專利名稱：：具有體重再分配性能的物質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于改變體重(bodymass)分配的治療制劑和方法。更具體地，本發(fā)明涉及用在改變體重分配的方法中的包含諸如類黃酮、多酚、多肽、亮氨酸和其它支鏈氨基酸和乳品生物活性物質(zhì)的化合物的治療制劑。
背景技術(shù)：
：在本說明書中，在引用或論述已知文獻(xiàn)、行為或物品時(shí)，這種引用或論述不是承認(rèn)該已知文獻(xiàn)、行為或物品或其任何組合在優(yōu)先權(quán)閂是可公開獲得的，公知的，一般常識的一部分；或已知與解決本說明書所涉及的任何問題的嘗試有關(guān)。提高瘦體重(leanmass)許多疾病是以惡病質(zhì)(虛弱和身體損耗)為癥狀的，其中身體損失明顯量的瘦體重。這類疾病的實(shí)例包括糖尿病、癌癥、阿爾茲海默氏癥、神經(jīng)性貪食癥和厭食癥。因此需要一種能夠使身體在極少增加，或理想地降低脂肪質(zhì)百分比的情況下增加其瘦體重百分比的治療。多酚多酚(具有兩個或更多酚式羥基的化合物)是在包括酒、葡萄、可可和甘蔗在內(nèi)的多種來源中發(fā)現(xiàn)的一類植物化學(xué)品。多酚(或酚類)均具有共有的基本化學(xué)組分，即酚式環(huán)結(jié)構(gòu)。在許多亞類，例如花青苷和兒茶素中具有至少8000種巳確定的多酚。天然多酚可以從簡單分子，例如酚酸，到大的高度聚合化合物，例如鞣酸。多酚的共軛形式是最常見的，其中各種糖分子、有機(jī)酸和脂質(zhì)(脂肪)與酚環(huán)結(jié)構(gòu)相連。這種共軛化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異引起不同的化學(xué)分類和各種化合物的作用模式和健康性質(zhì)的差異。多酚被認(rèn)為具有許多健康益處，包括抗氧化活性；防癌性；心臟疾病和高血壓預(yù)防；抗菌/抗病毒活性；抗炎活性；ophthamologicalproperties;禾卩保護(hù)和強(qiáng)化血管。多酚負(fù)責(zé)產(chǎn)生許多水果、蔬菜和花卉的亮色色素(brightlycoloredpigmengt)(從粉紅色到鮮紅色、紫色和藍(lán)色)，它們保護(hù)植物對抗疾病和紫外線并在種子發(fā)芽之前幫助預(yù)防對種子的破壞。遺憾地，盡管常規(guī)水果和蔬菜攝取和疾病預(yù)防的流行病學(xué)資料是有力的，但還沒有在疾病預(yù)防方面廣泛研究含有分離的酚類抗氧化劑的飲食補(bǔ)充劑。綠茶、HCA(羥基檸檬酸)和菊粉根據(jù)這些產(chǎn)品延緩了葡萄糖吸收和/或調(diào)節(jié)胰島素以控制食欲的假定而聲稱具有減重益處。這尚須在人類受控臨床試驗(yàn)中證明(Fw"crto朋/FoodL^fote0/,NationalCentreofExcellenceinFunctionalFoods,Australia.2006年6月)。甘蔗花青苷是具有連接到分子上的糖單元的多酚黃羊鹽，并主要源自六種花青苷花葵素、花青素、翠雀素、甲基花青素、甲花翠素和二甲花翠素。這些化合物中羥基在環(huán)B中的位置和數(shù)量不同，但均在3位置具有糖單元并且可水溶。除了甲花翠素外，在甘蔗中已經(jīng)找到所有其它花青苷種類的代表物。所有花青苷共有的基本結(jié)構(gòu)如下-<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>茶僅次于水，茶是世界上最廣泛消耗的飲料。每年生產(chǎn)大約3.orr萬公噸的干燥茶葉，其中20%是綠茶，2%是烏龍茶，其余是紅茶(國際茶協(xié)會年度統(tǒng)計(jì)公告2002)。紅茶、烏龍茶和綠茶由茶樹came〃/aWne/&(茶科的一員)的葉子制成。通過改變?nèi)~子氧化程度來制造不同種類的茶。通過在高溫下蒸煮新采摘葉子，使氧化酶失活來制造綠茶。這保存了綠茶中發(fā)現(xiàn)的高多酚含量。紅茶葉最被氧化，而烏龍茶葉介于綠茶和紅茶之間。茶中的大部分多酚是黃酮醇，尤其是兒茶素。這些小分子在制造紅茶和烏龍茶的氧化過程中彼此反應(yīng)以形成較大的深色化合物，稱作茶黃素和茶紅素。最近對提取自茶的多酚的潛在藥用益處作出許多研究。通常提取自茶的最有力的化學(xué)預(yù)防劑是(-)-表兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)。還聲稱，綠茶多酚由于其在研究多酚對血液內(nèi)膽固醇含量的作用時(shí)觀察到的提高代謝和脂肪燃燒的能力而有助于減重。由茶多酚制成的藥物在中國已經(jīng)成為腎炎、慢性肝炎和白血病治療的一部分。在其它國家，可以獲得綠茶補(bǔ)充劑。所有兒茶素共有的基本結(jié)構(gòu)如下:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>可可Theobrama可可是類黃酮包括多酚的豐富來源。一項(xiàng)關(guān)于人食用黑巧克力的研究已經(jīng)表明，富含類黃酮的巧克力改善了內(nèi)皮功能并提高了血漿表兒茶素濃度。但是，該研究沒有發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)力測量、脂質(zhì)分布狀況、血壓、體重和體重指數(shù)的變化[Engler等人，"Flavonoid-richdarkchocolateimprovesendothelialfunctionandincreasesplasmaepicatechinconcentrationsinhealthyadults"http://imCb〃tV"/^2004;23(3):197-204]。對于黑巧克力食用的另一研究沒有發(fā)現(xiàn)血漿總抗氧化劑含量或血清脂質(zhì)的易氧化性的變化。該研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)，可可多酚可以提A'HDL膽固醇的濃度，而巧克力脂肪酸可以改變LDL的脂肪酸組成并使其更能f氐抗氧4七石皮壞[Mursu等人"DarkchocolateconsumptionincreasesHDLcholesterolconcentrationandchocolatefattyacidsmayinhibitlipidperoxidationinhealthyhumans"i^eeifld/c5io/Afed2004Novl;37(9):1351-9]。ACE抑制劑ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(身體中的主要內(nèi)分泌系統(tǒng)之一)的重要組成部分。ACE將血管緊張素(ANG-I)裂解成有力的血管收縮劑血管緊張素II(ANG-II)，其調(diào)節(jié)身體的主要生理功能，包括血壓、體內(nèi)鈉和體液的體內(nèi)平衡，其經(jīng)由細(xì)胞受體AT-1和AT-2促成其功能。ACET抑制劑已經(jīng)表明可用于降低血壓和治療左心室機(jī)能障礙和糖尿病神經(jīng)病變。已經(jīng)對ANG-II的各種作用進(jìn)行了許多研究器官形成(OliverioMI,MadsenK,BestCF,ItoM,MaedaN，SmithiesO,CoffmanTM."RenalgrowthanddevelopmentinmicelackingAT1AreceptorsforangiotensinII".Xm.丄尸Ajas7'o/1998;274:F43-F50);前脂肪細(xì)胞的形成；-人前脂肪細(xì)胞對AT-1受體亞型表達(dá)高親合性(CrandallDL，ArmdlinoDC,BusierDE,McHendry-RindeB，KraiJG"AngiotensinIIreceptorsinhumanpreadipocytes:roleincellcycleregulation".￡"fifocr/"o/ogy1999;140:154-158);白色脂肪組織已經(jīng)報(bào)道為是血管緊張素原生成的重耍位點(diǎn)(CassisLA,SayeJ,PeachMJ."LocationanddevelopmentofratangiotensinmessengerRNA".1988;/^ypeWe/w/ow11:591—596);刺激脂肪生成或脂肪細(xì)胞的形成(DarimontC，VassauxG,AlihaudG,NegrelR."Differentiationofpreadiposecells:paracrineroleofprostacyclinuponstimulationofadiposecellsbyangiotensin-II".E"t/oc"'"o/ogy1994;135:2030-2036;Saint-MarcP.KozakLP,AilhaudG,DarimontC,NegrelR,"Angiotensin-IIasatrophicfactorofwhiteadiposetissue:stimulationofadiposecellformation".