專(zhuān)利名稱(chēng)：：局部指(趾)甲制劑的制作方法局部指(趾)甲制劑本發(fā)明涉及用于指(趾)甲施用的局部制劑，所述制劑包含藥物和穿透增強(qiáng)劑。甲真菌病是甲板(nailplate)或甲床(nailbed)真菌感染的通稱(chēng)，且是造成高達(dá)50%的指(趾)甲病癥的原因。能夠影響手指甲和腳趾甲。在歐洲，認(rèn)為目前該病癥影響到約5%的人口，且甚至愈發(fā)流行。這種增加主要?dú)w因于老齡化的人口，這是因?yàn)榧渍婢≡诶夏耆酥懈映Ｒ?jiàn)得多。其他起作用的因素包括不良的鞋類(lèi)以及增加公共使用休閑設(shè)備。最經(jīng)常對(duì)引起甲真菌病負(fù)責(zé)的病原體是皮膚真菌，認(rèn)為皮膚真菌是造成超過(guò)全部90％的案例的原因。紅色毛癬菌(Trichophytonrubrum)(腳趾甲56%-手指甲36%)和須毛癬菌(Trichophytonmentagrophyte)(腳足止甲19%-11%手指甲)是特別常見(jiàn)的。酵母感染少見(jiàn)得多，但是通常與白念珠菌(Candidaalbicans)(腳指甲10%-30%手指甲)有關(guān)。其次相對(duì)常見(jiàn)的指(趾)甲病癥是銀屑病。銀屑病是最常見(jiàn)的皮膚炎性疾病，但是大部分患有皮膚銀屑病的患者也患有指(趾)甲銀屑病。很少見(jiàn)僅患有指(趾)甲銀屑病的患者。銀屑病在歐洲和北美最為常見(jiàn)，在那里它影響到大約3%的人口。盡管指(趾)甲病癥很少有生命危險(xiǎn)，但是它們能夠非常痛苦并損害患者的外觀。常見(jiàn)癥狀包括對(duì)指(趾)甲顏色的改變，常為黃/綠或較黑的顏色，以及碎屑在指(趾)甲下的聚集，從而引起難聞的味道。另外，指(趾)甲可能變厚和成為薄片狀。僅僅是這樣的審美標(biāo)記就對(duì)患者的生活質(zhì)量具有嚴(yán)重的影響。除了這些癥狀之外，該病癥能夠非常痛苦。特別地，厚腳趾甲可以導(dǎo)致鞋內(nèi)的不舒適，并甚至可以使站立和行走對(duì)一些患者來(lái)說(shuō)都很不舒服。對(duì)甲真菌病和其他指(趾)甲病癥有效的治療受到這樣的實(shí)際情況的阻礙，所述實(shí)際情況是感染的位點(diǎn)由甲板有效地覆蓋著，所述甲板主要由角蛋白，即一組纖維性蛋白質(zhì)所組成。角蛋白纖維通過(guò)富含半胱氨酸的球狀蛋白結(jié)合在一起，它們的二硫鍵以類(lèi)似粘著方式(glue-like)作用，并且是造成大量甲板完整性的原因。任何有效的治療必須能夠克服由堅(jiān)固和剛硬的甲板而存在的屏障，并輸送有效物質(zhì)到甲床上。己知的治療方法大體分為3個(gè)種類(lèi)。第一類(lèi)涉及去除全部或部分受影響的指(趾)甲，從而暴露感染的位點(diǎn)。去除可以通過(guò)手術(shù)或化學(xué)方式進(jìn)行。化學(xué)去除可涉及包扎療法中對(duì)甲板短時(shí)間地應(yīng)用尿素。尿素作用，從而顯露指(趾)甲中的蛋白質(zhì)。指(趾)甲變得柔軟且與甲床分開(kāi)。然而，該治療的創(chuàng)傷性和痛苦特性意味著它不受歡迎，且僅用作最后的手段。治療的第二類(lèi)方法是口服適當(dāng)?shù)乃幬?。目前存?種用于治療甲真菌病的主要口服療法。它們是灰黃霉素(Grisovh^，GSK)，酮康唑(Nizoral,Janssen-Cilag)，伊曲康唑(Sporanox,Janssen-Cilag)和特比萘芬(Lamisil,Novartis)。對(duì)于銀屑病，口服試劑，如甲氨蝶呤，依曲替酯(etretinate)和環(huán)孢素能是有效的?；尹S霉素從20世紀(jì)50年代開(kāi)始存在。由于其對(duì)皮膚真菌的抑制真菌活性，所以需要長(zhǎng)治療周期(對(duì)于腳趾甲感染，9-12個(gè)月)。治愈率低且復(fù)發(fā)率高。酮康唑是在20世紀(jì)80年代引入到甲真菌病治療中的第一種基于咪唑的藥物。然而，由于它的肝細(xì)胞毒性，其使用現(xiàn)在僅限于對(duì)其他療法缺乏反應(yīng)的手指甲感染。更近期的抗真菌試劑，即伊曲康唑和特比萘芬在口服治療甲真菌病中更有效，其具有比以前所觀察到的更高的真菌治愈率和更短的治療周期。第三類(lèi)方法涉及向甲板局部施用一種組合物。目前在市場(chǎng)上的對(duì)甲真菌病局部療法包括阿莫羅芬(Loceryl,Galderma)和環(huán)己吡酮乙醇胺(ciclopirox)(Penlac，Dermik)。如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"局部的"禾Q"局部地"指施用于表面，如皮膚或指(趾)甲，它與通常通過(guò)攝食或注射的全身性施用相反。對(duì)指(趾)甲病癥局部的治療原則上是最優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)帶來(lái)與全身性藥物相同的危險(xiǎn)，如肝細(xì)胞毒性，并且與涉及完全或部分去除指(趾)甲的治療相比，較少地引起痛苦和對(duì)外觀的損害。然而，為了有效，充足量的有效物質(zhì)必須能夠穿透甲板，從而使有效濃度的有效物質(zhì)能夠到達(dá)甲板的深層，以及甲床本身。可能由于不良藥物穿透性的結(jié)果，目前存在的局部治療效率相對(duì)低，且與長(zhǎng)治療時(shí)間和低治愈率有關(guān)。與皮膚的薄層角質(zhì)層相比，甲板厚得多。這意味著藥物傳遞到甲床的擴(kuò)散通路更長(zhǎng)。另外，指(趾)甲的作用不像類(lèi)脂的屏障，而更像濃縮的水凝膠。所述富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)的二硫鍵是造成指(趾)甲的完整性和結(jié)構(gòu)以及其屏障性質(zhì)的主要原因。因此，對(duì)指(趾)甲病癥有效的局部治療的開(kāi)發(fā)表現(xiàn)出比局部皮膚治療的開(kāi)發(fā)更大的挑戰(zhàn)。存在著若干個(gè)影響藥物進(jìn)入和通過(guò)甲板擴(kuò)散率的因子。這些因子包括擴(kuò)散物質(zhì)的尺寸，擴(kuò)散物質(zhì)的親水性/親脂性和媒介物的性質(zhì)。另外，穿透可以通過(guò)有效地減少屏障來(lái)增強(qiáng)，該屏障是藥物為了到達(dá)甲床上感染位點(diǎn)所必須擴(kuò)散經(jīng)過(guò)的。該屏障可以物理或化學(xué)地減少。該屏障的物理減少涉及去除指(趾)甲的部分或全部，或挫掉甲板的上層。這樣的程序是不受歡迎的，因?yàn)樗鼈兗韧纯嘤謸p害外觀。一種更容易接受的方法涉及使用化學(xué)增強(qiáng)劑，所述化學(xué)增強(qiáng)劑當(dāng)施用于指(趾)甲時(shí)，與該指(趾)甲結(jié)構(gòu)相互作用并對(duì)其進(jìn)行改良，從而減少藥物透過(guò)的屏障，并增加有效物質(zhì)進(jìn)入和通過(guò)甲板的擴(kuò)散率。尿素常用作指(趾)甲穿透增強(qiáng)劑，只要它具有化學(xué)去除甲板的能力。其他方法集中在指(趾)甲中的二硫鍵以及這些鍵的破壞劑上，所述破壞劑包括乙酰半胱氨酸和巰基乙醇。目前，不存在這樣的局部治療，所述局部治療在治療影響甲板底層和甲床的病癥中提供滿(mǎn)意結(jié)果。US-A-6,664,292公開(kāi)了用于治療指(趾)甲病理學(xué)病癥的局部組合物。所述組合物由低級(jí)醇和低級(jí)羧酸組成。US-A-5，753,256公開(kāi)了用于治療指(趾)甲真菌病的硬膏。所述硬膏包括有效化合物和滲透增強(qiáng)劑。所公開(kāi)的滲透增強(qiáng)劑是亞砜、乳酸、水楊酸、丙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和十二垸基硫酸鈉(sodiumdodecylsulphate)。美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?003/0235541公開(kāi)了用于局部治療甲真菌病的水性堿性制齊U(basicformulation)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)2001/0049386公開(kāi)了一種治療甲真菌病的方法，其中將包含尿素和抗真菌組合物的組織軟化組合物施用到指(趾)甲周?chē)母腥緟^(qū)域，該過(guò)程以一個(gè)或分離的組合物的形式，同時(shí)地或非同時(shí)地進(jìn)行。WO99/40955公開(kāi)了用于治療甲真菌病的壓力敏感性粘附基質(zhì)貼片。皮膚滲透增強(qiáng)劑任選地包含于所述貼片中。GB-A-2278056公開(kāi)了高酯和巰基乙酸的酰胺作為皮膚應(yīng)用的穿透增強(qiáng)劑，并且公開(kāi)適合治療甲真菌病的制劑。然而，這些制劑僅能在指(趾)甲周?chē)┯?。另外，這些治療仍然需要藥物的全身存在，這是因?yàn)樵撝苿┦墙?jīng)皮施用的，因此盡管該治療能局部施用，該藥物仍將進(jìn)入血流中。WO99/49895公開(kāi)了巰基乙酸能夠還原指(趾)甲中的角蛋白，并因此能夠用于提高藥物經(jīng)過(guò)指(趾)甲到達(dá)甲床的擴(kuò)散。DE1000567公開(kāi)了巰基乙酸與碘化鈉的組合使用，從而還原指甲的角蛋白，而EP0712633A1簡(jiǎn)單地公開(kāi)了巰基乙酸作為皮膚滲透增強(qiáng)劑的應(yīng)用。US2003/0007939公開(kāi)了過(guò)氧化氫藥物組合物和至少一種其他的皮膚病學(xué)試劑，以增強(qiáng)在皮膚、頭皮、毛發(fā)和指(趾)甲中的穿透。沒(méi)有描述還原劑的應(yīng)用。EP0,425,507公開(kāi)了用于治療上皮，包括皮膚的異?；蚴軗p病癥的組合物，所述組合物包含活化的蛋白，氧化劑和還原劑，其中所述氧化劑包括過(guò)氧化氫，所述還原劑包括巰基乙酸。因此，仍然存在著對(duì)用于治療指(趾)甲病癥有效的且局部施用的制劑的需要。現(xiàn)在我們令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了還原劑，如巰基乙酸(TA)和氧化劑，如過(guò)氧化氫，能夠一個(gè)接一個(gè)地施用于指(趾)甲，從而增強(qiáng)藥物的穿透性。在普通的情形中，這兩種試劑的組合通常導(dǎo)致極限化學(xué)反應(yīng)。然而，在指(趾)甲上，看起來(lái)可以安全地組合這些試劑。因此，在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供優(yōu)選為液體的，還原劑和氧化劑的每一種的制劑在制備用于治療指甲病癥的藥物中的應(yīng)用，所述指甲病癥可通過(guò)藥物治療，所述制劑分別地放置，且由此以先還原劑再氧化劑的順序相繼施用于患者的指(趾)甲，所述藥物分別放置于一種或另一種制劑中，或任選地，放置在第三種制劑中，其中所述藥物對(duì)于所述還原或氧化劑而言是附件的。