專利名稱：：噻吩并吡啶血小板聚集抑制劑制劑的制作方法噻吩并吡啶血小板聚集抑制劑制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新的Prasugrel制劑。
背景技術(shù)：
：噻口分并吡啶例如噻氯匹定和氯吡格雷(作為Sanofi-AventisS.A的注冊商標(biāo)Plavix⑧銷售)已經(jīng);故用于治療血^f全形成和相關(guān)疾病。尤其是氯吡格雷，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其比較早的噻氯匹定具有更加廣泛的用途。Prasugrel是下一代的噻吩并吡。定，目前正在對其進4亍用于治療血栓形成和Z或相關(guān)疾病的臨床研究，其中所述治療包括作為透皮冠狀動脈介入性治療方法的附屬物。美國專利5,288,726公開并要求保護了四氫噻吩并吡啶衍生物，包括2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟苯曱基)-4,5,6,7-四氫嘻吩并[3,2-c]p比咬。美國專利6,693,115B2公開并要求保護了2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟苯曱基)-4,5,6,7-四氫漆吩并[3,2-c]吡咬的鹽酸鹽和馬來酸鹽。與其它的鹽以及與游離的堿分子相比，鹽酸鹽和馬來酸鹽形式在其效力和穩(wěn)定性曲線方面提供了預(yù)料不到并且非顯而易見的改善。2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟苯曱基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的鹽酸鹽又名Prasugrel。鹽酸鹽(pmsugrel)長時間暴露于空氣和水分中會導(dǎo)致一定的降解。因此，需要進一步改善prasugrel單劑的穩(wěn)定性、貨架壽命以及由此產(chǎn)生的長期效力。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了一種包含治療有效量式I化合物的制劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中將所述制劑包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明進一步提供了一種化合物I的制劑，其包含包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)的式I化合物的片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑。本發(fā)明提供了一種改善的式I化合物制劑，其包含包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)的治療有效量的式I化合物片劑、錠劑或其它固體制劑。本發(fā)明涉及一種改善式I化合物的穩(wěn)定性和貨架壽命的方法，其包括將式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢或其它固體制劑包封在氣體惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明涉及式I化合物的制劑的用途，其包括給藥以治療有效量的包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)的式I化合物片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑，以用于治療和/或預(yù)防血栓形成、急性冠狀動脈綜合征、ACS-MM、中風(fēng)、腦血管動脈瘤和高風(fēng)險的血管疾病。本發(fā)明涉及式I化合物的藥物制劑的用途，其中將所述式I化合物與其它治療心血管疾病的心臟保護劑結(jié)合并一起包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明涉及一種用于改善包含式I化合物的藥物組合物的穩(wěn)定性和貨架壽命的方法，其中將式I化合物的單獨的片劑、錠劑或膠嚢包封在氮氣惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明提供了一種式I化合物的制劑，其包含從約5mg到約60mg堿當(dāng)量的治療有效量的式I化合物，其中所述制劑被包封在氣體惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明提供了一種式I化合物的制造方法，其包含如下步驟a.制備式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢，和b.將所述式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢包封在氣體惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明提供了一種包含式I化合物的產(chǎn)品的制品，其中所述制品被包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的方法，其包括將式I化合物的制劑給藥于有此需要的患者，所述制劑包含治療有效量的式I化合物的片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑，其中所述片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑已經(jīng)被包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)。