￡Wocn'wo/ogy2001;142:487-492);提高前脂肪細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞中的脂肪生成和甘油三酯聚集(JonesBH,StandridgeMK,MoustaidN."Angiotensin-IIincreaseslipogenesisin3T3-L1andhumanadiposecells".￡>zc/oc">zo/ogv1997;138:1512-1519);.用ACE抑制劑(losartan)處理的大鼠表現(xiàn)出脂肪細(xì)胞位點(diǎn)的減少(ZoradS,FickovaM,ZeleznaB,MachoL,KraiJG."Theroleofangiotensin-IIanditsreceptorsinregulationofadiposetissuemetabolismandcellularity".Ge".尸/yw'o/.1995;14:383-391)。總體上，這些研究表明ANG-II在脂肪組織發(fā)育中發(fā)揮重要作用。研究還已經(jīng)表明ACE抑制劑可用于減輕增重。在缺乏血管緊張素原的小鼠中，增重低于正常的野生型小鼠，盡管兩種基因型的食物攝取類似(MassieraF,SeydouxJ，GeloenA,Quignard—BoulangeA，TurbanS，Saint-MarcP,FukamizuA,NegrelR,AilhaudG.禾QTeboulM."Angiotensinogen-Deficientmiceexhibitimpairmentofdiet-inducedweightgainwithalterationinadiposetissuedevelopmentandincreaseinlocomotoractivity".Endocrinology2001;142(12):5220-5225)。嚙齒動物的過量喂食引起ANG-II生成的提高，慢性ANG-II輸入引起體重的劑量依賴型降低(CassisLA，MarshallDE，F(xiàn)ettingerMJ,RosenbluthB,LodderRA."MechanismscontributingtoangiotensinIIregulationofbodyweight".Am.J.Physiol.Endocrinal.Metab.1998;274:E867-E876)。在肥胖人類高血壓患者中，ANG-II增加了脂肪細(xì)胞并可能是胰島素抵抗性形成中的促進(jìn)因素。這可以通過抑制前成脂肪細(xì)胞的增加而加劇，這造成脂肪再分配到肝臟和骨骼肌肉中。因此，ACE-抑制可能具有減緩2型糖尿病發(fā)展和在代謝綜合征中脂肪組織腎素-血管緊張素-受體系統(tǒng)的病理生理作用的潛能(EngeliS，SchlingP,GorzelniakK,BoschmannM,JankeJ，AilhaudG,TeboulM，MassieraF,SharmaAM,"Theadipose-tissuerenin-angiotensin-aldosteronesystem:roleinmetabolicsyndrome".TheInternationalJournalofBilchemistry.cfeCellBiology2003;35:807-825.)。但是，這些研究都沒有公開改變體重組成，例如降低的脂肪量(fatmass)和提高的瘦肌肉量的方法。提高的瘦體重不一定與減重相聯(lián)。因此仍然需要這樣的方法以輔助惡病質(zhì)患者。乳品生物活性物質(zhì)、亮氨酸、ACE抑制肽和其它支鏈氨基酸乳品生物活性物質(zhì)、亮氨酸和其它支鏈氨基酸是天然血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。ACE抑制肽可以在干酪熟化過程中通過乳蛋白被乳酸菌蛋白水解而釋放出來。它們也可以在發(fā)酵過程中從乳和乳清中分離(FitzgeraldRJ,MurrayBA."BioactivePeptidesandlacticfermentations".7wter憩to脂/Jowma/o/7^c/mo/。gy2006,59(2):118-125)。ACE抑制乳品肽具有>520微米的ICso值，并可以經(jīng)由發(fā)酵乳和發(fā)酵乳品提取物輸送足夠的量。盡管己經(jīng)提出使用乳品來減寬(ZemelMB等人."Dairyaugmentationoftotalandcentralfatlossinobesesubjects",Weto.Me威ZXwn/,2005;29(4):391-7)，似在體重控制中的作用最近受到質(zhì)疑(GuntherCW等人"Dairyproductsdonotleadtoalterationsinbodyweightorfatmassinyoungwomenina1-yintervention".2005;81:751-756)。肥胖提高瘦體重比例的方法也可用于治療肥胖癥患者。每個人的身體都具有和需要脂肪組織。當(dāng)體脂肪太多時(shí)，就會產(chǎn)生肥胖。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，全世界有超過3億肥胖成年人，并有10.1億超重人群。超重和肥胖美國人的數(shù)量自1960年起持續(xù)增加，該趨勢沒有減緩。超過一半的美國成年人超重(64.5%)，且?guī)缀?/3(30.5%)肥胖。每年，肥胖在美國造成至少300,000例額外死亡，且肥胖的美國成年人的保健成本總計(jì)約為$1千億。這是僅次于吸煙的可預(yù)防性死亡的第二主因。肥胖提高了發(fā)生高血壓、糖尿病(2型)、心臟病、中風(fēng)、膽囊病和乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌之類病癥的風(fēng)險(xiǎn)。我們的環(huán)境促成了肥胖趨勢缺乏鍛煉以及高熱量低成本飲食。如果堅(jiān)持，即使低至10%的體重減輕也可以改善一個人的健康。肥胖和超重不是一種情況。浴室秤可以讓你測量體重并有助于跟蹤體重變化，但是它不是測定你是超重還是肥胖或是否處于產(chǎn)生肥胖及其相關(guān)健康狀況的風(fēng)險(xiǎn)中的最佳方式。為了確定一個人是否肥胖，需要體重指數(shù)(BMI)和腰圍。你可能具有代表健康體重的BMI，但仍具有超出健康范圍的腰圍。BMI:基于身高和體重的數(shù)值。其有助于確定一個人的超重程度并合理地評估一般人群的體脂肪總量。BMI比體重本身更好地與健康狀況，例如心臟病和2型糖尿病相關(guān)聯(lián)。BMI不是完美的。一些人，例如運(yùn)動員，可能測出高BMI，但肌肉比脂肪多。BMI"分割點(diǎn)"是用于幫助你確定你處于健康體重、超重、肥胖還是嚴(yán)重肥胖的數(shù)值。重要的是指出，BMI與健康/體重表不同。18.5至24.9=健康體重25至29.9=超重30至34.9=肥胖(第1類)35至39.9二肥胖(第2類)40或更高=嚴(yán)重肥胖(第3類)腰圍測量用于確定具體與腹部脂肪相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)-對于男性40英寸或更大*對于女性35英寸或更大如果你的腰圍大于上述值，且你的BMI在25至34.9之間，你就具有提高的產(chǎn)生2型糖尿病、高血壓和心血管疾病的危險(xiǎn)。肥胖起因許多因素會造成肥胖，包括遺傳、環(huán)境和行為。-基因一些人在基因上帶有增重和儲存脂肪的趨勢。盡管不是每個帶有這種趨勢的人都會變胖，但一些沒有基因傾向的人確實(shí)會變胖。一些基因已經(jīng)被確認(rèn)為是肥胖的主要因素，且研究人員正在創(chuàng)建人肥胖基因圖譜以識別人體內(nèi)的基因耙，這可能產(chǎn)生新的治療方案。環(huán)境促成健康體重的環(huán)境是鼓勵食用合理比例的營養(yǎng)食物和定期鍛煉的環(huán)境。健康環(huán)境在預(yù)防和治療肥胖和保持減重方面對所有人來說都是重要的。識別和有意識地避免環(huán)境中的高風(fēng)險(xiǎn)狀況有助于體重控制。*行為為終身體重控制采取健康的習(xí)慣包括定期鍛煉和營養(yǎng)飲食。減輕和保持體重的具體行為方針包括在日志中記錄和追蹤飲含和鍛煉情況，食用低熱量飲食，限制來自脂肪的熱量，定期通過鍛煉消耗熱量，定期監(jiān)控體重，設(shè)定現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)和建立社會支持網(wǎng)絡(luò)。盡管具有上述知識，但世界上肥胖人群的數(shù)量與日俱增。因此需要一種改變體重分配的方法。