所述或一種還原劑和/或所述或一種氧化劑可選自已知的藥物，如抗真菌劑和抗銀屑病藥，所述已知藥物具有適當(dāng)?shù)倪€原或氧化性質(zhì)，但是通常優(yōu)選地使用額外的藥物，如下文所述。優(yōu)選地，所述還原和氧化劑有充分的功效，以使這兩種制劑的簡(jiǎn)單組合會(huì)引起極限反應(yīng)，如充分(substantially)放熱或甚至劇烈的反應(yīng)。當(dāng)以先還原劑再氧化劑的順序方式施用到指(趾)甲時(shí)，現(xiàn)在己經(jīng)令人驚訝地證實(shí)了這樣的組合能夠安全地施用，而不具極限反應(yīng)的直接明顯標(biāo)記?？梢岳斫饽承┻€原和氧化劑會(huì)太有效以至于不能安全施用到指(趾)甲，或會(huì)引起不合需要的反應(yīng)，如變色，其對(duì)一些患者來(lái)說(shuō)可能是不能接受的。然而，只要每種試劑分別能接受地施用到指(趾)甲，則組合也是能接受的，即使當(dāng)這兩者的組合在缺乏指(趾)甲時(shí)將會(huì)引起極限反應(yīng)。所述試劑巰基乙酸和過(guò)氧化氫提供一種這樣的組合的實(shí)例。其他試劑/組合可以由本領(lǐng)域中技術(shù)人員通過(guò)施用上述標(biāo)準(zhǔn)輕易選出。對(duì)任意試劑適合的濃度進(jìn)行獨(dú)立地選擇，且通常在l-50。/。w/v之間，優(yōu)選地在5-30%的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，各個(gè)濃度分別選自10-25%的范圍內(nèi)，且特別地5-15%。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)所述還原和氧化劑所要求的強(qiáng)度能夠通過(guò)參考它們的還原電位來(lái)選擇。如本領(lǐng)域眾所周知的，具體物質(zhì)的還原電位指該物質(zhì)接受電子的能力，由此提供其能夠被還原的能力的指示。根據(jù)本發(fā)明的氧化和還原劑的還原電位能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的任意方法測(cè)量。優(yōu)選的方法是測(cè)量具體試劑在水中或水和乙醇的混合物中的溶液相對(duì)于銀/氯化銀電極，在室溫下的還原電位，并相對(duì)于氧化還原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，當(dāng)按照上述方案進(jìn)行測(cè)量時(shí)，所述氧化劑的還原電位優(yōu)選地低于-50mV，更優(yōu)選地低于-100mV，及最優(yōu)選地低于-200mV。所述還原劑的還原電位優(yōu)選地高于+20mV，更優(yōu)選地高于十50mV，及最優(yōu)選地高于+75mV。如附加實(shí)施例所證明的，如需要，含有任意試劑的溶液的還原電位可以通過(guò)改變?cè)撊芤褐写嬖诘难趸蜻€原劑的濃度或調(diào)節(jié)該溶液的pH進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述還原劑配制為堿性制劑，其pH為7-14。更優(yōu)選地，pH為8-13之間，特別優(yōu)選地，pH為9-12，這是因?yàn)檫@通常最大化還原化合物的還原電位。相反地，而氧化劑的pH通常比較不重要，其優(yōu)選地為pHl-7，更優(yōu)選地為pH2-5，這是因?yàn)檫@傾向于最大化其氧化電位(-ve還原電位)。在任何情形，優(yōu)選地，兩種如此酸性/腐蝕性的制劑，不小心噴濺到皮膚上時(shí)，都不引起藥物和/或美容上所不能接受的損傷。然而，可以理解可以改進(jìn)任意制劑的pH，從而獲得所需要的效果，如緩和還原電位或反應(yīng)速率，這樣當(dāng)不存在關(guān)于pH的其他相關(guān)考慮時(shí)，上面所指出的優(yōu)先選擇普遍適用。通常，所述還原和氧化化合物的制劑是非常精選的，以使還原電位在以上所指出的范圍內(nèi)，且通常使得適當(dāng)?shù)刈畲蠡?ve或-ve電位。雖然通常優(yōu)選地通過(guò)濃度最優(yōu)化還原電位，可以理解可在該溶劑和/或共溶劑的蒸發(fā)會(huì)在原處引起高濃度處提供具有低濃度的制劑。優(yōu)選的試劑濃度可按照所附實(shí)施例中例證的技術(shù)容易地確定。例如，優(yōu)選的巰基乙酸濃度范圍是至少0.1%和高達(dá)20%及更高；尿素-&02至少5%和高達(dá)40%及更高，&02至少20%和高達(dá)100%，禾BDTT至少0.05。/。和高達(dá)20%及更高。可以用較低濃度的所述還原或氧化劑配制由乙醇或其他揮發(fā)溶劑或共溶劑所配制的制劑，這是因?yàn)樗鲈噭┑臐舛葘?huì)在將所述制劑施用于指(趾)甲時(shí)，在對(duì)其的施用時(shí)增高。特別令人驚訝地，這兩種成分的施用似乎是協(xié)同的，因?yàn)闆](méi)有理由懷疑由任意能夠成為添加劑的成分所產(chǎn)生的增強(qiáng)的滲透性與其他成分有充分的不同。實(shí)際上，這個(gè)作用模式在本領(lǐng)域中不是絕對(duì)的，因?yàn)槭紫仁┯盟鲅趸瘎┩ǔ２灰鸨葍煞N成分更有效的指(趾)甲滲透性的明顯增強(qiáng)。然而，首先施用還原劑似乎引起協(xié)同作用，以至于其效果經(jīng)常比兩種試劑組合的效果更好。這個(gè)效果可以，但不總是，反映在測(cè)量增加的被指(趾)甲所吸收的液體中(下文)。優(yōu)選的還原劑包括巰基乙酸銨，巰基乙酸鈣，巰基乙酸鈉，巰基乙酸(TA)和二硫蘇糖醇(DTT)，抗壞血酸，對(duì)苯二酚，巰基乙醇，谷胱甘肽，L-半胱氨酸，?；撬?，氨基甲烷磺酸，半胱磺酸，半胱亞磺酸，乙二磺酸，乙磺酸，高?；撬?，次?；撬幔u乙磺酸，巰基乙磺酸，N-甲基?；撬?MTAU)，及其簡(jiǎn)單衍生物。"簡(jiǎn)單衍生物"指所述化合物的鹽、酯或酰胺。巰基乙酸的簡(jiǎn)單衍生物是特別優(yōu)選的。此外任何垸基成分優(yōu)選地為具有總共l-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，但是更優(yōu)選地具有l(wèi)-4個(gè)碳原子，及最優(yōu)選地l，2，或3個(gè)碳原子。所述還原劑優(yōu)選地為巰基乙酸或其衍生物，且同樣地，還原劑通常涉及如本文所指的那些，盡管可以理解任何這樣的涉及也會(huì)包括其他還原劑，除非另外是清楚或顯然的。所述氧化劑可以是任意適合的氧化劑，包括尿素，過(guò)氧化氫，過(guò)硫酸鉀，61l尿B密口定，p-coumericacid，乙醇酸，草酸，cineol，peroxydone，二氧化氯，重鉻酸銨，硝酸銨，高氯酸銨，高錳酸銨，溴酸鋇，氯酸鋇，過(guò)氧化鋇，氯酸鎘，氯酸鈣，鉻酸鈣，高氯酸鈣，硝酸鉻，硝酸鈷，氧化銀，高碘酸和吡啶重鉻酸鹽(pyridinedichromate)。過(guò)氧化氫是優(yōu)選的，且過(guò)氧化氫和尿素的加成化合物是更優(yōu)選的。所述制劑可以一個(gè)緊隨著另一個(gè)施用，但是優(yōu)選地以先還原劑再氧化劑的順序施用，且在施用氧化制劑前容許第一種制劑對(duì)指(趾)甲短時(shí)間作用。合適的時(shí)間為10秒-10分鐘之間，更優(yōu)選地l分鐘-5分鐘之間。雖然這么短的時(shí)間是能接受的，但已發(fā)現(xiàn)在施用之間可留出很長(zhǎng)的一段時(shí)間，且優(yōu)選的還原和氧化劑施用期間的時(shí)間是15-30小時(shí)，更優(yōu)選地20-26小時(shí)，具有與隨后的施用之間相似的時(shí)間。當(dāng)使用這么長(zhǎng)的一段時(shí)間時(shí)，所述藥物優(yōu)選地存在于一種或兩種制劑中，或以單獨(dú)的形式但與一種或兩種制劑共同施用。所述藥物可以存在于一種或兩種制劑中，或可以單獨(dú)配制，從而在應(yīng)用所述氧化和還原劑之前，之中或之后施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述還原劑應(yīng)用于指(趾)甲，隨后是所述藥物，然后是所述氧化劑，以使所述藥物位于所述氧化和還原劑相互作用的事件中，從而導(dǎo)致滲透的增強(qiáng)。通常優(yōu)選藥物存在于單獨(dú)的制劑中，特別是當(dāng)不需要延長(zhǎng)暴露于氧化和還原劑的一種或兩種時(shí)。本發(fā)明的制劑用于指甲的施用，且可以以任何適合施用于指甲或指(趾)甲的方式配制。所述制劑優(yōu)選地為水性，任選地具有共溶劑，如乙醇或丙酮。盡管所述共溶劑對(duì)所述氧化或還原劑可以是不必需的，但是對(duì)所述藥物的增溶作用可能是必要的。通常，本發(fā)明的指甲的制劑可以以如下形式提供乳膏劑、油膏、凝膠、溶液、洗劑、泡沫、摩絲、噴霧劑、糊劑或漆Oacquer)，意欲將它們直接應(yīng)用于指(趾)甲。然而，例如，本發(fā)明的制劑還可以作為溶液或粉末或預(yù)混合料提供。溶液，例如，可以施用于敷料，如膏劑，然后再與指(趾)甲相聯(lián)系，從而更準(zhǔn)確地靶向位點(diǎn)?；蛘撸梢詫⒎罅鲜┯糜谥?趾)甲，然后將所述溶液再施用于該敷料。在這種方式中，例如，可能將所述敷料完全限制于指(趾)甲表面，或者所述敷料可以以這樣的方式構(gòu)建以使所述溶液和非指(趾)甲表面，或者與待處理的位點(diǎn)的接觸受到抑制或阻止，該抑制或阻止是通過(guò)所述敷料的構(gòu)造或通過(guò)屏障手段的引入進(jìn)行的。適合的屏障手段可以包括某些粘合劑或樹(shù)脂，或其他適合的處理。當(dāng)使用這樣的敷料時(shí)，則優(yōu)選地對(duì)每種還原和氧化劑使用單獨(dú)的敷料，從而避免潛在的劇烈反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)提供敷料時(shí)，一旦所述溶液或藥物的其他制劑應(yīng)用于吸收敷料，對(duì)所述敷料施用進(jìn)一步的封閉敷裹也是理想的，從而防止載體不合需要的蒸發(fā)。例如，在通過(guò)涂料或漆施用其他試劑后，可以將貼片，即類(lèi)似于經(jīng)皮貼片的構(gòu)造，但是優(yōu)選地為存儲(chǔ)貼片用于提供一種試劑。同樣地，例如，可以通過(guò)撒粉于涂了漆或涂料的表面來(lái)施用粉末。例如，其他粉末和預(yù)混物，如需要，可以進(jìn)一步補(bǔ)充在所述溶液或制劑中，從而施用于指(趾)甲?？梢岳斫獗疚闹兴玫?指(趾)甲"包括對(duì)任何適合的指甲表面的引用。在人類(lèi)，這實(shí)際上只包括手指甲或腳趾甲，但可以設(shè)想任意的指甲表面。所述試劑適合的載體通常包括水和低級(jí)醇，所述低級(jí)醇包括一元醇和多元醇。還可以使用其他的溶劑，如丙酮，且通常對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，哪種溶劑適合于對(duì)指(趾)甲施用是顯然的。除了所述載體外，其他媒介物可以用作，例如，填充劑。