本發(fā)明涉及一種藥物的制造方法，其包括將式I化合物包封在不透氣且不透水的主要含有惰性氣體的泡罩包裝內(nèi)以用于獨立地或者與其它心臟保護劑結(jié)合治療、預(yù)防和/或改善心血管疾病。本文所使用的術(shù)語"Pmsugrel"是指所示的式I化合物。雖然該化合物在本文和其它地方也被稱為CS-747HC1和PmsugrelHC1,但這些術(shù)語都是指同一種物質(zhì)，即所示的式I化合物。術(shù)語"心血管疾病"是指能夠通過用式I化合物進行治療和/或通過實施心臟介入性治療方法，包括冠狀動脈(PCI)和非冠狀動脈介入，而得到治療、預(yù)防或能夠改善的疾病。本發(fā)明所包括的心血管疾病的例子包括心肌梗塞、再狹窄、中風(fēng)、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、藥物控制的ACS(ACS-MM)、高風(fēng)險的血管疾病(HRVD)、腦血管動月永瘤(CVA)、充血性心力衰竭、心#:不齊(cardiacalternation)、心室動脈瘤、神經(jīng)動脈瘤、心肌梗死、心臟驟停、心律失常包括心房纖顫、心臟水腫、心原性呼吸困難、心力衰竭、心動過速、心性咯血、心臟關(guān)閉不全、心臟雜音、心源性昏厥、心臟壓塞、腦血管疾病和/或外周動脈疾病。本文所使用的"給藥"是指式I化合物的口服給藥，包括口腔、舌下以及其它形式的口服給藥，其使式I化合物能夠獨立地或作為與介入性治療方法例如PCI法聯(lián)合治療的組成部分或者作為與其它心臟保護劑聯(lián)合治療的組成部分來實現(xiàn)其治療和/或預(yù)防心血管疾病發(fā)生或復(fù)發(fā)的預(yù)期功能。這種借助于聯(lián)合治療的給藥包括實施PCI法例如支架置入或進行球嚢血管成形術(shù)。本文所使用的術(shù)語"治療"是指通過用式I化合物單獨地或與其它心臟保護劑結(jié)合或者作為介入性治療方法例如PCI或其它介入性治療方法的輔助物來改善、抑制、預(yù)防心血管疾病的發(fā)生或再發(fā)生，減少其嚴(yán)重程度或影響，其中所述心血管疾病包括但不限于再狹窄、急性冠狀動脈綜合征(ACS)包括藥物控制的ACS、心肌梗死、腦血管動脈瘤和高風(fēng)險的血管疾病。本文所使用的術(shù)語"治療有效量"是指在由有資格的治療醫(yī)師所指定的或由適用的控制權(quán)威所審定的包括式I化合物的治療方案中，單一或多個單位中為治療特定的心血管疾病所必須或充分含有的式I化合物的量。治療有效量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員(有資格的開藥者)已知的因素改變，所述因素包括例如，式I化合物與阿司匹林或其它心臟保護劑或者介入性治療方法例如PCI的任選組合，藥物涂層支架的使用，給藥的方式和方案，對象的大小，心血管疾病的遺傳或行為誘因或者其嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠考慮到這些以及相關(guān)的因素從而對具體患者的治療有效量作出恰當(dāng)?shù)呐袛?。本文所使用的短語"其它心臟保護劑"是指已經(jīng)被證明并批準(zhǔn)向患有或容易患有心血管疾病的患者提供有益效果(治療和/或預(yù)防發(fā)生或復(fù)發(fā))的治療劑。心臟保護劑的例子包括但不限于阿司匹林、有效的GPIIb/IIIa抑制劑、有效的他汀例如HMG-CoA還原酶抑制劑、超級他汀類(superstatms)、脂肪酰輔酶A-膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，有效的抗凝血劑，有效的噻吩并吡啶，以及其它有效的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。短語"藥學(xué)上可接受的載體"是指與式I化合物共同制為制劑的任何物質(zhì)或介質(zhì)，其允許所述化合物實現(xiàn)其預(yù)期功能。這樣的載體的例子包括用于聯(lián)合治療的溶液、溶劑、分散介質(zhì)、延緩劑、乳化液和微粒等。4豆i吾"Jf關(guān)合治療(combinationtherapy)'，、"Jf關(guān)合治療(combinationtreatment)","結(jié)合"、"式I化合物和支架的聯(lián)合，，以及"與PCI法結(jié)合使用"如果出現(xiàn)則正如在本文中所使用的，它們是同義的并且表示在PCI或其它介入性治療方法之前和/或之后的合理期限內(nèi)向?qū)⒁皇┮訮CI法或其它介入性治療方法的患者給藥以治療有效劑量的任選地與阿司匹林結(jié)合的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、活性代謝物、外消旋體或?qū)τ丑w。在PCI或其它介入性治療方法之前對式I化合物，任選地和阿司匹林，進行給藥的合理期限可以是提前直至約60天并且可以包括不進行在先給藥。在先給藥的目的是在介入性治療方法之前獲得對血小板功能的持續(xù)的有益效果外加速效效果，以及超過沒有進行在先治療(負載劑量)的式I化合物的速效特性，從而使對病人的潛在益處最大化。