且例如是其與合適的堿的鹽，例如源自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族金屬的無(wú)毒金屬鹽，例如堿金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或鉤鹽，以及鋅鹽或銨鹽，以及與有機(jī)胺，例如未取代或羥基取代的單-、二-或三烷基胺，尤其是單-.二-或三-低碳烷基胺形成的鹽，或與季銨堿，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺、單-、二-或三(2-羥基低碳烷基)胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羥甲基)甲基胺或2-羥基叔丁基胺、N,N-二低碳烷基-N-(羥基低碳烷基)胺，例如N,N-二-N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺、或N-甲基-D-葡糖胺，或氫氧化季銨，例如氫氧化四丁銨的鹽。含有堿性基團(tuán)，例如氨基的式(I)化合物可以與合適的無(wú)機(jī)酸，例如氫卣酸，例如鹽酸、氫淡酸或一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子均被替代的硫酸、一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子被替代的磷酸、正磷酸或偏磷酸，例如一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子被替代的焦磷酸，或與有機(jī)羧酸、磧酸、sulphoic或膦酸或N-取代氨基磺酸，例如乙酸，丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、富馬酸'蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖眵酸、檸檬酸、笨曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙?；郊姿?、樸酸(embonicacid)、煙酸、異煙酸、以及氨基酸，例如早前指定的a-氨基酸、以及甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲笨磺酸'萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-環(huán)己基氨基磺酸(以形成環(huán)磺酸酯(cyclamates))、或與其它酸性有機(jī)化合物，例如抗壞血酸形成酸加成鹽。含有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物也可以形成內(nèi)鹽。也可以使用不適合藥用的鹽進(jìn)行分離和提純。式(I)的化合物也包括一個(gè)或更多原子已經(jīng)被它們的穩(wěn)定的非放射性同位素替代的化合物例如，氫原子被氘替代。目前所述的化合物的前藥衍生物是在體內(nèi)使用時(shí)由于化學(xué)或生理作用而釋放出原始化合物的其衍生物。例如在達(dá)到生理pH值時(shí)或由于酶促轉(zhuǎn)化，前藥可以轉(zhuǎn)化成原始化合物。可能的前藥衍生物的實(shí)例包括可自由獲得的羧酸的酯、硫醇、醇或酚的S-和O-?；苌?，酰基的定義如上。優(yōu)選的是在生理介質(zhì)中通過(guò)溶劑分解轉(zhuǎn)化成原始羧酸的可藥用酯衍生物，例如低碳烷基酯、環(huán)烷基酯、低碳鏈烯基酯、千基酯、單-或二取代的低碳烷基酯，例如低碳co-(氨基、單-或二烷基氨基、羧基、低碳烷氧基羰基)-烷基酯或例如低碳a-(烷酰氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；傳統(tǒng)上使用新戊酰氧基曱基酯和類似的酯作為這類酯衍生物。由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的緊密關(guān)系，本發(fā)明中定義的化合物也在可能和適當(dāng)?shù)某潭葍?nèi)包括其前藥衍生物和鹽形式。醛固酮是在腎上腺皮質(zhì)的球狀帶細(xì)胞(zonaglomerulosacell)中由酶醛固酮合酶(CYP11B2)合成的甾族激素。通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血管緊張素II、鐘和鈉離子調(diào)節(jié)醛固酮生成和分泌。醛固酮的主要生物功能是調(diào)節(jié)鹽平衡，S^固酮控制來(lái)自腎濾液的鈉離子的再吸收和鐘離子分泌到腎濾液中。過(guò)度醛固酮分泌的狀態(tài)，也稱作醛固酮增多癥可能引起高血壓、低鉀血癥、堿中毒、肌肉虛弱、多尿癥、煩渴、水肺、血管炎，增加的膠原形成、纖維化和內(nèi)皮機(jī)能障礙。本發(fā)明中所述的化合物抑制了細(xì)胞色素P450酶醛固酮合酶(CYP11B2)并因此可用于治療由眵固酮引起的癥狀。所述化合物可用于預(yù)防、延緩或治療例如以下癥狀低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、急性和特別是慢性腎衰竭、心血管再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征(綜合征X)、肥胖(肥胖癥)、血管炎、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、蛋白尿癥、腎病、糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病腎病，心肌梗塞、冠心病、增加的膠原形成、纖維化、高血壓繼發(fā)的血管和冠狀組織變化(重構(gòu))、內(nèi)皮機(jī)能障礙、以及硬化癥、腎病與充血性心力衰竭繼發(fā)的水肺。皮質(zhì)醇是幾乎完全在腎上腺皮質(zhì)的束狀帶細(xì)胞(zonafasciculatecell)中由細(xì)胞色素P4S0酶11-(3-鞋化酶(CYPllB1)合成的甾族激素。通過(guò)ACTH調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇生成。皮質(zhì)醇的主要生物功能是調(diào)節(jié)碳水化合物的生成和對(duì)大腦和其它代謝活性組織的供應(yīng)。提高的皮質(zhì)醇生成和分泌是對(duì)應(yīng)激的正常生理響應(yīng)并引起脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物的基本活動(dòng)以適應(yīng)提高的體力需要。慢性過(guò)量皮質(zhì)醇釋放描述了庫(kù)欣(Cushing's)綜合征的癥狀。庫(kù)欣綜合征一方面可能由皮質(zhì)醇過(guò)度合成(這可能由腎上腺皮質(zhì)腫瘤引起)引起，或另一方面由于ACTH對(duì)腎上腺皮質(zhì)的過(guò)度刺激引起。第一形式被稱作原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥，第二種形式被稱作繼發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥.過(guò)量和持久的皮質(zhì)醇分泌也可能伴隨著應(yīng)激響應(yīng)，這可能引起抑郁、多糖癥和免疫系統(tǒng)的抑制。本發(fā)明中所述的化合物抑制了酶11-卩-羥化酶(CYP11B1)并因此可能由于皮質(zhì)醇合成的抑制而可用于預(yù)防，延緩或治療庫(kù)欣綜合征以及應(yīng)激狀態(tài)下過(guò)量和持久的皮質(zhì)醇分泌的生理和心理后果。因此，該化合物可用于例如以下狀況異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)變化、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)增生(PPNAD)和Carney綜合征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、尼古丁或可卡因戒除綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、中風(fēng)后認(rèn)知損傷，和皮質(zhì)醇引起的鹽皮質(zhì)激素過(guò)量。