專利名稱：：用于良性前列腺肥大療法的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療與良性前列腺肥大相關(guān)的癥狀的新方法。這需要同時(shí)使用(1)為控釋制劑的oc-1腎上腺素能受體拮抗劑或者5-oc還原酶抑制劑和(2)為控釋制劑的cGMPPDE5抑制劑或者具有長半衰期的cGMPPDE5抑制劑。
背景技術(shù)：
：當(dāng)前用于良性前列腺肥大(BPH)的醫(yī)藥療法的是具有盡可能的選擇性的a-1和a-1A腎上腺素能受體拮抗劑。它們的作用以松弛前列腺平滑肌為基礎(chǔ)，從而使得尿道中現(xiàn)有的由于增生的前列腺產(chǎn)生的障礙得到癥狀改進(jìn)。相應(yīng)化合物的實(shí)例為坦索羅辛、阿夫唑。秦、多沙唑溱和特拉唑。秦。然而，BPH癥狀改進(jìn)的程度受到限制，因此需要進(jìn)一步促進(jìn)尿的最高流速和進(jìn)一步降低殘余尿體積的可能方法。其它可能方法是使用5-cc還原酶抑制劑的療法，例如非那雄胺或者度他雄胺。這抑制了對(duì)睪丸激素還原成二氫睪丸酮。長期治療之后的結(jié)果是前列腺體積的降低和BPH癥狀的改進(jìn)。使用該療法產(chǎn)生的改進(jìn)程度同樣受到限制，因此升高其效果是所希望的。此外，使用5-a還原酶抑制劑的治療期間存在副作用，例如對(duì)雄性性功能存在副作用。PDE5抑制劑用于治療良性前列腺肥大癥狀的用途同樣已經(jīng)被提出(福斯曼(Forssmann)等人，美國申請(qǐng)2003/0199517Al)。然而，根據(jù)該申請(qǐng)第3頁段落0027的說明，它們以"通常的醫(yī)學(xué)制劑，比如片齊寸、包衣片劑、膠嚢..."形式口服給藥。除了效果不充分和作用持續(xù)期間太短之外，該形式的療法具有低劣相容性的問題。所述藥物組的組合同樣在某些情形中進(jìn)行了描述。由此，已經(jīng)描述，選擇性cc-腎上腺素能受體拮抗劑與cGMPPDE抑制劑的組合用于治療陽萎(Wyllie,US2003/0040514Al)。然而，該組合尚不能用于治療陽痿。產(chǎn)生這種結(jié)果的主要原因顯然是由于相容性的缺點(diǎn)，該組合被認(rèn)為是禁忌的。由此，US列表藥物產(chǎn)品"Physicians'DeskReference"描述了產(chǎn)品Levitra⑧片劑(伐地那非)的以下禁忌"因?yàn)閍-阻斷劑和LEVITRA的共同l^藥可以產(chǎn)生低血壓，因此在給藥a-阻斷劑的患者中LEVITRA是禁忌的，，。此外,申請(qǐng)US2003/0040514Al涉及被稱為"同需要慢性服藥相比，當(dāng)前需要"(第2頁段落0023)和優(yōu)選"快速作用"組合(第2頁段落0024)的治療學(xué)方案。這使得提出的組合不適于治療如良性前列&泉月巴大的其它病癥。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在良性前列腺肥大的治療中可以實(shí)現(xiàn)改良的治療學(xué)效果，當(dāng)為控釋制劑的a-1腎上腺素能受體拮抗劑或者5-oc還原酶抑制劑和為控釋制劑的cGMPPDE5抑制劑或者具有長半衰期的cGMPPDE5抑制劑聯(lián)用時(shí)。這些制劑對(duì)與良性前列腺肥大相關(guān)的膀胱排泄缺陷具有明顯改良效果的優(yōu)點(diǎn)，比如改良的最大尿流量、更少量的殘余尿、降低的夜間排尿需要、更低的膀胱刺激或者急迫排尿。此外，同相應(yīng)的單一療法相比，還可以保持組合中各組分的低劑量，由此獲得改良的治療相容性。通過配制成本發(fā)明制劑，可以廢除當(dāng)前根據(jù)本發(fā)明的組合受到禁忌的認(rèn)識(shí)。使用5-a還原酶抑制劑與為控釋制劑的cGMPPDE5抑制劑或者具有長半衰期的cGMPPDE5抑制劑的根據(jù)本發(fā)明組合，還可以降低5-a還原酶抑制劑對(duì)雄性性功能的不利影響。為控釋制劑的選擇性oc-1腎上腺素能受體拮抗劑、5-a還原酶抑制劑和PDE5抑制劑的三元組合還可以是，例如為控釋制劑的坦索羅辛、非那雄胺和為控釋制劑的伐地那非。所述化合物可以自由地進(jìn)4亍組合，例如，可以為含有相應(yīng)物質(zhì)的藥物形式和在包裝、包裝說明書或者標(biāo)簽上包括在同一天服用藥物形式的指導(dǎo)書的組合包裝。就此而言，各個(gè)藥物形式可以大致同時(shí)或者在一天的不同時(shí)間點(diǎn)服用。然而，固定的組合，即包含所有預(yù)合并的藥物物質(zhì)的藥物形式是優(yōu)選的。其可以是例如片劑、硬明膠或者軟明膠膠嚢。