將水用于形成所述制劑的主體時(shí)，發(fā)現(xiàn)丙二醇通常與較高的指甲穿透作用相關(guān)，且通常是更優(yōu)選的填充劑。所述制劑可為簡(jiǎn)單水性制劑，或可以含有其他成分，諸如，例如，稠化劑、穩(wěn)定性增強(qiáng)劑，pH改良劑、氣味抑制劑和著色劑。氣味抑制劑的使用在下述情形中可以是特別優(yōu)選的，所述情形為當(dāng)該藥物意欲治療有臭味的指(趾)甲病癥時(shí)，其中所述病癥是常見(jiàn)的病癥，或當(dāng)需要掩飾該藥物自身氣味時(shí)。相似地，著色劑可以包含在當(dāng)所治療的病癥引起指(趾)甲不受歡迎的變色時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑作為在原處變干的清漆進(jìn)行制備。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述還原和/或氧化劑，以及特別地，巰基乙酸可以與所述藥物綴合，從而進(jìn)行施用。術(shù)語(yǔ)"藥物"指本發(fā)明制劑的任意有效成分，其能夠在對(duì)指(趾)甲的施用上發(fā)揮治療效果。所述治療效果僅當(dāng)與本發(fā)明的穿透增強(qiáng)劑聯(lián)合時(shí)可以察覺(jué)。用于本發(fā)明制劑的適合的藥物可以用于任何與患者的指甲相關(guān)的病癥，但是通常屬于真菌感染或與銀屑病相關(guān)的病癥的分類(lèi)。所述藥物可以以任何適合的形式，且可為固體、液體或氣體，存在于制劑中，從而施用于指(趾)甲。適合的氣體包括，例如，NO。用于本發(fā)明制劑的適合的藥物包括抗真菌藥物阿莫羅芬、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、環(huán)己吡酮乙醇胺、奧昔康唑、克霉唑、特比萘芬、萘夫替芬、兩性霉素、灰黃霉素、沃利康唑、氟胞嘧啶、制霉菌素及其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的是特比萘芬。與銀屑病聯(lián)合使用的適合藥物包括皮質(zhì)類(lèi)甾醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依曲替酯、環(huán)孢菌素、他克莫司及其衍生物。所用藥物的量對(duì)本發(fā)明不是關(guān)鍵的，且全部所要求的是該藥物能夠以治療或預(yù)防指甲病癥的有效量進(jìn)行施用。藥物的量可依賴(lài)于患者的年齡、性別和/或體重，但是通常以原料制劑提供，以施用于指(趾)甲，且所述藥物的濃度通常依賴(lài)待處理的病癥作為其主要決定因素。藥物的量可以是充足的，從而一次治療后就消除所述病癥，但是通常的情形是治療將會(huì)連續(xù)進(jìn)行數(shù)次，因此藥物的量可以為了根據(jù)所計(jì)劃的循環(huán)次數(shù)逐步處理而進(jìn)行特制。在循環(huán)治療中，用還原劑和氧化劑循環(huán)處理感染的指(趾)甲。優(yōu)選的策略是第1天用還原劑處理，然后第2天用氧化劑處理，藥物優(yōu)選地與所述氧化劑共同或之后立刻施用，然后在第3天再一次以施用所述還原劑開(kāi)始重復(fù)該過(guò)程。任選地，可以在處理間規(guī)定間隙，這樣該重復(fù)處理再?gòu)模?，?天、第5天、第6天或第7天開(kāi)始。所述間隙，如果優(yōu)選，可以更長(zhǎng)，但是優(yōu)選地不超過(guò)一個(gè)月，且優(yōu)選地不超過(guò)2周?？梢岳斫馑鲅h(huán)可以包括所述任意制劑的兩次或更多次應(yīng)用。例如，可將所述還原劑與所述氧化劑和藥物一起，每天施用，并連續(xù)施用例如2或3天，或在一天中若干時(shí)刻施用，其中所述氧化劑和藥物是在最后一次還原劑處理后的那天或第一次處理后的一天施用的，其中所述第一次處理后的一天可以是還原劑最后一次處理后立刻的一天。所述氧化劑可以在連續(xù)的幾天中或一天中的若千時(shí)刻使用，且通常優(yōu)選地所述藥物在與氧化劑的每次處理一起或之后立刻施用。藥物在本發(fā)明的制劑中適合的濃度依賴(lài)于這些因素待治療的病癥和待用的藥物，在任何情形中，這些因素對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯然的。為了指導(dǎo)，盡管本發(fā)明設(shè)想了高于或低于這些范圍的濃度，適合的濃度可以在0.1%-50%w/w的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地1%-20%w/w，特別地1%-10%w/w。本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包括其他藥物和/或穿透增強(qiáng)劑。多種藥物的適合的實(shí)例提供在上文中。其他穿透增強(qiáng)劑包括乳酸、DMSO、水楊酸和油酸，其中乳酸、水楊酸和油酸是分別優(yōu)選的。增強(qiáng)劑的濃度可以是有效地容許比不含增強(qiáng)劑的相似制劑更高的甲板穿透性的任意濃度。通常，增強(qiáng)劑的量會(huì)在約0.1。/。w/w-約25%w/w間變化，約1％w/w-約20%w/w間，及更優(yōu)選地，3%w/w-15%w/w間，經(jīng)常提供良好的結(jié)果。本發(fā)明還提供一種用于治療需要所述治療的患者指(趾)甲的指甲感染的方法，包括向所述指(趾)甲施用還原劑制劑，隨后再向其施用氧化劑制劑，所述指甲的病癥可通過(guò)藥物治療，所述藥物放置在一種所述制劑或第三種制劑中。可以理解上述方法優(yōu)選地包括任何上文所指定的與該使用相關(guān)，和/或如所附權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)所定義的特征。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種試劑盒，包括如上所定義的用于治療指甲感染的制劑，且優(yōu)選地包括如權(quán)利要求1-43的任一項(xiàng)所定義的制劑?，F(xiàn)將進(jìn)一步通過(guò)以下非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1-4:材料和方法在實(shí)施例1-4中，開(kāi)發(fā)了兩種模型，以測(cè)試指(趾)甲的滲透性。模型一遵循與WO99/49895相似的方式，其中所述指(趾)甲經(jīng)穿透增強(qiáng)劑處理，所述穿透增強(qiáng)劑溶解于溶劑中，并且測(cè)定了其％指(趾)甲重量的增加。認(rèn)為所述穿透增強(qiáng)劑是角蛋白溶解性的，且因此破壞所述指(趾)甲中的硫鍵，從而導(dǎo)致其軟化和吸收更多的液體。第二種模型實(shí)際上測(cè)量指(趾)甲的滲透性。在這種新型模型中，一種放射性化合物，即"C-甘露醇，用于跟蹤施用穿透增強(qiáng)劑后試劑經(jīng)過(guò)所述指(趾)甲的進(jìn)程。一種新型的擴(kuò)散細(xì)胞用于測(cè)量甘露醇的擴(kuò)散。實(shí)施例l-4使用如下工具、材料和方法。材料表l:本研究中所使用的供應(yīng)商、等級(jí)和材料的大量詳細(xì)材料。<table><row><column>產(chǎn)品</column><column>供應(yīng)商</column><column>地址</column><column>等級(jí)</column></row><row><column>巰基乙酸銨</column><column>Fluka</column><column>Sigma-AldrichCompanyLtd,Dorset,UK</column><column>水中60%</column></row><row><column>巰基乙酸鈣</column><column>Fluka</column><column>Sigma-AldrichCompanyLtd,Dorset,UK</column><column>≥98％</column></row><row><column>EDTA</column><column>Sigma-Aldrich</column><column>Sigma-AldrichCompanyLtd,</column><column>99%</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table><row><column></column><column>Dorset,UK</column></row><row><column></column><column>14C甘露醇CFA238</column><column>GECAmershamPharmacia.</column><column>GECAmershamPharmacia.</column><column>14C甘露醇CFA238原料9.25MBq/1.25mlSt.GilesBucks原料9.25MBq/1.25ml</column></row><table>穿透增強(qiáng)劑由于每種所述穿透增強(qiáng)劑示范了不同的溶解性，將水或乙醇與水的混合物用作溶劑，按照下表2。表2:用于所述穿透增強(qiáng)劑的溶劑<table><row><column>試劑</column><column>溶劑</column></row><row><column></column><column>巰基乙酸銨</column><column>20%乙醇</column></row><row><column></column><column>巰基乙酸鈣</column><column>水</column></row><row><column></column><column>巰基乙酸鈉</column><column>20%乙醇</column></row><row><column></column><column>巰基乙酸(TA)</column><column>20%乙醇</column></row><row><column></column><column>乙醇酸</column><column>20%乙醇</column></row><row><column></column><column>二硫蘇糖醇(DTT)</column><column>20%乙醇</column></row><row><column></column><column>半胱氨酸</column><column>20%乙醇</column></row><row><column></column><column>尿素-H202</column><column>水</column></row><table>方法指(趾)甲溶脹研究洗滌和制備指(趾)甲碎片利用指甲刀從健康人志愿者(經(jīng)同意)獲得大約2mm長(zhǎng)的指(趾)甲碎片。利用70%(v/v)的乙醇，通過(guò)在28ml的玻璃管內(nèi)利用WhirlMixer(Fison's，UK)以最大速度渦旋混合1分鐘，進(jìn)行洗滌。