式I化合物的劑量在介入性治療方法例如伸長或膨脹血管成形術(shù)之前可以是實用的或者是在緊急情況下所必須的劑量。為了本發(fā)明的目的，在PCI或其它介入性治療方法之后用式并且優(yōu)選從約30天到約365天。最終，根據(jù)本發(fā)明的治療的精確期限是由治療或主治醫(yī)師確定的，并且與具體的患者相適應(yīng)。本文所使用的短語"不透氣且不透水的"的意思是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者用最小限度的試驗就可以確定的適當(dāng)厚度的材料，當(dāng)在規(guī)定范圍內(nèi)將其密封時其能夠基本上并且顯著地防止空氣和水分進出。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，絕對防滲是難以實現(xiàn)的，本發(fā)明人相信短語"不透氣且不透水的，，材料或泡罩包裝是相對地使用的，它是以本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的某些材料的透氣和透水性比其它材料小并且絕對不滲透的材料是難以獲得的為基礎(chǔ)的。優(yōu)選既不透氣也不透水的材料。不透氣且不透水的材料的例子包括鋁、PCTFE(Aclar)和Adar⑧-EVOH。鋁箔泡罩包裝是最優(yōu)選的。本文所使用的短語"氣體惰化"的意思是指對片劑、膠嚢、錠劑和其它固體制劑為惰性的氣體，它們充滿了泡罩包裝中除片劑、錠劑或膠嚢所占用的空間以外的可利用的腔室或空間。該氣體可以是惰性氣體或者是對片劑、錠劑或膠嚢無負面影響(與其反應(yīng))的其它氣體?？捎米鞫栊詺怏w的氣體的例子包括C02、氬氣、氮氣、氖氣、氪氣和CO(以非致死的藥學(xué)上可接受的量)。更優(yōu)選將氮氣和氬氣作為實施本發(fā)明所使用的氣體。最優(yōu)選的是氮氣。本文所使用的短語"主要地"和"惰性氣體占優(yōu)勢"是同義的，其意思是指泡罩包裝腔中片劑、錠劑或膠嚢周圍空間的體積基本上或幾乎或盡可能地完全被氮氣或其它惰性氣體充滿。所述"惰性氣體占優(yōu)勢，，的效果是氧含量被減少到約小于2%到4%。本文所使用的術(shù)語"堿當(dāng)量"表達了其通常的含義，即與堿形式等當(dāng)量的式I化合物(鹽酸鹽)的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠完成該換算，樣品的當(dāng)量數(shù)顯示于實施例中。本文所使用的術(shù)語"其它固體制劑"包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物的速崩、速溶、快速釋放或其它的批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)的固體存在形式。本文所使用的術(shù)語"制劑，，包括了其通常的含義，還包括了藥學(xué)制備的式I化合物以及根據(jù)本發(fā)明的所述式I化合物的包裝。因此，配制成包封在氣體惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)的片劑、錠劑、膠嚢、緩釋或速崩(溶)形式或其它固體形式的式I化合物是一種用于本發(fā)明目的的制劑。同樣地，配制成包封在氣體惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)的片劑、錠劑、膠嚢、緩釋或速崩(溶)形式或其它固體形式的式I化合物是一種用于發(fā)明目的制造的制品。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案本發(fā)明的一個實施方案提供了包含式I化合物的藥物制劑，其中為了改善穩(wěn)定性和/或延長貨架壽命的目的，將所述化合物的單獨的片劑、錠劑或膠嚢包封在不透氣且不透水的含有惰性氣體的材料中。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種式I化合物的制劑，其中將含有式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢在主要包含惰性氣體的氣氛中包封在鋁箔泡罩包裝內(nèi)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢包封在含有選自氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、二氧化碳和一氧化碳的氣體的泡罩包裝內(nèi)。在一個更優(yōu)選的實施方案中，將式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢包封在用選自氮氣、氦氣和氬氣的氣體惰化的泡罩包裝內(nèi)。在最優(yōu)選的實施方案中，將式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢包封在氮氣惰化的泡罩包裝內(nèi)。因此，最優(yōu)選的制劑包含包封在氮氣惰化鋁箔泡罩包裝內(nèi)的式I化合物的片劑、錠劑和膠嚢。在另一個優(yōu)選的實施方案中，包封在不透氣且不透水的氮氣惰化鋁泡罩包裝內(nèi)的式I化合物適合單獨地或與其它心臟保護劑結(jié)合或者作為介入性治療方法例如PCI或其它介入性治療方法的輔助物，用于治療ACS、藥物控制的ACS(ACS-MM)、中風(fēng)和HRVD。