發(fā)明內(nèi)容已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，一些化合物會改變身體對食物的處理以致改變整體體重分配的程度。特別地，在食物中添加這些化合物與食用沒有添加這些化合物的相同食物相比引起痩體重:脂肪量比例的增加。換言之，這些化合物可以降低由所食用的食物產(chǎn)生的脂肪量。這些改變體重的化合物包括多酚和乳品生物活性物質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，類黃酮和多酚具有ACE抑制活性，不希望受制于理論，ACE抑制活性被認(rèn)為與這些化合物改變體重組成的能力有關(guān)。但是，公認(rèn)的是，這些化合物改變體重組成的能力也可能與抗氧化性(即多酚)和/或鈣輸入作用(即乳蛋白)有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的一種或多種具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥。本發(fā)明的第一方面還提供了一種方法，包括對對象施用包含有效量的一種或多種具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥和可接受的載體的治療制劑。本發(fā)明的第一方面還提供了用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含朽效量的一種或多種具有至少一個輕基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥和可接受的載體。本發(fā)明的第一方面還提供了有效量的一種或多種具有至少---個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥以及合適的載體在用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物制造中的用途。在本說明書中，術(shù)語"具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物"是指通過降低脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的任何含羥基的化合物。該化合物可以天然來自動物或植物，或人工制造。動物來源的一個實(shí)例是含肽的蛇毒。植物來源的實(shí)例是來自綠茶、酒、可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜廢物、糖蜜和中草藥，例如辛夷(Magnolialiliflora)和厚樸(Magnoliaofficinalis)的多酚。這類化合物的其它實(shí)例包括(i)類黃酮，例如花青苷、兒茶素、多酚、查耳酮、黃酮醇、黃酮和(ii)多肽、亮氨酸和其它支鏈氨基酸和乳品生物活性物質(zhì)，例如乳清提取物。優(yōu)選地，具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物選自類黃酮、多酚、乳蛋白、ACE抑制肽、糖蜜、糖蜜提取物、高酚糖及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥。本發(fā)明的第二方面還提供了-一種方法，包括對對象施用包含有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥和可接受的載體的治療制劑。本發(fā)明的第二方面還提供了用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥和可接受的載體。本發(fā)明的第二方面還提供了有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥以及合適的載體在用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物制造中的用途。在本說明書中，術(shù)語"具有ACE抑制活性的化合物"是指具有ACE抑制性和通過降低脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的能力的任何化合物。該化合物可以天然來自動物或植物，或人工制造。動物來源的一個實(shí)例是含肽的蛇毒。植物來源的實(shí)例是來自可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜廢物、糖蜜、葡萄、酒、水果(漿果、核果、梨果、熱帶水果、果汁)、蔬菜(球莖、根、塊莖、葉子、莖干)、草本植物、香料、豆類、豌豆類(pulses)、谷物(大麥、蕎麥、玉米、稷米、燕麥、稻米、黑麥、高粱、小麥)、堅(jiān)果(杏仁、檳榔子、腰果、榛子、花生、山核桃、胡桃)、油籽、植物油、茶、咖啡、啤酒、蘋果汁、種子、綠茶、中草藥，例如辛夷和厚樸，及其混合物的多酚。這類化合物的其它實(shí)例包括(i)類黃酮，例如花青苷、兒茶素、多酚、查耳酮、黃酮醇、黃酮和(ii)多肽、亮氨酸和其它支鏈氨基酸和乳品生物活性物質(zhì)，例如乳清提取物。優(yōu)選地，具有ACE抑制性的化合物選自類黃酮、多酚、乳蛋白、可可、可可產(chǎn)品、可可提取物、葡萄提取物、糖蜜、糖蜜提取物、高酚糖及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦休重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用冇效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的衍生物或前藥。本發(fā)明的第三方面還提供了一種方法，包括對對象施用包含有效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的衍生物或前藥和可接受的載體的治療制劑。本發(fā)明的第三方面還提供了用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥和可接受的載體。本發(fā)明的第三方面還提供了有效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥以及合適的載體在用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物制造中的用途。在本說明書中，術(shù)語"多酚"是指源自或衍生自可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜廢物、糖蜜、葡萄、酒、水果(漿果、核果、梨果、熱帶水果、果汁)、蔬菜(球莖、根、塊莖、葉子、莖干)、草本植物、香料、豆類、豌豆類、谷物(大麥、蕎麥、玉米、稷米、燕麥、稻米、黑麥、高粱、小麥)、堅(jiān)果(杏仁、擯榔子、腰果、榛子、花生、山核桃、胡桃)、油籽、植物油、茶、咖啡、啤酒、蘋果汁、種子、綠茶、中草藥，例如辛夷和厚樸，及其混合物的任何多酚。優(yōu)選地，多酚源自糖蜜、糖蜜提取物、高酚糖及其混合物。優(yōu)選地，多酚具有高抗氧化活性。根據(jù)木發(fā)明的第四方面，提供了通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的糖蜜或其提取物。本發(fā)明的第四方面還提供了一種方法，包括對對象施用包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的載體的治療制劑。本發(fā)明的第四方面還提供了用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的載體。;I^4j^I^M其提取物以及合適的載體在用于通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物制造中的用途。術(shù)語"有效量"在本文中用于指足以通過增加瘦體重或降低脂肪量來改變體重分配的量。在對象的瘦體重的量增加或?qū)ο蟮闹玖拷档蜁r(shí)，瘦體重與脂肪量的比例提高。要指出，痩體重與脂肪量的比例的改變不一定涉及總重量的變化。對動物而言，有效量的實(shí)例是指飲食的1至2%。假定人通常每天消耗1000克食物且正常的多酚消耗量為l克/天，有效量可以為2至20毫克/天，更優(yōu)選2至10克/天?；衔锝档椭景俜直群?或提高瘦體重與脂肪量的比例的能力可以使用在實(shí)施例中論述的小鼠實(shí)驗(yàn)測試。如果與對照物相比獲得統(tǒng)計(jì)顯著的變化，則該化合物可用于本發(fā)明。