然后再在水中通過(guò)徹底地渦旋混合l分鐘沖洗碎片。重復(fù)該過(guò)程3次。再將指(趾)甲置于敞開(kāi)的Petri培養(yǎng)皿中，并將其放入溫度控制在30土2℃的恒溫箱中進(jìn)行干燥24小時(shí)。在恒溫箱干燥后，對(duì)所述指(趾)甲稱(chēng)重，并置于24孔微生物板(Costar⑧，UK).的各個(gè)孔中。在全部實(shí)驗(yàn)中，使用了10組指(趾)甲碎片。穿透增強(qiáng)劑對(duì)指(趾)甲碎片的施用將在所述微生物板孔中經(jīng)洗滌的指(趾)甲碎片浸沒(méi)在lml所述穿透增強(qiáng)劑溶液中約20小時(shí)。將過(guò)量的溶液通過(guò)用薄紙巾輕拍干燥從所有指(趾)甲碎片除去。對(duì)所述指(趾)甲碎片稱(chēng)重，記錄其重量。如果使用第二種穿透增強(qiáng)劑，對(duì)第二種化合物重復(fù)進(jìn)行相同的程序，并記錄第二重量。為了估計(jì)所述溶劑本身的影響，對(duì)一組對(duì)照指(趾)甲進(jìn)行了檢驗(yàn)，所述檢驗(yàn)利用相同的方法，但是僅浸沒(méi)在沒(méi)有添加所述穿透增強(qiáng)劑的溶劑中。甘露醇指(趾)甲穿透性的研究.-穿透增強(qiáng)劑的制備單一的穿透增強(qiáng)劑在所述適合的溶液中裝配，并摻加14C甘露醇(10ul所述原料14C甘露醇)。當(dāng)多于一種穿透增強(qiáng)劑施用于所述指(趾)甲時(shí)，只有最后的穿透增強(qiáng)劑在指(趾)甲施用前摻加14c甘露醇。無(wú)穿透增強(qiáng)劑的14C甘露醇用作對(duì)照。指(趾)甲擴(kuò)散細(xì)胞的制備校準(zhǔn)前的指(趾)甲擴(kuò)散細(xì)胞與完整厚度人指(趾)甲相聚集。將由20%乙醇/水混合物組成的接受液放到接受器的孔中，直到側(cè)臂上的蝕刻標(biāo)記處。將磁性隨動(dòng)件插入，并且再將所述細(xì)胞置于保持在32℃的水浴中的磁性攪拌器上。檢查細(xì)胞的漏損和氣泡。30分鐘的平衡期后，從該取樣側(cè)臂取出lml樣品，并將其置于閃爍管中，隨后加入4ml閃爍調(diào)劑，并在閃爍計(jì)數(shù)器上利用雙模式設(shè)置(3H/14C)進(jìn)行檢驗(yàn)。這是為了確保沒(méi)有細(xì)胞含有任何殘留放射性，并也取得這些讀數(shù)作為各個(gè)細(xì)胞的背景。然后用新鮮接受液將該細(xì)胞加滿(mǎn)到蝕刻標(biāo)記處，在32℃預(yù)平衡。利用3H水標(biāo)準(zhǔn)化指(趾)甲在取得背景讀數(shù)后(在上面的部分中有所描述)，利用預(yù)校準(zhǔn)的Gilson吸移管，將50uPH水(ca.18000dpm)置于所裝配的指(趾)甲擴(kuò)散細(xì)胞中的指(趾)甲上面。然后立刻用parafilm密封該細(xì)胞。20小時(shí)后，利用lml注射器，將lml所述接受液的樣品從側(cè)臂中除去，并置于閃爍管中，隨后加入4ml閃爍調(diào)劑，并在閃爍計(jì)數(shù)器上利用雙模式設(shè)置(3H/14C)進(jìn)行檢驗(yàn)。這些數(shù)值用于標(biāo)準(zhǔn)化各個(gè)指(趾)甲，且如果認(rèn)為放射性值太高，則細(xì)胞由于泄漏而衰減。如果任何細(xì)胞泄漏，則使用Dixon'sQ檢驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。再用薄紙巾弄干"H水，并用新鮮接受液將該細(xì)胞加滿(mǎn)到蝕刻標(biāo)記處，在32℃預(yù)平衡。當(dāng)檢驗(yàn)單一穿透增強(qiáng)劑時(shí)，利用預(yù)校準(zhǔn)的Gilson將每種穿透增強(qiáng)劑的50μl等分試樣吸移到完整厚度人指(趾)甲表面上。再用parafilm密封各個(gè)細(xì)胞。取樣時(shí)間點(diǎn)取在ca.20小時(shí)，44小時(shí)，68小時(shí)，92小時(shí)和116小時(shí)。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)后，從側(cè)臂中取lml樣品，并置于閃爍管中，隨后加入4ml閃爍調(diào)劑，且在閃爍計(jì)數(shù)器上利用雙模式設(shè)置(3H/14C)進(jìn)行檢驗(yàn)。然后用新鮮接受液將該細(xì)胞加滿(mǎn)到蝕刻標(biāo)記處，在32℃預(yù)平衡。測(cè)試每種穿透增強(qiáng)劑(和對(duì)照)，利用以上所概述的程序進(jìn)行了總共n二5-6次。當(dāng)使用多于一種穿透增強(qiáng)劑時(shí)，利用預(yù)校準(zhǔn)的Gilson將50ti1無(wú)放射性甘露醇的穿透增強(qiáng)劑吸移到完整厚度人指(趾)甲表面上，再用parafilm密封各個(gè)細(xì)胞。20小時(shí)后，用薄紙巾弄干該前述穿透增強(qiáng)劑，并用去離子水(3xlml)洗滌指(趾)甲表面。再施用預(yù)摻加"C甘露醇的第二穿透增強(qiáng)劑，并實(shí)施上述應(yīng)用于單一穿透增強(qiáng)劑的方案。實(shí)施例l:單一指(趾)甲穿透增強(qiáng)劑的使用指(趾)甲溶脹研究圖1顯示向指(趾)甲中加入水(對(duì)照)、半胱氨酸、巰基乙酸銨(AmTA)、巰基乙酸(TA)、乙醇酸(GA)、過(guò)氧化氫(H202)、尿素-過(guò)氧化氫(尿素-H202)和1，4-二硫-DL-蘇糖醇(DTT)20小時(shí)后，指(趾)甲重量的變化(平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=10)。該數(shù)值以初始指(趾)甲重量的百分?jǐn)?shù)表示。盡管使用水和20%乙醇水溶液作為對(duì)照溶液，但是在這二者間不存在顯著區(qū)別(p>0.05，ANOVA)。因此，只將水對(duì)照顯示在圖1中。巰基乙酸(TA)、乙醇酸(GA)、過(guò)氧化氫(H202)、尿素-過(guò)氧化氫(尿素-II202)、二硫蘇糖醇(DTT)和巰基乙酸銨(AmTA)與對(duì)照相比，在20小時(shí)后，都顯著地增加(p<0.05，ANOVA)了指(趾)甲的重量。由所檢驗(yàn)的7種穿透增強(qiáng)劑中的6種所引起的指(趾)甲重量的增加推斷出該指(趾)甲吸收了更多所施用的液體。還注意到了所處理的指(趾)甲外形的物理改變。TA，GA，H202和AmTA處理的指(趾)甲比對(duì)照更軟，且顏色更淺。.半胱氨酸沒(méi)有顯著地增加(p>0.05，ANOVA)指(趾)甲重量。因此，該液體向用半胱氨酸處理的指(趾)甲中的滲透性沒(méi)有增強(qiáng)。甘露醇指(趾)甲穿透性研究圖2顯示在使用不同的單一穿透增強(qiáng)劑時(shí)，14C甘露醇經(jīng)過(guò)完整厚度人指(趾)甲的滲透性(n=6±SD，DTTn=5±SD)。飽和TA(50%)在這些實(shí)驗(yàn)中是最佳甘露醇穿透增強(qiáng)劑。然而，當(dāng)將該TA減少到濃度5%時(shí)，其穿透增強(qiáng)作用下降到DTT之下。H202在96小時(shí)后的甘露醇擴(kuò)散上，對(duì)該5%TA沒(méi)有顯著區(qū)別(p<0.05，ANOVA)。實(shí)施例2:雙指(趾)甲穿透增強(qiáng)劑的使用指(趾)甲溶脹研究對(duì)于5。/。TA而言，單一穿透增強(qiáng)劑施用能引起的指(趾)甲重量的最大增加為71%(圖1中所示)。然而，兩種穿透增強(qiáng)劑的添加，一種跟著另一種，引起指(趾)甲重量增加高達(dá)150%，如圖3中所示。圖3顯示用2種穿透增強(qiáng)劑在2個(gè)分開(kāi)的階段(＞按照指示)以?xún)煞N施用順序進(jìn)行處理時(shí)指(趾)甲的百分?jǐn)?shù)重量增加(平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=lO)。加入TA再加入H202或尿素-H202與單獨(dú)TA相比顯著地增加了指(趾)甲重量(p<0.05，ANOVA)。然而，當(dāng)H202或尿素-H202在TA前使用時(shí)，與單獨(dú)TA相比不顯著增加了指(趾)甲重量(p>0.05，ANOVA)。在每個(gè)圖3中所詳述的雙穿透增強(qiáng)劑實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了相似的趨勢(shì)。還原劑(例如，TA，GA和BDTT)在氧化劑(例如，H202或尿素-11202)之前加入，與以相反的順序，即先氧化再還原劑來(lái)施用試劑相比，顯著地提高了指(趾)甲重量的增加。先TA再尿素-H202的施用提供了最大的重量增加,而最低的是先尿素-11202再DTT。實(shí)施例3:穿透增強(qiáng)劑濃度的影響指(趾)甲溶脹研究圖4顯示在不同TA濃度中20小時(shí)時(shí)期后指(趾)甲的百分?jǐn)?shù)重量增加(平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=10)。在TA處理指(趾)甲的情形中，增高穿透增強(qiáng)劑的濃度引起增加的重量增加。在用20。/。TA處理指(趾)甲時(shí)觀察到最顯著的重量增加。圖5顯示在不同濃度的尿素-H2O2中20小時(shí)的時(shí)期后，指(趾)甲的百分?jǐn)?shù)重量增加。X-軸所顯示的百分?jǐn)?shù)是存在的總11202濃度(平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=10)。施用于指(趾)甲的尿素-H202濃度也影響重量增加，以及因此，影響該指(趾)甲的滲透性。在指(趾)甲重量增加方面，使用20%尿素-11202比10%顯著更好。然而，用在20%-35%間增高濃度的H202處理的指(趾)甲在重量增加上未顯示出顯著區(qū)別(pX).05，ANOVA)。圖6顯示在不同DTT濃度中20小時(shí)時(shí)期后指(趾)甲的百分?jǐn)?shù)重量增加(平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=10)。經(jīng)1%DTT處理的指(趾)甲，與經(jīng)5%DTT處理的指(趾)甲相比確實(shí)顯示出顯著的重量增加(p>0.05，ANOVA)，但是在5-10%之間進(jìn)一步的濃度增高沒(méi)有顯示出顯著的重量增加(p<0.05，ANOVA)。對(duì)指(趾)甲重量最大的影響在用DTT濃度20。/。時(shí)觀察到，該影響幾乎是濃度10%時(shí)所觀察到的兩倍。實(shí)施例4:pH對(duì)穿透增強(qiáng)劑的影響指(趾)甲溶脹研究圖7顯示在不同TA的鹽(濃度均為5%)中20小時(shí)時(shí)期后指(趾)甲的百分?jǐn)?shù)重量增加。位于條形柱上方的數(shù)字表示每種溶液施用前的pH(平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=10)。