二元緩釋藥物形式用于合并cc-1腎上腺素能受體拮抗劑與短半衰期的PDE5抑制劑，例如伐地那非或者西地那非。這些形式表示控釋的cc-1腎上腺素能受體拮抗劑部分與控釋的PDE5抑制劑部分的組合。用于該目的適宜實(shí)例為包含丸劑、微片劑或者片劑中兩種類型的膠嚢，即用于控釋oc-1腎上腺素能受體拮抗劑和用于控釋PDE5抑制劑的膠嚢。另一種可能的代表是由至少兩種不同的活性成分層組成的緩釋片劑。它們中之一是控釋的a-1腎上腺素能受體拮抗劑，和另一種是PDE5抑制劑。此外，還可能是滲透釋放的片劑。這些片劑將兩種組合成分包含在活性成分層中。還任選可能是不含活性成分的滲透活性溶脹層。所得的單層或者雙層片劑包衣有不溶于水但是可以滲透的包衣，例如由纖維素乙酸酯組成，并且在含活性成分側(cè)提供有至少一個(gè)孔以釋放活性成分。單獨(dú)緩釋的藥物形式用于組合oc-1腎上腺素能受體拮抗劑與長半衰期的PDE5抑制劑，例如他達(dá)那非，或者組合5-oc還原酶抑制劑與短半衰期的PDE5抑制劑，例如伐地那非或者西地那非。在第一種情形中，藥物形式以控釋形式釋放a-1腎上腺素能受體拮抗劑并且將他達(dá)那非包含在快速釋放的形式中。在第二種情形中，藥物形式以控釋形式釋放PDE5抑制劑并且將5-a還原酶抑制劑包含在快速釋放的形式中。單獨(dú)緩釋藥物形式的實(shí)例是以丸劑、微片劑(Mmitabletten)或者片劑形式包含控釋組合成分的膠嚢，和為4分劑、壓塊(Komprimates)、片劑或者丸劑形式的快速釋放組合成分。另一種可能性是由至少兩種不同的活性成分層組成的緩釋片劑。一層包含控釋的組合組分。它的釋放通過，例如加入到不溶性基質(zhì)或者可侵蝕的基質(zhì)中進(jìn)行控制。片劑的另一活性成分層包括為常規(guī)快速釋放形式的非控釋組合成分。另一種可能性是具有單層結(jié)構(gòu)的緩釋片劑。這些緩釋片劑包含為擴(kuò)散丸劑形式的oc-1腎上腺素能受體拮抗劑和意欲進(jìn)行組合的長半衰期的PDE5抑制劑或者5-a還原酶抑制劑。另外地，它們包含為擴(kuò)散丸劑形式的短半衰期的PDE5抑制劑和意欲進(jìn)行組合的5-a還原酶抑制劑。除此之外，還可能是滲透釋放的片劑。它們具有，例如三層結(jié)構(gòu)，并且包含具有非控釋組合成分的第一層、具有控釋組合成分的第二層和不含活性成分的滲透活性溶脹層。所得的三層片劑包衣有不溶于水但是可以滲透的包衣，例如由纖維素乙酸酯組成，并且在含活性成分側(cè)提供有至少一個(gè)孔以辯，力t活性成分。用于組合5-oc還原酶抑制劑與長半衰期的PDE5抑制劑(例如他達(dá)那非)，^凈娃w/^4"s收ffi鈾々n入A:八A"7t,y^i銀"片劑或者膠嚢混合物生產(chǎn)。另外地，可以混合各自僅僅包含一種組合成分的顆?；蛘叻勰?，然后將其壓制在一起。還可以制造在兩個(gè)層中單獨(dú)含有活性成分的雙層片劑。類似地，對(duì)于制造膠嚢，還可以使用單獨(dú)的粉末、顆粒、丸?；蛘咂瑒?，或者已經(jīng)包含兩種組合成分的粉末、顆粒、丸劑或者片劑。還可以是具有兩種組合成分的軟明膠膠嚢制劑。這些軟明膠膠嚢包括在油或者可與水混溶的賦形劑(比如聚乙二醇)中的兩種組合成分的懸浮液或者溶液。發(fā)明詳述cc-1和a-1A腎上腺素能受體拮抗劑是已知的，并且在本發(fā)明的上下文中將它們共同稱為oc-1腎上腺素能受體拮抗劑。特別優(yōu)選坦索羅辛、阿夫唑。秦、多沙唑溱和特拉唑。秦。這些化合物可以以堿或者鹽使用，它們各自以不同的水合階段和變型使用。優(yōu)選的劑量和形式為0.2-0.8mg坦索羅辛HC1、5-20mg阿夫哇奉HC1、1-16mg曱磺酸(mesilate)多沙峻口秦和2-20mg特4立唾。秦HC1。5-a還原酶抑制劑是已知的。特別優(yōu)選非那雄胺和度他雄胺。優(yōu)選的劑量為1-10mg非那雄胺和0.2-1mg度他雄胺。cGMPPDE5抑制劑是已知的。特別優(yōu)選伐地那非、西地那非和他達(dá)那非。這些化合物可以以石成或者鹽使用，它們各自以不同的水合階段和變型使用。具有長半衰期的cGMPPDE5抑制劑是指半衰期大于8小時(shí)的那些抑制劑。具有短半衰期的cGMPPDE5抑制劑應(yīng)是指半衰期等于或者小于8小時(shí)的那些抑制劑。優(yōu)選具有長半衰期的cGMPPDE5抑制劑是他達(dá)那非。特別優(yōu)選的劑量和形式為伐地那非鹽酸鹽三水合物5-30mg(以伐地那非計(jì))、西地那非檸檬酸鹽25-150mg(以西地那非計(jì))和^也達(dá)那非5-30mg。本發(fā)明的主題涉及以下藥物制劑，其以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送a-1腎上腺素能受體拮抗劑和以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送PDE5抑制劑。