式I化合物、其類似物、鹽、溶劑化物和對映體可以通過多種方法來制備，包括在美國專利Nos.5,288,726和6,693,115B2公開文獻的部分或全部內(nèi)容中所描述的方法，在此將它們的全部內(nèi)容引入作為;參考。尤其是，美國專利6,693,115B2公開并要求保護了2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟苯曱基)-4,5,6,7-四氬遂吩并[3,2-c]吡啶的鹽酸鹽，即式lj匕合物，又名Prasugrel。固體口服劑型可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種藥學(xué)上可接受的賦形劑制備。通常一種或多種賦形劑選自各以下種類'(a)、稀釋劑例如但不限于甘露糖醇、一水乳糖、預(yù)膠凝淀粉或微晶纖維素。(b)、崩解劑例如但不限于交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或淀粉羥基乙酸鈉。(c)、粘合劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。對于片劑應(yīng)用來說，還推薦使用潤滑劑，例如但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和山崳酸甘油酯。如果制備片劑，對所得片劑進行涂膜以提供藥學(xué)上可接受的外觀并使所述片劑更易吞服通常是所希望的。商業(yè)供應(yīng)商，例如，ColorconInc.(美國)，生產(chǎn)各種含有聚合物、增塑劑和顏料的涂膜系統(tǒng)，所述'涂膜系統(tǒng)能夠與水混合并在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到片劑上。特別優(yōu)選的系統(tǒng)的商標(biāo)為OpadryII,該涂膜系統(tǒng)(含有添加的一水乳糖)尤其適用于對具有凹入圖案的片劑進行涂膜?？梢韵氲?，可以將prasugrel與一種或多種上述的賦形劑進4于混合并裝入膠嚢或者壓片。為了改善其流動特性，將這些混合物送經(jīng)滾壓:機或其它設(shè)備以制備出更具流動性的材料也許是所希望的。由于prasugrel的穩(wěn)定性特性(對水解和氧化敏感)，某些賦形劑-最值得注意的是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚吡咯烷酮(通常含有痕量的過氧化物)，和某些制造方法(例如濕法造粒)是不推薦的。氣體惰化的鋁箔泡罩包裝是有利的，并且是具有吸引力的問題解決方>法。為了在制造過程中進一步提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，單位劑量的泡罩包裝，尤其是，氣體惰化的鋁箔泡罩包裝是有利的解決問題的方法。對于患者和健康護理提供者來說，單位劑量的泡罩包裝是一種方便的形式，并且這些腔室和包裝可以用許多成膜材料來制備。最一般地，泡罩是用由PVC、PCTFE和其它添加劑組成的薄膜制備的，所述添加劑是用來使腔室能夠通過加熱和用以制造容納最終固體口服劑型(膠嚢、膠嚢錠(gelcap)或片劑)的腔室的加工過程而形成的。在將制劑裝入所形成的腔室之后，將箔片背板復(fù)合物施加于腔室頂部，并通過施加適當(dāng)?shù)臒崃繉⒈嘲迕芊庠谂菡直∧ど?。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過極少的試驗就能夠?qū)崿F(xiàn)上述過程，包括確定所述的適當(dāng)?shù)臒崃?。另一種單位劑量泡罩包裝是由冷成形鋁泡罩組成的。在這種情況下，具有適當(dāng)添加劑的較大規(guī)格的箔片不用加熱就可以形成用以容納固體口服制劑的腔室。在將制劑裝入所形成的腔室之后，將箔片背板復(fù)合物施加于腔室頂部，并通過施加適當(dāng)?shù)臒崃繉⒈嘲迕芊庠谒銮皇疑稀＿@種泡罩的一個顯著的優(yōu)點是鋁箔基本上是不透水分和氧氣的，因此可能特別適于包裝需要更好地防護水分和空氣的Prasugrel(式I化合物)的劑型。具有鋁腔室和鋁箔復(fù)蓋物的不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝是最優(yōu)選的?？梢酝ㄟ^多種方式實現(xiàn)將惰性氣氛引入到泡罩腔中。在一種情況中，可以使用真空來排除所形成的腔室中的空氣，然后在一個建造在泡罩機上的箱室中將片劑裝入腔室內(nèi)，這樣可以通過引入惰性氣體來控制氣體環(huán)境從而有效地使氧氣含量最小化。或者，可以在泡罩機上設(shè)置氣體吹洗站以剛好在密封站之前向含有片劑的腔室中引入加壓的惰性氣體。通過控制氣體吹洗站的壓力，能夠迫使含有氧氣的氣體環(huán)境離開所述腔室，通過用惰性氣體主要地充滿所述腔室來有效地減少含有制劑形式的腔室中的氧氣含量?；蛘?，氣體惰化可以通過剛好在密封站之前向泡罩腔中注入控制量的液化惰性氣體來實現(xiàn)。隨著氣體受熱并膨脹，氧氣可以通過置換而#皮有歲文;也減少。發(fā)明示例式I化合物的片劑、膠嚢或錠劑的穩(wěn)定性受一些因素的影響，所'述因素包括使用期(存儲時間長度)和存儲條件，例如溫度和相對濕度。適當(dāng)?shù)拇鎯l件能夠確保延長的貨架壽命，在該貨架壽命內(nèi)，片齊'J、錠劑或膠嚢的效力更可能在推薦和/或批準(zhǔn)的技術(shù)要求界限內(nèi)，因而確保了給予患者的片劑、錠劑或膠嚢的化學(xué)和藥效完整性。