不考慮作為穿透增強(qiáng)劑使用的巰基乙酸鹽類(lèi)型，其指(趾)甲重量的增加顯著地高于(p>0.05，ANOVA)對(duì)照。巰基乙酸鈣引起指(趾)甲重量中最大的增加，且因此促進(jìn)最大量的液體穿透指(趾)甲。鹽的類(lèi)型對(duì)施用于指(趾)甲的液體的pH具有直接的影響。TA用作pH2.12的溶液，而巰基乙酸鈣pH為11.43。因此，雖然所有的化合物都有效地增強(qiáng)指(趾)甲對(duì)液體的吸收，pH＞7.1在指(趾)甲重量增加方面看起來(lái)最為有利。實(shí)施例5-10:材料和方法實(shí)施例5-10使用如下材料和方法。氧化還原測(cè)量使用離子分析氧化還原計(jì)(Metrohm,UK)在室溫下，測(cè)量0.5M所述化合物在去離子水中的水性制劑的相對(duì)于已知電位的穩(wěn)定參考電極(Ag/AgCl)的還原電位。特比萘芬擴(kuò)散研究將直徑ca.3mm的人指(趾)甲樣品(完整厚度)安置在2個(gè)半個(gè)的特殊設(shè)計(jì)的ChubTurTM擴(kuò)散細(xì)胞之間，并將其夾在一起。用預(yù)先經(jīng)聲波處理的適合的緩沖系統(tǒng)填充在受體室中，以確保下沉條件，并且將所述細(xì)胞固定在有機(jī)玻璃支架上，所述支架安裝在溫度維持在32℃的水浴中的磁性攪拌器上。所述受體室的內(nèi)容物連續(xù)受到小PTFE包被的磁性隨動(dòng)件的刺激，所述磁性隨動(dòng)件由能浸在水中的磁性攪拌器驅(qū)動(dòng)。將已知量的制劑/藥物溶液施用于指(趾)甲表面(無(wú)限劑量)，并且在規(guī)律的時(shí)間間隔從該受體室內(nèi)取得緩沖液樣品，并將其替換為新鮮受體培養(yǎng)基，并利用HPLC對(duì)其藥物含量進(jìn)行分析。TurChub微生物檢驗(yàn)在Sabouraud右旋糖瓊脂板上接種紅色毛癬菌，該過(guò)程是通過(guò)利用無(wú)菌藥簽從傾斜培養(yǎng)基中溫和取下菌絲體和孢子并將它們轉(zhuǎn)移該瓊脂表面上來(lái)進(jìn)行的。將所述板在25℃培養(yǎng)7天。用Ringers溶液(20ml)將白色孢子從該板表面上洗滌下來(lái)。將該孢子混懸液經(jīng)無(wú)菌薄紗(Smith+Nephew，Propax,7.5cmx7.5cm,8層薄紗藥簽，BP型13)過(guò)濾，從而除去菌絲體。估算該孢子混懸液的存活計(jì)數(shù)，并相應(yīng)地通過(guò)稀釋或濃縮孢子將該孢子計(jì)數(shù)調(diào)節(jié)為在最終體積20ml中大約1X107cfu/ml。最初，末梢的指(趾)甲碎片是從志愿者的腳趾甲獲得的，所述腳趾甲長(zhǎng)到最少3mm長(zhǎng)。要求所有志愿者在6個(gè)月內(nèi)不在腳趾甲上使用涂劑(varnish)或拋光劑(polish),并且在6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有在腳趾甲上出現(xiàn)任何疾病的征兆。要求所有的志愿者用剪刀或標(biāo)準(zhǔn)指甲刀取下末端指(趾)甲部分。不要求特殊的程序，例如無(wú)菌取得或清洗指(趾)甲。然后將該指(趾)甲碎片置于合適的容器內(nèi)，例如塑料袋，管，信封等，之后將該指(趾)甲置于8mlbijou瓶子中，所述小瓶對(duì)應(yīng)于每個(gè)提供者/每次提供，并標(biāo)注所提供的任何詳細(xì)信息。將該樣品儲(chǔ)存在冷凍器中，直到需要。利用剪刀，再將該指(趾)甲碎片剪成若干小片，該小片最小為3mmX3mm。對(duì)每個(gè)指(趾)甲所能獲得的小片的數(shù)量完全依賴(lài)于初始樣品的尺寸，因此小腳趾甲僅可產(chǎn)生1或2小片，而較大腳趾甲可產(chǎn)生3-5片。將該指(趾)甲碎片浸沒(méi)在70%乙醇水溶液中，并渦旋混合l分鐘。再將乙醇溶液傾倒出，并替換為新鮮的70%乙醇溶液，再渦旋混合l分鐘。然后再將該乙醇溶液傾倒出，并替換為Ringer's溶液，渦旋混合1分鐘，并且傾倒并替換為新鮮Ringer's。該利用Ringer's洗滌的過(guò)程總共進(jìn)行了3次，替換各個(gè)階段中的洗滌溶液。一旦完成該洗滌過(guò)程，將所述指(趾)甲碎片置于無(wú)菌無(wú)蓋petri培養(yǎng)皿中，并在層流箱下室溫空氣干燥30分鐘。一旦該指(趾)甲碎片干燥了，將它們置于新的8mlbijou瓶中(對(duì)每個(gè)提供者，每批使用分別的瓶子)。還利用一對(duì)測(cè)徑規(guī)測(cè)量指(趾)甲的厚度。再在擴(kuò)散細(xì)胞中，用所述穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)處理末端指(趾)甲碎片(完整厚度指(趾)甲)，即，用巰基乙酸處理20小時(shí)，隨后用尿素H202處理20小時(shí)。最初在121℃高壓釜中對(duì)TurChub腔(下部和上部)消毒15分鐘。指(趾)甲的墊圈也在100%乙醇中消毒，并在安裝指(趾)甲/膜部分前在層流箱下空氣千燥。然后將穿透增強(qiáng)劑處理的指(趾)甲和墊圈裝載在下半個(gè)1\11€111^@腔上，所述1\11€11油@腔的背側(cè)朝上。然后將預(yù)定體積(對(duì)每個(gè)腔進(jìn)行校準(zhǔn))的熔化的SDA瓊脂(維持在56。C)裝載到該腔下面的部分。設(shè)置了瓊脂后，將固定體積(50yl)的在Ringers溶液中的檢驗(yàn)生物體紅色毛癬菌應(yīng)用到該瓊脂表面。再通過(guò)輕輕地從一端到另一端搖動(dòng)所述腔，促使所述生物體混懸液均勻散布在該瓊脂的表面。利用注射器和針將來(lái)自所述生物體混懸液的過(guò)量液體從所述腔除去。一旦將所述生物體應(yīng)用于所述腔，安裝所述指(趾)甲，并加入所述腔上面的漏斗部分，且將其固定在有彈簧的位置。設(shè)計(jì)所述腔，以使過(guò)量的流體(如來(lái)自濃縮)不交叉污染所述瓊脂，而是積聚在所述腔的底部；其次將所述腔以這樣的方式定向，即使它們避免來(lái)自于在所述瓊脂下流出的假陽(yáng)性結(jié)果。將大約100ul所述有效的試劑或制劑應(yīng)用于所述檢驗(yàn)生物體紅色毛癬菌7天。通過(guò)測(cè)量紅色毛癬菌在TurChubTM腔中生長(zhǎng)抑制區(qū)域測(cè)定該制劑的功效。實(shí)施例5:指甲穿透增強(qiáng)劑氧化還原電位的測(cè)量對(duì)表現(xiàn)出增強(qiáng)人指(趾)甲溶脹的試劑的氧化還原電位進(jìn)行檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)還原劑具有-ve氧化還原電位，而氧化劑將具有+ve氧化還原電位(或者，當(dāng)表示為還原電位時(shí)，其符號(hào)改變，因此還原劑將具有+ve電位)。表3和圖8(±SD，n=3)中的結(jié)果，顯示出在所檢驗(yàn)的多種試劑的氧化還原電位上存在著明顯的區(qū)別。表3.化學(xué)試劑(0.5M濃度，n=3)的氧化還原電位及pH值:<table><row><column>編號(hào)</column><column>化學(xué)品</column><column>平均氧化還原電位(mV)</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column><column>平均pH</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column>1</column><column>間苯二酚</column><column>8.6</column><column>5.3</column><column>5.67</column><column>0.42</column></row><row><column>2</column><column>cineol</column><column>67.2</column><column>100.5</column><column>5.91</column><column>0.30</column></row><row><column>3</column><column>巰基乙酸鈣</column><column>-531.3</column><column>12.5</column><column>11.74</column><column>0.24</column></row><row><column>4</column><column>p-coumaricacid</column><column>114,1</column><column>50.8</column><column>3.54</column><column>0.31</column></row><row><column>5</column><column>硫尿嘧啶</column><column>53.4</column><column>18.9</column><column>6,28</column><column>0,08</column></row><row><column>6</column><column>過(guò)硫酸鉀</column><column>402.5</column><column>28.6</column><column>2.83</column><column>0.06</column></row><row><column>7</column><column>乙醇酸</column><column>247.7</column><column>27.7</column><column>2.03</column><column>0.15</column></row><row><column>8</column><column>草酸</column><column></column><column>254.8</column><column>26.0</column><column>1.33</column><column>0.08</column></row><table><table><row><column>9</column><column>尿素過(guò)氧化氫</column><column>349.7</column><column>5.3</column><column>2.72</column><column>0.31</column></row><row><column>10</column><column>巰基乙酸鈉</column><column>-281.7</column><column>5.3</column><column>6.90</column><column>0.05</column></row><row><column>11</column><column>巰基乙酸-132.813.82.13</column><column>0.02</column></row><row><column>12</column><column>巰基乙酸銨</column><column>-235.9</column><column>24.0</column><column>6.29</column><column>0.20</column></row><row><column>13</column><column>過(guò)氧化氫</column><column>277.3</column><column>48.3</column><column>6.21</column><column>0.31</column></row><row><column>14</column><column>DTT</column><column>-241.0</column><column>10.9</column><column>2.64</column><column>0.53</column></row><row><column>15</column><column>半胱氨酸</column><column>-79.3</column><column>8.2</column><column>——</column><column>——</column></row><table>那些強(qiáng)還原性化學(xué)試劑包括巰基乙酸鹽，其中巰基乙酸鈣在所有所述化學(xué)品中具有最低的氧化還原電位(-531.3mV)。