上述化合物對(duì)醛固酮合酶(CypllB2)和ll-P-羥化酶(CypllBl)和芳香酶(Cypl9)的抑制可以通過(guò)下列體外檢定法測(cè)定最初從腎上腺皮質(zhì)癌中分離細(xì)胞系NCI-H2WR并在文獻(xiàn)中通過(guò)甾類激素的可刺激分泌和類固醇生成所必須的酶的存在來(lái)表征。由此，NCI-H295R細(xì)胞具有Cyp11A(膽固醇側(cè)鏈裂解)、Cyp11B1(類固醇llp-羥化酶)'CypUB2(眵固酮合酶)、Cyp17(類固醇17a-羥化酶和/或17,20-裂解酶)'Cypl9(芳香酶)、Cyp21B2(類固醇21-羥化酶)和鄧-HSD(鞋基類固醇脫氫酶)。細(xì)胞表現(xiàn)出區(qū)域未分化的人胚胎腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的生理性質(zhì)，但是，其具有產(chǎn)生在成年人腎上腺皮質(zhì)的三個(gè)表型可區(qū)分區(qū)域中形成的甾類激素的能力。NCI-H295R細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,ATCC,Rockville,MD,USA)在已經(jīng)補(bǔ)充了UltroserSF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,France)、胰島素，轉(zhuǎn)鐵蛋白、亞硒酸鹽(I-T-S，BectonDickinsonBiosciences,FranklinLakes,NJ,USA)和抗生素的Dubecco'sModifiedEagle'HamF-12培養(yǎng)基(DME/F12)中在75平方厘米細(xì)胞培養(yǎng)皿中在37'C和95%空氣-5%二氧化碳?xì)夥罩猩L(zhǎng)。隨后將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到24孔培養(yǎng)皿中以形成群落。將它們?cè)诖嗽贒ME/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)，該培養(yǎng)基現(xiàn)在補(bǔ)充了0.1%牛血清白蛋白而非UltroserSF。通過(guò)將細(xì)胞在補(bǔ)充了0.1。/。牛血清白蛋白和受試化合物的DME/F12培養(yǎng)基中在細(xì)胞刺激物存在或不存在下培養(yǎng)72小時(shí)以啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)。受試物質(zhì)以0.2納摩爾至20毫摩爾的濃度添力口。可用的細(xì)胞刺激物是血管緊張素II(10或100納摩爾)、鉀離子(16毫摩爾)、forskolm(10孩i摩爾)或兩種刺激物的組合。醛固酮、皮質(zhì)醇、皮質(zhì)甾酮和雌二醇/雌酮向培養(yǎng)基中的分泌可以通過(guò)市售的特異性單克隆抗體在放射免疫測(cè)定中根據(jù)制造商的指示檢測(cè)和量化?？梢允褂媚承╊惞檀嫉尼尫诺囊种谱鳛樘砑拥氖茉嚮衔锔髯詫?duì)酶的抑制的衡量標(biāo)準(zhǔn)?；衔飳?duì)酶活性的劑量依賴型抑制通過(guò)抑制圖計(jì)算，表示為IC50。通過(guò)筒單的線性回歸分析確定活性受試化合物的ic5Q值以構(gòu)造沒有數(shù)據(jù)加權(quán)的抑制圖。通過(guò)使用最小平方法將4-參數(shù)邏輯函數(shù)分配到原始數(shù)據(jù)點(diǎn)，來(lái)計(jì)算抑制圖。4-參數(shù)邏輯函數(shù)的公式如下計(jì)算Y=(")/((l+((x/c)-b))+a其中a=最小數(shù)據(jù)級(jí)bM弟度c=IC50<1=最大數(shù)據(jù)級(jí)x-抑制劑濃度本發(fā)明的化合物在大約10-3至大約10"Q摩爾/升的最小濃度下在體外系統(tǒng)中表現(xiàn)出抑制性作用。本文所述的化合物的醛固酮降低作用可以通過(guò)下列規(guī)程體內(nèi)測(cè)試將體重125至150克的成年雄性SpragueDawley大鼠分別圏養(yǎng)在普通光照和溫度條件下。在實(shí)驗(yàn)第一天的16.00小時(shí)，動(dòng)物接受1.0毫克/千克體重劑量的貯存(depot)ACTH產(chǎn)品的皮下注射(SYNACTEN-Depot,Novartis,Basel,CH)。試驗(yàn)性研究表明，該ACTH劑量經(jīng)過(guò)至少18小時(shí)將血漿醛固酮和皮質(zhì)甾酮分別顯著增加了15倍和25倍。在第二天早晨8.00點(diǎn)，將動(dòng)物分成5只動(dòng)物的試驗(yàn)組，通過(guò)管飼法接受口服的水或口服的0.01-10毫克/千克可變劑量范圍的化合物。兩個(gè)小時(shí)后，將血液取到EDTA處理過(guò)的Eppendorf容器中。通過(guò)血液離心獲得血漿樣品并可以在-20'C儲(chǔ)存。另一刺激醛固酮合成的方法是，對(duì)體重250至350克的成年雄性插入導(dǎo)管的Wistar大鼠施以低鹽飲食48小時(shí)，并另外處理16小時(shí)，并可能另外重復(fù)2小時(shí)，然后用皮下或腹膜施加的10毫克/千克速尿靈開始實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)性研究表明這種預(yù)處理經(jīng)過(guò)12-24小時(shí)將血漿醛固酮含量提高了5至20倍。導(dǎo)管長(zhǎng)期植入動(dòng)物的頸動(dòng)脈內(nèi)，并由此能夠使用AccuSampler(DiLabEurope,Lund,Sweden)定期進(jìn)行最多0.2毫升的血液取樣?？诜?.01-10毫克/千克劑量范圍的受試物質(zhì)以開始實(shí)驗(yàn)。在施用受試物質(zhì)之前1小時(shí)和隨后在2、4、6、8,12、16和24小時(shí)后，用AccuSampler提取血樣。將血樣用肝素抗凝并離心。在前述放射免疫測(cè)定中測(cè)試這兩種規(guī)程的血漿樣品的類固醇含量。類固醇(例如醛固酮)含量的降低充當(dāng)了上述化合物的體內(nèi)生物利用性和酶抑制活性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)下列規(guī)程，可體內(nèi)顯示使用本文所述的化合物對(duì)由于酸固酮合酶的抑制而對(duì)心臟造成損害的降低。該規(guī)程大部分相當(dāng)于出版物(Rocha等人，Endocrinology,巻141,第3871-3878頁(yè)，2000)。將成年雄性Wistar大鼠單獨(dú)圈養(yǎng)并在試驗(yàn)過(guò)程中可隨意獲得含有0.9%氯化鈉的飲用水。三天后對(duì)動(dòng)物施以下列三個(gè)處理之一。第I組(8個(gè)動(dòng)物的對(duì)照物)用抑制一氧化氮合酶的化學(xué)L-NAME(N-硝基-L-精氨酸曱酯，Sigma,St.Louis,MQ,USA)處理14天。在該處理的第11天，將裝有氯化鈉溶液的滲透微型泵皮下植入每一動(dòng)物。第n組(8個(gè)動(dòng)物的L-NAME/AngII)用L-NAME處理14天。在該處理的第11天，將裝有血管緊張素II(Angll)溶液的滲透微型泵皮下植入每一動(dòng)物。將第III組(8個(gè)動(dòng)物的L-NAME/AngII/受試物質(zhì))與第II組類似地處理，但是以0.2至10毫克/千克大鼠體重的日劑量接受受試物質(zhì)。用于此用途的受試物質(zhì)溶于蒸餾水并通過(guò)強(qiáng)飼法口服。第I和II組僅接受沒有受試物質(zhì)的賦形劑。實(shí)驗(yàn)在L-NAME處理的第14天停止.L-NAME以在0.9%NaCl飲用水中60毫克/100毫升的濃度施用，產(chǎn)生大約60毫克/千克的日攝入量。血管緊張素II通過(guò)Alzet滲透微型泵(型號(hào)2001;AlzaCorp,PaloAlto,CA)施用。