特別優(yōu)選的藥物制劑以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送cc-1腎上腺素能受體拮抗劑和以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送PDE5抑制劑。本發(fā)明的主題進(jìn)一步涉及以下藥物制劑，其包含以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度的控釋方式的cc-1腎上腺素能受體拮抗劑和具有長半衰期的PDE5抑制劑。特別優(yōu)選的藥物制劑包括以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80%的平均釋放速度的控釋方式的ot-1腎上腺素能受體拮抗劑和具有長半衰期的PDE5抑制劑。本發(fā)明的主題進(jìn)一步涉及以下藥物制劑，其包含5-a還原酶抑制劑和以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度以控釋方式遞送PDE5抑制劑。特別優(yōu)選的藥物制劑包含5-a還原酶抑制劑和以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80%的平均釋放速度以控釋方式遞送PDE5抑制劑。本發(fā)明的主題進(jìn)一步涉及以下藥物制劑，其包含5-cx還原酶抑制劑和具有長半衰期的PDE5抑制劑。本發(fā)明的主題涉及以下藥物制劑，其以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送a-1腎上腺素能受體拮抗劑和以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送PDE5抑制劑，并且包含5-cc還原酶抑制劑。特別優(yōu)選的藥物制劑以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80。/。的平均釋放速度以控釋的方式遞送a-1腎上腺素能受體拮抗劑和以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80%的平均釋放速度以控釋的方式遞送PDE5抑制劑，并且包含5-a還原酶抑制劑。本發(fā)明的主題進(jìn)一步涉及以下藥物制劑，其包含以長于45分鐘釋放80%的平均釋放速度的控釋方式的oc-1腎上腺素能受體拮抗劑和具有長半衰期的PDE5抑制劑以及5-a還原酶抑制劑。特別優(yōu)選的藥物制劑以2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)釋放80%的平均釋放速度以控釋方式遞送oc-1腎上腺素能受體拮抗劑，并且包含具有長半衰期的PDE5抑制劑和5-a還原酶抑制劑。為了確定根據(jù)本發(fā)明定義的平均釋放速度，在USP(美國藥典)的"Apparatus2"中對(duì)本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)行測試。使用的測試介質(zhì)是加入0.1%月桂基硫酸鈉的pH6.8的900ml磷酸鹽緩沖液。攪拌器的轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘。樣品從8ym過濾器中取出并且對(duì)它們的活性成分含量進(jìn)行測試。將按照這種方式確定的溶解的活性成分的量轉(zhuǎn)化為所使用的活性成分的量的重量百分比。如前所述的藥物制劑例如以月交嚢的形式存在。其由例如甘油、明月交和著色劑組成，由羥丙甲纖維素、出芽短梗孢糖或者由其它已知的物質(zhì)纟且成，并且可以包含控釋形式的oc-1腎上腺素能受體拮抗劑，控釋形式的PDE5抑制劑，具有長半衰期的PDE5抑制劑，例如為快速釋放形式，5-a還原酶抑制劑，例如為快速釋放形式。特別適于配制a-1腎上腺素能受體拮抗劑和為控釋形式的PDE5抑制劑以隨后包裝成膠嚢的是控制擴(kuò)散的丸劑。具有oc-1腎上腺素能受體拮抗劑或者PDE5抑制劑的控制擴(kuò)散丸劑通過例如以下方式生產(chǎn)例如，用活性成分、常規(guī)粘合劑、如果必要的酸和其它的常規(guī)肋劑的混合物涂覆由蔗糖或者微晶纖維素組成的中性丸劑，和隨后用可以包含增塑劑的擴(kuò)散層進(jìn)行包衣。優(yōu)選使用的粘合劑為羥丙基曱基纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮。同樣可以使用其它天然、合成或者半合成聚合物，比如，例如為曱基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚乙烯醇或者明膠。特別適宜的擴(kuò)散層為市售得到的乙基纖維素，例如為商品名Aquacoat⑧或者Surelease⑧的水分散體。然而，還可以4吏用其它物質(zhì)，比如聚[(曱基丙烯酸)(丙烯酸乙酯)](1:1)或者其它丙烯酸酯(Eudragi佛)、纖維素乙酸酯或者醋酸丁酸纖維素。適宜的增塑劑的實(shí)例為苯二甲酸衍生物(例如苯二甲酸二甲酯、苯二曱酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯)、檸檬酸衍生物(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、其它酯(例如脊二酸二乙酯、甘油三乙酸酯)、脂肪酸和衍生物(單硬脂酸甘油酯、乙酰化的脂肪酸甘油酯、荒麻油及其他天然油類、Miglyol油)、多元醇(甘油、1,2-丙二醇、不同鏈長的聚乙二醇)。此外，增塑劑的類型和量可以進(jìn)行調(diào)節(jié)，使得根據(jù)本發(fā)明上述定義的釋放和丸劑的所需穩(wěn)定性可以得到實(shí)現(xiàn)。上述定義的釋放的調(diào)節(jié)此外通過控制擴(kuò)散層的孔徑和/或其厚度進(jìn)行?？梢杂糜诳刂瓶讖降目紫冻煞?Porenbildner)為任選可溶的聚合物，比如，例如為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素或者它們的鹽、曱基纖維素、糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、右旋糖酐或者其它可溶性化合物，比如，例如為鹽(氯化鈉、氯化鉀、氯化銨等等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等等)、糖醇(甘露醇、山梨醇、乳糖醇等等)。在包衣的量中，孔隙成分的比例在這種情形中為0~50%(G/G)(G二質(zhì)量)。在丸劑的情形中，特別重要的是使用活性成分-包衣的丸劑與擴(kuò)散膜的限定重量比，和擴(kuò)散層與增塑劑的量的限定比例。在包衣和隨后的熱處理期間，部分使用的增塑劑可以得到蒸發(fā)。如果限定條件發(fā)生了改變，那么擴(kuò)散包衣的涂覆量必須進(jìn)行改變。由此，例如，如果期望的釋放速度被降低需要施加較大的量，那么孔隙成分的量需要升高，或者具有某些增塑劑時(shí)，增塑劑的比例需要降低。由此，例如，如果期望的釋放速度被升高需要較小的施加量，那么孔隙成分的量需要降低，或者具有某些增塑劑時(shí)，增塑劑的比例需要升高。擴(kuò)散丸劑可以例如，通過以下方式生產(chǎn)，將活性成分懸浮或者溶解在水中和用濃羥丙基甲基纖維素溶液使其稠化。在流化床系統(tǒng)中，照此方式獲得的懸浮液或者溶液在噴霧工藝中被吸附在中性丸劑上。然后，對(duì)丸劑涂覆上擴(kuò)散膜，優(yōu)選在流化床分散體或者有機(jī)乙基纖維素溶液。然后，在50125。C的溫度下對(duì)丸劑進(jìn)行熱處理，優(yōu)選60110。C。就此而言，熱處理中的更高溫度導(dǎo)致有助于足以實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的釋放的較小量的施加包衣，和所得丸劑存貯起來物理上更為穩(wěn)定。對(duì)擴(kuò)散膜的厚度、增塑劑的類型、增塑劑的量和丸劑尺寸進(jìn)行選擇，從而使得所得的cx-l腎上腺素能受體拮抗劑和PDE5抑制劑的釋放速度為大于45分鐘釋放80%,優(yōu)選2小時(shí)釋放80%~16小時(shí)浮奪;改80%。將與日劑量相對(duì)應(yīng)的丸劑的量，例如0.4mg坦索羅辛HCL和10mg伐地那非HC1三水合物，包裝入硬明膠膠嚢中。除了所述的中性丸劑的涂層之外，其它的丸劑生產(chǎn)方法也是可行的，比如濕式擠壓和環(huán)繞、旋轉(zhuǎn)造粒、流化床成團(tuán)或者熱擠壓。另外地，還可以生產(chǎn)直徑為1-4mm的微片劑。隨后，如上所述對(duì)含活性成分的丸劑或者微片劑包衣上述擴(kuò)散膜。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的另一實(shí)施方案中，適于配制cc-1腎上腺素能受體拮抗劑和控釋形式的PDE5抑制劑以隨后包裝成膠嚢的是將活性成分包含在可用水溶脹的聚合物基質(zhì)中的片劑。這些片劑的尺寸是使得膠嚢空間內(nèi)存在一個(gè)或者多個(gè)片劑的尺寸。可以以未包衣形式將片劑包裝入膠嚢中，或者所述片劑可以預(yù)先用包衣進(jìn)行包被，例如在胃液中不〉容的包衣。