小鼠實(shí)驗(yàn)中的典型結(jié)果是脂肪百分比降低8至12%或痩體重與脂肪量的比例提高4至7%。對于惡病質(zhì)患者，痩體重與脂肪量比例提高至少1至2%是理想的。術(shù)語"治療制劑"是廣義術(shù)語，包括腸內(nèi)和腸道外藥物制劑、營養(yǎng)品、補(bǔ)充劑、功能食物和草本制劑。合適的制劑的實(shí)例包括片劑、粉劑、咀嚼片、膠囊、口服懸浮劑、懸浮劑、乳劑或流體、兒童制劑、腸內(nèi)供給、營養(yǎng)藥品、栓劑、鼻噴劑、飲料和食物。載體可以包含任何合適的賦形劑，例如淀粉或聚合粘合劑、甜味劑、著色劑、乳化劑和涂料。優(yōu)選地，載體是倉物或食物成分，例如糖或巧克力。治療制劑可以是適合向?qū)ο笫┯玫娜魏涡问?。治療制劑可以局部、口服或通過任何其它施用途徑施用。本文所用的術(shù)語"對象"是指動物。對可獲益于本文所述的制劑和方法的動物類型沒有限制。優(yōu)選地，對象是動物，更優(yōu)選為人。"動物"也包括家畜物種，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、驢和家禽，例如雞、鴨、火雞和鵝，或家養(yǎng)動物，例如貓和狗。對象，無論是人還是非人動物，也可以被稱作個體、動物、患者、宿主或受體。本發(fā)明的制劑和方法可用在人用藥品、化妝和美學(xué)行業(yè)、獸用藥品以及一般而言，家養(yǎng)和野生動物飼養(yǎng)中?，F(xiàn)在參照附圖描述本發(fā)明的各種實(shí)施方案/方面，其中(星號強(qiáng)調(diào)明顯差異)圖1顯示了實(shí)施例4中所用的提取方法。圖2顯示了來自實(shí)施例6的骨礦物質(zhì)含量結(jié)果。圖3顯示了來自實(shí)施例6的瘦肌肉量結(jié)果。圖4顯示了來自實(shí)施例6的脂肪量結(jié)果。圖5顯示了來自實(shí)施例6的脂肪百分比結(jié)果。圖6顯示了來自實(shí)施例6的DEXA產(chǎn)生的總體重結(jié)果。圖7顯示了來自實(shí)施例6的總體重結(jié)果。圖8顯示了來自實(shí)施例8的在加載葡萄糖時(shí)的體重結(jié)果。圖9顯示了對于實(shí)施例8在DEXA分析時(shí)的體重。圖10顯示了對于實(shí)施例8在DEXA分析時(shí)的脂肪量百分比。圖11顯示了對于實(shí)施例8在DEXA分析時(shí)的脂肪量克數(shù)。圖12顯示了對于實(shí)施例8在DEXA分析時(shí)瘦體重克數(shù)。圖13顯示了實(shí)施例8的血糖結(jié)果。圖14顯示了實(shí)施例8的食物攝取。圖15顯示了實(shí)施例8的流體攝取。圖16顯示了實(shí)施例8的肝脂肪氧化結(jié)果。圖17在ACE+/+(空白條)和ACE-A小鼠(填充條)中顯示體重(A)、體脂肪比例(B)和瘦體重比例(C)。這些值是平均值士SEM(n二7/組)，*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。圖18在ACE+/+(空白條)和ACE-Z-小鼠(填充條)中顯示食物(A)和水?dāng)z取(B)。這些值是平均值土SEM(n-7/組)，***p<0.001。圖19顯示了穿過ACE+/+(A)和ACE-A小鼠(B)的質(zhì)子密度加權(quán)軸向MRI圖像。明亮的白色區(qū)域是指脂肪。每一系列圖像代表來自單個動物的數(shù)據(jù)。白色箭頭是指男性(android)脂肪。圖20在八€￡+/+(空白條)和ACEV-小鼠(填充條)中顯示直腸溫度(A)、自發(fā)跑步車倉活動(spontaneousrunningwheelactivity)(每天跑動的距離)(B)、速度(C)和糞便物質(zhì)中的脂肪比例(D)。這些值是平均值土SEM(對于直腸溫度、自發(fā)跑步輪活動測量，n=5/組。對于糞便脂肪分析，ACE(-/-):n二6，ACE(+/+):n=7)。實(shí)施例現(xiàn)在參照下列非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明的各種實(shí)施方案。實(shí)施例1該實(shí)施例比較了本發(fā)明的方法中可用的酚類粉末的酚類含量和抗氧化劑活性。方法比較三禾屮酚類粉末，IFT(InternationalFoodTechnologyCompany)制造的糖蜜酚類粉末、Hansen's葡萄提取物HW65-10酚類粉末和VmlifeTM葡萄籽提取粉末的酚類含量和抗氧化活性。將粉末以5毫克/毫升的濃度溶解在80%甲醇中。需要用水進(jìn)一步稀釋以實(shí)現(xiàn)適合各個分析法的濃度。這些分析法的結(jié)果顯示在表1(下面)中。結(jié)果表1中的數(shù)據(jù)能夠比較粉末的相對抗氧化效力。表2顯示了這三種粉末的比活性，即每酚單位的抗氧化劑單位的數(shù)量。表l:三種酚類粉末的酚類含量和抗氧化活性<table>complextableseeoriginaldocumentpage17</table><table>complextableseeoriginaldocumentpage17</table>論述這些結(jié)果表明糖蜜粉末具有比其它兩種粉末低的酚類含量和較低的抗氧化比活性。這可能是由于各種粉末之間酚類分布狀況的差異。HPLC分析表明糖蜜粉末不含許多簡單酚酸，例如沒食子酸，它們是非常有力的抗氧化劑。這些化合物似乎不夠疏水以致不能結(jié)合到XAD16樹脂上。但是，不同的提取方法可能能夠提取這類較小的親水化合物，并且它們可以添加到本發(fā)明的方法中所用的糖蜜提取物中。實(shí)施例2該實(shí)施例研究了在酚類強(qiáng)化的巧克力中與未強(qiáng)化的巧克力相比的抗氧化能力。方法選擇6片對照牛奶巧克力(從大約100克巧克力塊的每列中選1塊)和12片酚類強(qiáng)化的牛奶巧克力(從每列中選2塊，交替第一和第三，第二和第四)的抗氧化能力進(jìn)行分析。牛奶巧克力由Co01HealthPtyLtd.提供。每一重量1.7至2克的樣品精確稱重并添加到50毫升管中。通過添加20毫升庚烷，將巧克力樣品脫脂。將樣品離心處理并倒出庚烷。將樣品在通風(fēng)櫥中敞開放置以除去痕量庚烷。使用2X20毫升80%甲醇等分試樣提取抗氧化劑，第一份為2小時(shí)提取，第二份為過夜提取。初次和二次提取物加在一起，并在水中稀釋5倍后使用ABTS方法一式兩份分析。結(jié)果表3:巧克力中的抗氧化能力<table>complextableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>論述對照巧克力的抗氧化能力為1.587±0.039毫克兒茶素等同物Z克(平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差)。酚類強(qiáng)化的巧克力的抗氧化能力為1.%1±0.142毫克兒茶素等同物/克。這代表了與對照巧克力相比21.2%的提高。因此可以添加有效量的多酚并均勻分布在巧克力基質(zhì)中以制造在本發(fā)明的方法中適用的制劑。實(shí)施例3該實(shí)施例研究了在糖精制方法中的不同階段各種甘蔗產(chǎn)品提取物的多酚含量。進(jìn)行初榨果汁、末道果汁、糖漿、糖蜜、低醇糖(lowpolsugar)、碾磨漿、甘蔗梢(canetops)和泡沫的兒茶素等同物評估。結(jié)果表4:各種甘蔗提取物的抗氧化潛力<table>complextableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表5:甘蔗提取物與其它多酚來源的抗氧化潛力比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>分析表明，糖蜜和碾磨漿的提取物含有明顯量的多酚，并因此可以添加到本發(fā)明的方法中適用的制劑中。該實(shí)施例表明在本發(fā)明的方法中所用的制劑中可用的含多酚的糖產(chǎn)品的制造。圖1中的流程圖顯示了用于制造多酚含量高的甘蔗糖蜜提取物的方法。在國際專利申請No.2005/117608中更詳細(xì)論述了甘蔗糖蜜的提取。制備包含99%總蔗糖、葡萄糖和果糖(其中葡萄糖和果糖量不超過0.5%)和1%有機(jī)酸、礦物質(zhì)、多酚、抗氧化劑和多糖的混合物的高醇蔗糖基料(base)。這種混合物構(gòu)成如下600至2100微克/克反烏頭酸、草酸、順式烏頭酸、檸檬酸、磷酸、葡糖酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、甲酸和乙酸的混合物，其中大部分混合物由200至600微克/克量的反烏頭酸構(gòu)成；150至600微克/克礦物質(zhì)，其中鈣與鎂與鉀的比率為50:15:35;0.2至0.5毫克兒茶素等同物/克多酚；*抗氧化劑，以使抗氧化劑活性為0.4至1.2微摩爾/克；和20至60微克/克多糖。