專利名稱：：用于遞送分散在分散介質(zhì)中的活性物質(zhì)的藥物傳遞系統(tǒng)的制作方法用于遞送分散在分散介質(zhì)中的活性物質(zhì)的藥物傳遞系統(tǒng)導(dǎo)言本發(fā)明涉及包含診斷、治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)的口服給藥藥物傳遞系統(tǒng)。所述系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成在給藥后預(yù)定的時(shí)間段之后釋放所述活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)在該時(shí)間點(diǎn)的釋放是相對(duì)快速的。
背景技術(shù)：
：許多活性物質(zhì)在胃腸道中的吸收窗較窄。此外，例如，就某些病癥或疾病如關(guān)節(jié)硬化癥而言，許多患者遭受晨僵的痛苦，因此需要在該時(shí)間得到恰當(dāng)?shù)乃幬镏委?。在這種情況下，給予在早晨釋放活性物質(zhì)、卻在上床睡覺之前已經(jīng)用藥的藥物組合物將是有利的。因此，對(duì)于開發(fā)一種藥物組合物，其被設(shè)計(jì)成在所述組合物給藥后特定的滯后時(shí)間之后釋放活性物質(zhì)，存在著需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一方面涉及口服用單一劑量單位形式的固體藥物組合物，所述組合物包括第一和第二部分，所述第一部分包括分散在分散介質(zhì)中治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)，所述分散介質(zhì)在體溫下具有充分的流動(dòng)性，所述第二部分包括基質(zhì)，所述基質(zhì)包括基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物的混合物，所述第一部分以這樣一種方式包含在所述組合物中，即所述第二部分的至少一部分在給藥后、所述第一部分暴露之前，首先暴露在胃腸液中。根據(jù)本發(fā)明的組合物通常以例如WO99/51208(同一申請(qǐng)人)中所公開的基質(zhì)原則(matrixprinciple)為基礎(chǔ)。這類基質(zhì)具有逐漸溶蝕的獨(dú)特特性，即，其在暴露于胃腸液之后不崩解成小顆粒或顆粒的聚集團(tuán)。簡(jiǎn)而言之，逐漸溶蝕的意思是，組合物的一層溶蝕進(jìn)周圍的介質(zhì)中，就像切除一片基質(zhì)一樣。只有外表面受到溶蝕，因此，只要基質(zhì)中存在著活性物質(zhì)，則活性物質(zhì)將從該外層中釋放和/或溶解。這意味著如果能通過保持恒定的大小來控制表面積大小，則有可能控制釋放速率的大小，并還獲得零級(jí)釋放速率。為了更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，參考本文的圖1，但是本發(fā)明并不限于這種類型和形狀的組合物。然而，總體思路是獲得層狀組合物，其中第一和第二部分以單獨(dú)的層的形式包含在所述組合物中。因此，所述第一部分可以包含在所述組合物的內(nèi)層中，并且所述內(nèi)層的至少一個(gè)表面與所述第二部分基質(zhì)的至少一個(gè)表面接觸。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的最簡(jiǎn)單的樣式是球形或橢圓形的第一部分被球形或橢圓形的第二部分包圍，分別如圖2和圖3中所示。在圖1中，第一部分相當(dāng)于內(nèi)塞(innerplug)，第二部分相當(dāng)于外塞(outerplug)(即，有兩個(gè)第二部分)。如后文要解釋的那樣，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以具有包衣，所述包衣可以以這樣的方式施加，即留下界限清楚的無包衣表面區(qū)域，而覆蓋剩余的表面，同時(shí)確保所述包衣達(dá)到要求，即不會(huì)發(fā)生水通過所述包衣進(jìn)入所述基質(zhì)(或所述組合物的其它部分)(或者，如果有任何水進(jìn)入，則不可導(dǎo)致溶解的活性物質(zhì)通過所述包衣輸出)。換言之，目標(biāo)在于開發(fā)一種包衣，其不隨著時(shí)間被消除(留下所述基質(zhì)的不可控制的表面區(qū)域暴露于水性環(huán)境中)，并且具有與所述基質(zhì)相比適宜的特性，g卩，如果包衣溶解或以其它方式消失，則其應(yīng)該僅發(fā)生在所述基質(zhì)已溶蝕掉之后(在釋放期間，所述包衣當(dāng)然也可以部分溶解或消失，條件是其涉及的部分覆蓋一部分已經(jīng)經(jīng)受溶蝕的基質(zhì)，保留剩余的組合物因具有基質(zhì)而"完整"，所述基質(zhì)被遠(yuǎn)離基質(zhì)發(fā)生溶蝕的開放端的包衣所包圍)。如果組合物上所提供的包衣，如果有的話，是相當(dāng)堅(jiān)硬的，則重要的是確保所述第一部分可以從由所述第二部分的溶蝕產(chǎn)生的洞中流出。達(dá)到這一點(diǎn)是通過確保分散介質(zhì)通常在體溫下為液體形式或半固體形式，并且如果是半固體形式，則具有使其能夠流動(dòng)的流動(dòng)性的介質(zhì)。當(dāng)按照本文所述流動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，所述第一部分的分散介質(zhì)和/或所述第一部分本身通過該試驗(yàn)時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。通常，所述第一部分的適宜分散介質(zhì)和/或所述第一部分本身具有至多為約5(TC的截止熔點(diǎn)(meltingpointcutoff)。在此上下文中，"截止熔點(diǎn)"的定義是，基線與DSC曲線的切線的截點(diǎn)而獲得的溫度，所述DSC曲線隨溫度增加從峰頂下降至基線。為了確保所述第一部分中包含的活性物質(zhì)可以適當(dāng)?shù)蒯尫?，分散介質(zhì)和/或所述第一部分的終溫度(endtemperature)必須至多為約50°C，例如，至多為約45°C，至多為約4CTC或至多為約3『C。換言之，終熔點(diǎn)的測(cè)定與起始溫度(onsettemperature)相似，唯一的區(qū)別在于起始溫度的測(cè)定以DSC曲線的上升部分為依據(jù)，而截止溫度的測(cè)定以DSC曲線的下降部分為依據(jù)。分散介質(zhì)甚至可以在室溫或更低的溫度時(shí)為液體。這是可能的，因?yàn)榈谝徊糠滞ǔ１恢糜趦蓚€(gè)第二部分之間，包衣和第二部分之間，或者完全被第二部分包圍。然后第一部分的適宜分散介質(zhì)和/或第一部分本身的起始熔點(diǎn)可以為約O'C或以上，例如，約5'C或以上，約1(TC或以上，約15。C或以上，約20。C或以上或約25t:或25i:以上。分散介質(zhì)通常包括一種或多種溶劑，一種或多種共溶劑，一種或多種油，一種或多種蠟和/或一種或多種半固體材料。其可以是基于脂質(zhì)的介質(zhì)，或者其可以是基于水的介質(zhì)，例如，乳劑。用于分散介質(zhì)的適宜物質(zhì)的例子是親脂性物質(zhì)，選自可可油(cocoabutter),可可脂(cocabutte)替代物例如經(jīng)酯化、氫化、分餾等修飾的植物油，牛油樹脂，混合脂肪酸甘油酯(adepssolidus)(包括用不同甘油三酯作為起始原料的混合脂肪酸甘油酯)，蠟(包括蜂蠟)，可可油(theobromaoil),氫化植物油基質(zhì)如脂肪基質(zhì)、wecobee基質(zhì)、基于半合成脂肪酸酯(witepsol)的水溶性基質(zhì)植物油(包括椰子油，棕櫚仁油，棉籽油，橄欖油，玉米油，花生油，芝麻油，向日葵油和miglyol813)，以及其混合物。其它例子有親水性物質(zhì)，例如，分子量為20,000或以下的聚乙二醇，甘油明膠，聚乙二醇的脂肪酸酯。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述第一部分是基于水的，并且包括表面活性劑，乳化劑和/或納米微粒。根據(jù)本發(fā)明的組合物的第一部分包括活性物質(zhì)。如上文所述，所述活性物質(zhì)的釋放被延遲，因?yàn)樵诳诜o藥后，所述第一部分暴露于胃腸液之前，所述第二部分(或所述第二部分的一部分)必須溶蝕。這樣的延遲可以表示為關(guān)于體外溶出度的要求。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物是這樣的組合物，其中在體外溶出試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，在所述試驗(yàn)開始后15min或更長的時(shí)間內(nèi)，至多約5。/。(w/w)的所述第一部分中包含的活性物質(zhì)從所述組合物中釋放出來。更具體的是，在所述試驗(yàn)開始后30min或以上，例如，1h或以上，1.5h或以上，2h或以上，3h或以上，4h或以上，5h或以上，6h或以上，7h或以上或者8h或以上的時(shí)間內(nèi)，至多約5。/o(w/w)的所述第一部分中包含的活性物質(zhì)從所述組合物中釋放出來。或者，釆用體外溶出試驗(yàn)法測(cè)試時(shí)，當(dāng)所述試驗(yàn)開始后2小時(shí)或以上進(jìn)行測(cè)量時(shí)，例如，3h或以上，4h或以上，5h或以上，6h或以上，7h或以上，8h或以上，9h或以上，10h或以上，llh或以上，12h或以上，13h或以上，14h或以上，15h或以上或16h或者以上，至多約20°/。