用于隨后包裝成膠嚢的片劑，其在可水溶脹聚合物基質(zhì)中包含cc-1腎上腺素能受體拮抗劑或者PDE5抑制劑，的生產(chǎn)如下。這些所謂的基質(zhì)制劑有利地包含按0.1-70重量％的活性成分，優(yōu)選按0.2~60重量%。可水溶脹聚合物基質(zhì)的用量分?jǐn)?shù)有利地為按10~95重量％,優(yōu)選按20~60重量％。為可侵蝕片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑是特別優(yōu)選的。這些片劑的特征在于，除了常規(guī)助劑和載體以及壓片助劑之外，它們包含限定量的可水溶脹水凝膠形成聚合物，其中這些聚合物的粘度必須至少為15cps,優(yōu)選至少50cps(在2(TC,以2%濃度水溶液測定)。常規(guī)助劑和載體的實(shí)例為乳糖、微晶纖維素、甘露醇或者磷酸鈣。常規(guī)的壓片助劑為，例如硬脂酸鎂、滑石或者高分散二氧化硅(Aerosil)。在硬脂酸鎂的情形中，它們有利地以按0.53重量％的量存在，和在高分散二氧化硅的情形中，它們有利地以0.1~1重量％的量存在。優(yōu)選使用的水溶性的、水凝膠-形成聚合物為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧曱基纖維素、藻酸鹽、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸或者曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、瓜耳樹膠、瓊脂、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠或者這些物質(zhì)的混合物。特別優(yōu)選使用HPMC。在這種情形中，根據(jù)本發(fā)明的可侵蝕片齊'J，基于片劑的質(zhì)量，優(yōu)選含有按至少10重量％的羥丙基曱基纖維素類型，所述鞋丙基甲基纖維素的粘度(在20。C下，以2%濃度水溶液進(jìn)行測定)至少為l5cps，優(yōu)選至少50cps。包含活性成分在可水溶脹聚合物基質(zhì)中的藥物制劑通過以下方式進(jìn)行生產(chǎn)混合活性成分、聚合物和適宜的助劑與載體(如上所述)以及常規(guī)的壓片助劑(如上所述)，和直接進(jìn)行壓片。還可以進(jìn)一步在流化床中粒化活性成分、可水溶脹聚合物和適宜的載體。在這種情況下，對(duì)可水溶脹聚合物的量和粘度進(jìn)行選擇，從而使得所得片劑具有如上所述的oc-1腎上腺素能受體桔抗劑或者PDE5抑制劑的平均釋放速度。對(duì)干燥顆粒進(jìn)行過篩、將其與潤滑劑(比如，例如為硬脂酸鎂)混合并且進(jìn)行壓片。然后，任選還對(duì)片劑進(jìn)行包衣。為了隨后包裝入膠嚢中，優(yōu)選直徑為3mm7mm的可侵蝕片劑。作為粉劑、粒劑、丸劑或者片劑的具有長半衰期的PDE5抑制劑或者5-a還原酶抑制劑可以被引入到膠嚢中。常規(guī)的快速釋放制劑適于該目的。在藥物制劑的另一實(shí)施方案中，組合成分存在于雙層片劑中。該雙層片劑由兩層控釋層、一層控釋層和一層快速釋放層或者兩層快速釋放層組成。它們可以是一方面，oc-1腎上腺素能受體拮抗劑的控釋層或者5-cx還原酶抑制劑的快速釋放層，和另一方面，PDE5抑制劑的控釋層或者具有長半衰期的PDE5抑制劑的快速釋放層。各個(gè)控釋層的配制基于如上所述關(guān)于用于隨后包裝入膠嚢的基質(zhì)制劑的原理。為了配制各個(gè)快速釋放層，將活性成分與適宜的助劑和載體(如上所述)以及常規(guī)的壓片助劑(如上所述)混合并且直接對(duì)其進(jìn)行壓片。另外可以在流化床、混合成粒器或者翻滾壓實(shí)機(jī)中對(duì)活性成分和適宜的載體進(jìn)行粒化。對(duì)干燥顆粒進(jìn)行過篩、將其與潤滑劑(比如，例如為硬脂酸鎂)混合并且進(jìn)行壓片。特別適用于壓片的是裝配有兩個(gè)進(jìn)料和壓縮工作站的雙層沖壓機(jī)。然后，任選對(duì)片劑進(jìn)行包衣。為了防止一種組合成分的初始釋放速度過高，還可以向雙層片劑提供不含活性成分的第三層。在藥物制劑的另一實(shí)施方案中，組合成分存在于單層片劑中。該片劑包含一方面，為控釋制劑的a-l腎上腺素能受體拮抗劑或者短半衰期的PDE5抑制劑，和另一方面，為快速釋放形式的具有長半衰期的PDE5抑制劑(用于與oc-1A腎上腺素能受體拮抗劑組合)或者5-a還原酶抑制劑(用于與短半衰期的PDE5抑制劑組合)。劑中的控釋制劑。將它們與意欲組合成快速釋、放形式的;性成分和其它助劑、載體和壓片助劑混合，并且壓制成單層片劑。還可以對(duì)快速釋放的助劑和隨后的片劑包衣進(jìn)行?