將微型泵皮下植入頸后'血管緊張素II(人的，肽純度99。/。)購(gòu)自SigmaChemicalCo.,St.Louis,MO并在氯化鈉溶液中以225微克/千克/天的劑量施用。裝入泵的血管緊張素II的濃度根據(jù)下列因素計(jì)算a)制造商指定的平均泵送速度；b)植入泵前一天的動(dòng)物體重；和c)計(jì)劃劑量。大鼠在第14天處死。取出心臟并將心室/心房像"面包片"一樣切片以獲得來(lái)自心臟的下列鄰近區(qū)域的三個(gè)樣品上、中和下。將樣品固定在10。/。緩沖福爾馬林中。切割石蠟切片并用蘇木精/曙紅染色。由不知道組的分配的單個(gè)科學(xué)家評(píng)估切片，對(duì)每一大鼠分析來(lái)自每一心臟區(qū)域的每一切片。分開評(píng)測(cè)心臟的特定部分(左心室和右心室，和隔,慎).在組織上檢查整個(gè)切片由肌細(xì)胞壞死，炎性細(xì)胞、出血和一般組織損傷表現(xiàn)出的心肌損傷(無(wú)論嚴(yán)重程度如何)?；诘趎和ni組，即含和不含受試物質(zhì)的血管緊張素II的比較，評(píng)估組織學(xué)數(shù)扭。樣品的評(píng)測(cè)同時(shí)進(jìn)行并以點(diǎn)表格(pointtable)形式表示。酮合酶來(lái)減輕高血壓和減小對(duì)心臟和腎臟的損傷。研究在4周大的雄性雙重(doubly)轉(zhuǎn)基因大鼠(dTGR)中進(jìn)行，其過(guò)度表達(dá)人血管緊張素原和人腎素并因此產(chǎn)生高血壓。年齡匹配的Sprague-Dawley(SD)大鼠充當(dāng)非高血壓對(duì)照動(dòng)物。將這些動(dòng)物分成處理組并每天接受受試物質(zhì)或賦形劑(對(duì)照物)3-4周。在整個(gè)研究過(guò)程中，動(dòng)物隨意接受標(biāo)準(zhǔn)飼料和自來(lái)水。通過(guò)植入的傳感器遙測(cè)收縮和舒張血壓和心率，使動(dòng)物自由且不受限制地運(yùn)動(dòng)。每周一次將動(dòng)物放在代謝籠中以測(cè)定白蛋白的24小時(shí)尿排泄。在處理開始和結(jié)束時(shí)在異氟烷麻醉下通過(guò)超聲心動(dòng)描記術(shù)測(cè)量心臟尺寸(左心室質(zhì)量、末期收縮直徑和壁厚、隔膜厚度，縮短率)和舒張充盈(M模式在短軸記錄和通過(guò)配有15MHz探針的商業(yè)超聲心動(dòng)描記儀器繪制組織多普勒)。在研究最后，將動(dòng)物處死，并取出腎臟和心臟以測(cè)定重量和用于免疫組織學(xué)研究(纖維化、巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞滲入，等等)。為了在治療的患者中實(shí)現(xiàn)所需效果，本發(fā)明的化合物可以口服或腸內(nèi)施用，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、直腸內(nèi)、皮下或通過(guò)向組織或腫瘤局部直接注射活性物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)患者包括溫血物種和哺乳動(dòng)物，例如人類、靈長(zhǎng)類、牛、狗、貓、馬、羊、鼠、大鼠和豬?；衔锟梢宰鳛樗幬锂a(chǎn)品施用或加入確?；衔锞忈尩慕o藥器具內(nèi)。要施用的物質(zhì)的量可以在寬范圍內(nèi)變化并代表每一有效劑量。根據(jù)要治療的患者或要治療的癥狀和給藥模式，每天的有效物質(zhì)的劑量可以為大約0.005至50毫克/千克體重，但優(yōu)選為每天大約0.05至5毫克/千克體重。對(duì)于口服，化合物可以配制成固體或液體藥物形式，例如膠囊、丸劑，藥片、包衣藥片、顆粒、粉劑、溶液、懸浮液或乳劑。固體藥物形式的劑量可以為一個(gè)普通硬明膠膠囊，其可以裝有活性成分和賦形劑，例如潤(rùn)滑劑和填料，例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一給藥形式可以通過(guò)本發(fā)明的活性物質(zhì)的壓片制成。壓片可以用傳統(tǒng)壓片賦形劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉與來(lái)自阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑、諸如土豆淀粉或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)之類的崩解劑和諸如硬脂酸或硬脂酸鎂之類的潤(rùn)滑劑結(jié)合進(jìn)行。適用于軟明膠膠囊的賦形劑的實(shí)例是植物油.蠟、脂肪、半固體和液體多元醇，等等。適用于制造溶液和糖漿的賦形劑的實(shí)例是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖，等等。對(duì)于直腸給藥，化合物可以以固體或液體藥物形式，例如栓劑形式配制。適用于栓劑的賦形劑的實(shí)例是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇，等等。對(duì)于腸道外給藥，該化合物可以配制成活性成分在液體或懸浮液中的可注射劑型。制劑通常包含生理上可接受的無(wú)菌溶劑，其可以包含油包水乳狀液，有或沒有表面活性劑，和其它可藥用賦形劑。可用于這類制劑的油是石蠟和植物、動(dòng)物或合成來(lái)源的甘油三酸酯，例如花生油、大豆油和礦物油?？勺⑸淙芤和ǔ０后w載體，例如優(yōu)選水、鹽水、葡萄糖或相關(guān)糖溶液、乙醇和甘醇，例如丙二醇或聚乙二醇。物質(zhì)可以作為透皮貼劑系統(tǒng)、作為貯存注射或植入物給藥，只要制劑能夠?qū)崿F(xiàn)活性成分的緩釋?；钚猿煞挚梢詨嚎s成顆?；蛘瓐A柱體，并作為貯存注射或植入物皮下或肌肉給藥.藥物產(chǎn)品還可以包含防腐劑、增溶劑、提高粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、色料、芳香化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂布劑或抗氧化劑。它們也可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。本文所述的本發(fā)明化合物接受下列使用方法-由獨(dú)立組分組成的產(chǎn)品或試劑盒形式的治療組合，獨(dú)立組分包括游離形式或可藥用鹽形式的本文所述的化合物和至少一種其活性成分具有降血壓、影響收縮力的、抗糖尿病、減肥或降低脂質(zhì)效果的藥物形式，它們可以同時(shí)或相繼使用。該產(chǎn)品和試劑盒可以包含使用說(shuō)明。-治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的本文所述的化合物和具有降血壓、影響收縮力的、抗糖尿病、減肥或降低脂質(zhì)效果的第二活性成分的例如同時(shí)或相繼結(jié)合使用的方法。本文所述的化合物及其可藥用鹽可以與下列物質(zhì)聯(lián)用(i)一種或多種降血壓的活性成分，例如-腎素抑制劑，例如阿利克侖(aliskiren);-血管緊張素II受體阻斷劑，例如坎地沙坦(candesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、洛沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)等；-ACE才中制劑'伊Hw奎那-,利(quinapril)、雷米普利(ramipnl)、群多普利(trandolapnl)、賴i若普利(lisinopnl)、卡才乇普利(captopril)、依那普利(enalapril)等；-輛4吉才il藥，例:i口；肖笨i也平(nifedipine)、尼卡i也平(nicardipine)、維拉帕米(verapamil)、易j立地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)-尼索地平(nisoldipme)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、氟桂利。秦(flunarizine)、"底克昔4木(perhexiline)、戈;各帕米(gallopamil)等；-利尿劑，例如氫氯逸。秦(hydrochlorothiazide)、氯'塞。秦(chlorothiazide)、乙酰哇胺(acetazolamide)、阿米洛禾1)(amiloride)、布美他尼(bumetanide)-苯鬼。秦(benzthiazide)、依他尼酸(etacrymcacid)、速尿(furosemide)、茚達(dá)立酉同(indacrinone)、美托拉宗(metolazone)-氛笨蝶-定(triamterene)、氣漆酉同(chlortalidone)等；-醛固酮受體阻斷劑，例如安體舒通、依普利酮(eplerenone);-內(nèi)皮素受體阻斷劑，例如波生坦(bosentan);-磷酸二酯酶抑制劑，例如氨利酮、西地那非(sildenafil);-直接血管擴(kuò)張藥，例如雙肼酞-秦(dihydralazine)、米諾地爾(minoxidil),。比刃卩i也爾(pinacidil)、二氛"秦(diazoxide)、；肖普鹽(nitroprusside)、氟司會(huì)南(flosequinan)等；-a-和卩-受體阻斷劑，例如酚妥拉明(phentolamine)、酚節(jié)明(phenoxybenzamine)、喊峻。秦(prazosin)、多沙峻嗪(doxazosin)、特拉唾。秦(terazosin)、卡維地洛(carvedilol)-阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、卡替洛爾(carteolol)等；國(guó)中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；-交感神經(jīng)阻滯藥，例如曱基多巴(methyld叩a)、可樂定(clonidine)、狐夷卩千(guanabenz)、牙'J血平(reserpine)一種或多種具有影響收縮力的活性的藥物，例如-強(qiáng)心普，例如地高辛；-卩-受體刺激劑，例如多巴酚丁胺；-甲狀腺激素，例如曱狀腺素(iii)一種或多種具有抗糖尿病活性的藥物，例如-胰島素，例如門冬胰島素、人胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素和其它速效、中效和長(zhǎng)效胰島素衍生物及組合-胰島素增敏劑，例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone);-石黃脈，侈'1:4口才各歹1美/尿(glimepiride)、氣橫丙脈(chlorpropamide)-格列吡溱(glipizide)、格列本脲(glybunde)等；-雙胍，例如二曱雙胍；陽(yáng)葡糖苷酶抑制藥，例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol);-氯茴笨酸(meglitimde)類化合物，例如瑞格列奈(repaglimde)、那格列奈(nateglinide);(iv)—種或多種減肥成分，例如-脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(orlistat);-食i夂抑制藥，如西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine);(v)—種或多種降低脂質(zhì)的成分，例如-HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汁(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin),阿托伐他汀(atorvastatin)、辛訐戈4fc汀(simvastatin)、瑞名J^U也汀(rosuvastatin)等；國(guó)貝特(fibrate)類衍生物，例如非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)等；-膽汁酸結(jié)合活性成分，例如考來(lái)替泊(colestipol)、考來(lái)烯胺(colestyramine)、考來(lái)維侖(colesevelam)-膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝(ezetimibe)-;t因S^,例i口;ia)酸(niacin)以及其它適亍在人類和動(dòng)物中治療與糖尿病相關(guān)的高血壓、心力衰竭或血管疾病、以及腎衰竭，例如急性或慢性腎衰竭的藥物。此類組合可以單獨(dú)使用或在包含多種成分的產(chǎn)品中使用。本文所述的化合物及其可藥用鹽可以另外與以下體系聯(lián)用(i)允許定量測(cè)定血漿醛固酮水平(PAC，血漿醛固酮濃度)的診斷性測(cè)試體系(ii)允許定量測(cè)定血漿腎素水平(PRC,血漿腎素濃度)的診斷性測(cè)試體系(iii)允許定量測(cè)定血漿腎素活性(PRA，血漿腎素活性)的診斷性測(cè)試體系(w)允許定量測(cè)定血漿醛固酮/腎素水平(ARC,醛固酮腎素濃度)的i貪斷性測(cè)試體系(v)允許定量測(cè)定血漿醛固酮/腎素活性(ARR,搭固酮對(duì)腎素的活性比)的診斷性測(cè)試體系(vi)允許定量測(cè)定血漿皮質(zhì)醇(PCC,血漿皮質(zhì)醇濃度)的診斷性測(cè)試體系此類診斷-治療組合可以單獨(dú)使用，或在包含多種成分的產(chǎn)品中使用。實(shí)施例下列實(shí)施例例證本發(fā)明。所有溫度均以'C給出，壓力以毫巴給出，除非另行提出，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行?？s寫"Rf=xx(A)"例如是指Rf在溶劑體系A(chǔ)中據(jù)發(fā)現(xiàn)具有值xx。溶劑彼此的比例始終用體積比例給出。最終產(chǎn)品和中間體的化學(xué)名稱借助AutoNom2000(自動(dòng)命名法)程序給出，螺環(huán)化合物的化學(xué)名稱借助ACD-Name程序給出。<table>complextableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>薄層色語(yǔ)法流動(dòng)相體系A(chǔ)二氯甲垸B二氯甲烷-甲醇=99:1C二氯甲烷-曱醇=98:2D二氯甲烷-甲醇=97:3E二氯甲烷-甲醇=%:4F二氯甲烷-甲醇=95:5G二氯甲烷-曱醇=9:1H二氯甲烷-甲醇=4:1I二氯甲烷-甲醇-水-濃乙酸=170:26:3:1J二氯甲烷-曱醇-水-濃乙酸=150:54:10:1K二氯甲烷-甲醇-濃氨水25%=97:3:1L二氯曱烷-甲醇-濃氨水25%=95:5:1M二氯甲烷-甲醇-濃氨水25%=90:10:1N二氯甲烷-甲醇-濃氨水25%=200:10:1O二氯曱烷-甲醇-濃氨水25%=200:20:]P乙酸乙酯Q乙酸乙S旨-庚烷=3:1R乙酸乙酯-庚烷=2:1S乙酸乙酯-庚烷=]:lT乙酸乙酯-庚烷=1:2U乙酸乙酯-庚烷=1:3V乙酸乙酯-庚烷=1:4W乙酸乙酯-庚烷=1:5X乙酸乙酯-庚烷=1:6Y乙酸乙酯-庚烷=1:10Z甲苯/乙酸乙酯=1:1AA曱苯/甲醇=6:1在HypersilBDSC-18(5nm)上的HPLC梯度；柱4xl25毫米I90%水/10%乙腈/0.1%三氟乙酸至0%水/100%乙腈/0.1%三氟乙酸，在5分鐘+2.5分鐘內(nèi)(1.5毫升/分鐘)JI95%水/5%乙腈/0.1%三氟乙酸至0%水/100%乙腈/0.1%三氟乙酸，在40分鐘內(nèi)(0.8毫升/分鐘)所用縮寫如下Rf在薄層色譜法中，由出發(fā)點(diǎn)起物質(zhì)移動(dòng)的距離對(duì)洗脫劑的距離的比率Rt物質(zhì)在HPLC中的保留時(shí)間(以分鐘計(jì))m-p.熔點(diǎn)(溫度)實(shí)施例1:2',3',7，8-四氮-6H-螺環(huán)『咪唑并「1,5-al吡啶-5,l'-茚l-5'-腈將1毫摩爾2'3',7,8-四氫-6H-螺環(huán)[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,l'-茚]-5'-基三氟甲烷磺酸酯在20毫升甲苯中的溶液與2毫摩爾氰化鋅和5摩爾％四(三苯膦)鈀混合并將該混合物脫氣和在H0'C下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻并與水以及叔丁基曱醚一起攪拌。