w/w的所述活性物質(zhì)從所述第一部分中釋放出來，例如，至多約15%w/w，至多約10%w/w，至多5%w/w，至多約2.5。/。w/w，至多約1%w/w或至多約0.1%w/w。關(guān)于溶出試驗(yàn)的細(xì)節(jié)是藥物開發(fā)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如由美國藥典(USPharmac叩oeia)和歐洲藥典(Ph.Eur.)所定義的那些。一旦所述第一部分暴露于胃腸液(或另一種水性介質(zhì))中，便會(huì)發(fā)生所述活性物質(zhì)的釋放。與從溶蝕的基質(zhì)(即，如所述第二部分的基質(zhì))中釋放形成對(duì)比的是，所述活性物質(zhì)從所述第一部分的釋放遵循不同于零級(jí)釋放的動(dòng)力學(xué)。本制劑的原則是當(dāng)設(shè)計(jì)控釋或調(diào)釋組合物時(shí)，設(shè)計(jì)成延遲釋放，而不是促成零級(jí)釋放或其它相關(guān)類型的釋放動(dòng)力學(xué)。然而本發(fā)明的基本制劑原理可以與已知的制劑原理組合，例如，如果第二部分的基質(zhì)中也包含活性物質(zhì)，則該活性物質(zhì)可以通過零級(jí)動(dòng)力學(xué)，即，以受控制的方式釋放，而包含在第一部分中的活性物質(zhì)則以延遲的方式釋放，但是，一旦第一部分的釋放開始，則其相對(duì)較快。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是這樣的組合物，其中，當(dāng)釆用體外溶出試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)試，并且將該試驗(yàn)的起始點(diǎn)定義為第一部分中所包含的活性物質(zhì)的總量的20%(w/w)被釋放時(shí)的時(shí)間點(diǎn)時(shí)，第一部分中所包含的活性物質(zhì)的總量的至少約75%w/w，例如，至少約80%w/w，至少約85%w/w，至少約90%w/w或至少約95%w/w在90min內(nèi)釋放。第二部分一一基質(zhì)第二部分包括基質(zhì)。在具體實(shí)施方案中，基質(zhì)是第二部分?；|(zhì)第二部分的基質(zhì)包括a)聚合物或聚合物的混合物，b)任選，活性物質(zhì)，和c)任選，一種和多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在具體實(shí)施方案中，聚合物是基本上溶于水的聚合物或結(jié)晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物的混合物。聚合物根據(jù)本發(fā)明適用的可溶聚合物通常包括聚乙二醇，例如，均聚物和/或共聚物形式的聚乙二醇。在具體實(shí)施方案中，聚合物是基本上溶于水的聚合物或結(jié)晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物的混合物。適用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的聚合物是聚環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧乙垸與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。適用于基質(zhì)組合物的聚環(huán)氧乙垸是分子量為從約20,000道爾頓，例如，約20,000至約700,000道爾頓，約20,000至約600,000道爾頓，約35,000至約500,000道爾頓，約35,000至約400,000道爾頓，約35,000至約300,000道爾頓，約50,000至約300,000道爾頓，例如，約35,000道爾頓，約50,000道爾頓，約75,000道爾頓，約100，000道爾頓，約150,000道爾頓，約200,000道爾頓，約250,000道爾頓，約300,000道爾頓或約400,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。尤其適宜的聚環(huán)氧乙垸是其本身在水進(jìn)入聚合物的擴(kuò)散速率與該聚合物的溶解速率之間具有適宜平衡的聚環(huán)氧乙烷。適宜的例子是分子量約35,000道爾頓，約50,000道爾頓，約100,000道爾頓，約200,000道爾頓，約300,000道爾頓和約400,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。泊洛沙姆是共聚物或嵌段共聚物，是多種環(huán)氧乙烷(EO)和環(huán)氧丙烷(PO)的非離子表面活性劑。組合物可以是側(cè)翼連有聚環(huán)氧乙烷鏈的PO嵌段，從而產(chǎn)生兩個(gè)功能性伯羥基，或者為相反的結(jié)構(gòu)，其中中心的EO嵌段夾在聚丙二醇基團(tuán)中間，從而產(chǎn)生掩藏(overtone)的仲羥端基。在化學(xué)文摘中，二醇EO/PO嵌段共聚物以學(xué)名羥基-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙稀)-聚(氧乙烯)-嵌段共聚物及CAS登記號(hào)進(jìn)行描述。適用于基質(zhì)的具體嵌段共聚物的例子有泊洛沙姆101，泊洛沙姆105，泊洛沙姆108，泊洛沙姆123，泊洛沙姆124，泊洛沙姆181，泊洛沙姆182，泊洛沙姆184，泊洛沙姆185，泊洛沙姆18S,泊洛沙姆217，泊洛沙姆231，泊洛沙姆234，泊洛沙姆235，泊洛沙姆237，泊洛沙姆238，泊洛沙姆282，泊洛沙姆284，泊洛沙姆288，泊洛沙姆331，泊洛沙姆333，泊洛沙姆334，泊洛沙姆335，泊洛沙姆338，泊洛沙姆401，泊洛沙姆402，泊洛沙姆403，泊洛沙姆407。波洛沙姆以商標(biāo)Pluronic⑧或Lutro胸銷售。在具體實(shí)施方案中，適用于本發(fā)明的組合物的基質(zhì)的泊洛沙姆具有的HLB值至少約18，例如，至少約20。適宜泊洛沙姆的平均分子量通常為至少約2,000。組合物中泊洛沙姆的濃度通常為約0%至約95%w/w,例如，約10%至約卯。/。w/w，約10%至約80%w/w，約10%至約70%w/w，約10%至約60%，約10Q/c)至約50°/。，約15%至約50%w/w，約15%至約45°/。w/w，約15%至約40%w/w，約20%至約40%w/w，約20%至約35%w/w或約20%至約30%w/w。環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的典型嵌段共聚物具有的分子量從約2,000道爾頓，通常約3,000至約30,000道爾頓，例如，約4,000至約15,000道爾頓。聚乙二醇(當(dāng)分子量超過約20,000時(shí)表示聚環(huán)氧乙垸)是乙二醇的縮聚物的混合物。為了獲得具有理想的平均分子量的PEO，可以使用具有不同平均分子量的PEO的混合物。重要的是要注意，在這種情況下，必須使用MW最接近于預(yù)期分子量的PEO。獲得具有預(yù)期MW的PEO所必需的兩種PEO各自的量，可以根據(jù)羥基數(shù)和上文所列方程進(jìn)行計(jì)算。聚合物的熔點(diǎn)可以超過使用所述組合物的人和動(dòng)物的體溫。因此，基質(zhì)組合物中所使用的聚合物(們)將適當(dāng)?shù)鼐哂屑s20-12(TC的熔點(diǎn)，例如，約3(TC至約IO(TC或約40'C至約80°C。除了上文所述聚乙二醇類聚合物外，其它聚合物適合用作基質(zhì)組合物中的a)。因此，在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，聚合物選自一種或多種下列聚合物水溶性天然聚合物，例如，葡甘露聚糖，半乳聚糖，葡聚糖，聚半乳糖醛酸，聚木聚糖(polyxylane)，聚半乳甘露聚糖(polygalactomannans)，鼠李半孚L糖醛酸聚糖(rhanogalacturonan)，聚木葡聚糖(polyxyloglycan)，阿拉伯半乳聚糖和淀粉；水溶性聚合物，例如，PVA，PVB，PVP，甲基纖維素，EudragitL甲酯和PHPV;生物可降解聚合物，例如，PHA禾卩PLA;水凝膠，例如，olyacrylicamid和右旋糖酐；共聚物，例如，聚乳酸聚乙醇酸共聚物；以及其它，例如，藻酸鹽和果膠，包括低甲基化和甲氧基化的果膠。基質(zhì)中聚合物的濃度通常為約5°/。至約99.9%w/w，例如，約10%至約95%w/w，約15%至約90%w/w,例如20%至85%，例如30%至85%,約30°/。至約99%w/w，例如約35%至約95%w/w，約35%至約90%w/w，約35°/。至約85%w/w，約35%至約80%w/w，約40%至約75%w/w，約45°/。至約70%w/w，約45%至約65%w/w，約55%至約85%w/w或約60%至約85%w/w。一種或多種聚合物通常以5-99.9%的濃度存在于本發(fā)明的組合物的基質(zhì)中，例如，10-95%，例如，15%-90%，例如，20-85%,例如，30%-85%，按基質(zhì)組合物的w/w。/。計(jì)算。包括基質(zhì)的第二部分通常占(未包衣)組合物的約20°/。至約95%w/w，例如，約30%至約90%，約40%至約80%,約50%至約70%或約60-65%。