；１景l(fā)明藥物制劑的另一實(shí)施方案是滲透性藥物釋放系統(tǒng)。所述滲透性藥物釋放系統(tǒng)原則上在本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，詳細(xì)描述在例如RichardW.Baker，"OsmoticDrugDelivery:AReviewofthePatentLiterature",JournalofControlledRelease35(1995)1—21中。作為滲透性藥物釋放系統(tǒng)的藥物制劑優(yōu)選組成如下a)核，其包含活性成分，任選親水聚合膨脹劑和任選的水溶性物質(zhì)用于誘發(fā)滲透，和b)對(duì)水可滲透和對(duì)含活性成分的核的組分不可滲透的殼，c)通過殼b)的小孔，用于將存在于核內(nèi)的成分運(yùn)送入周圍體液中。該具體滲透性藥物釋放系統(tǒng)在本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)行了原則性描述，例如在DE-A-2328409或者US-A-385770中。關(guān)于用于殼的物質(zhì)，可以參考EP-A-0277092和其中提及的US-A-3916899和US-A-3977404。關(guān)于適宜的親水聚合膨脹劑，可以參考例如在EP-A-0277092和WO96/40080中提及的聚合膨脹劑?？梢允褂?，例如具有各種聚合度的環(huán)氧乙烷均聚物(聚乙二醇)，已知為例如商品Polyox,分子量為100000-8000000，和乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和其它在US—A—3865108、US—A—4002173和US-A-4207893中^是及的可水溶脹聚合物。用于誘發(fā)滲透性的水溶性物質(zhì)原則上是所有其應(yīng)用在藥學(xué)上可4妄受的、和記載在例如藥典或者"Hager，sHandbuchderPharmazeutischenPraxis,1990-1995，SpringerVerlag"和Remington'sPharmaceuticalSciences中作為水溶性助劑的7JC溶性物質(zhì)。具體的7JC溶性物質(zhì)為無機(jī)酸或者有機(jī)酸的鹽或者具有高水溶性的非離子有機(jī)物質(zhì)，比如，例如為比如糖等等的碳水化合物。片劑的殼中小孔的制備在本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中本身是已知的，并且例如描述在美國專利說明書3485770和3916899中。,奪》文速度通過形成殼的半透性材料的類型和量、通過任選存在的親水聚合膨脹劑以及任選存在的適于誘發(fā)滲透的水溶性物質(zhì)的類型和量進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明的組合成分可以通過各種方式引入到滲透性藥物釋放系統(tǒng)中。為了控制兩種活性成分的遞送，將它們與助劑混合并且一起壓制在一層活性成分層中。如果僅僅一種組合成分意欲進(jìn)行控釋，可以將其單獨(dú)引入到片劑的包衣殼中，或者將不意欲進(jìn)行控釋的活性成分壓制成單獨(dú)的活性成分層，在意欲進(jìn)行控釋的組合成分之前首先將其排除在藥物釋放系統(tǒng)之外。具體實(shí)施方式實(shí)施例將12.5g坦索羅辛HCl與12.5g羥丙曱纖維素一起溶解在47.5水和427.5g甲醇的混合物中。在流化床系統(tǒng)中，將該溶液噴霧在2500g由平均粒徑125ym的;(鼓晶纖維素組成的中性丸劑上。在流化床系統(tǒng)中用由以下成分組成的分散體對(duì)2500g照此方式包衣的丸劑進(jìn)行噴霧1167g聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)-30%分散體，350g滑石和1260g水。然后，在40。C下對(duì)包衣有該擴(kuò)散膜的丸劑進(jìn)行干燥。將741g微粒化的伐地那非鹽酸鹽三水合物和625g磨碎的酒石酸懸浮或者溶解于156g羥丙甲纖維素和6250g水的溶液中。在流化床系統(tǒng)中，將該懸浮液噴霧在2500g由蔗糖組成的中性丸劑上。在流化床系統(tǒng)中用由以下成分組成的分散體對(duì)照此方式包衣的丸劑進(jìn)行噴霧1473g聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯)-30%分散體，442g滑石和1593g水。然后，在4(TC下對(duì)包衣有該擴(kuò)散膜的丸劑進(jìn)行干燥。