最強(qiáng)的氧化劑是那些具有最高氧化還原電位的，其包括尿素-過(guò)氧化氫(尿素-H202)、過(guò)氧化氫(H202)、乙醇酸、草酸和過(guò)硫酸鉀。來(lái)自這些氧化還原數(shù)據(jù)的顯而易見(jiàn)的是顯著改進(jìn)指(趾)甲溶脹(實(shí)施例2)的試劑的那些組合是強(qiáng)氧化或還原劑。此外，這些試劑的使用順序是很重要的，實(shí)施例2中最大的指(趾)甲溶脹是在將所述還原劑首先施用于指(趾)甲時(shí)觀察到的。實(shí)施例6:指甲穿透增強(qiáng)化合物濃度對(duì)氧化還原電位的影響研究了濃度對(duì)所選擇試劑的氧化還原電位的影響。這些包括巰基乙酸、尿素-11202、H202和DTT。滴定的結(jié)果顯示在表4-7中。表4.TA在濃度0.001。/。-20。/。w/w間的平均氧化還原電位和pH值(n二3)<table><row><column>TA濃度(%w/w)</column><column>平均氧化還原電位</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column><column>平均pH</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column>20%-128.70.1</column><column>1.61</column><column>0.04</column></row><row><column>10%-132.80.6</column><column>1.83</column><column>0.14</column></row><row><column>7.5%-132.70.1</column><column>1.76</column><column>0.03</column></row><table><table><row><column>5%</column><column>-131.5</column><column>0.4</column><column>1.85</column><column>0.02</column></row><row><column></column><column>2.5%</column><column>-126.5</column><column>0.5</column><column>1.71</column><column>0.55</column></row><row><column></column><column>1%</column><column>-119.8</column><column>0.4</column><column>2.23</column><column>0.08</column></row><row><column></column><column>0.1%</column><column>-97.4</column><column>1.4</column><column>2.66</column><column>0.13</column></row><row><column></column><column>0.05%</column><column>-85.6</column><column>0.8</column><column>2.53</column><column>0.12</column></row><row><column></column><column>0.01%</column><column>-67.5</column><column>1,2</column><column>3.05</column><column>0.12</column></row><row><column></column><column>0.005%</column><column>-56.6</column><column>3.8</column><column>3.12</column><column>0.19</column></row><row><column></column><column>0.001％</column><column>-47.7</column><column>5.4</column><column>2.97</column><column>0.32</column></row><table>表4顯示，在TA濃度1-20M間，不存在對(duì)所述溶液所測(cè)量的氧化還原電位的濃度影響。在濃度低于此(0.001-1%)，氧化還原電位隨著濃度的下降穩(wěn)定地條低。當(dāng)測(cè)量DTT的氧化還原電位時(shí)，觀察到了相似的趨勢(shì)，并且僅在濃度低于0.05%時(shí)，所述溶液的氧化還原電位下降(表5)。表5.DTT在濃度0.005°/。-12%w/w間的平均氧化還原電位和pH值(n=2)<table><row><column>DTT濃度(%w/w)</column><column>平均氧化還原電位</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column><column>平均pH</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column></column><column>10</column><column>-193.1</column><column>11.45513</column><column>5.69</column><column>0.05</column></row><row><column></column><column>7.5</column><column>-209.65</column><column>16.33417</column><column>6.24</column><column>0.30</column></row><row><column></column><column>5</column><column>-201.25</column><column>16.05132</column><column>6.20</column><column>0.23</column></row><row><column></column><column>1</column><column>-185.75</column><column>10.39447</column><column>7.01</column><column>0.06</column></row><row><column></column><column>0.1</column><column>-189.65</column><column>0,919239</column><column>7.59</column><column>0.09</column></row><row><column></column><column>0.05</column><column>-169.19</column><column>0.410122</column><column>7.80</column><column>0.12</column></row><row><column></column><column>0.01</column><column>-134.9</column><column>4.666905</column><column>8.00</column><column>0.02</column></row><row><column></column><column>0.005</column><column>-122.7</column><column>3.818377</column><column>8.07</column><column>0.45</column></row><table>發(fā)現(xiàn)H2O2和尿素-H2O2具有相似的作用。后者在5-17.5°/。的高濃度時(shí)，沒(méi)有出現(xiàn)氧化還原電位的巨大差別(表6)。然而，當(dāng)尿素-H2O2的濃度降為5%以下時(shí)，其氧化還原電位及由此的氧化能力下降的更快。該溶液的pH也隨著其濃度的降低變得更中性。用&02時(shí)，其氧化還原電位下降的關(guān)鍵濃度是20%(表7)。表6.尿素-H202在濃度0.0025-17.5&02含量w/w間的平均氧化還原電位和pH值(n=3)<table><row><column>H202含量濃度(％w/w)</column><column>平均氧化還原電位(mV)</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column><column>平均pH</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column>17.5</column><column>382.3</column><column>1.3</column><column>3.33</column><column>0.09</column></row><row><column>16.25</column><column>382.9</column><column>1.5</column><column>3.87</column><column>0.08</column></row><row><column>15</column><column>380.3</column><column>0.8</column><column>4.04</column><column>0.03</column></row><row><column>10</column><column>377.9</column><column>0.5</column><column>4.23</column><column>0.12</column></row><row><column>5</column><column>372.3</column><column