活性物質(zhì)根據(jù)本發(fā)明的組合物包括一種或多種活性物質(zhì)。組合物的第一部分包含至少一種活性物質(zhì)，但第二部分也可以包含一種或多種與第一部分中所包含的活性物質(zhì)相同或不同的活性物質(zhì)。通常，第一部分中的活性物質(zhì)的量相當(dāng)于日治療劑量或日治療劑量的一部分。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包括一種或多種活性物質(zhì)，即，在治療、預(yù)防、診斷和/或生物活性的物質(zhì)。本文所用術(shù)語"活性物質(zhì)"廣泛地包括任何可以從組合物中被遞送、以產(chǎn)生有益結(jié)果的化合物或其混合物?；钚郧矣幸娴脑噭┌⑾x劑，除草劑，殺菌劑，殺生物劑，滅藻劑，殺嚙齒類劑，殺真菌劑，殺昆蟲劑，抗氧化劑，植物激素促進(jìn)劑，植物生長抑制劑，防腐劑，消毒劑，滅菌劑，催化劑，化學(xué)反應(yīng)劑，發(fā)酵劑，食品添加劑，營養(yǎng)劑，美容劑，治療活性物質(zhì)(原料藥)，維生素，不育劑，生育力抑制劑，生育力促進(jìn)劑，空氣凈化劑，微生物弱化劑，生態(tài)劑和其它有益于其所使用的環(huán)境的試劑。在此上下文中，術(shù)語"原料藥"包括任何在動(dòng)物，尤其哺乳動(dòng)物，包括人類和靈長類中產(chǎn)生局部或全身效應(yīng)的生理或藥理活性物質(zhì)。其它動(dòng)物包括圈養(yǎng)、放養(yǎng)或農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如綿羊、山羊、牛、馬和豬，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如小鼠、大鼠和豚鼠，魚，鳥，爬行類動(dòng)物和動(dòng)物園動(dòng)物。術(shù)語"治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)"將術(shù)語原料藥包含在其含義內(nèi)。在此上下文中，術(shù)語"生態(tài)劑"表示對(duì)環(huán)境中的植物或動(dòng)物具有生物效應(yīng)的非治療性物質(zhì)。生態(tài)試劑可以是殺蟲劑，例如殺昆蟲劑或除草劑，肥料，信息素，植物生長激素等。本發(fā)明的藥物組合物中所包含的活性物質(zhì)可以選自多種治療類別，尤其是選自可以方便地經(jīng)口腔、直腸、陰道給藥，或向體腔(例如，膀胱，腎盂，膽囊，子宮，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腔，感染/惡性/術(shù)后腔，等)給藥的物質(zhì)。所述物質(zhì)的例子有催眠劑，鎮(zhèn)靜劑，安定劑，抗驚厥劑，肌肉松弛劑，鎮(zhèn)痛劑，抗炎劑，麻醉劑，鎮(zhèn)痙劑，抗?jié)儎辜纳x劑，抗微生物劑，抗真菌劑，心血管劑，利尿劑，細(xì)胞生長抑制劑，抗腫瘤劑，抗病毒劑，抗青光眼劑，抗抑郁劑，擬交感神經(jīng)劑，降血糖劑，診斷劑，止咳劑，藥物興奮劑(physicenergizers)，抗帕金森病劑，局部麻醉劑，肌肉收縮劑，抗瘧劑，激素類試劑，避孕劑，減食欲劑，抗關(guān)節(jié)炎劑，抗糖尿病劑，抗高血壓劑，退熱劑，抗膽堿能劑，支氣管擴(kuò)張劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，變力劑，血管擴(kuò)張劑，血管收縮劑，解充血?jiǎng)?，補(bǔ)血?jiǎng)?，鐵鹽和絡(luò)合物，電解質(zhì)補(bǔ)充劑，殺菌劑，副交感神經(jīng)阻斷劑(parasympathetolytic)，擬副交感神經(jīng)劑，止吐劑，精神興奮劑，維生素，/3阻滯劑，H-2阻滯劑，/3-2激動(dòng)劑，抗刺激劑，凝血調(diào)節(jié)劑，興奮劑，抗激素劑，藥物拮抗劑，脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，排尿酸劑，強(qiáng)心甙，麥角堿及其衍生物，除痰劑，肌肉松弛劑，抗組胺劑，瀉藥，造影材料，放射性藥物，顯像劑，抗過敏劑。適用于本發(fā)明的組合物的具體活性物質(zhì)的例子是卡維地洛，嗎啡，雙氯芬酸，硝苯地平，降鈣素，利伐斯的明，巴氯芬，celecoxip，替扎尼定，纈沙坦，替米沙坦，氯沙坦，坎地沙坦，依普羅沙坦，厄貝沙坦，加蘭他敏，哌甲酯，氟西汀(fluoroxetine)，羅格列酮，潑尼松，潑尼松龍，可待因，乙基嗎啡，右美沙芬，那可丁，噴托維林，乙酰半胱氨酸，溴己新，腎上腺素，異丙腎上腺素，奧西那林，麻黃堿，非諾特羅，利米特羅，異丙托銨，膽茶堿，羥丙茶堿，倍他米松(becWomethasone)，布地奈德，去乙酰毛花苷，地高辛，洋地黃毒苷，丙吡胺，海蔥次苷，奎尼丁，普魯卡因胺，美西律，氟卡尼，阿普洛爾，普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾，氧烯洛爾，拉貝洛爾，噻嗎洛爾，阿替洛爾，pentaeritrityltetranitrate，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，硝苯地平(niphedipin)，苯胺，維拉帕米，地爾硫卓，環(huán)扁桃酯(cyclancielar)，煙堿醇(nicotinyla〗cholho)，煙酸肌醇，alprostatdil,伊替福林(etilephrine)，普瑞特羅，多巴酚丁胺，多巴胺，雙氫麥角胺，胍乙啶，倍他尼定，甲基多巴，利血平，胍法辛，曲美芬，肼屈嗪，雙肼屈嗪，哌唑嗪，二氮嗪，卡托普利，硝苯地平，依那普利，硝普鹽，芐氟噻嗪，氫氯噻嗪，metychlothiazide，泊利噻嗪，氯噻酮，cinetazon，氯帕胺，美夫西特，metholazone，布美他尼，ethacrynacide，螺內(nèi)酯，阿米洛利，氯貝丁酯(chlofibrate)，煙酸，nicheritrol，溴苯那敏，桂利嗪，右氯苯那敏，氯馬斯汀，安他唑啉，賽庚啶，proethazine，西咪替丁，雷尼替丁，硫糖鋁，罌粟堿，莫沙維林，阿托品，丁基東莨菪堿，emepron，glucopyrron，莨菪堿，mepensolar，甲基東莨菪堿，oxiphencyclimine，普魯本辛(probanteline)，特羅地林，番瀉葉糖苷(sennaglycosides)，鼠李皮提取物(sagradaextract)，丹蒽醌，比沙可啶(bisachodyl)，匹可硫酸鈉，乙基羥乙基纖維素(etulos)，地芬諾酯，洛哌丁胺，柳氮磺吡啶，撲嬈靈，甲苯達(dá)唑，二甲硅油，富馬酸亞鐵，琥珀酸亞鐵，femtetrasemisodium,氰鈷銨，葉酸肝素(folidacidheparin)，肝素輔因子，雙香豆素(diculmarole)，華法林，鏈激酶，尿激酶，Vin因子，IX因子，維生素K，thiopeta，白消安，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖，卡莫司汀，巰嘌呤(mercatopurin),硫鳥嘌呤，硫唑嘌呤，阿糖胞苷，長春堿，長舂新堿(vinchristin)，長春地辛，丙卡巴肼，達(dá)卡巴嗪，洛莫司汀，雌莫司汀，替尼泊苷，依托泊苷，順鉑，安吖啶(amsachrin)，氨魯米特(aminogluthetimid)，phosphestrol，甲,圣孕酮(medroxiprogresterone)，羥孕酮(hydroxiprogesterone)，甲地孕酮，炔諾酮(noretistercm),他莫昔芬，環(huán)孢素，sulfosomidine，芐青霉素(bensylpenicillin)，青霉素V，雙氯西林，氯唑西林，氟氯西林(flucoxacillin)，氨芐西林，阿莫西林，匹氨西林，巴氨西林，哌拉西林，美洛西林，美西林，匹美西林，頭孢噻吩，頭孢氨芐，頭孢拉定，頭孢羥氨芐，頭孢克羅，頭孢呋辛，頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢西丁，氨曲南，亞胺培南，西司他丁，四環(huán)素，賴甲環(huán)素，地美環(huán)素，美他環(huán)素，土霉素(oxitetracycline)，多西環(huán)素，氯霉素，螺旋霉素，夫西地酸，林可霉素，克林霉素，大觀霉素，利福平，兩性霉素B，灰黃霉素，制霉菌素，萬古霉素，甲硝唑，替硝唑，甲氧芐啶，諾氟沙星，柳氮磺吡啶，對(duì)氨水楊酸鈉(aminosalyl)，異煙肼，乙胺丁醇，呋喃妥因，萘啶酸，metanamine，氯喹，羥氯喹，替硝唑，酮康唑，阿昔洛韋，干擾素，碘苷，視黃醛，tiamin，右泛醇(dexpantenol),吡哆醇葉酸，抗壞血酸，生育酚(tokoferol)，phytominadion，芬氟拉明(phenfluramin)，促皮質(zhì)素，替可克肽，tyrotropin，somatotoprin，人蛋氨生長素，加壓素，賴氨加壓素，去氨加壓素，縮宮素，絨毛膜促性腺激素(chloriongonadotropin)，可的松，氫化可的松，氟氫可的松，潑尼松，潑尼松龍，氟甲睪酮，美睪酮，諾龍，司坦唑醇，oximetolon，環(huán)丙孕酮，左旋甲狀腺素(levotyroxin)，liotyronin，丙硫氧嘧啶，卡比嗎唑，tiamazol，雙氫速甾醇，阿法骨化醇，骨化三醇(caldtirol)，胰島素，甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺脲，格列吡嗪，格列本脲，苯巴比妥，甲乙哌酮，pyrityldion，甲丙氨酯，氯氮卓，地西泮，硝西泮，奧沙西泮，dikaliumclorazepat,勞拉西泮，氟硝西泮，阿普唑侖，咪達(dá)唑侖，羥嗪，chlometiazol，propionmazine,阿禾U馬嗪，氯丙嗪，左美丙嗪，醋奮乃靜，氟奮乃靜，奮乃靜，丙氯拉嗪，三氟拉嗪，地西拉嗪，硫利達(dá)嗪(thiodirazine)，哌氰嗪，氯普噻噸(chloprothixene),zucl叩entizol,flupentizol，thithixen，氟哌瞎醇，曲米帕明，奧匹哌醇，氯丙米嗪(chlomipramin)，地昔帕明，洛非帕明，阿米替林，去甲替林，普羅替林，maptrotilin，咖啡因，桂利嗪，賽克力嗪，茶苯海明，美克洛嗪，異丙嗪(prometazine)，硫乙拉嗪，甲氧氯普胺，東莨菪堿，苯巴比妥，苯妥英，乙琥胺，撲米酮，卡馬西平，氯硝西泮，奧芬那君，阿托品，bensatropine，比哌立登，美噻噸，丙環(huán)定(procylidine)，左旋多巴，溴隱亭，金剛烷胺，ambenon,吡啶斯的明，新斯的明(synstigmine)，雙硫侖，嗎啡，可待因，噴他佐辛，丁丙諾啡，哌替啶，苯哌利定，芬太尼，美沙酮，哌腈米特，右丙氧芬，凱托米酮，乙酰水楊酸，安替比林，苯基保泰松，阿扎丙宗，吡羅昔康，麥角胺，雙氫麥角胺，賽庚啶，苯噻啶(pizitifen)，氟美烯酮，別嘌呤醇，丙磺舒，sodiummaurothiomalateauronofm，青霉胺，雌二醇，戊酸雌二醇，雌三醇，炔雌醇，二氫孕酮(dihydrogesteron)，利奈孕酮，甲羥孕酮，炔諾酮，，cyclophenile，氯米芬，左炔諾孕酮，美雌醇，奧硝唑，替硝唑，益康唑，克霉唑(chlotrimazol)，那他霉素，咪康唑，舒苯汀，甲基麥角胺，地諾前列素，地諾前列酮，吉美前列素，溴隱亭，苯丙醇胺，色苷酸鈉，azetasolamide，二氯磺胺(dichlophenamide)，胡蘿卜素，納洛酮，亞葉酸鈣，尤其是可樂定，茶堿，雙嘧達(dá)莫(dipyradamol)，氫氯噻嗪(hydrochlothiazade)，東莨菪堿，吲哚美辛，呋塞米，氯化鉀，嗎啡，布洛芬，沙丁胺醇，特布他林，磺酰脲，二甲雙胍，胰島素，降鈣素，胰高血糖素樣肽-1或其組合物?；钚晕镔|(zhì)可以為多種形式，如不帶電荷或帶電荷的分子，分子絡(luò)合物，結(jié)晶形式，無定形形式，多型形式，溶劑化物，無水物，藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，月桂酸鹽，棕櫚酸鹽，磷酸鹽，亞硝酸鹽，硝酸鹽，硼酸鹽，醋酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽和水楊酸鹽。對(duì)于酸性的活性物質(zhì)，可以使用金屬、胺、氨基酸或有機(jī)陽離子、季銨的鹽?；钚晕镔|(zhì)的衍生物，如溶解性特點(diǎn)適用于此的酯、醚和酰胺可以單獨(dú)或與其它藥物混合使用。衍生物從藥物傳遞系統(tǒng)中釋放后，其可以通過酶轉(zhuǎn)化，經(jīng)機(jī)體pH或其它代謝過程水解，產(chǎn)生母體藥物或其它生物活性形式。本發(fā)明的藥物組合物還適合遞送肽，多肽或蛋白，例如激素，酶，如脂肪酶，蛋白酶，碳水化合物，淀粉酶，乳鐵蛋白，乳酸過氧化物酶，溶菌酶，納米微粒等，以及抗體。所述組合物還可以用于遞送活的、減活的或死的微生物，例如細(xì)菌，如胃腸道細(xì)菌，如鏈球菌(Strptococci)，如糞鏈球菌(S.faecium)，桿菌(Bacillusspp.)，如枯草芽孢桿菌(B.subtilis)和地衣芽胞桿菌(B.licheniformis)，乳酸菌，曲霉菌(Aspergillusspp.),雙歧因子，或病毒'如天然病毒(indigenousvira)，腸病毒，噬菌體，如疫苗，以及真菌，如面包酵母，釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)禾口半矢口菌(FungiImperfecti)。本發(fā)明的組合物適合的其它用途是向動(dòng)物遞送活性物質(zhì)。這種獸用活性物質(zhì)的例子有抗寄生物劑，皮質(zhì)激素，抗生素，抗炎劑，生長促進(jìn)劑和permittants，抗真菌劑及驅(qū)蟲劑。本發(fā)明的藥物組合物的第二部分的基質(zhì)如果含有活性成分，可以設(shè)計(jì)成以受控的方式，例如，通過零級(jí)釋放機(jī)制，釋放活性物質(zhì)。因此，所述組合物還適合用于活性物質(zhì)的控制釋放，即，首先控制釋放活性物質(zhì)(從基質(zhì)，第二部分)，然后相對(duì)快速地釋放相同或不同活性物質(zhì)(從第一部分)，或其它適宜的釋放組合。在此上下文中，術(shù)語"控制釋放"用來表示在預(yù)定的釋放期內(nèi)以預(yù)期速率進(jìn)行的釋放。此上下文中的術(shù)語如"調(diào)節(jié)(modified)"，"延遲(delayed)"，"持續(xù)(sustained)"，"延長(prolonged)"，"延時(shí)(extended)"釋放等是術(shù)語"控制釋放"的同義詞。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性物質(zhì)是藥學(xué)活性粉末。所述粉末通常粒徑為約0.1Mm至約500/mi，典型地約0.5jitm至約300jum，更典型地約1/xm至約200)um，特別是約5/xm至約100pm。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物適用于水溶性及微溶性或不溶性的活性物質(zhì)。然而，預(yù)期的是，當(dāng)至少一種治療、預(yù)防和/或診斷活性的物質(zhì)在室溫下的水中溶解度為至多約3mg/ml，例如，至多約1mg/ml，至多約0.1mg/ml,至多約0.05mg/ml,例如，至多約0.001mg/ml時(shí)，所述組合物尤其適用。至少一種治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)的適當(dāng)存在量將高達(dá)組合物或第一部分重量的約80%，通常高至約70%，高至約60%或高至約50%,例如，0.1%to80%，如0.25%-75%，如0.5%-60%，如0.75%-50%，如1%-概，如1.5%-35%，如1.75%-30%。關(guān)于第二部分中含有一種或多種活性物質(zhì)的情形，期望約60-80%W/w的含量是最大含量，這還允許組合物中含有含量充足的聚合物以及相關(guān)時(shí)藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，根據(jù)所討論的活性物質(zhì)的性質(zhì)和效力，活性物質(zhì)可以以小得多的量存在于組合物中。根據(jù)本發(fā)明的含有原料藥的組合物通常用于口服給藥。由于控制活性物質(zhì)的釋放速率的可能性，所述組合物適合每天口服給藥1-6次，通常每天l-4次，例如，每天l-3次，1-2次或1次。本技術(shù)還可以提供每天僅給藥一次或兩次的組合物。在此上下文中，術(shù)語"每天一次"是指為了獲得適宜的治療和/或預(yù)防效果，只需要每天給予一次該藥物組合物；然而，如果所需活性物質(zhì)的量不能僅在一個(gè)組合物中配制，或者如果優(yōu)選尺寸更小的組合物時(shí)，任何給藥都可以包括一個(gè)以上劑量單位的共同給藥，例如，2-4個(gè)劑量單位?；钚晕镔|(zhì)的劑量取決于特定物質(zhì)，要用組合物治療的人或動(dòng)物的年齡、體重等情況，等等。所有這些因素都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。藥學(xué)上可接受的賦形劑根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑可以存在于組合物的第一和/或第二部分中。適用于本發(fā)明的組合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以選自填充劑，稀釋劑，崩解劑，助流劑，pH調(diào)節(jié)劑，粘度調(diào)節(jié)劑，增溶劑或溶解度降低劑，滲透活性劑和溶劑。適宜的賦形劑包括傳統(tǒng)的片劑或膠囊賦形劑。這些賦形劑可以是，例如，稀釋劑，如磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖或蔗糖或其它二糖，纖維素，纖維素衍生物，高嶺土，甘露醇，干淀粉，葡萄糖或其它單糖，糊精或其它多糖，山梨醇，肌醇或其混合物；粘合劑，如阿拉伯膠，海藻酸鈉，淀粉，明膠，糖(包括葡萄糖，蔗糖，右旋糖和乳糖)，糖蜜，愛爾蘭苔提取物，panwar膠，印度樹膠，isapolhusk粘液，羧甲基纖維素，甲基纖維素，硅酸鎂鋁，larcharabolactan,聚乙二醇，乙基纖維素，水，醇，蠟，聚乙烯吡咯垸酮，例如，PVPK90(可以用來促進(jìn)聚合物與其它成分的混合)或其混合物；潤滑劑，如滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，氫化植物油，苯甲酸鈉，氯化鈉，亮氨酸，carbowax4000，月桂基硫酸鎂，膠態(tài)二氧化硅及其混合物；崩解劑，如淀粉，粘土，纖維素衍生物，包括交聯(lián)羧甲基纖維素，樹膠，aligns,碳酸氫鹽與弱酸的各種組合物(例如，碳酸氫鈉/酒石酸或檸檬酸)，交聯(lián)聚維酮(crospravidone),乙醇酸淀粉鈉，瓊脂，陽離子交換樹脂，柑桔漿，硅酸鎂鋁HV，天然海綿，膨潤土或其混合物；揮發(fā)性溶劑，如醇，包括含水醇，石油揮發(fā)油，丙酮，乙醚或其混合物；增塑劑，如山梨醇和甘油；及其它，如可可脂，聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷，例如，分子量約1,000-500,000道爾頓，典型地約1,000-100,000道爾頓，更典型地1,000-50,000道爾頓，特別是約I,OOO-IO，OOO道爾頓，尤其是約1,500-5,000道爾頓的那些，和其混合物，氫化植物油，甘油明膠或其混合物。