通過將高醇蔗糖基料與如上獲得的多酚含量高的提取物混合，制備酚類含量高的甜味劑。在MicromassPlatformES/MS上進(jìn)行電噴射質(zhì)譜法(ES/MS)。將該樣品溶解在甲醇/水(80:20)中并注入20微升環(huán)管中，并用甲醇/水(80:20)以20微升/分鐘洗脫。用40kV的錐體電壓和50-700Da的質(zhì)量范圍以負(fù)離子模式進(jìn)行MS分析。該糖產(chǎn)品含有明顯量的多酚并因此可以添加到本發(fā)明的方法屮適用的制劑中。實(shí)施例5該實(shí)施例證明了本發(fā)明的方法中可用的含多酚的商業(yè)巧克力產(chǎn)品的制造。醋栗的浸漬(inftisionofcurrants)浸漬混合物下列混合物(25升)足以浸漬125千克醋栗，其足以制造1000千克巧克力。20升酒，例如設(shè)拉子(Shiraz)、美樂(Merlot)或黑比諾(PinotNoir)5升葡萄皮/籽提取物125毫升香料將上述物質(zhì)在大容器中在室溫下混合。緩慢攪拌以確保葡萄皮/籽提取物和香料與酒充分混合。根據(jù)最終巧克力中所需的特定香調(diào)和屬性(profile),香料可以是任何天然或合成香料。香料可以具有酒精類、單糖、多糖、聚葡萄糖、聚糊精、糊精、多元醇、淀粉、丙二醇、植物油、甘油三酯或其它合適的堿(base)/載體。如果需要，通過將酒類換成不含酒精的、脫酒精的種類，也可以使用不含酒精的浸漬混合物。此外，也可以在浸漬混合物中添加多種不含酒精或脫酒精香料以改善巧克力中醋栗的味道和輸送能力。浸漬醋栗在可以旋轉(zhuǎn)以充分混合內(nèi)容物的容器中合并醋栗和浸漬混合物。使容器在接下來的24小時(shí)內(nèi)有規(guī)律地旋轉(zhuǎn)。過濾/濾除任何過量液體并將浸過的醋栗散布在干燥架上并置于溫室(4(TC)屮，使空氣穿過醋栗流通過夜。含葡萄籽粉末和香料的巧克力的制備基礎(chǔ)巧克力配方(每500千克(0.5噸批料)):<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>以正確次序添加到巧克力精煉機(jī)中并在4(TC精煉12-16小時(shí)直至巧克力的平均粒度達(dá)到小于20m(范圍18m-20/x)。然后將巧克力作為設(shè)拉子、黑比諾或美樂加香。巧克力具有0.13的乳脂比可可油比在添加高于常用量的多酚以促進(jìn)健康時(shí)，可以通過添加多種不僅增加香味還用于降低苦味的香料來增強(qiáng)巧克力中的實(shí)際酒品種香味。香料化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員會知道可以使用香料的哪種混合物來改進(jìn)可口性、口感和其它感官性能。種子粉末的制備(對于0.5公噸的巧克力批料)稱出2.25千克Vinlife(TaracTechnologies)葡萄籽粉末并添加到5千克熔融(45°C)可可汕中。在攪拌下緩慢添加并確保粉末在整個可可油中均勻分散。在混合中避免摻入空氣，但確保粉末在可可油中充分分散。在巧克力中添加種子粉末在0.5公噸(500千克)保存在存儲槽中的酒香巧克力中在40-45'C下加入5千克含分散的種子粉末的可可油。緩慢添加并在槽中混合5分鐘或直至均勻分散。在巧克力中添加浸漬過的醋栗將過濾并瀝干的醋栗(大約5.5-5.8千克)與40千克加香并調(diào)和的巧克力混合。該混合物必須充分混合以確保醋栗均勻分布。然后將醋栗/巧克力混合物模制并冷卻。通過使用用酒浸漬的干燥醋栗或果實(shí)和分散在可可油中的水溶性多酚，可以克服添加到食物，例如巧克力中時(shí)通常遇到的困難?？梢允褂镁葡懔线M(jìn)一歩改善味道，并可以制造用在本發(fā)明的方法中的具有提高的多酚含量、抗氧化劑和ACE抑制活性的具有獨(dú)特美味的產(chǎn)a實(shí)施例6在該實(shí)施例中，測試來自實(shí)施例4的糖多酚或糖蜜以測定對小鼠體重分布的影響。方法在該實(shí)驗(yàn)中，使用無病的六周大雄性C57B1/6J小鼠(n二65)。,j、iU溝自AnimalResourceCentre,CanningVale,WA，Australia。到達(dá)動物房后數(shù)天，將小鼠從它們的正常飲食(3%脂肪)轉(zhuǎn)向高脂肪高碳水化合物飲食(21%脂肪、20%蛋白質(zhì)、49%碳水化合物、5%纖維素、5%維生素和礦物質(zhì))。專門由SpecialtyFeeds,GlenForrest,WA，Australia配制飲食。所有動物都在19-2rC下每組2個圈養(yǎng)，12:12光暗循環(huán)。三組小鼠(n二13個小鼠/組)維持高脂肪-高碳水化合物飲食，其含有(1)含1%多酚的粉末；(2)含2%多酚的粉末；(3)糖蜜；(4)1%蔗糖(對照物)。該實(shí)施例中所用的飲食通過結(jié)合98-99%基礎(chǔ)飲食加1-2%上述添加劑來制造。向動物喂詞該飲食9周。在9周中，每周測量食物和水?dāng)z取量和體重。在第9周，使用雙能X-射線吸光測定法(DEXA)測定小鼠的體重組成。雙能X-射線吸光測定法(DEXA):使用配有對小動物優(yōu)化的軟件包的DEXA(NorlandXR-36)評估小鼠的全身組成。在輕微麻醉(Ketamil和Rompun)下掃描小鼠。使用全身掃描模式，其提供了％體脂肪、骨礦物質(zhì)含量(BMC)、骨礦物質(zhì)密度(BMD)和瘦體重之類的信息。將動物俯臥置于掃描表中心并與其長軸平行。結(jié)果和論述多酚粉末和糖蜜以1和2%(PP1%，PP2%)添加到高脂肪飲食中，降低體脂肪(以克數(shù)計(jì)-參見圖4，或作為體重的％-參見圖5)和提高瘦體重(參見圖3)。體重和骨礦物質(zhì)含量沒有明顯改變(圖2和6)。在飲食干預(yù)9周后迸行DEXA。DEXA體重(瘦肉、骨和脂肪的總和)與在天平(r=0.98)上測得的體重高度相關(guān)。在圖2至7中，通過方差單向分析和隨后的FisherLSD事后試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；VS對照物，*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。食物和水?dāng)z取量沒有差別(未顯示)。當(dāng)前的圖沒有表明糖蜜降低了體脂肪；即脂肪％，平均值(SEM)，對照物二36.9(2.3)，糖蜜二30.2(1.7),PP1%=26.3(1.6)，PP2%=25.0(2,8)。結(jié)論結(jié)果清楚表明，多酚粉末通過明顯增加瘦肌肉量和明顯減少脂肪百分比來改變身體組成。11.9%脂肪平均減少和6%痩肌肉量增加明顯改善了肥胖癥、糖尿病和惡病質(zhì)患者的預(yù)后。實(shí)施例7在該實(shí)施例中，測試實(shí)施例4的并用在實(shí)施例6中的糖蜜提取物的抗氧化能力(ORAC)和對a-葡糖苷酶和a-淀粉酶活性的作用。材料和方法樣品制備將樣品研磨并將大約50毫克溶于5毫升甲醇。將樣品渦旋，超聲處理30分鐘，并離心5分鐘(1900RCF)。收集上清液并千燥。將樣品以10毫克/毫升再溶于甲醇。糖蜜粉末樣品可直接水溶。糖蜜粉末在ORAC分析之前以1毫克/毫升的濃度溶于磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)。也如上萃取糖蜜粉末樣品以提供對比性O(shè)RAC數(shù)據(jù)。將糖蜜粉末在a-葡糖苷酶和a-淀粉酶分析之前溶于水。氧自由基吸收能力(ORAC)分析本研究中所用的ORAC分析測量了受試樣品對2,2'-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽(AAPH)在37TTF引起的過氧自由基的抗氧化清除能力。使用熒光素作為熒光探針。測定樣品的親水ORAC值。使用ORAC程序，在用AWA(丙酮:水:乙酸；70:29.5:0.5)連續(xù)稀釋(X4)中，一式四份、以樣品的相關(guān)濃度開始(取決于來自初始篩分(initialscreen)的近似抗氧化能力)，檢測提取物/樣品。作為正對照物加入綠茶提取物，根據(jù)樣品制備法制備提取物。將糖蜜粉末樣品直接溶于磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)，并進(jìn)行分析，只是將AWA換成磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)。加入甲醇綠茶提取物作為正對照物，也溶解在磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)中。使用Trok)x，維生素E的水溶性類似物，作為參照標(biāo)準(zhǔn)品。