將103.4mg控制擴(kuò)散的坦索羅辛丸劑和157mg控制擴(kuò)散的伐地那非丸劑包裝成硬明膠-兩端膠嚢。實(shí)施例2三層片劑制備如下對(duì)于層l,將75.4kg羥丙甲纖維素、5kg乙基纖維素和15kg氫化蓖麻油混合并且用由3.2kg聚烯吡酮(Povidon)K30和28.8kg乙醇組成的溶液對(duì)其進(jìn)4亍?；Ｈ缓?，將干'燥的顆粒與0.5kg高分散二氧化硅和1kg硬脂酸鎂混合。對(duì)于層2，在流化床中，用3kg聚烯吡酮K30和97kg水的溶液對(duì)5kg阿夫唑,鹽酸鹽、15kg羥丙甲纖維素和75kg微晶纖維素進(jìn)行?；?。對(duì)所得顆粒進(jìn)行干燥，然后，將其與0.5kg高分散二氧化硅和1.5kg硬脂酸鎂混合。對(duì)于層3,將23.7kg伐地那非鹽酸鹽三水合物、130kg幾丙甲纖維素和3.1kg孩i晶纖維素混合并且在滾筒機(jī)上對(duì)其進(jìn)行干燥?；?。然后，將所得顆粒與0.8kg高分散二氧化硅和2.4kg硬脂酸鎂混合。以使得層2代表中間片劑層的方式將三種顆粒置入三層壓片機(jī)的裝料斗中。壓制成直徑為8mm的圓形三層片劑，其中層1的質(zhì)量為100mg，層2為100mg和層3為160mg。實(shí)施例3對(duì)以下組成的片劑進(jìn)行生產(chǎn)5mg非那雄胺，10mg他達(dá)那非，50mg乳糖一水合物，47.625mg微晶纖維素，0.625mg十二烷基硫酸鈉，7.5mg交聯(lián)鞋曱纖維素鈉，3mgHyprolose，1.25硬脂酸鎂。這通過以下方式實(shí)現(xiàn)在流化床成粒器中，用十二烷基石克酸鈉和Hyprolose的水溶液對(duì)對(duì)應(yīng)于一批1.6百萬(Mio.)個(gè)片劑的量的非那雄胺、他達(dá)那非、乳糖一水合物、微晶纖維素和一半量的交聯(lián)羥甲纖維素鈉進(jìn)行粒化。然后，將干燥的顆粒與硬脂酸鎂混合并且在旋轉(zhuǎn)沖壓機(jī)中將其壓制成圓形片劑，直徑7mm和質(zhì)量125mg。對(duì)所得片劑包一皮由以下組成的包衣2.391mg鞋丙曱纖維素，0.797mgMacrogol3350,0.653mg二氧化鈦和0.144mg氧化鐵黃。實(shí)施例4在第一批中，在流化床成粒器中，用5.7kg羥丙甲纖維素的136.8kg水溶液對(duì)70.225kg西地那非檸檬酸鹽、35.075kg微晶纖維素和37.5kg幾丙曱纖維素進(jìn)行?；?。然后，將干燥的顆粒與1.5kg硬脂酸鎂混合并且將其壓制成圓形片劑，直徑7mm和質(zhì)量150mg。在第二批中，在流化床成粒器中，用0.625kg十二烷基石克酸鈉和3kgHyprolose的100kg水溶液對(duì)5kg非那雄胺、60kg乳糖一水合物、47.625kg^:晶纖維素和3.75kg交聯(lián)羥曱纖維素鈉進(jìn)行粒化。然后，將干燥的顆粒與3.75kg交聯(lián)羥甲纖維素鈉和1.25g硬脂酸鎂混合。將混合物壓制成圓形片劑，直徑7mm和質(zhì)量125mg。在所有情況下，將第一批的一個(gè)片劑和第二批的一個(gè)片劑封裝在尺寸00的硬明膠膠嚢中。權(quán)利要求1、用于治療良性前列腺肥大的藥物形式或者組合包裝，其包含至少一種為控釋制劑的α-1腎上腺素能受體拮抗劑和至少一種為控釋制劑的PDE5抑制劑或者至少一種具有長半衰期的PDE5抑制劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其包含坦索羅辛、阿夫唑嗪、多沙唑。秦或者特拉唑溱的控釋制劑，和伐地那非或者西地那非的控釋制劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其包含坦索羅辛、阿夫唑嗪、多沙唑。秦或者特拉唑。秦的控釋制劑和他達(dá)那非。4、用于治療良性前列腺肥大的藥物形式或者組合包裝，其包含至少一種為控釋制劑的5-cc還原酶抑制劑和至少一種為控釋制劑的PDE5抑制劑或者至少一種具有長半衰期的PDE5抑制劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4的藥物形式，其包含非那雄胺或者度他雄胺和伐地那非或者西地那非的控釋制劑。6、根據(jù)權(quán)利要求4的藥物形式，其包含非那雄胺或者度他雄胺和他達(dá)那非。7、用于治療良性前列腺肥大的藥物形式或者組合包裝，其包含至少一種為控釋制劑的cc-1腎上腺素能受體拮抗劑、至少一種為控釋制劑的PDE5抑制劑或者至少一種具有長半衰期的PDE5抑制劑和至少一種5-cc還原酶抑制劑。