基質(zhì)組合物還可以包括纖維素衍生物，例如，選自甲基纖維素，羧甲基纖維素及其鹽，微晶纖維素，乙基羥乙基纖維素，乙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥甲基纖維素和羥甲基丙基纖維素的纖維素衍生物。在這些纖維素衍生物中，羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素是優(yōu)選加入到所述組合物中的。此外，為了提供精致并且可口的制劑，基質(zhì)組合物還可以包括一種或多種選自甜味劑、芳香劑和著色劑的試劑。著色劑的例子是具有相應(yīng)色淀和直接壓片用糖的水溶性FD&C染料及其混合物，如Amstar公司的Di-Pac。另外，可以加入有色染料遷移抑制劑，如黃芪膠，阿拉伯膠或凹凸棒石滑石。具體例子包括碳酸鈣，氧化鉻-鈷-鋁(chromi畫-cobalt-aluminiumoxide)，亞鐵氰化鐵,三氧化二鐵，擰檬酸鐵銨，水合氧化鐵(III)，氧化鐵，碳酸鎂，二氧化鈦。適宜的填充劑的例子還有糊精，硫糖鋁，鈣羥磷灰石，磷酸鈣和脂肪酸鹽，如硬脂酸鎂。填充劑可以以這樣的量加入，使填充劑和活性物質(zhì)的組合占第一組合物的重量的比例高至約60%，通常高至約50°/。。為了軟化組合物，可以在組合物中加入增塑劑。適宜的增塑劑選自磷酸酯；鄰苯二甲酸酯；酰胺；礦物油；脂肪酸和酯；脂肪醇，植物油和氫化植物油，包括乙?；瘹浠拮佑透视王ズ鸵阴；瘹浠蠖褂透视王?；乙酰檸檬酸三丁酯，乙酰檸檬酸三乙酯，蓖麻油，二乙酰單甘油酯，雙丙二醇水楊酸酯甘油(dipropyleneglycolsalicylateglycerin)，椰油酸甘油酯，單和二乙酰單甘油酯，硝基苯，二硫化碳，水楊酸/5-萘酯，鄰苯二甲?；掖妓狨ィ彵蕉姿岫刘?；山梨醇，山梨醇甘油三檸檬酸酯(sorbitolglyceryltricitrate);蔗糖八醋酸酯；a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，磷酸酯；鄰苯二甲酸酯；酰胺；礦物油；脂肪酸和酯；脂肪醇；以及植物油，脂肪醇包括十八十六醇，鯨蠟醇，硬脂醇，油醇和肉豆蔻醇；松香酸甲酯，乙酰檸檬酸三丁酯，乙酰檸檬酸三乙酯，已二酸二異辛酯，油酸戊酯，蓖麻油酸丁酯，苯甲酸芐酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，丁基二甘醇碳酸酯，油酸丁酯，硬脂酸丁酯，已二酸二(/3-甲氧乙基)酯，癸二酸二丁酯，酒石酸二丁酯，已二酸二異丁酯，已二酸二己酯，三乙二醇二(/3-乙基丁酸酯)，聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)，二乙二醇單月桂酸酯，單體的聚乙烯酯(monomericpolyethyleneester)，氫化松香甲酯，油酸甲氧基乙酯，硬脂酸丁氧基乙酯，丁基鄰苯二甲?；掖妓岫□?，三丁酸甘油酯，三乙二醇二壬酸酯，/-(對(duì)叔戊基苯氧基)乙醇，/5-(對(duì)叔丁基苯氧基)乙醇，醋酸/-(對(duì)叔丁基苯氧乙基)酯，雙(/3-對(duì)叔丁基苯氧基二乙基)醚，樟腦，CumarW-l，CumarMH-l，CumarV-l，鄰苯二甲酸二戊酯，(二戊基苯氧基)乙醇，二苯醚，工業(yè)氫化樅醇，beckolin，六鹽酸苯(benzenehexahydrochlonde)，Clorafin40，PiccolasticA-5，PiccalasticA-25，F(xiàn)lexolB-400,甘油a-甲基a-苯基醚(Glycerolalfa-methylalfa-phenylether)，氯化萘，HB-40，鄰苯二甲酸單戊基酯，Nevillac10鄰硝基聯(lián)苯和Paracril26。優(yōu)選的抗氧化劑包括TPG，例如具有表面活性劑特性的TPGS形式，BHA，BHT，叔丁基氫醌，抗壞血酸鈣，沒食子酸，氫醌，麥芽酚，沒食子酸辛酯，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，生育酚及其衍生物，檸檬酸，酒石酸和抗壞血酸。其它抗氧化劑包括三價(jià)磷，如亞磷酸鹽，酚類抗氧化劑，羥胺，內(nèi)酉旨，如取代苯并呋喃酮。受阻酚，thiosynergists和/或受阻胺有益于聚合物的長期穩(wěn)定性，而下列抗氧化劑同樣適合用于活性物質(zhì)易受氧化的情形酸(抗壞血酸，異抗壞血酸，依替膦酸，沒食子酸，次磷酸，去甲二氫愈創(chuàng)木酸，丙酸等)，酚(例如，BHA，BHT，叔丁基氫醌，沒食子酸十二酯，沒食子酸辛酯，1，3,5-三羥基苯)，有機(jī)和無機(jī)鹽(抗壞血酸鈣，抗壞血酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鉀，焦亞硫酸鉀)，酉旨(抗壞血酸鈣，硫代二丙酸二月桂酯，硫代二丙酸二肉豆蔻酯，硫代二丙酸二硬脂酯)，吡喃酮(麥芽酚)和維生素E(生育酚，D-仏生育酚，DL-Q!-生育酚，醋酸生育酚，醋酸d-a-生育酚，醋酸dl-a-生育酚。然而，根據(jù)本發(fā)明，可以使用本領(lǐng)域已知的其它抗氧化劑。包衣如上文所述，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包衣。在包衣的作用是確?；|(zhì)的受控表面區(qū)域暴露于周圍的體液中的情況下，所述包衣通常具有至少一個(gè)開口，從而使第二部分的基質(zhì)的一個(gè)表面暴露。然而，在本發(fā)明的組合物不需要包衣的情況下，即，在第一部分被包埋或囊封在第二部分中的情況下，則組合物可以具有或不具有包衣。在后面的情況下，這樣的包衣可以進(jìn)一步賦予延遲活性物質(zhì)釋放的特性，或者，其可以是薄膜包衣或其它類型的包衣，所述包衣不延遲釋放，但卻使得例如所述組合物易于吞咽或可以例如掩蓋不良味道。適合于這些包衣的材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且可以在例如，最新版本的手冊(cè)，如藥物賦形劑手冊(cè)(HandbookofPharmaceuticalExcipients)或雷氏藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)中找到信息。如之前所述，藥物組合物因此可以為圓棒狀，其可以具有包衣，所述包衣在預(yù)期的釋放期內(nèi)幾乎不溶于且不可滲透入流體，如體液中，并且所述包衣在一端或兩端具有開口?？捎米饕铝系木酆衔飪?yōu)選為能通過擠出、溶解處理的聚合物或分散體形式處理的聚合物。最優(yōu)選的是可以得到的食品級(jí)或藥用級(jí)質(zhì)量的聚合物。這些聚合物的例子有醋酸纖維素，聚酰胺，聚乙烯，聚對(duì)苯二甲酸乙二酯，聚丙烯，聚氨酯，聚乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，硅橡膠，膠乳，聚羥基丁酸酯，聚羥基戊酸酯，特氟隆，聚乳酸或聚乙醇酸及其共聚物，共聚物，如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)，苯乙烯-丁二烯苯乙烯(SBS)和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)。包衣還可以是在預(yù)期的釋放期內(nèi)基本上可溶于并可滲透入流體如體液中的包衣，條件是所述包衣比基質(zhì)組合物溶解得慢得多，以至于所述包衣一直保持完整，直至所述基質(zhì)己經(jīng)溶蝕并釋放出活性物質(zhì)。適宜聚合物的例子包括本文所述多元醇。包衣可以進(jìn)一步包括任何上述基質(zhì)材料，所述基質(zhì)材料為溶蝕速率明顯慢于其它基質(zhì)的形式。因此，所述包衣可以包括由一種或多種基本上溶于水的結(jié)晶聚合物和任選的非離子乳化劑組成的基質(zhì)，所述包衣以明顯比包括活性物質(zhì)的基質(zhì)組合物慢的速率溶蝕在水相中，因此在基質(zhì)組合物溶蝕期間，包括活性物質(zhì)的基質(zhì)組合物的基本恒定區(qū)域被暴露，并因此所述包衣在包括活性物質(zhì)的基質(zhì)組合物溶蝕后基本上溶蝕。這種包衣將設(shè)計(jì)得使其縱向溶蝕速率基本上與基質(zhì)的縱向溶蝕速率相同，從而所述基質(zhì)和包衣將以基本上相同的速率向組合物的中心縱向溶蝕。因此，當(dāng)所述基質(zhì)組合物已完全被水性介質(zhì)溶蝕時(shí)，所述包衣也將基本上完全溶蝕。具有這種包衣的基質(zhì)組合物具有在釋放活性物質(zhì)之后完全生物降解的明顯優(yōu)點(diǎn)。這種包衣通常為聚乙二醇的組合物和例如，聚乙二醇400單硬脂酸酯或其它非離子乳化劑的混合物，并且還可以包括填充劑。包衣中，非離子乳化劑和填充劑的混合物的含量將在各特定情況下根據(jù)包括活性物質(zhì)的基質(zhì)的特性，例如，溶蝕速率和尺寸來確定。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，包衣是在基質(zhì)溶蝕后崩解或碎裂的包衣。