由在AWA中以100、50、25和12.5piM制成的trolox標(biāo)準(zhǔn)品建立trolox標(biāo)準(zhǔn)曲線。簡要地說，在每孔中加入20微升樣品/標(biāo)準(zhǔn)品/對照物/空白物(AWA)、i0微升熒光素(6.0X10—7M)和170微升AAPH(20mM)。在加載后立即將該板轉(zhuǎn)移到預(yù)設(shè)到37。C的板讀數(shù)器上，并以1分鐘間隔測量熒光35次。將熒光讀數(shù)與溶劑空白孔相對比。在熒光素衰減曲線下使用Trolox濃度和凈面積之間的回歸方程式計(jì)算最終ORAC值，并表達(dá)為每克樣品的微摩爾Trolox等同物(TE)。葡萄糖代謝酶抑制分析"a-葡糖苷酶糖蜜粉末樣品用在該分析中之前溶解在水中。加入巖藻依聚糖作為正對照物，并也溶解在水中。將葡糖苷酶以0.7毫克/毫升的濃度溶解在乙酸鹽緩沖劑(50mM，pH4.5)中。這提供了0.2U/mL的最終濃度，在96孔板中，在每個孔中加入50微升酶。也包括相應(yīng)的一組孔，在其中添加乙酸鹽緩沖劑代替酶。然后在每個孔中加入樣品/對照物(5微升)，一式三份，然后加入底物4-硝基苯基-a-D-吡喃葡糖苷(最終濃度2mM)。將該板覆蓋，搖振，然后在37i:下培養(yǎng)30分鐘。添加0.2MNa2CO3(10微升/孔)來終止反應(yīng)。在405納米下使用Victor2板讀數(shù)器測量吸光從含有葡糖苷酶的相應(yīng)孔中減去含樣品、底物和緩沖劑的孔的吸光度，并與溶劑對照物比較地計(jì)算樣品的抑制百分比。a-淀粉酶將糖蜜粉末樣品溶解在水中。加入阿卡波糖作為正對照物。將阿卡波糖藥片壓碎并溶解在50%乙醇水溶液(56毫克/毫升)中。將溶液超聲處理并在2000RCF下離心10分鐘。收集上清液并儲存在4"C下。使用EnzchekUltraAmylase分析試劑盒測定樣品1對a-淀粉酶的影響(分子探針E33651)。簡要地說，通過將儲液用蒸餾水1:10稀釋來制備1X反應(yīng)緩沖劑(用試劑盒供應(yīng))。通過添加100微升50mM乙酸鈉(pH4.0)然后900微升1X反應(yīng)緩沖劑，然后用1X反應(yīng)緩沖劑稀釋20倍，制備一小瓶凍干的淀粉底物(來自玉米的DQTM淀粉，BODIPYFL共軛物)。通過將0.5毫克/毫升豬a-淀粉酶(SigmaA3176)溶解在蒸餾水中，制備淀粉酶儲液。然后將淀粉酶儲液用lx反應(yīng)緩沖劑稀釋以提供125U/ml濃度。使用96孔板格式進(jìn)行分析。在每個孔中加入100微升淀粉酶溶液，然后加入樣品和對照物(5微升/孔)。然后加入底物溶液(95微升/孔)，并使用Victor板讀數(shù)器測量熒光(在485納米下激勵，在530納米下發(fā)光)。結(jié)果和論述在表6中列出每一產(chǎn)品的收率。表6:來自每一樣品的提取物的收率<table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>抗氧化能力在表7中列出了通過制造甲醇提取物而制成的樣品的抗氧化能力。糖蜜粉末樣品表現(xiàn)出最高抗氧化能力，當(dāng)產(chǎn)生提取物吋具有4395/miolTE/樣品的ORAC值，當(dāng)直接溶解在緩沖劑中時(shí)具有5020/mi01TE/樣品的ORAC值。這兩種值均明顯高于相應(yīng)的綠茶提取物。表7:與綠茶甲醇提取物相比，用甲醇提取的糖蜜粉末的抗氧化能力(值是平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)。<table>complextableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表8:與綠茶提取物相比，直接溶解在硫酸鹽緩沖劑(pH7.4)中的糖蜜粉末的抗氧化能力(值是平均值士平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)。<table>complextableseeoriginaldocumentpage29</table>葡萄糖代謝酶抑制分析a-葡糖苷酶糖蜜粉末樣品1與巖藻依聚糖對照物相比在有限程度上抑制了o;-葡糖苷酶(圖9)。來自該分析的數(shù)據(jù)是有問題的，因?yàn)樘敲鄯勰悠繁憩F(xiàn)出高的背景吸光度，將其從含葡糖苷酶的相應(yīng)孔中減去。這可能造成對o;-葡糖苷酶活性抑制的過高估計(jì)，因?yàn)榕c具有相對較低的背景吸光度的溶劑對照物相對比地計(jì)算抑制。表9:與巖藻依聚糖相比，樣品1對G!-葡糖苷酶的抑制(％)(值是<table>complextableseeoriginaldocumentpage29</table>a-淀粉酶的抑制樣品1與對照物，阿卡波糖相比沒有表現(xiàn)出a-淀粉酶活性(表10)。不能由該數(shù)據(jù)計(jì)算ICs。，因?yàn)闃悠?沒有充分抑制a-淀粉酶活性。只有以高得多的濃度測試該樣品才可能計(jì)算ICso，但是這種濃度的生物相關(guān)性是有問題的。表10:與阿卡波糖相比，樣品l對a-淀粉酶的抑制(％)(值是平均值土SEM)<table>complextableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>結(jié)論該實(shí)施例通過另一測量抗氧化能力的方法證實(shí)糖蜜提取物是有力的抗氧化劑，從而支持實(shí)施例1和4。糖蜜粉末的相關(guān)效力如下；葡萄籽提取物>葡萄提取物>糖蜜粉末>綠茶綠茶、HCA(羥基檸檬酸)和菊粉基于這些產(chǎn)品的食用會延緩葡萄糖吸收和/或調(diào)節(jié)胰島素以控制食欲的假說而聲稱具有減重益處。通過葡糖苷酶和淀粉酶控制葡萄糖吸收。糖蜜提取物具有弱的葡糖苷酶活性，因此身體組成的變化似乎必須通過其它作用機(jī)制產(chǎn)生。該機(jī)制更可能涉及ACE的抑制。實(shí)施例8該實(shí)施例研究了提取自茶的多酚對體重分配的作用。方法動物和處理3周大的雄性SpragueDawley大鼠(n二48)購自AnimalResourceCentre(CanningVale,WA)。使云力物適應(yīng)Purina鼠飼料和水1周。從4周大，為所有動物提供半合成的高脂肪飲食(15%脂肪，表6)(SpecialtyFeeds,GlenForrest,WA)并施以四種流體處理之一綠茶、紅茶、表兒茶素沒食子酸酯(EGCG)或水。茶和茶提取物作為它們流體攝取量的100%給出。大鼠維持高脂肪飲食和茶處理直至29周。每天測量食物和流體攝取量并每周記錄體重。表ll高脂肪飲食的組成<table>complextableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>綠茶和紅茶綠茶和紅茶包(Dilmahnaturalgreentea頂和Dilmahblacktea，)購自本地零售商店。茶包(大約2克茶葉/袋)在加蓋容器中在1升沸騰自來水中浸泡3分鐘。然后從茶包中排出過量茶，并將茶制品用冷自來水配成2升體積。這大約為每200毫升水1個茶包。每隔一天新制茶制品。表兒茶素沒食子酸酯表兒茶素沒食子酸酯(EGCG(98。/。)，SapphireBioscience,VIC)溶解在飲用水中并以1毫克/千克/天的劑量施用。毎天新制EGCG制品。葡萄糖耐受性測試使動物禁食過夜，但可隨意食用流體。第二天早晨，束住大鼠并將尾巴浸在局部麻醉劑(Xylocaine)中1分鐘。從尾巴頂端切下小片段，并將尾巴從底部向頂部按摩直至出現(xiàn)少量血。收集血樣(hemocue微量比色池)并提取fasted基礎(chǔ)血糖樣品(HemocueGlucostat血糖分析器)。然后通過強(qiáng)飼法輸送口服葡萄糖(40%葡萄糖，丸劑，2克/千克體重)，并以30分鐘間隔測量血糖2小時(shí)。雙能X-射線吸光測定法(DEXA):使用HologicQDR-4000/W吸光測定計(jì)通過雙能X-射線吸光測定法測定身體組成。將動物輕微麻醉(Nembutal,I.P.,40毫克/千克)并仰臥放在掃描平臺上。將尾巴綁定就位，并進(jìn)行全身掃描。測量脂肪、痩體重和總體重，以及脂肪百分比和骨礦物質(zhì)含量。通過DEXA測得的總體重與通過將動物稱重測得的體重相關(guān)(r=0.99)。統(tǒng)計(jì)分析使用方差雙向分析(重復(fù)測量)比較來自葡萄糖耐受性測試的結(jié)果并使用方差單向分析比較DEXA和血漿胰島素結(jié)果。這兩個分析后均進(jìn)行LSD試驗(yàn)。當(dāng)pO.05時(shí)達(dá)到顯著性。所有結(jié)果均作為平均值土SEM表示。結(jié)果&論述圖8至16顯示了所得結(jié)果。沒有觀察到作為干預(yù)結(jié)果的血糖水平變化。所有處理上大鼠的體重類似。多酚不改變總體重。-在11和18周，對于綠茶和紅茶處理，脂肪量百分比明顯低于水對照物。