研究已經(jīng)表明盡管進行了與CS-747鹽酸鹽的相對穩(wěn)定性等有關(guān)的改進(參見美國專利6,693,115B2)，但仍存在改進的余地。具體地說是，現(xiàn)在已知存儲的含有式I化合物的片劑是通過水解和氧化兩個途徑降解的。還相信在這些降解途徑之間存在交叉，其中一個途徑中的某些步驟的中間體或產(chǎn)品可以通過產(chǎn)品(或中間體)的濃度、來自環(huán)境的空氣和水分或者其它途徑而發(fā)生互變或者得到動力學(xué)地加速或阻礙。當(dāng)前假說所提出的降解途徑的流程圖顯示于以下的流程1和2中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>流程2提出的二聚異構(gòu)體(多手性中心)，其能夠進行另外的互變異構(gòu)、水解和氧化反應(yīng)從而產(chǎn)生了后期洗脫雜質(zhì)的復(fù)雜混合物。)發(fā)明人已經(jīng)能夠分別地對水解降解產(chǎn)物0XTP1和0XTP2,以及氧化降解產(chǎn)物二酮和HYTP進行跟蹤。如流程2所示，認為兩種初級降解產(chǎn)物，OXTP互變異構(gòu)體和亞胺，相互反應(yīng)從而生成二聚異構(gòu)體的混合物。接著這些二聚異構(gòu)體可以進一步反應(yīng)，產(chǎn)生術(shù)語為"后期洗脫雜質(zhì)"或LEIs的產(chǎn)物的復(fù)雜混合物。任何單獨的LEI的水平都是不明顯的；但是，當(dāng)共同測量時，LEIs所代表的降解的量是顯著的。發(fā)明人通過對在一段時間內(nèi)在控制溫度和濕度條件下使用不同包封方法的這些降解產(chǎn)物的量進行跟蹤，發(fā)現(xiàn)了一種改善的制劑。理想的制劑應(yīng)在較長的時期內(nèi)產(chǎn)生最小量的總降解產(chǎn)物。然而，由于降解途徑的相互作用以及降解產(chǎn)物和途徑之間的相互轉(zhuǎn)化，次優(yōu)的可能性是發(fā)現(xiàn)一種在效力方面能提供最小變化的包裝或制劑。換句話說，優(yōu)選的目的是發(fā)現(xiàn)一種能夠在一段時間內(nèi)在大多數(shù)降解產(chǎn)物中提供復(fù)合還原并由此使至今未滿足的需要得到滿足的制劑。還優(yōu)選一種包括包裝方法/步驟在內(nèi)的prasugrel制劑，其利用"控制"降解產(chǎn)物混合的潛在優(yōu)勢產(chǎn)生了更加有利的分配。例如，具有較少的LEIs和較多的OXTP1和2可能是所希望的。0XTP1和2是(1)更為"公知"的實體，(2)已經(jīng)通過毒理學(xué)研究批準(zhǔn)的，(3)具有規(guī)范的含量限制，和(4)能夠用相關(guān)物質(zhì)的方法量化。發(fā)明人已經(jīng)實現(xiàn)了普遍減少雜質(zhì)分布從而提供改善的穩(wěn)定性和較長的貨架壽命的第一目的。發(fā)明還實現(xiàn)了"控制"降解產(chǎn)物的混合從而有助于減少LEFs的量的附加目的，其中所述的LEIs是不太明確或未知的，在很大程度上是不具代表性的，并且也沒有設(shè)定其規(guī)范的含量限制。發(fā)明人比較了包封材料和方法對含有式I化合物的藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性的效果。所比較的材料和方法包括(1)由2.0milPCTFE(聚氯三氟乙烯)組成的含有泡罩材料和鋁箔蓋板的氮氣惰化泡罩包裝；(2)由2.0milPCTFE/乙基乙烯醇(EVOH)組成的帶有泡罩材料和鋁箔蓋板的氮氣惰化泡罩包裝；(3)由冷成形鋁箔泡罩材料和鋁箔蓋板組成的非惰化泡罩包裝；(4)由冷成形鋁箔泡罩材料和鋁箔蓋板組成的氮氣惰化泡罩包裝；和(5)50號75-mL的帶有硅膠和石墨干燥劑包的小瓶。各上述包裝結(jié)構(gòu)的全面的包裝說明和結(jié)果如下所述。如上所述，將含有12.5mg式I化合物的片劑制劑包封在4個獨立的單位劑量的泡罩包裝結(jié)構(gòu)中。接著將泡罩包裝的片劑放入具有以下條件的人工氣候室中60%相對濕度下的25°C，65%相對濕度下的30°C,和75%相對濕度下的40°C。從最初將它們置于控制環(huán)境開始經(jīng)過多種實耗時間后，從這些控制室中移出樣品。將樣品交付化學(xué)分析以評價其在效力、總相關(guān)物質(zhì)(TRS)、OXTPl、OXTP2、二酮、HYTP和后期洗脫雜質(zhì)(LEI)方面的變化。以下給出了來自各種泡罩包裝材料的數(shù)據(jù)以及包裝在帶有干燥劑的HDPE瓶中的相同批次片劑的數(shù)據(jù)。表1-泡罩包裝研究<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表1顯示，存儲在氮氣惰化冷成形鋁箔泡罩包裝中的片劑的效力高于存儲在不能保持低氧環(huán)境或是在常規(guī)大氣條件下包封的其它包裝中的片劑的效力。這對于每個存儲條件都是成立的(25°C，60%RH和30。C，65%RH)。該趨勢在10和12個月內(nèi)有效。后期洗脫雜質(zhì)是各峰的混合，它們的成分還沒有確定。有利地并且出乎意料的是，本發(fā)明(特別是，冷成形氮氣惰化鋁箔泡罩包裝的使用)導(dǎo)致這些混合的后期洗脫雜質(zhì)(LEI，s)或降解產(chǎn)物的百分比明顯降低。存儲于氮氣惰化冷成形鋁箔泡罩中的片劑的LEI，s顯著地低于存儲在不能保持低氧環(huán)境或是在常規(guī)大氣條件下包封的其它包裝中片劑的LEI，s。這對于每個存儲條件都是成立的(25°C，60%RH、30°C,65y。