8、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示膠嚢，所述月吏嚢包含為包衣有控制擴(kuò)散膜的丸劑、粒劑或者片劑形式的oc_1腎上腺素能受體拮抗劑，和為包衣有控制擴(kuò)散膜的丸劑、粒劑或者片劑形式的PDE5抑制劑。9、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示膠嚢，所述月交嚢包含作為具有控制活性成分釋放的基體片劑的cc-1腎上腺素能受體拮抗劑，和作為具有控制活性成分釋放的基體片劑的PDE5抑制齊10、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示雙層片劑，所述雙層片劑包含一層具有為控釋基質(zhì)制劑形式的cx-1腎上腺素能受體拮抗劑的層，和具有為控釋基質(zhì)制劑形式的PDE5抑制劑的層。11、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示膠嚢，所述膠嚢包含為包衣有控制擴(kuò)散膜的丸劑、粒劑或者片劑形式的oc-1腎上腺素能受體拮抗劑，和具有長半衰期的PDE5抑制劑。12、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示膠嚢，所述膠嚢包含作為具有控制活性成分釋放的基體片劑的a-1腎上腺素能受體拮抗劑，和具有長半衰期的PDE5抑制劑。13、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示雙層片劑，所述雙層片劑包含一層具有為控釋基質(zhì)制劑形式的oc-1腎上腺素能受體拮抗劑的層，和一層具有長半衰期的PDE5抑制劑的層。14、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示單層片劑，所述單層片劑包含一層具有為包衣有控制擴(kuò)散膜的丸劑、粒劑或者片劑形式的cx-1腎上腺素能受體拮抗劑的層，和一層具有長半衰期的PDE5抑制劑的層。15、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物形式，其特征在于，它表示滲透性藥物釋放系統(tǒng)，所述滲透性藥物釋放系統(tǒng)包含a-1腎上腺素能受體拮抗劑和PDE5抑制劑。16、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物形式，其特征在于，它表示膠嚢，所述月交嚢包含5-cc還原酶抑制劑和為包衣有控制擴(kuò)散膜的丸劑、粒劑或者片劑形式的PDE5抑制劑。17、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物形式，其特征在于，它表示膠嚢，所述膠嚢包含5-a還原酶抑制劑和作為具有控制活性成分釋放的基體片劑的PDE5抑制劑。18、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物形式，其特征在于，它表示雙層片劑，所述雙層片劑包含一層具有5-a還原酶抑制劑的層，和一層具有為控釋基質(zhì)制劑形式的PDE5抑制劑的層。19、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物形式，其特征在于，它表示單層片劑，所述單層片劑包含一層為包衣有控制擴(kuò)散膜的丸劑、粒劑或者片劑形式的PDE5抑制劑的層，和一層具有5-a還原酶抑制劑的層。20、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物形式，其特征在于，它表示滲透性藥物釋放系統(tǒng)，所述滲透性藥物釋放系統(tǒng)包含5-a還原酶抑制劑和PDE5抑制劑。21、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其特征在于，它包含長半衰期的PDE5抑制劑和5-cx還原酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療良性前列腺肥大的癥狀的新方法。根據(jù)所述方法，以下物質(zhì)同時(shí)使用(1)為控釋制劑的α-1腎上腺素能受體拮抗劑或者5-α還原酶抑制劑，和(2)為控釋制劑的cGMPPDE5抑制劑或者具有長半衰期的cGMPPDE5抑制劑。文檔編號(hào)A61K31/519GK101193638SQ200680020781公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年3月31日優(yōu)先權(quán)日2005年4月13日發(fā)明者E·比肖夫,H·哈寧,P·瑟諾申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司