分離各相并將水相用叔丁基甲醚萃取(2x)。合并有機(jī)相并蒸發(fā)至干。由殘留物通過(guò)快速色語(yǔ)法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。原材料如下制備a)2',3',7,8-四氫-6H-螺環(huán)r咪唑并n,5-al吡啶-5,r-茚l-5'-基三氟甲烷碏酸將lmmol的2',3',7,8-四氫-6H-螺環(huán)[咪唑并[l,5-a]吡啶-5，r-茚]-5'-醇在IO毫升二氯曱烷中的溶液在氬氣下與1.1毫摩爾N-苯基-雙(三氟曱烷磺酰亞胺)和1.25毫摩爾三乙胺混合。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。由殘留物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。b)2',3',7,8-四氫-6H-螺環(huán)f咪唑并n,5-al吡啶-5,l'-茚l-5'-醇將1毫摩爾5'-甲氧基-2，,3',7,8-四氫-SH-螺環(huán)[咪唑并[l,S-a]吡啶-5,I'll^7毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至0'C。經(jīng)過(guò)20分鐘逐滴添加2.5毫摩爾三溴化硼(1M，在二氯甲烷中)，隨后將該混合物在0'C下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物與7毫升飽和碳酸氫鈉水溶液混合并劇烈攪拌30分鐘。分離出有機(jī)相并將水相用10毫升二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。c)5'-甲氧基-2'，3'，7,8-四氬-6H-螺環(huán)『咪唑并『l,5-al吡。定-5,r-茚l將1毫摩爾5'-甲氧基-2',3',6,7,8,8a-六氫-lH-螺環(huán)[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,1'-茚]和1.6克二氧化錳在25毫升甲苯中的混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫經(jīng)Hyflo濾除固體并蒸發(fā)濾液。由殘留物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。d)5'-曱氣基-2',3',6,7,8,8a-六氫-lH-螺環(huán)[咪唑并[l,5-al吡啶-5,r-茚l將1毫摩爾1-(5-甲氧基-2,3-二氫螺環(huán)[茚-1,2'-哌啶]-6'-基)曱胺(methanamine)和1毫摩爾N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮搭在10毫升二氯甲烷中的溶液在回流下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)，由殘留物根據(jù)Rf值確認(rèn)粗制標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一階段。e1)1-(5-甲氣泉-2,3-二氫螺環(huán)『節(jié)-1，2'-哌啶l-6'-基)甲胺將1毫摩爾5-甲氧基-6'-(硝基亞甲基)-2，3-二氫螺環(huán)[審-l，2'-哌啶]和l茶匙阮內(nèi)鎳在100毫升四氫呋喃和50毫升甲醇中的混合物在大氣壓下氫化5小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物根據(jù)Rf值確認(rèn)粗制標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一階段。fl)5-甲氣泉-6'-(硝基亞甲基)-2,3-二氫螺環(huán)『茚-l，2'-哌啶l將1毫摩爾5-甲氧基-1^-甲基->^亞硝基-2,3,4',5'-四氫-3'11-螺環(huán)[茚-1,2'-吡。定]-6'-胺、10毫升N,N-二甲基甲酰胺.2.5毫升硝基甲烷和1.15毫摩爾叔丁醇鐘的混合物在室溫下攪拌15分鐘。通過(guò)添加冰醋酸將其驟冷，并用二氯甲烷和水稀釋。分離出有機(jī)相，用水洗滌，用^L酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。g)5-甲氣基-]^-甲基-^1-亞硝基-2,3,4',5'-四氫-3'8-螺環(huán)『茚-1,2'-吡啶1-6'-旌將100毫摩爾5-甲氧基-N-甲基-2，3,4',5'-四氫-3'H-螺環(huán)[茚-l,2'-吡。定]-6'-胺在200毫升水醋酸中的溶液在室溫下逐份與125毫摩爾亞硝酸鈉混合。隨后將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將其用二氯甲烷和水稀釋。分離出有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色語(yǔ)法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。h)5-甲氣基-N-甲基-2,3、4'，5'-四氮-3'H-螺環(huán)「茚-1,2'-吡啶l-6'-胺將1毫摩爾5-甲氧基-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)[茚-l,2'-哌啶]-6'-酮在10毫升四氫呋喃和1毫升苯中的溶液冷卻至O'C,并用甲胺飽和。經(jīng)過(guò)15分鐘逐滴添加0.27克四氯化鈦在1毫升苯中的溶液。當(dāng)添加完成時(shí)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)。此后將反應(yīng)混合物冷卻至O'C并用少量水仔細(xì)驟冷.將其經(jīng)Hyflo過(guò)濾并將濾餅用四氫呋喃反復(fù)洗滌。分離濾液相并將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物，i)5-甲氣泉-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)「茚-l,2'-哌啶l-6'-酮將1毫摩爾r-[(lS)-2-羥基-l-苯基乙基]-5-甲氧基-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)[茚-1，2'-艱咬]-6'-酮在15毫升四氫呋喃中的溶液在15。C下在100毫克10%Pd/C存在下氫化10小時(shí)。將反應(yīng)混合物澄清過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。j)1'-[(S)-2-羥基-l-笨基乙基1-5-甲氣基-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)[茚-1,2'-哌啶l-6'-酮將1毫摩爾(R)-8a-[2-(3-甲氧基笨基)乙基]-3-笨基六氫"惡唑并[3,S-a]吡啶-5-酮在10毫升二氯乙烷中的溶液逐滴添加到4毫摩爾三氯化鋁在10毫升二氯乙烷中的混合物中。隨后將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后倒在冰上并用1M硫酸水溶液酸化。將其用氯仿萃取(2x)并將萃取物用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。10(R)-8a-「2-(3-甲氣泉笨基)乙泉l-3-笨基六氫-惡唑并『3,2-al吡啶-5-酮將1毫摩爾7-(3-甲氧基苯基)-5-氧代庚酸和1毫摩爾(R)-2-氨基-2-苯基乙醇[56613-80-0]在20毫升甲苯中的溶液在迪安斯達(dá)克榻分水氣裝置中在水分離下回流24小時(shí)將溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。1)7-(3-曱氡基笨基)-5-氣代庚酸將由1毫摩爾1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯[2146-61-4]和1.1毫摩爾鎂在10毫升四氫呋喃中制成的格氏溶液緩慢添加到1毫摩爾戊二酸酐[108-55-4]中。