這類包衣只要其被包含活性物質(zhì)的基質(zhì)支撐，將保持完整，但其缺乏在所述基質(zhì)溶蝕后保持完整的能力，因?yàn)榈侥菚r(shí)，其便崩解或碎裂了，因此其在基質(zhì)完全溶蝕和活性物質(zhì)釋放后，將不能在例如人或動(dòng)物體內(nèi)保持相當(dāng)長的時(shí)間。包衣也可以是采用丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯-半乳甘露聚糖共聚物等的腸溶衣。在有意思的實(shí)施方案中，本發(fā)明的控釋組合物進(jìn)一步包括具有至少一個(gè)使基質(zhì)的至少一面暴露的幵口的包衣，所述包衣在暴露于水性介質(zhì)后以等于或慢于基質(zhì)在水性基質(zhì)中溶蝕的速率碎裂和/或溶蝕，從而使所述基質(zhì)的表面向水性基質(zhì)的暴露受到控制。WO95/22962中描述了這類包衣，對(duì)其進(jìn)行參考，并將其引入本文作為參考。這些包衣包括(a)第一纖維素衍生物，具有熱塑性并且基本不溶于組合物被使用的水性介質(zhì)，例如，乙基纖維素，如乙氧基含量范圍為44.5-52.5%的乙基纖維素，或醋酸纖維素，丙酸纖維素或硝酸纖維素；和下列物質(zhì)中的至少一種(b)第二纖維素衍生物，可溶或可分散于水，例如，選自下列的纖維素衍生物甲基纖維素，羧甲基纖維素及其鹽，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，微晶纖維素，乙基羥乙基纖維素，乙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥甲基纖維素和羥甲基丙基纖維素；(C)增塑劑，例如，選自磷酸酯；鄰苯二甲酸酯；酰胺；礦物油；脂肪酸及其與聚乙二醇、甘油或糖的酯；脂肪醇及其與聚乙二醇、甘油或糖的醚；和植物油；或非離子表面活性劑；和(d)填充劑，例如，選自傳統(tǒng)的片劑或膠囊賦形劑，如稀釋劑，粘合劑，潤滑劑和崩解劑。第一纖維素衍生物(a)，例如乙基纖維素通常以約10%至約99%w/w，例如，約20%至約95%w/w,約30%至約90%w/w，約40%至約90°/Qw/w，約45%至約90%w/w，約50%至約85%w/w或約50%至約80°/。w/w的濃度包含在包衣中。為了提高包衣的可加工性，通常希望使用增塑劑。增塑劑也可以是非離子表面活性劑，例如，選自下列的非離子表面活性劑二乙酰單甘油酯，二乙二醇單硬脂酸酯，乙二醇單硬脂酸酯，單油酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，丙二醇單硬脂酸酯，聚乙二醇酯，聚乙二醇硬脂酸酯400，聚乙二醇硬脂酸酯2000，聚氧乙烯50硬脂酸酯，聚乙二醇醚(macrogolethers)，聚西托醇1000，聚桂醇，壬苯醇醚，octocinols，泰洛沙泊，泊洛沙姆，聚乙烯醇，聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯85，脫水山梨醇單月桂酸酯，脫水山梨醇單油酸酯，脫水山梨醇單棕櫚酸酯，脫水山梨醇單硬脂酸酯，脫水山梨醇倍半油酸酯，脫水山梨醇三油酸酯，脫水山梨醇三硬脂酯和蔗糖酯；硝基苯，二硫化碳，水楊酸P-萘酯，鄰苯二甲酰基乙醇酸酯，鄰苯二甲酸二辛酯。其它適宜的增塑劑可以從EP-B-0746310中發(fā)現(xiàn)，將其作為參考。藥物組合物的制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過擠出、熔體擠出、注射成型等制備。包衣的施加可以通過包衣與組合物的共擠出、擠出和浸涂、注射成型和浸涂，或者通過擠出或注射成型及通過噴霧或浸漬進(jìn)行溶劑包衣。組合物的第二部分及如果存在的任何包衣優(yōu)選為可擠出和/或可注射成型的。材料和方法使用了以下材料-混合脂肪酸甘油酯(adepssolidus)，Unikem，藥用級(jí)玉米油，Unikem，藥用級(jí)精制椰子油，Unikem，藥用級(jí)花生油，Unikem,藥用級(jí)十八十六醇(CSA)，Br0ste，藥用級(jí)硬脂酸，Sigma-Aldrich，分析級(jí)月桂硫酸鈉(SDS)，Unikem，藥用級(jí)PEO100000，DOW，藥用級(jí)PEO200000，DOW，藥用級(jí)泊洛沙姆188，BASF，藥用級(jí)EudragitRL，R6hm，藥用級(jí)降鈣素，Bachem，藥用級(jí)氫化可的松琥珀酸酯，Sigma-Aldrich，分析級(jí)咖啡因作為基質(zhì)(asbase)，Unikem，藥用級(jí)溶出試驗(yàn)按照USP25進(jìn)行溶出試驗(yàn)溶出介質(zhì)依照USP25pH6.8的人工腸液(通過將6.Sg磷酸二氫鉀和77ml0.2NNaOH溶解在蒸餾水中，加蒸餾水至1L,調(diào)節(jié)pH至6.8而值得)。裝置使用了兩種不同裝置:溶出裝置1:采用Disslab1.1版本的SOTAXAT7型在線系統(tǒng)和PElambda2型UV檢測(cè)器(該裝置對(duì)應(yīng)USP25裝置2，槳法)試驗(yàn)條件是37'C和50rpm。溶出裝置2:VanKelbio-dis型離線系統(tǒng)，帶有控制介質(zhì)溫度的標(biāo)準(zhǔn)VK750D外置式加熱器/循環(huán)器的緩釋測(cè)試儀(ExtendedReleaseTester)(該裝置對(duì)應(yīng)USP25，裝置3)試驗(yàn)條件是37.5'C和12次浸泡/min。差示掃描量熱計(jì)(DSC)PEPyrisl型DSC和具有N2供應(yīng)的PE1型中間冷卻器50ulPE盤一般而言，采用下列條件獲得DSC曲線1)在IO.O(TC保持2.0min數(shù)據(jù)點(diǎn)1202)對(duì)于實(shí)施例1和2(降鈣素)，以15.00°C/min的速率從10.00。C加熱至50.00°C數(shù)據(jù)點(diǎn)266流動(dòng)試驗(yàn)流動(dòng)試驗(yàn)裝置是厚2mm,長135mm，寬85mm的不銹鋼板，所述不銹鋼板沿長徑方向彎曲，使一部分(85X90mm)平放，而另一部分(85X45mm)成45。角放置。在傾斜部分的上表面，從上緣開始有7個(gè)深lmm寬3mm的槽。槽沿長徑方向排列，之間的間距為5mm。圖4的第一部分從上方示意性顯示了流動(dòng)試驗(yàn)裝置，圖4的第二部分從側(cè)面顯示了流動(dòng)試驗(yàn)裝置。試驗(yàn)方法使用前將該裝置置于38'c土rc(用溫度計(jì)測(cè)量溫度)的烘箱中約1/2小時(shí)。將內(nèi)塞插入透明(涂層)管(4mmX12mm)中，并插在一端。將管置于槽內(nèi)，使塞在頂端。將帶管的裝置置于38'C的烘箱內(nèi)5min。如果塞熔化(或具有充分的流動(dòng)性)并向下流至管的末端或流出去，則該制劑通過了試驗(yàn)。實(shí)施例實(shí)施例1根據(jù)本發(fā)明含有50000單位的降鈣素油劑量單位的組合物如下制備具有圖1中所示形狀、并且含有降鈣素作為活性物質(zhì)的三層包衣組合物按照EP0493513Bl中的描述用以下組分制備外塞:0/0(w/w)PEO20000060擰檬酸5PEG2000ms5玉米淀粉30含有降鈣素的內(nèi)塞具有下列組合物%(w/w)mg混合脂肪酸甘油酯63630玉米油27270降鈣素10100在保持溫度低于4(TC的條件下，將油性成分在水浴中加熱至熔化，然后將熔體倒入研缽，在不斷的攪拌下冷卻至約27°C。向熔體中加入降鈣素，并攪拌至均質(zhì)，以獲得內(nèi)部的基質(zhì)組合物。外塞內(nèi)塞包衣舒132為生產(chǎn)內(nèi)塞，使用了模具(具有16個(gè)直徑4mmx長度4mm的圓孔的板，用于12mm的劑量單位)。制備前將模具置于冰箱中至少一小時(shí)，然后將冷模具置于玻璃板上，將熔化/軟化的內(nèi)部基質(zhì)組合物倒在模具上，如果必要，壓進(jìn)模具的孔內(nèi)。采用冷壓法(即，部分熔體)以避免活性物質(zhì)的沉降。模具冷卻，用薄膜包裹，在冰箱中儲(chǔ)存至使用。內(nèi)塞用前稱重，以確保質(zhì)量的均一性。采用EP0493513Bl中所述程序，將基質(zhì)用含有下列組分的組合物包衣.-%(w/w)乙基纖維素79十六十八醇20二氧化鈦1通過用冷金屬銷將冷內(nèi)塞壓入包衣來裝配內(nèi)和外塞。以同樣的方法裝配外塞。包衣組合物的成品儲(chǔ)存在冰箱中，直至使用。包衣的直徑為4mm，長12mm，厚0.8mm。外塞的直徑為4mm，長4mm。內(nèi)塞的直徑為4mm，長4mm。組合物釆用溶出裝置1進(jìn)行5h的溶出試驗(yàn)，在37'C和50rpm的條件下用UV檢測(cè)器在273nm處獲得溶出曲線。結(jié)果見圖5。在約11/2-2%[1的滯后時(shí)間后，降鈣素開始釋放，并且在約l/2h后，所有降鈣素均已釋放完畢。組合物還用下列條件進(jìn)行DSC:1)在IO.OO'C保持2.0min數(shù)據(jù)點(diǎn)1202)以15.0(TC/min的速度從10.00。C加熱至50.0CTC數(shù)據(jù)點(diǎn)266圖6顯示了降鈣素油基質(zhì)的DSC曲線。降鈣素制劑的峰溫度為32.rC，熔化間隔的終點(diǎn)溫度為36.7°C，其低于或等于體溫。實(shí)施例2根據(jù)本發(fā)明含有15,000單位降鈣素的組合物如上文實(shí)施例1中所述制備本組合物，但內(nèi)塞具有不同組合物材料％(w/w)mg混合脂肪酸甘油酯66.S2004椰子油28.8864降鈣素4.4132該組合物采用溶出裝置2進(jìn)行溶出試驗(yàn)。