RH和40。C，75y。RH(未顯示))。在進行該研究的過程中，空泡罩是使用三種泡罩材料通過氮氣惰化制造的；2.0milPCTFE、EVOH/PCTFE和冷成形鋁泡罩。在具有代表性的間隔下，測定這些空泡罩中的氧氣含量從而確定存儲時間和條件對該參數(shù)的影響。代表性的結(jié)果顯示于下圖1中圖1:泡罩包裝的氧氣含量分析氮氣吹洗泡罩的氧氣含量<image>imageseeoriginaldocumentpage16</image>基于兩種透明泡罩薄膜(2.0milPCTFE和EVOH/PCTFE)不能保持低氧環(huán)境，所以沒有對這些泡罩(2.0milPCTFE和EVOH/PCTFE)'進行該研究中一些靠后時間點上的試驗。該研究表明，隨著時間的變化，冷成形氮氣惰化鋁箔泡罩包裝在25psi、30°C和65%RH下含有的氧氣量最低。在接下來的制劑穩(wěn)定性研究中，提供含有12.5mg式I化合物的片劑制劑以用于包封在箔袋中，所述箔袋是用在氮氣中含有已知濃度;氧氣的氣體惰化過的，從而進一步說明氧氣濃度對制劑中雜質(zhì)的形成的影響。該研究相當(dāng)于這里所說的Multi-Vac研究，該研究的結(jié)果顯示于下表2中表2:Multi-Vac研究<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如表2中所示，存儲于低氧環(huán)境，例如由冷成形氮氣惰化鋁箔泡罩包裝所獲得的環(huán)境下的片劑的效力始終高于在常規(guī)大氣條件下或在高氧環(huán)境中(如上表所示)包裝的片劑的效力。這對于每個穩(wěn)定性(試驗)條件(25。C，60%RH、30。C,65%RH和40。C，75%RH)都是成立的。存儲于低氧含量箔袋(泡罩包裝)中的片劑的LEI結(jié)果始終低于存儲于包含常規(guī)大氣條件或高氧環(huán)境的包裝中的片劑的LEI。這對于每個穩(wěn)定性條件(25°C，60%RH、30°C，65。/。RH和40。C,75%RH)都是成立的。為了檢驗水分含量對在氮氣惰化或常規(guī)氣氛泡罩中所獲得的片劑穩(wěn)定性的影響，將制劑2(以下的)的片劑存儲于不同的相對濕度下，然后將其包封在進行了或沒有進行氮氣惰化的冷成形泡罩中。結(jié)果顯示于表3中。表3各種泡罩包裝的水分含量分析<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如表3中所示，在包封之前處于較低濕度下并且接著在放入冷成形鋁泡罩中時進行了氮氣惰化的片劑的效力始終高于處于較高濕度下并且接著在常規(guī)大氣條件下包封的片劑的效力。這對于每個穩(wěn)定性條件(25。C,60%RH、30°C，65。/。RH和40。C,75。/oRH)都是成立的。同樣如表3中所示，在包封之前處于較低濕度下并且4妄著在放入冷成形鋁泡罩中時進行了氮氣惰化的片劑的LEI，S始終低于處于較高濕度下并且接著在常規(guī)大氣條件下包封的片劑的LEI'S。這對于每個穩(wěn)定性條件(25°C，60%RH、30°C,65%RH和40°C，75%RH)都是成立的。二酮峰就與物質(zhì)峰相關(guān)的二酮的測定水平而言，本發(fā)明相對于其它形式的制劑也顯示出了明顯的、預(yù)料不到并且有利的改善。各研究(表1-3)均表明該雜質(zhì)的形成與氧氣的濃度有關(guān)。含有并保持了較低氧氣環(huán)境的包裝例如冷成形氮氣惰化鋁箔泡罩包裝，趨向于使該雜質(zhì)的形成最小化。HYTP峰就HYTP峰值而言，本發(fā)明相對于其它形式的制劑/包裝顯示出了明顯的、預(yù)料不到并且有利的改善。各研究(表1-3)均表明該雜質(zhì)的形成與氧氣的濃度有關(guān)。含有并保持了較低氧氣環(huán)境的包裝例如冷成形氮氣惰化鋁箔泡罩包裝，趨向于使該雜質(zhì)的形成最小化。此外，由于該雜質(zhì)源自于水解產(chǎn)物(OXTP)，因此處于較低相對濕度下和/或處于含有干燥劑的包裝中也有助于減少該雜質(zhì)的形成。因此，申請人也已經(jīng)提供了有利地控制雜質(zhì)分布的方法。正如以上所討論的，氮氣惰化泡罩包裝的使用減少了雜質(zhì)的量。重要的是，它還特別地通過使LEFs的量最小化而具有改變雜質(zhì)分布的效果。申請人通過實施本發(fā)明已經(jīng)實現(xiàn)了將水活度控制在從約0.2到約0.4的水平。同時申請人還實現(xiàn)了將泡罩包裝頂隙空間中的氧氣含量減少到大約小于2%到4%的水平。本發(fā)明的使用方法本發(fā)明的使用方法涉及藥物制劑的制備和給藥，所述藥物制劑包含包封在氮氣惰化鋁泡罩包裝中的式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢。為了便于分配或包裝以進行適當(dāng)或有效地銷售，泡罩包裝可以是單獨的單元或者是多個泡罩包裝以適當(dāng)?shù)目c結(jié)合而成的板狀形式。本發(fā)明的方法涉及將活性成分配制成包封在氣體惰化泡罩包裝優(yōu)選鋁箔泡罩包裝中的片劑、錠劑或膠嚢，包括緩釋膠嚢或速崩片劑。本文所定義的改善的制劑包括將片劑、錠劑或膠嚢包封在氮氣惰化的泡罩包裝中，優(yōu)選鋁箔泡罩包裝。一般地，片劑、錠劑或膠囊可以含有從約1到約60mg的式I化合物。優(yōu)選地，片劑、錠劑或膠嚢可以含有從約5到約60mg堿當(dāng)量的式I化合物。更優(yōu)選地，片劑、錠劑或膠嚢含有約5mg、10mg、15mg、30mg或60mg石威當(dāng)量的式I化合物。