在18周，EGCC的脂肪量百分比結(jié)果也明顯不同。在18周，脂肪量的克數(shù)明顯低于水對照物。在與水對照物相同的食物飲食時(shí)，多酚導(dǎo)致產(chǎn)生更少脂肪量。在11和18周，對于綠茶和EGCG處理，瘦體重的克數(shù)明顯高于水對照物。多酚導(dǎo)致產(chǎn)生更多瘦體重。綠茶和紅茶之間多酚含量的差異可能是紅茶與綠茶相比不能明顯改變痩體重的事實(shí)的原因。實(shí)施例9在該實(shí)施例中，進(jìn)行敲除血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE-/-)的小鼠的評測以測定它們是否產(chǎn)生具有降低的脂肪量的表型。材料&方法小鼠雄性和雌性雜合ACE敲除小鼠(+/-)獲自PierreMeneton的實(shí)驗(yàn)室，Insem，U367，Paris,France。將它們養(yǎng)在動物房中的C57BL/6J背景上。繁殖雜合(ACE+/-)小鼠以產(chǎn)生野生型(ACE+/+)和純合無ACE后代(ACE-A)。對于ACE(-/-)禾BACE(+/+)后代的基因型使用包括雙標(biāo)記Taqman⑧探針技術(shù)(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)的實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)。將小鼠養(yǎng)在帶有傾斜格柵蓋的單獨(dú)塑料籠中(Wiretainers,Melbourne,Australia)。在蓋子的傾斜部分上可隨意供給食物(Barastoc,MouseBreedercubes,BarastocStockfeeds,Australia),并可隨意獲得自來水。將小鼠保持在12小吋亮/暗循環(huán)。對該研究選擇12個月大的并養(yǎng)在相同供養(yǎng)條件下的年齡匹配的雄性ACE(+/+)和ACE(-/-)小鼠對。每天監(jiān)測消耗的食物和水量1周。通過核磁共振成像(MRI)技術(shù)將脂肪組織的分布體內(nèi)視覺化通過核磁共振成像(MRI)將區(qū)域體脂肪分布視覺化。在配有水平4.7TOxford磁鐵的BrukerBIOSPEC47/30掃描器上獲取圖像。獲取具有下列參數(shù)的質(zhì)子密度加權(quán)軸向圖像切片數(shù)量20;切片厚度l毫米；視場(FOV)6厘米;matrix,256X256;重復(fù)時(shí)間(TR)'815ms;回聲時(shí)間(TE)，17.9ms。將小鼠放在吸氣室中以暴露在5%v/v濃度的在醫(yī)用空氣中的異氟烷(AbbottAustraliasiaPtyLtd,Sydney,Australia)下，隨后減至2%濃度，由此將小鼠麻醉。雙能X-射線吸光測定法(DEXA)進(jìn)行身體組成分析使用配有對小動物優(yōu)化的軟件(版本3.07)的DEXA(HologicQDR4500,HologicInc.USA)評估ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠的全身組成。在用ketamine(0.75毫升100毫克/毫升Ketaplex,ApexLab.)和甲苯噻嗪(0.25毫升20毫克/毫升Rompun,Bayer)的混合物輕微麻醉(0.02毫升/克體重)下掃描俯臥動物。血液分析在實(shí)驗(yàn)最后，通過腹膜內(nèi)注射上述Ketamine和甲苯噻嗪混合物，在麻醉下從心臟中放血以使小鼠死亡。用肝素涂布的注射器收集血液，并在將樣品吸出到毛細(xì)管中然后在微離心機(jī)(HERMLEZ233M-2,MedosCompanyPtyLtd,Victoria,Australia)中在10,000rpm下離心5分鐘后立即測量血細(xì)胞比容。隨后，通過在冷凍離心機(jī)(Sorval-RT17)中在3,000rpm下離心15分鐘來分離血漿并儲存在-80ITF直至完成生物化學(xué)分析。根據(jù)市售試劑盒(Beckman-CoulterInc.,Fulerton，CA，USA)中所述的程序，通過分光光度測定法測量血漿廿油三酯、總膽固醇和葡萄糖水平。在ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠(n二6)中，如前所述測量血漿leptin。核心體溫(直腸溫度)的測量通過連接到雙通道Fluke52(JohnFlukeManufacturing)電子溫度計(jì)上的K-型熱電偶測量溫度。為了測量直腸溫度，將熱電偶(頂端涂有硅)插入每一小鼠肛門括約肌中2厘米。熱電偶頂端和連接線用5%w/v利多卡因凝膠(Xylocaine，AstraPharmaceuticals)作為局部麻醉劑和潤滑劑涂布。同時(shí)連續(xù)四天進(jìn)行溫度測量并取這四次測量的平均值。在跑步輪上的自發(fā)身體活動使動物隨意進(jìn)入配有速度計(jì)(SigmaSportBC700，針對跑步輪半徑校準(zhǔn))的跑步輪14天，其配有獨(dú)立的帶有格柵蓋的塑料籠。經(jīng)過10天每天測量跑動距離(千米)和速度(千米/小時(shí))。小鼠可自由獲得食物和水。糞便脂肪含量分析經(jīng)過1周從鼠籠中提取糞便并保存在冷凍器(-20°C)中直至分析。使用2:1氯仿:甲醇溶液從5克糞便中提取脂質(zhì)。在室溫下提取24小時(shí)后按重量測定總脂質(zhì)含量。在提取了脂質(zhì)的殘?jiān)蠝y定糞便干重量。通過將脂肪含量種類與糞便殘?jiān)煞N類相加，測定糞便的總干重量。統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)均作為平均值+ASEM表示。通過學(xué)生t-試驗(yàn)分析兩組之間的差別(StatisticsStatsoft,USA)。結(jié)果表12:ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠的血漿組成和血細(xì)胞比容<table>complextableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>這些值作為平均值士SEM表示；***p<0.001(ACE-/-vs.ACE+/+)體重，體脂肪，食物和水?dāng)z取量與ACE(+/+)小鼠相比，ACE(-A)的重量低14-16%(pO.01);(圖17A)，并具有少50-55%的體脂肪(pO.001;圖17B)。ACE(-/-)小鼠與ACE(+/+)小鼠相比具有顯著提高的瘦體重比例(圖17C)。食物攝取量類似(圖18A)，但ACE(-/-)小鼠的水消耗量大于ACE(+/十)小鼠的兩倍(p〈0細(xì);圖18B)。ACE(-/-)小鼠的血leptin水平趨于低于ACE(+/+)小鼠(1.5+/-0.3vs.8.1+/-2.8毫摩爾/升；F(1,4)df=5.60，p<0.07，n二3/組)并與體脂肪(r=0.85，p<0.05)相關(guān)聯(lián)。骨-在ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠之間沒有觀察到骨礦物質(zhì)含量比例(2.2+/-0.06vs.2.1+/-0.05，n二7/組)或骨礦物質(zhì)密度(0.076+/-0.002vs.0.078+/-0.00克/平方厘米，n二7/組)的明顯差異。通過MRI使區(qū)域脂肪量視覺化質(zhì)子密度加權(quán)MRI圖像中的亮白色區(qū)域是脂肪。一系列軸向圖像的視覺對比表明在ACE(-/-)中與ACE(+/+)小鼠相比脂肪組織顯著減少(圖19)。如箭頭所示，該效果在腹部脂肪量中最顯著。核心體溫，自發(fā)身體活動水平和脂肪排泄在ACE(-/-)和ACE(+/+)之間沒有觀察到核心體溫(圖20A)、自發(fā)活動(平均跑動距離；圖20B;速度，圖20C)，或糞便物質(zhì)中脂肪比例(圖20D)的明顯差異。血細(xì)胞比容和血漿組成與ACE(+/+)小鼠相比，ACE(-Z-)小鼠具有較低的血細(xì)胞比容(pO.001)。在血漿葡萄糖、l丄油三酯(TG)或總膽固醇含量中沒有觀察到差異(表12)。結(jié)論考慮到使用缺乏ACE的動物模型和各種多酚來源(茶、糖蜜和糖蜜提取物)產(chǎn)生相同的生理變化，這些結(jié)果支持了多酚經(jīng)由ACE抑制機(jī)制發(fā)揮作用的推斷。在本說明書和權(quán)利要求書中所用的詞語"包含"和詞語"包含"的變形不會限制所要求的本發(fā)明至排除任何變體或添加。對本發(fā)明的修改和改進(jìn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易看出的。