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將其倒入稀碌^酸中并用*_丁基甲醚萃取(3x)。將合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液萃取并將合并的水相用稀疏酸酸化。用氯仿進(jìn)行萃取(3x)。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。l-(5-甲氧基-2,3-二氫螺環(huán)[節(jié)-l,2'-哌啶]-6，-基)曱胺的另一合成e2)l-(5-甲氣泉-2，3-二氫螺環(huán)r節(jié)-l,2'-哌啶l-6'-泉)甲胺將1毫摩爾5-甲氧基-2,3-二氫螺環(huán)[節(jié)-l,2'-哌啶]-6'-腈和50毫克阮內(nèi)鎳(用水洗至pH7并在此后用乙醇洗滌，從而活化)在5毫升乙醇中的混合物在500psi的壓力下氫化12小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物根據(jù)Rf值確認(rèn)粗制標(biāo)題化合物。該標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一階段。Q)5-甲氣泉-2,3-二氫螺環(huán)r節(jié)-l,2'-哌啶l-6'-腈將8毫摩爾氫化鋰鋁(1M在己烷中)在40毫升四氫呋喃中的溶液在Ot:與0.39毫升乙酸乙酯混合并在0'C下攪拌2小時(shí)。在該溶液中逐滴添加1毫摩爾5-甲氧基-2,3-二氫-6，H-螺環(huán)[茚-l,2'-哌啶]-6'-酮(實(shí)施例li)在12.5毫升四氫呋喃中的溶液并將反應(yīng)混合物在0'C下攪拌45分鐘。添加30毫升水醋酸，然后添加6毫摩爾4.5M氰化鉀水溶液。隨后將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M碳酸氬鈉溶液稀釋并用1:1乙酸乙酯-四氫呋喃萃取(3x)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。實(shí)施例23'-氧代-2'，3'，7,8-四氫-6H-螺環(huán)r咪唑并l,5-al吡啶-5，r-茚l-5'-腈與實(shí)施例1、la和lb中所述方法類似地，由5'-甲氧基-7,8-二氫-6H-螺環(huán)[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,l'-茚]-3'(2'H)-酮獲得標(biāo)題化合物。原材料如下制備a)5'-甲氣泉-7,8-二氬-6H-螺環(huán)「咪唑并「l,5-al吡啶-5,r-茚卜3'(2'HV酮將1毫摩爾5，-甲氧基-2'3',7,8-四氫-6H-螺環(huán)[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,r-茚](實(shí)施例lc)在20毫升二甲亞砜中的溶液與3毫摩爾l-羥基-3H-benz[d][l,2]iodoxole-l，3-二酮(IBX)[61717-82-6]混合，并將該混合物在卯'C下加熱2小時(shí)。將其冷卻至室溫并用二乙醚稀釋。將有機(jī)相用5%碳酸氫鈉溶液(3x)和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(SiO260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物，與實(shí)施例1和2中所述的方法類似地，制備下列化合物33',4',7，8-四氫-2'H,6H-螺環(huán)『咪唑并「l,5-al吡咬-5,l'-萘l-6'-腈由1-(3-溴丙基)-3-曱氧基苯制備[6943-97-1]。44'-氣代-3'，4'，7，8-四氫-2'H,6H-螺環(huán)「咪唑并n,5-al吡啶-5，r-萘l-6'-由1-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯制備[6943-97-1]。實(shí)施例5:2,3，7'，8'-四氫-6'H-螺環(huán)「苯并吡喊-4,5，-咪峻并「l,5-al吡咬l-7-腈與實(shí)施例1和la中所述方法類似地，由2,3,7',8'-四氫-6'H-螺環(huán)[笨并吡"南-4,5'-咪唑并[l,5-a]吡。定]-7-醇獲得標(biāo)題化合物并根據(jù)Rf值確認(rèn)。原材料如下制備a)2,3,7'，8'-四氫-6'H-螺環(huán)『苯并吡喊-4,5'-咪唑并「l,5-al吡咬l-7-醇將1毫摩爾7-甲氧基-2,3,7'，8'-四氫-6'H-螺環(huán)[笨并吡喃-4,S'-咪唑并[1,5-a]吡啶]和5毫升三曱基曱硅烷基碘在20毫升乙腈中的混合物在回流下加熱24小時(shí)。小心添加5毫升曱醇并將混合物在回流下再加熱30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。由殘留物通過(guò)快速色譜法(S'O260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。b)7-甲氮泉-2，3,7'.8'-四氫-6'H-螺環(huán)「苯并吡喃-4,5'-咪唑并「l，5-al吡啶l與實(shí)施例1中所述方法類似地(通過(guò)lc、ld、lel、lfl、lg,lh或通過(guò)lc、1d、le2、lf2),由7-甲氧基-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)[苯并吡喃-4，2'-哌咬]-6'-酮獲得標(biāo)題化合物并根據(jù)Rf值確認(rèn)。c)7-甲氣泉-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)「笨并吡喃-4,2'-哌啶l-6'-酉同將1毫摩爾7-羥基-2,3-二氫-6'H-螺環(huán)[苯并吡喃-4,2'-哌啶]-6'-酮和1.4毫摩爾碳酸鉀在7毫升丙酮中的懸浮液逐滴與1.1毫摩爾硫酸二甲酯混合。將反應(yīng)混合物在回流下加熱8小時(shí)并冷卻至室溫。將其用二乙醚和2MNaOH稀釋，分離各相并將有機(jī)相用鹽水洗滌，用疏酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。d)7-羥基-2—3-二氫-6'H-螺環(huán)r苯并吡喃-4，2'-哌啶卜6'-酮將1毫摩爾6-(2，4-二羥基苯基)-6-(2-羥乙基)哌啶-2-酮在3毫升苯中的溶液與1.2毫摩爾三丁基膦混合并冷卻至0。C。添加l.2毫摩爾l,l'-偶氮雙(N,N-二甲基甲酰胺)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)并與己烷混合。將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。e)6-(2,4-二鞋基苯基)-6-(2-羥乙基)哌。定-2-酮與實(shí)施例lb中所述方法類似地，由6-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(2-羥乙基)哌啶-2-酮獲得標(biāo)題化合物并根據(jù)Rf值確認(rèn)。f)6-(2,4-二甲氣基笨基)-6-(2-羥基-乙基)哌啶-2-酮將I毫摩爾6-(2，4-二曱氧基-笨基)-6-(2-羥基-乙基)-5,6-二氫-lH"比啶-2-酮在25毫升乙醇中的溶液在O.l毫摩爾10。/。Pd/C存在下在室溫下氫化10小時(shí)。將反應(yīng)混合物澄清過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。g)6-(2,4-二甲氣泉-笨泉V6-(2-羥泉-乙基)-5,6-二氫-lH-吡啶-2-酮將1毫摩爾丁-2-烯酸[1-(2,4-二甲氧基-笨基)-1-(2-羥基乙基)-丁-3-烯基]-酰胺在10毫升二氯甲烷中的溶液與0力5毫摩爾Gmbbs催化劑(二次生成)[223415-64-3]混合并在回流下加熱2小日t。