>1.4</column><column>5.10</column><column>0.11</column></row><row><column>0.5</column><column>293.6</column><column>11.2</column><column>5.31</column><column>0.33</column></row><row><column>0.05</column><column>208.1</column><column>5.0</column><column>6.81</column><column>0,16</column></row><row><column>0.025</column><column>199.5</column><column>3.4</column><column>6.56</column><column>0.04</column></row><row><column>0.005</column><column>191.3</column><column>5.2</column><column>6.17</column><column>1.00</column></row><row><column>0.0025</column><column>189.4</column><column>6.0</column><column>6.07</column><column>0.53</column></row><table>表7.H202在濃度0.005-35%w/w間的平均氧化還原電位和pH值(n=3)<table><row><column>H202</column><column>濃度(%w/w)</column><column>平均氧化還原電位</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column><column>平均pH</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column>35</column><column>444.5</column><column>0.6</column><column>2.55</column><column>0.04</column></row><row><column>32.5</column><column>437,9</column><column>1.7</column><column>2.54</column><column>0.08</column></row><row><column>30</column><column>430.4</column><column>3.4</column><column>2.64</column><column>0.02</column></row><row><column>20</column><column>402.8</column><column>1.3</column><column>3.16</column><column>0.01</column></row><row><column>10</column><column>357,2</column><column>3.7</column><column>3.79</column><column>0.02</column></row><row><column>1</column><column>231.6</column><column>9.1</column><column>6.17</column><column>0.03</column></row><row><column>0.1</column><column>193.5</column><column>3.8</column><column>6.71</column><column>0.06</column></row><row><column>0.05</column><column>200.4</column><column>7.8</column><column>6.78</column><column>0.12</column></row><row><column>0.01</column><column>153.0</column><column>18.4</column><column>7.46</column><column>0.26</column></row><table><table><row><column>0.005</column><column>142.3</column><column>6.6</column><column>7.56</column><column>0.08</column></row><table>實(shí)施例7:指甲的穿透增強(qiáng)化合物pH對(duì)氧化還原電位的影響為了研究該溶液的pH是否對(duì)所述穿透增強(qiáng)劑氧化還原電位具有影響，對(duì)兩種化合物的pH范圍進(jìn)行了研究5。/。TA溶液和具有H202含量15%的尿素-H202。利用pH范圍2-11(利用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH)檢查T(mén)A。在pH2-10(利用HCl和NaOH溶液調(diào)節(jié)pH)檢査所述尿素"《202溶液。TA的氧化還原電位在所檢查的pH范圍內(nèi)幾乎增加了一個(gè)數(shù)量級(jí)(表8)。相反，尿素-H202復(fù)合物的氧化還原電位穩(wěn)定降低，直到達(dá)到pH10時(shí)，觀察到其氧化還原電位急劇下降(表9)。表8:TA溶液在pH值在pH2-11范圍內(nèi)變化時(shí)的平均氧化還原電位(n=3)。<table><row><column>TA的近似pH</column><column>平均氧化還原電位標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column>2</column><column>-70.4</column><column>20.4</column></row><row><column>3</column><column>-133.1</column><column>13.3</column></row><row><column>4</column><column>-166.7</column><column>24.4</column></row><row><column>5</column><column>-179.5</column><column>33.7</column></row><row><column>6</column><column>-192.9</column><column>37.3</column></row><row><column>8</column><column>-272.3</column><column>49.4</column></row><row><column>10</column><column>-386.5</column><column>52.0</column></row><row><column>11</column><column>-433.8</column><column>50.6</column></row><table>表9.尿素-H，O，溶液在。H值在。H2-10范圍內(nèi)變化時(shí)的平均氧化還原電位(n=3+SD)。<table></column></row><row><column>尿素-H202的近似pH</column><column>氧化還原電位(mV)</column><column>標(biāo)準(zhǔn)偏差</column></row><row><column>2</column><column>459.8</column><column>2.0</column></row><row><column>4</column><column>334.1</column><column>5.5</column></row><row><column>6</column><column>284.0</column><column>1.8</column></row><row><column>8</column><column>194.2</column><column>0.7</column></row><table>1016.11.2實(shí)施例8:模型藥物化合物的穿透增強(qiáng)劑圖9是經(jīng)以下各項(xiàng)預(yù)處理后特比萘芬擴(kuò)散經(jīng)過(guò)人指(趾)甲的圖形表示法單獨(dú)50:50乙醇/水(對(duì)照)，尿素-11202或巰基乙酸(TA)，以及所述兩種穿透增強(qiáng)劑的組合。該結(jié)果證明該雙穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)增加典型藥物擴(kuò)散的能力。當(dāng)將所述指(趾)甲浸沒(méi)在50:50乙醇/水(對(duì)照)溶液中20小時(shí)并施用該藥物時(shí)，214小時(shí)后僅有44±13lig/cn^穿透所述指(趾)甲。氧化劑——尿素-過(guò)氧化氫的施用對(duì)該藥物穿透指(趾)甲的量沒(méi)有顯著影響(p>0.05，ANOVA)，這容許44±33Pg/cm2穿過(guò)該屏障。在施用特比萘芬前向所述指(趾)甲施用巰基乙酸容許861土135"g/cn^的藥物穿透，但是這低于當(dāng)在特比萘芬前相繼施用巰基乙酸和尿素-1^02的情形，后者在219小時(shí)后容i午2308士1332yg/cm2。實(shí)施例9:施用時(shí)間對(duì)所述雙施用穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)的影響圖10是經(jīng)先巰基乙酸(TA)再尿素-H202預(yù)處理不同時(shí)間周期后特比萘芬擴(kuò)散經(jīng)過(guò)人指(趾)甲的圖形表示法。施用所述穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)30分鐘或1小時(shí)在兩種情形中都容許少于10ug/cm2的藥物穿透所述指(趾)甲。相反，利用所述雙穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)，其中每種增強(qiáng)劑施用長(zhǎng)達(dá)20小時(shí)，315小時(shí)后其增加穿透人指(趾)甲的特比萘芬的量為3329±1842Pg/cm2。實(shí)施例10:利用所述穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)來(lái)改良商業(yè)抗真菌制劑的表現(xiàn)利用微生物鑒定檢查所述雙穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)對(duì)來(lái)自于商業(yè)藥物漆Loceryl⑧的阿莫羅芬的穿透的影響。該鑒定評(píng)估了該制劑對(duì)在甲真菌病指(趾)甲中所發(fā)現(xiàn)的主要微生物體紅色毛癬菌的功效，其中所述制劑是獨(dú)立的或經(jīng)巰基乙酸，尿素-過(guò)氧化氫或兩者共同預(yù)處理的。