在人工腸液中約5h后，降鈣素開始釋放(釋放結(jié)束時(shí)，該溶液從澄清無色溶液變成混濁溶液)，并在l/2h內(nèi)結(jié)束。劑量單位具有爆發(fā)式釋放。該組合物還用下列條件進(jìn)行DSC檢測(cè)1)在10.00。C保持2.0min數(shù)據(jù)點(diǎn)1202)以15.00。C/min的速度從IO.O(TC加熱至50.00°C數(shù)據(jù)點(diǎn)266圖7顯示了降鈣素油基質(zhì)的DSC曲線。實(shí)施例3根據(jù)本發(fā)明含有20mg氫化可的松作為活性物質(zhì)的組合物如上文實(shí)施例1中所述制備本組合物，但內(nèi)塞具有不同組合物材料％(w/w)mg混合脂肪酸甘油酯44.8672玉米油19.2288氫化可的松琥珀酸酯36540在保持溫度低于4(TC的條件下，將油性成分在水浴中加熱至熔化，然后將熔體倒入研缽，在不斷的攪拌下冷卻至約27°C。向熔體中加入氫化可的松琥珀酸酯，并攪拌至均質(zhì)。該組合物采用溶出裝置1進(jìn)行15h的溶出試驗(yàn)，并在37'C和50rpm的條件下用UV檢測(cè)器在273nm處獲得溶出曲線。結(jié)果見圖8。氫化可的松琥珀酸酯在5.5h后開始釋放，并在1/2h后結(jié)束。劑量單位具有爆發(fā)式釋放。該組合物還用下列條件進(jìn)行DSC檢測(cè)1)在10.00。C保持2.0min數(shù)據(jù)點(diǎn)1202)以10.00°C/min的速度從10.00。C加熱至跳00。C數(shù)據(jù)點(diǎn)圖9顯示了氫化可的松琥珀酸酯組合物的DSC曲線。氫化可的松琥珀酸酯組合物的峰溫度為32.3°C，終溫度為36.0°C，其低于或等于體溫。實(shí)施例4根據(jù)本發(fā)明含有1.5mg咖啡因的組合物如上文實(shí)施例1中所述制備組合物，但內(nèi)塞具有不同組合物:材料混合脂肪酸甘油熙玉米油咖啡因%(w/w)67.929.1油性成分在熱板上加熱至烙化，但不超過4(TC，將熔體倒入研缽，在不斷的攪拌下冷卻至約27°C，然后向熔體中加入咖啡因，并攪拌至均質(zhì)。通過用冷金屬棒將冷內(nèi)塞壓入殼內(nèi)，或使用玻璃板作為內(nèi)塞的底層，來裝配片劑。以同樣的方式裝配外塞。片劑成品儲(chǔ)存在冰箱中，直至使用。該組合物采用溶出裝置1進(jìn)行15h的溶出試驗(yàn)，并在37"C和50rpm的條件下用UV檢測(cè)器在273nm處獲得溶出曲線。結(jié)果見圖10?？Х纫蛟?.5h后開始釋放，并在1/2h后結(jié)束。劑量單位在1.5h后爆發(fā)式釋放。該組合物還采用下列條件進(jìn)行DSC檢測(cè)1)在IO.O(TC保持2.0min數(shù)據(jù)點(diǎn)1202)以15.00。C/min的速度從IO.O(TC加熱至50.0CTC數(shù)據(jù)點(diǎn)266圖11顯示了咖啡因組合物的DSC曲線?？Х纫蚪M合物的峰溫度為30.3°C，終溫度為34.7T:，其低于體溫。實(shí)施例5根據(jù)本發(fā)明的組合物下列組合物(表1)是可以用來制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的內(nèi)塞的分散介質(zhì)的實(shí)施例。所得內(nèi)塞是具有適宜的屈服熔點(diǎn)(在本文中定義)的油基基質(zhì)，使得外塞一旦消失，內(nèi)塞就能流出包衣或包衣的剩余部分。加入SDS(月桂硫酸鈉)降低油滴的張力。用內(nèi)塞來實(shí)現(xiàn)活性成分的更快釋放。尤其對(duì)于水溶性活性成分，將獲得更快速的釋放。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例6根據(jù)本發(fā)明的組合物的各種包衣下列組合物(表2)是可以施用于本發(fā)明的藥物組合物的不同包衣的實(shí)施例。這可以產(chǎn)生例如，具有圖2所示形狀，包括內(nèi)塞、兩個(gè)外塞和包衣的三層包衣組合物。表2中的包衣組合物可以施加到例如實(shí)施例1中所述的劑量單位上。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>權(quán)利要求1.一種口服用單一劑量單位形式的固體藥物組合物，所述組合物包括第一和第二部分，所述第一部分包括分散在分散介質(zhì)中的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)，所述分散介質(zhì)在體溫下具有充分的流動(dòng)性，并且所述第二部分包括基質(zhì)，所述基質(zhì)包括基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物的混合物，所述第一部分以這樣一種方式包含在所述組合物中，所述方式使得所述第二部分的至少一部分在給藥后，所述第一部分暴露之前，首先暴露在胃腸液中。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述第一部分的分散介質(zhì)按照本文所述流動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，通過了該試驗(yàn)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述第一部分按照本文所述流動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試時(shí)，通過了該試驗(yàn)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分的分散介質(zhì)具有至多約5(TC的截止熔點(diǎn)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分具有至多約5(TC的截止熔點(diǎn)。6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分的分散介質(zhì)具有約0'C或以上的起始熔點(diǎn)，例如，約5'C或以上，約1(TC或以上，約15'C或以上，約2(TC或以上，或者約25。C或以上。7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分具有約(TC或以上的起始熔點(diǎn)，例如，約5T:或以上，約1(TC或以上，約15。C或以上，約2(TC或以上，或者約25。C或以上。8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，具有所述第一部分中所包含的活性物質(zhì)的延遲釋放。9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中在體外溶出試驗(yàn)中測(cè)試時(shí)，至多約5%w/w的包含在所述第一部分中的活性物質(zhì)在該試驗(yàn)開始后15min或以上的時(shí)間內(nèi)從所述組合物中釋放出來。10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中至多5%w/w的包含在所述第一部分中的活性物質(zhì)在該試驗(yàn)開始后30min或以上，例如，1h或以上，1.5h或以上，2h或以上，3h或以上，4h或以上，5h或以上，6h或以上，7h或以上或者Sh或以上的時(shí)間內(nèi)從所述組合物中釋放出來。11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中分散介質(zhì)包括一種或多種溶劑，一種或多種共溶劑，一種或多種油，一種或多種蠟和/或一種或多種半固體材料。12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中分散介質(zhì)是基于脂質(zhì)的介質(zhì)。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中分散介質(zhì)是基于水的介質(zhì)。14.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中分散介質(zhì)包括選自下列的物質(zhì)可可油，可可脂替代物，例如經(jīng)酯化、氫化、分餾等修飾的植物油，牛油樹脂，混合脂肪酸甘油酯，包括用不同甘油三酯作為起始原料的混合脂肪酸甘油酯，蠟，包括蜂蠟，可可油，氫化植物油基質(zhì)如脂肪基質(zhì)，wecobee基質(zhì)，基于半合成脂肪酸酯的水溶性基質(zhì)，植物油，包括椰子油，棕櫚仁油，棉籽油，橄欖油，玉米油，花生油，芝麻油，向日葵油，和miglyo1813，及其混合物。15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中分散介質(zhì)包括分子量為20,000或以下的聚乙二醇，甘油明膠，聚乙二醇的脂肪酸酯。16.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中第一部分中的介質(zhì)是基于水的，并且包括表面活性劑、乳化劑和/或納米微粒。17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述第一部分包含在所述組合物的內(nèi)層中，所述內(nèi)層的至少一個(gè)表面與所述第二部分的基質(zhì)的至少一個(gè)表面接觸。