這類修改和改進(jìn)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的一種或多種具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物選自類黃酮、多酚、乳蛋白、糖蜜提取物、高類黃酮糖，及其混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中多酚源自酒、可可、甘蔗、甜菜、糖蜜、糖蜜提取物、甘蔗和甜菜廢物，及其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中有效量為消耗的總食物的1至2重量％。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中對人而言有效量為2至20克/天。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中惡病質(zhì)患者的痩體重與脂肪量的比例的提高為至少1至2%。7.通過降低總脂肪百分比和域提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用治療制劑，所述治療制劑包含布效量的一種或多種具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥和可接受的載體。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中治療制劑是功能食物形式。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中功能食物選自巧克力產(chǎn)品、糖產(chǎn)品及其混合物。10.用于通過降低總脂肪百分比和/或提高痩體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的一種或多種具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥和可接受的載體。11.根據(jù)權(quán)利要求10的治療制劑，其中該治療制劑是功能食物.12.根據(jù)權(quán)利要求n的治療制劑，其中功能食物選自巧克力產(chǎn)品、糖產(chǎn)品及其混合物。13.有效量的一種或多種具有至少一個羥基并具有改變體重組成的能力的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥以及合適的載體的用途，用于制造通過降低總脂肪百分比和/或提高痩體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物。14.通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中具有ACE抑制性的化合物選自類黃酮、多酚、乳蛋白、可可、可可產(chǎn)品、可可提取物、葡萄提取物、糖蜜提取物、高類黃酮糖及其混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中多酚源自酒、可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜廢物，及其混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中有效量為消耗的總食物的1至2重量％。18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中對人而言有效量為2至20克/天。19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中惡病質(zhì)患者的瘦體重與脂肪量的比例的提高為至少1至2%。20.通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用治療制劑，所述治療制劑包含有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥和可接受的載體。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該治療制劑是功能食物形式。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中功能食物選自巧克力產(chǎn)品、糖產(chǎn)品及其混合物。23.用于通過降低總脂肪百分比和/或提高痩體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥和可接受的載體。24.根據(jù)權(quán)利要求23的治療制劑，其中該治療制劑是功能食物。25.根據(jù)權(quán)利要求24的治療制劑，其中功能食物選自巧克力產(chǎn)品、糖產(chǎn)品及其混合物。26.有效量的一種或多種具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥以及合適的載體的用途，用于制造通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物。27.通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的衍生物或前藥。28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中多酚源自或衍生自可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜廢物、糖蜜、葡萄、酒、水果、蔬菜、草本植物、香料、豆類、豌豆類、谷物、堅(jiān)果、油籽、植物油、茶、助卩啡、啤酒、蘋果汁、種子、綠茶及其混合物.29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中一種或多種多酚具有高抗氧化活性。30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中有效量為消耗的總食物的1至2重量％。31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中對人而言有效量為2至20克/天。32.—種方法，包括對對象施用包含有效量的-一種或多種多酚或其生理上可接受的衍生物或前藥和可接受的載體的治療制劑。33.用于通過降低總脂肪百分比和/或提高痩體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥和可接受的載體。34.有效量的一種或多種多酚或其生理上可接受的類似物、衍生物或前藥以及合適的載體的用途，用于制造通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物。35.通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用有效量的糖蜜或其提取物。36.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中糖蜜或其提取物具有高抗氧化活性。37.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中有效量為消耗的總食物的1至2重量％。38.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中對人而言有效量為2至20克/天。39.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中惡病質(zhì)患者的瘦體重與脂肪量的比例的提高為至少1至2%。40.—種方法，包括對對象施用包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的載體的治療制劑。41.用于通過降低總脂肪百分比和/或提高痩體重與脂肪量的比例來改變體重分配的治療制劑，其包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的載體。42.有效量的糖蜜或其提取物以及合適的載體在用于通過降低總脂肪百分比和/或提高痩體重與脂肪量的比例來改變體重分配的藥物制造中的用途。全文摘要提供了通過降低總脂肪百分比和/或提高瘦體重與脂肪量的比例來改變體重分配的方法，包括對對象施用一種或多種具有改變體重組成的能力和/或ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前藥。文檔編號A61P3/04GK101203270SQ200680019626公開日2008年6月18日申請日期2006年6月5日優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日發(fā)明者B·J·基欽,D·卡納,R·S·威森哲申請人:視界科技有限公司