以下制備用于實施本發(fā)明的片劑、錠劑或膠嚢的方法僅是示例性的，而不是試圖以任何方式限定本發(fā)明的。應(yīng)當(dāng)清楚，接著將如上制備的片劑、錠劑或膠嚢包封在氮氣惰化的鋁箔泡罩包裝中，所述泡罩包裝的制備描述于實施例和本文件的其它地方。"活性成分"是指根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、活性代謝物、對映體、外消旋物或前藥，其具有或不具有將要給予有需要的患者的其它心臟保護劑，任選地將其與阿司匹林結(jié)合或者作為支架或PCI治療方法的輔助物。實施例以下每個片劑、錠劑或膠嚢制劑的實施例和對照實施例的意圖都是進一步舉例說明本發(fā)明，而不是試圖限制本發(fā)明的范圍。制劑1將CS-747HC1(13.72mg相當(dāng)于12.5mg石成)、甘露糖醇、輕丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用滾筒壓緊以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并擠壓所述材料以形成250mg重的片劑。將Opadry⑧11米色涂膜混合物加入到水中，然后將其在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到這些片劑上。接著將片劑包封在鋁箔泡罩包裝中，用氣體例如氮氣惰化或充滿，然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法密封。制劑2將CS-747HC1(10.98mg相當(dāng)于10.00mg石咸)、甘露糖醇、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用滾筒壓緊以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并擠壓所述材料以形成250mg重的片劑。將OpadryH⑧米色涂膜混合物加入到水中在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到這些片劑上。式I的固體組合物可以使用低于每種片劑、錠劑或膠備制劑3將CS-747HC1(5.49mg相當(dāng)于5.0mg石咸)、甘露糖醇、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用滾筒壓緊以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并擠壓所述材料以形成125-250mg重的片劑。將OpadryII米色涂膜混合物加入到水中，然后將其在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到這些片劑上。接著將所產(chǎn)生的片劑、錠劑或膠嚢用本文公開的和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員通過極少的實驗就能獲得的方法包封在氮氣惰化的泡罩包裝中。然后將片劑、錠劑或膠嚢放入用于存儲和/或運輸?shù)南渥又小Ｖ苿?將CS-747HC1(8.24mg相當(dāng)于7.5mg石成)、甘露糖醇、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用滾筒壓緊以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并擠壓所述材料以形成125-250mg重的片劑。將OpadryII米色涂膜混合物加入到水中，然后將其在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到這些片劑上。接著將所產(chǎn)生的片劑、錠劑或膠嚢用本文所公開的和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員通過極少的實驗就能獲得的方法包封在氮氣惰化的泡罩包裝中。然后將片劑、錠劑或膠囊放入用于存儲和/或運輸?shù)南渥又?。制?將CS-747HC1(16.47mg相當(dāng)于15.00mg石咸)、甘露糖醇、羥丙基曱基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用滾筒壓緊以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲,然后將其嚢的成分制基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并擠壓所述材料以形成125-250mg重的片劑。將OpadrylP米色涂膜混合物加入到水中，然后將其在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到這些片劑上。接著將所產(chǎn)生的片劑、錠劑或膠嚢用本文所公開的和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員通過極少的實驗就能獲得的方法包封在氮氣惰化的泡罩包裝中。然后將片劑、錠劑或膠嚢放入用于存儲和/或運輸?shù)南渥又?。制?將CS-747HC1(32.94mg相當(dāng)于30mg石咸)、甘露糖醇、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后用滾筒壓緊以產(chǎn)生顆粒。