圖11是利用TurChub⑧檢查腔系統(tǒng)進(jìn)行的對(duì)所述生物體紅色毛癬菌抑制域(ZOI)平均長(zhǎng)度的比較，該比較是在向預(yù)處理的完整厚度末端指(趾)甲碎片施用多種穿透增強(qiáng)劑系統(tǒng)，再向每個(gè)的表面施用lOOul標(biāo)準(zhǔn)Loceryl漆并培養(yǎng)7天后進(jìn)行的(n=4±SD)。圖11證明當(dāng)阿莫羅芬單獨(dú)施用或在所述指(趾)甲經(jīng)單一還原劑巰基乙酸預(yù)處理20小時(shí)后施用時(shí)，所述微生物體的生長(zhǎng)不受阻止，即不存在能檢測(cè)到的抑制域。當(dāng)氧化劑尿素-過(guò)氧化氫用于預(yù)處理所述指(趾)甲時(shí)，檢測(cè)到小抑制域。然而，當(dāng)在抗真菌藥物前，向所述指(趾)甲相繼施用所述氧化劑和還原劑時(shí)，觀察到差不多2cm的抑制域。這些結(jié)果突出了施用氧化劑和還原劑兩者顯著地增強(qiáng)了利用商業(yè)可獲得的指甲使用制劑所獲得的微生物殺傷。權(quán)利要求1.還原劑和氧化劑的每一種的制劑在制備用于治療指(趾)甲病癥的藥劑中的用途，所述指(趾)甲可通過(guò)藥物治療，所述制劑單獨(dú)放置并以先還原劑再氧化劑的順序相繼施用于患者的指(趾)甲，所述藥物放置在一種或另一種的制劑中，或任選地在第三種制劑中，其中所述藥物對(duì)于所述還原或氧化劑而言是附加的。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述兩種制劑的簡(jiǎn)單組合會(huì)引起極限反應(yīng)，且其中每種試劑獨(dú)立地藥用于指(趾)甲。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述還原劑選自由下列各項(xiàng)組成的組巰基乙酸銨，巰基乙酸鈣，巰基乙酸鈉，巰基乙酸，和二硫蘇糖醇，抗壞血酸，對(duì)苯二酚，巰基乙醇，谷胱甘肽，L-半胱氨酸，牛磺酸，氮基甲磺酸，磺基丙氨酸，半胱亞磺酸，乙二磺酸，乙磺酸，高牛磺酸，次牛磺酸，羥乙磺酸，巰基乙磺酸，N-甲?；撬?，及其簡(jiǎn)單衍生物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述衍生物是鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，其中所述還原劑是巰基乙酸或其衍生物。6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述氧化劑選自由下列各項(xiàng)組成的組尿素，過(guò)氧化氫，過(guò)硫酸鉀，硫尿嘧啶，p-coumericacid，乙醇酸，草酸，cineol，peroxydone，二氧化氯，重鉻酸銨，硝酸銨，高氯酸銨，高錳酸銨，溴酸鋇，氯酸鋇，過(guò)氧化鋇，氯酸鎘，氯酸鈣，鉻酸鈣，高氯酸鈣，硝酸鉻，硝酸鈷，氧化銀，高碘酸和吡啶重鉻酸鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述氧化劑是過(guò)氧化氫。8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述氧化劑是過(guò)氧化氫和尿素的加成化合物。9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物存在于一種或兩種所述制劑中。10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物存在于第三種制劑中。11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑是液體。12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述還原劑作為堿性制劑來(lái)配制，其具有在7-14之間的pH。13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述pH在8-13之間。14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述pH在9-12之間。15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述氧化劑的pH在1-7之間。16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述pH在2-5之間。17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑是水性的。18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，包括作為填充劑的丙二醇。19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中巰基乙酸與所述藥物綴合。20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物選自由下列各項(xiàng)組成的抗真菌藥物組阿莫羅芬，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，益康唑，環(huán)己吡酮乙醇胺，奧昔康唑，克霉唑，特比萘芬，萘夫替芬，兩性霉素，灰黃霉素，沃利康唑，氟胞嘧啶，制霉菌素，及其藥用鹽和酯。21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述藥物是特比萘芬。22.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述藥物是阿莫羅芬。23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中藥物選自由下列各項(xiàng)組成的抗銀屑病藥物組皮質(zhì)類(lèi)甾醇、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依曲替酯、環(huán)孢菌素、他克莫司及其衍生物。24.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中當(dāng)與Ag/AgCl參考電極比時(shí)，去離子水中0.5M所述氧化劑的還原電位低于-50mV。25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述還原電位低于-100mV。26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中所述還原電位低于-200mV。27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中當(dāng)與Ag/AgCl參考電極比時(shí)，去離子水中0.5M所述還原劑的還原電位高于+20mV。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中所述還原電位高于+50mV。29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述還原電位高于+75mV。30.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述還原劑與所述藥物綴31.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述氧化劑與所述藥物綴合。32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中至少一種制劑選自由下列各項(xiàng)組成的組乳膏劑、油膏、凝膠、溶液、洗劑、泡沫、摩絲、噴霧劑、糊劑、敷料、粉末、預(yù)混物、非水性漆和水性漆。33.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑每個(gè)分別選自由下列各項(xiàng)組成的組乳膏劑、油膏、凝膠、溶液、洗劑、泡沫、摩絲、噴霧劑、糊劑、敷料、粉末、預(yù)混物、非水性漆和水性漆。34.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中至少一種制劑是基于水的凝膠。35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中全部試劑是基于水的凝膠。36.根據(jù)權(quán)利要求l-34中任一項(xiàng)的用途，其中至少一種制劑是基于水的漆。37.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的用途，其中全部試劑是基于水的漆。38.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述還原劑制劑在所述氧化制劑前至少I(mǎi)O小時(shí)施用。39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述還原劑制劑在所述氧化制劑前至少15小時(shí)施用。40.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述還原劑制劑在所述氧化制劑前至少20小時(shí)施用。41.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物制劑在施用所述氧化劑制劑后1小時(shí)內(nèi)施用。42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中所述藥物在施用所述氧化劑制劑后20分鐘內(nèi)施用。43.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中所述藥物在施用所述氧化劑制劑后立即施用。44.一種治療需要所述治療的患者指(趾)甲中的指甲感染的方法，包括向所述指(趾)甲施用還原劑制劑，隨后向其施用氧化劑制劑，所述指甲的病癥可通過(guò)藥物治療，所述藥物放置在所述制劑的一種中或在第三種制劑中。45.權(quán)利要求44的方法，進(jìn)一步包括在權(quán)利要求2-43中任一項(xiàng)所定義的特征。46.—種試劑盒，包括在權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)所定義的制劑。全文摘要向指(趾)甲先施用還原劑再施用氧化劑充分地增加其滲透性，因此使藥物通過(guò)所述指(趾)甲。文檔編號(hào)A61K33/40GK101203209SQ200680019900公開(kāi)日2008年6月18日申請(qǐng)日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月6日發(fā)明者斯圖爾特·艾倫·瓊斯,羅伯特·特納,馬克·巴里·布朗申請(qǐng)人:美地醫(yī)藥有限公司