將反應(yīng)混合物留在空氣中過(guò)夜，然后蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色i普法(SiO260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。h)丁-2-烯酸n-(2,4-二甲氣基-笨泉)-l-(2-羥基-乙泉)-丁-3-烯基卜酰胺將1毫摩爾2-甲基丙烷-2-亞磺酸[l-[2-(叔丁基二曱基硅烷氧基)-乙基]-l-(2,4-二甲氧基苯基)丁-3-烯基]酰胺在6毫升曱醇中的溶液與6毫升4MHC1在二嗜、烷中混合并在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并將殘留物溶于12毫升二氯甲烷。將其與2毫摩爾二異丙基乙胺和1毫摩爾丁烯酰氯混合并在室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并相繼用5%HC1、半飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用碗酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。i)2-甲泉丙烷-2-亞磺酸n-r2-(叔丁泉二甲泉硅烷氣基)-乙基l-l-(2,4-二甲氣泉苯泉)丁-3-烯基l酰胺將1毫摩爾2-甲基丙烷-2-亞磺酸[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)亞丙基]酰胺在20毫升二氯甲烷中的溶液在-78'C下逐滴與1.2毫摩爾淡化烯丙基鎂混合。將反應(yīng)混合物在-7S'C下攪拌3小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液驟冷并升溫至室溫。分離各相并用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si〇260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。i)2-甲基丙烷-2-亞磺酸r3-(叔丁基二曱基硅烷氣基)-l-(2,4-二甲氧泉苯基)亞丙基l酰胺將1毫摩爾3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-(2,4-二曱氧基苯基)丙-1-酮和1.2毫摩爾2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的混合物逐滴與0.35毫升四異丙醇鈦混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌36小時(shí)，然后倒入5毫升溴和10毫升乙酸乙酯中并劇烈攪拌10分鐘。將混合物經(jīng)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。k)3-(叔丁基二甲基硅烷氣基)-1-(2,4-二甲氧基笨基)丙-1-酉同將1毫摩爾叔丁基-[3-(2,4-二甲氧基苯基)丙氧基]二甲基硅烷在10毫升二氯甲烷中的溶液與2毫摩爾碳酸氫鈉和2.5毫摩爾mCPBA(偏氯過(guò)笨甲酸)混合。將反應(yīng)混合物在室溫下在空氣中攪拌20小時(shí)。將其用20毫升二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用^L酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。1)叔丁基-『3-(2,4-二甲氣基苯基)丙氣基l二甲泉硅烷將1毫摩爾3-(2,4-二甲氧基苯基)丙-l-醇[76104-56-8]在5毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液與l.5毫摩爾叔丁基二曱基氯硅烷和1.3毫摩爾咪唑混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后倒入飽和碳酸氮鈉水溶液中并用叔丁基甲基醚萃取(3x)。由殘留物通過(guò)快速色謙法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。與實(shí)施例5中所述的方法類似地，制備下列化合物6.由6-(2,4-二甲基氧基笨基)-6-羥甲泉哌啶-2-酮制備7',8'-二氫-6'H-螺環(huán)「l-苯并呋喃-3,5'-咪唑n,5-al吡啶l-6-腈如下制備原材料a)6-(2,4-二甲氣基苯基)-6-羥基甲基艱咬-2-酮將1毫摩爾2-(2,4-二曱氧基苯基)-6-氧代哌啶-2-羧酸乙酯在10毫升甲醇中的溶液與2毫摩爾硼氮化鈉混合。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用飽和氯化銨水溶液驟冷，并蒸發(fā)甲醇。將殘留物用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂千燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色語(yǔ)法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。b)2-(2，4-二甲氣基苯基)-6-氣代哌啶-2-羧酸乙酯將1亳摩爾(2,4-二曱氧基苯基)-{[1-苯基亞曱基]氨基}乙酸乙酯在N,N-二甲基曱酰胺中的溶液與1.2毫摩爾氫化鈉(60%在油中的分散體)混合。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后逐滴加入1.1毫摩爾4-澳丁酸乙酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，然后倒入冰水中。用二乙6i(3x)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物放入10%HC1中并在室溫下攪拌1小時(shí)。用10。/。NaOH使該系統(tǒng)達(dá)到7.5的pH值，并用乙酸乙酯萃取(3x)。將合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。c)(2,4-二曱氣泉笨泉V(「1-苯泉亞甲泉1氨基1乙酸乙酯將1毫摩爾氨基-(2,4-二甲氧基苯基)乙酸乙酯[230302-66-6]、1毫摩爾苯曱酪和530毫克硫酸鎂在5毫升二氯曱烷中的混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。由殘留物根據(jù)Rf值確認(rèn)粗制標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步提純即用于下一階段。實(shí)施例72'-氣代-2',3',7,8-四氮-l'H,6H-螺環(huán)「咪唑并n,5-al吡啶-5,4'-喹啉l-7'-腈將，毫摩爾3'-氧代-2',3'，7,8-四氫-6H-螺環(huán)[咪唑并[l,5-a]吡啶-5,r-茚]-5'-腈(實(shí)施例2)在6毫升乙腈中的溶液在室溫下與3毫摩爾O-均三甲基笨磺酰基羥胺混合，隨后將該混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。實(shí)施例82'-氣代-r,2'J,8-四氫-6H-螺環(huán)「咪唑并「l,5-al吡啶-5,3'-吲哚16'-腈將1毫摩爾5-(4-氰基-2-硝基苯基)-5,6,7，8-四氫咪唑并[l，5-a]吡。定-5-羧酸乙酯在13毫升乙醇中的溶液與5.5毫摩爾氯化錫(II)混合并將該混合物在回流下加熱]2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。將殘留物用叔丁基甲醚萃取(3x)。將合并的有機(jī)相相繼用水和鹽水洗滌，用疏酸鈉千燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。如下制備原材料a)5-(4-氰基-2-灘泉苯泉V5、6,7,8-四氫咪唑并n,5-al吡啶-5-羧酸乙酯將1毫摩爾5-(4-氰基笨基)-5，6，7,8-四氫咪唑并[l，5-a]吡啶-5-羧酸乙酯在O'C下逐滴與硝化酸(包含O.l毫升濃硝酸和0.12毫升濃^6充酸)混合。將該混合物在0'C下攪拌15分鐘并與水水混合。將其用二乙醚萃取(3x)。