向所產(chǎn)生的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合并擠壓所述材料以形成125-250mg重的片劑。將Opadry11@米色涂膜混合物加入到水中，然后將其在側(cè)面出料涂敷盤中噴涂到這些片劑上。接著將所產(chǎn)生的片劑、錠劑或膠嚢用本文所公開的和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員通過極少的實驗就能獲得的方法包封在氮氣惰化的泡罩包裝中。然后將片劑、錠劑或膠嚢放入用于存儲和/或運輸?shù)南渥又?。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，其它劑量，例如60mg劑量，的式I化合物也可以依照以上列出的用于給定劑量的方法通過根據(jù)需要進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整而制備。權(quán)利要求1.一種包含治療有效量的式I化合物的制劑其中所述式I化合物包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)。1.一種包含治療有效量的式I化合物的制劑H，C.HCl其中式I化合物的治療有效量其中式I化合物的治療有效量其中所述式I化合物包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑為約5mg到約60mg石成當(dāng)量。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑為約5mg堿當(dāng)量。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中式I化合物的治療有效量為約10mg石咸當(dāng)量。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，為約15mg石咸當(dāng)量。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，為約60mg》威當(dāng)量。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，包裝。8.—種包含式I化合物的藥物制劑，其中將式I化合物的單獨的片劑、錠劑或膠嚢包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)。9.式I化合物的制劑的用途，其包括給藥以治療有效量的、包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝內(nèi)的式I化合物的片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑，用于治療和/或預(yù)防血栓形成、急性冠狀動脈綜合征、ACS-MM、中風(fēng)、腦血管動脈瘤和高風(fēng)險的血管疾病。10.—種改善式I化合物的穩(wěn)定性和貨架壽命的方法，所述方法包括將式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢包封在氣體惰化的鋁箔泡罩包裝中。其中式I化合物的治療有效量其中式I化合物的治療有效量其中所述泡罩包裝是鋁箔泡罩11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述氣體選自氮氣、氬氣、氖氣、二氧化碳和一氧化碳。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述氣體是氮氣。13.—種使式I化合物制劑中的雜質(zhì)最少化的方法，所述方法包括將式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢包封在氮氣惰化的鋁箔泡罩包裝內(nèi)。14.一種式I化合物的制造方法，所述方法包括如下步驟a.制備式I化合物的片劑、錠劑或膠嚢，和b.將所述的式I化合物的片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑包封在氣體惰化的泡罩包裝內(nèi)。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中將泡罩包裝的頂隙空間中的氧含量減少到大約小于2%到4.0%,并且控制式I化合物片劑、錠劑或膠嚢中的水活度小于約0.2到0.4。16.—種包含包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝中的式I化合物的制品。17.—種治療心血管疾病的方法，所述方法包括向有需要的病人給藥以式I化合物的制劑，所述式I化合物的制劑包含治療有效量的包封在不透氣且不透水的氣體惰化泡罩包裝中的式I化合物的片劑、錠劑、膠嚢或其它固體制劑。18.—種用于治療心血管疾病的藥物的制造方法，所述藥物包含包封在含有正壓惰性氣體的防滲材料中的式I化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種包封在不受空氣和水分影響的氣體惰性泡罩包裝中的式I化合物，prasugrel的制劑。文檔編號A61K31/4365GK101193633SQ200680020528公開日2008年6月4日申請日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者D·B·德滋恩尼克,P·L·奧倫,R·L·特尼克,T·B·埃德曼申請人:伊萊利利公司