18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物被涂以包衣，所述包衣具有至少一個(gè)使所述第二部分的基質(zhì)的一個(gè)表面暴露的開口。19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中活性物質(zhì)從第一部分中的釋放遵循不同于零級(jí)釋放的動(dòng)力學(xué)。20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中采用體外溶出試驗(yàn)法測(cè)試時(shí)，在所述試驗(yàn)開始后2小時(shí)或以上，例如，3h或以上，4h或以上，5h或以上，6h或以上，7h或以上，8h或以上，9h或以上，10h或以上，llh或以上，12h或以上，13h或以上，14h或以上，15h或以上，或者16h或以上進(jìn)行測(cè)量時(shí)，所述活性物質(zhì)從第一部分中的釋放至多約20%w/w，例如，至多約15%w/w，至多約10%w/w，至多5%w/w,至多約2.5%w/w，至多約1。/。w/w或至多約0.1%w/w。21.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)釆用體外溶出試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)試，并且將該試驗(yàn)的起始點(diǎn)定義為第一部分中所包含的活性物質(zhì)的總量的20%w/w被釋放時(shí)的時(shí)間點(diǎn)時(shí)，第一部分中所包含的活性物質(zhì)的總量的至少約75%w/w，例如，至少約80%w/w，至少約85%w/w，至少約90%w/w或至少約95%w/w在90min內(nèi)釋放。22.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中第一部分中活性物質(zhì)的量相當(dāng)于日治療劑量或日治療劑量的一部分。23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，在第二部分中進(jìn)一步包括活性物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中第二部分中的活性物質(zhì)與第一部分中所包含的活性物質(zhì)相同或不同。25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中活性物質(zhì)在室溫下具有至多約3mg/ml的水溶性。26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中活性物質(zhì)是肽，多肽或蛋白。27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中第二部分的基質(zhì)包括聚乙二醇。28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中第二部分的基質(zhì)包括均聚物和/或共聚物。29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中第二部分的基質(zhì)包括聚乙二醇，聚環(huán)氧乙垸和/或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，包括聚(乙二醇-b-(DL乳酸-共-乙醇酸)-b-乙二醇(PEG-PLGAPEG)，聚((DL-乳酸-共-乙醇酸)-g-乙二醇)(PLGA-g-PEG)，和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷(PEO-PPO)。30.根據(jù)權(quán)利要求29的組合物，其中聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙垸的嵌段共聚物具有從約20,000道爾頓起的分子量，例如，約20,000至約700,000道爾頓，約20,000至約600,000道爾頓，約35，000至約500,000道爾頓，約35,000至約400,000道爾頓，約35,000至約300,000道爾頓，約50,000至約300,000道爾頓，例如，約35,000道爾頓，約50,000道爾頓，約75,000道爾頓，約IOO，OOO道爾頓，約150,000道爾頓，約200,000道爾頓，約250,000道爾頓，約300,000道爾頓或約400,000道爾頓。31.根據(jù)權(quán)利要求30的組合物，其中環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物包括高達(dá)約30%w/w的基于環(huán)氧丙烷的嵌段，并且具有約5,000道爾頓的分子量，通常約5,000至約30,000道爾頓，例如，約8,000至約15,000道爾頓。32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中第二部分的基質(zhì)包括熔點(diǎn)約20-120°C，例如，約30至約IOO'C或約40至約8(TC的聚合物。33.根據(jù)權(quán)利要求18-32任一項(xiàng)的組合物，其中包衣是具有至少一個(gè)使所述第二部分的基質(zhì)的至少一個(gè)表面暴露的開口的包衣，所述包衣包括a)第一纖維素衍生物，具有熱塑性，并且基本上不溶于所述組合物所用的水性介質(zhì)，以及下列物質(zhì)中的至少一種b)第二纖維素衍生物，可溶于或可分散于水，c)增塑劑，和d)填充劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中在所述組合物所用的水性介質(zhì)中，所述包衣在所述第二部分的基質(zhì)完全溶蝕之前不完全碎裂或溶蝕。35.根據(jù)權(quán)利要求33或34的組合物，其中所述第一纖維素衍生物是纖維素醚，所述纖維素醚在加熱時(shí)，可以通過模塑或擠出成型，包括注模，吹塑和壓模成型。36.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，其中纖維素醚包括至少一種乙基纖維素。37.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，其中所述乙基纖維素的乙氧基含量范圍為44.5-52.5%。38.根據(jù)權(quán)利要求37的組合物，其中所述乙基纖維素的乙氧基含量范圍為45-49.5%。39.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中所述第一纖維素衍生物選自醋酸纖維素，丙酸纖維素和硝酸纖維素。40.根據(jù)權(quán)利要求33-39任一項(xiàng)的組合物，其中所述第二纖維素衍生物選自甲基纖維素，羧甲基纖維素及其鹽，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，維晶纖維素，乙基羥乙基纖維素，乙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥甲基纖維素和羥甲基丙基纖維素。41.根據(jù)權(quán)利要求40的組合物，其中所述羧甲基纖維素的鹽選自堿金屬和堿土金屬鹽。42.根據(jù)權(quán)利要求33-41任一項(xiàng)的組合物，其中所述增塑劑選自磷酸酯；鄰苯二甲酸酯；酰胺；礦物油；脂肪酸及其與聚乙二醇、甘油或糖的酯；脂肪醇及其與聚乙二醇、甘油或糖的醚；植物油和氫化植物油；硝基苯，二硫化碳，水楊酸/3-萘酯，鄰苯二甲?；掖妓狨?，鄰苯二甲酸二辛酯。43.根據(jù)權(quán)利要求42的組合物，其中所述脂肪醇選自十六十八醇，鯨蠟醇，硬脂醇，油醇和肉豆蔻醇。44.根據(jù)權(quán)利要求33-43任一項(xiàng)的組合物，其中所述增塑劑是非離子表面活性劑。45.根據(jù)權(quán)利要求33-44任一項(xiàng)的組合物，其中所述填充劑是填充劑，稀釋劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑或水溶性抗氧化劑，脂溶性抗氧化劑和/或防腐劑。全文摘要一種口服用單一劑量單位形式的固體藥物組合物，所述組合物包括第一和第二部分，所述第一部分包括分散在分散介質(zhì)中的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)，所述分散介質(zhì)在體溫下具有充分的流動(dòng)性，所述第二部分包括基質(zhì)，所述基質(zhì)包括基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物、或者基本上溶于水的聚合物和/或結(jié)晶聚合物的混合物，所述第一部分以這樣一種方式包含在所述組合物中，使所述第二部分的至少一部分在給藥后，在所述第一部分暴露之前，首先暴露在胃腸液中。所述系統(tǒng)被設(shè)計(jì)成在給藥后預(yù)定的時(shí)間段之后釋放所述活性物質(zhì)，所述活性物質(zhì)在該時(shí)間點(diǎn)的釋放是相對(duì)快速的。文檔編號(hào)A61K9/28GK101188999SQ200680019577公開日2008年5月28日申請(qǐng)日期2006年6月2日優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日發(fā)明者丹尼爾·巴沙洛姆,莉蓮·斯洛特申請(qǐng)人:尹格萊特股份有限公司