將合并的有機(jī)相用1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。b)5-(4-氰泉苯泉)-5，6，7,8-四氫咪唑并「l，5-al吡啶-5-羧酸乙酯將1毫摩爾4-(5,6,7,8-四氬咪唑并[1,5-&]吡啶-5-基)芐腈[871233-78-2]在5毫升四氫呋喃中的溶液在-78'C下與1.1毫摩爾二異丙基酰胺鋰(2M在四氫呋喃中)混合，并隨后在-78。C下攪拌20分鐘。在-78'C下逐滴添加1.1毫摩爾氯甲酸乙酯在1毫升四氫呋喃中的溶液，并隨后在-78'C下攪拌2小時(shí)。將其用水驟冷并用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機(jī)相用1M碳酸氮鈉水溶液洗滌，用碗酸鎂干燥，并蒸發(fā)。由殘留物通過(guò)快速色譜法(Si0260F)根據(jù)Rf值確認(rèn)標(biāo)題化合物。權(quán)利要求1.以下通式的化合物及其鹽，優(yōu)選其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800190067C00011.gif"wi="29"he="31"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A是芳基或雜環(huán)基；X是CR3R4或，如果Y是CR3R4，則X是鍵；Y是CR3R4、O、S(O)m或NR5；Z是CR3R4或a)如果Y是CR3R4，則Z是O、S(O)m或NR5；或b)如果Y是S(O)m，則Z是NR5；或c)如果Y是NR5，則Z是S(O)m；R是C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、鹵素、三氟甲基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、氘或氫；R1是C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、單-和二-C1-C8-烷基氨基、單-和二-C1-C8-烷基氨基羰基、C0-C8-烷基羰基、氨基、氨甲?；Ⅳ然?C1-C4-烷基、羧基、氰基、鹵素、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、雜環(huán)基或芳基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、C1-C8-烷基磺?；?、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基取代；R2a)彼此獨(dú)立地為C1-C8-烷基、單-和二-C1-C8-烷基氨基、單-和二-C1-C8-烷基氨基羰基、C0-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、氨甲?；Ⅳ然?C1-C4-烷基、羧基、氰基、鹵素、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氫、雜環(huán)基或芳基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基、C0-C8-烷基羰基、三-C1-C4-烷基甲硅烷基、C1-C8-烷基磺?；?、芳基、氰基、鹵素、雜環(huán)基、氧代、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或b)與R1一起構(gòu)成稠合的5-6元雜環(huán)；R3是氫或C1-C8-烷基；R4a)是氫或C1-C8-烷基；或b)與R3一起構(gòu)成氧代；R5是氫、C1-C8-烷基或C0-C8-烷基羰基；m是數(shù)字0、1或2；n是數(shù)字0、1或2；p是數(shù)字1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于其符合以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>取代基R、R1、R2,R3、R4、115和p的定義如權(quán)利要求1對(duì)式(I)的化合物所規(guī)定，并在標(biāo)為的不對(duì)稱碳原子處具有特定構(gòu)型。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R是氫或氘。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中R1為鹵素且非常優(yōu)選為氟或氯、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基、或CVQr烷基羰基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其中R"彼此獨(dú)立地為氬、C'-CV烷基、氰基或卣素或者與W—起構(gòu)成稠合的5-或6-元雜環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求至5任一項(xiàng)的化合物，其中W和R"為氫或一起構(gòu)成氧代。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫、甲基，甲?；蛞阴；?.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中n為數(shù)字0或1。9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是氫或氘；R'為面素且非常優(yōu)選為氟-或氯-、氰基、三氟甲基、雜環(huán)基、或QrQr烷基羰基；R"皮此獨(dú)立地為氪、CrCV烷基或氰基或者與W—起構(gòu)成稠合的5-或6-元雜環(huán)；R^和R"為氫或一起構(gòu)成氧代；且W是氫、甲基、甲酰基或乙酰基。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(1)化合物用于制造藥物的用途。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物用于制造預(yù)防、延緩或治療完全或部分由醛固酮增多引起的病癥的人用藥物的用途。12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物用于制造預(yù)防、延緩或治療完全或部分由過(guò)度皮質(zhì)醇釋放引起的病癥的人用藥物的用途。13.預(yù)防、延緩或治療完全或部分由醛固酮增多引起的病癥的方法，其中使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物。14.預(yù)防、延緩或治療完全或部分由過(guò)度皮質(zhì)醇釋放引起的病癥的方法，其中使用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(1)化合物。15.包含根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物和傳統(tǒng)賦形劑的藥物產(chǎn)品。16.形式為獨(dú)立組分組成的產(chǎn)品或試劑盒的藥物組合，所述獨(dú)立組分包括a)根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的通式(I)化合物和b)至少一種其活性成分具有降血壓、影響收縮力、代謝或降低脂質(zhì)效果的藥物形式。全文摘要本發(fā)明申請(qǐng)涉及通式(I)的新型雜環(huán)化合物，其中A、R、R¹、R²、X、Y、Z、n和p具有說(shuō)明書中更詳細(xì)闡明的定義，涉及它們的制備方法，并涉及這些化合物作為藥物，特別是作為醛固酮合酶抑制劑的用途。文檔編號(hào)A61K31/438GK101184485SQ200680019006公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年5月30日優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日發(fā)明者A·斯托賈諾維克,C·舒馬徹,C·馬蒂,M·奎姆巴克,N·喬特蘭德,P·赫羅爾德,R·馬,V·特欣克申請(qǐng)人:斯皮德爾實(shí)驗(yàn)股份公司