專利名稱：新阿片類化合物的組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛地涉及可用作μ和/或δ受體阿片類化合物的二芳基甲基哌嗪化合物及包括所述化合物，可用于介導鎮(zhèn)痛，對抗藥物成癮，酒精成癮，藥物過量，精神疾病，膀胱功能障礙，神經(jīng)源性膀胱，間質(zhì)性膀胱炎，尿失禁，早泄，炎性痛，外周介導性和神經(jīng)病理性疼痛，咳嗽，肺水腫，腹瀉，心臟病癥，心臟保護，抑郁和認知，呼吸，腹瀉，腸易激綜合征及胃腸道病癥，免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤劑的藥物。
相關(guān)
背景技術(shù)：
在阿片生物化學的研究中，已鑒定了多種內(nèi)源性阿片類化合物和非內(nèi)源性阿片類化合物。在這種努力中，重要的研究集中在對阿片類藥物作用的機制的理解上，尤其是因為該作用與細胞和分化組織的阿片受體有關(guān)。
阿片類藥物通常根據(jù)其與細胞和分化組織受體的結(jié)合選擇性來分類，特異性藥物種類作為配體與所述受體結(jié)合。這些受體包括μ，δ，σ和K受體。
眾所周知的阿片類麻醉劑，例如嗎啡及其類似物對μ阿片受體具有選擇性。μ受體介導鎮(zhèn)痛，呼吸抑制和對胃腸通過的抑制。K受體介導鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜。σ受體介導多種生物活性。
δ阿片受體的存在是在分離和鑒定δ受體的配體-內(nèi)源性腦啡肽之后相對近期的發(fā)現(xiàn)。δ受體介導鎮(zhèn)痛，但似乎不以μ受體的特征性方式抑制腸通過。
阿片類劑常常被表征為激動劑或拮抗劑。激動劑和拮抗劑是識別受體并與受體結(jié)合，從而影響(引發(fā)或阻斷)生物化學/生理次序(sequences)的藥劑，所述生物化學/生理次序是被稱為轉(zhuǎn)導的過程。激動劑抑制或阻止包含受體的組織中神經(jīng)遞質(zhì)的輸出，例如，抑制疼痛反應(yīng)或影響其它輸出相關(guān)的現(xiàn)象。拮抗劑也與受體結(jié)合，但不抑制神經(jīng)遞質(zhì)輸出。因此，拮抗劑與受體部位結(jié)合，并阻斷對同一受體具有選擇性的激動劑的結(jié)合。
已經(jīng)研究了已知的以肽為基礎(chǔ)的阿片配體的多種生理效應(yīng)，包括鎮(zhèn)痛；呼吸抑制；胃腸道效應(yīng)；精神，情緒和認知過程功能；以及對其它生理過程的介導/調(diào)節(jié)。
本技術(shù)領(lǐng)域中仍然存在著對改進的阿片類化合物，尤其是無傳統(tǒng)阿片，如嗎啡的成癮性和其它不良副作用的化合物的需求。
先前公開的表現(xiàn)出δ受體激動活性的二芳基甲基哌嗪化合物在快速靜脈內(nèi)濃注給藥后，通過中樞(中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CNS)機制在小鼠和大鼠中產(chǎn)生了癲癇樣驚厥活動(seizure-like convulsion activity)。類似地，這些化合物，包括具有μ阿片受體激動活性的現(xiàn)行治療性鎮(zhèn)痛劑通過中樞機制產(chǎn)生呼吸抑制，惡心和嘔吐效應(yīng)，成癮作用和濫用傾向。δ和μ阿片受體位于外周器官和組織中。已知對這些外周器官和組織有多種生理效應(yīng)胃腸道病癥，如止瀉和腸易激綜合征，咳嗽，膀胱功能調(diào)節(jié)，生殖器官調(diào)節(jié)，如輸精管收縮性，免疫調(diào)節(jié)和對心臟病發(fā)作的心臟保護作用。對于那些外周的應(yīng)用，沒有中樞副作用的化合物是理想的。
本發(fā)明描述了一系列新的具有強效δ和/或μ受體激動活性的阿片類化合物，從小鼠高劑量快速靜脈內(nèi)濃注后中樞介導的癲癇樣驚厥活動和夾尾分析中抗傷害感受作用的缺失可以明顯地看出，其基本上不產(chǎn)生中樞機制副作用。
發(fā)明概述 從歷史上看，文獻報道的阿片類化合物在A環(huán)上具有固定的定址基團(addressing group)，即，取代基，如下所示

(R＝定址基團) 本文所述化合物是具有可改變的或官能化的定址基團的化合物。由于是官能化定址基團，因此可以對該定址基團進行多種修飾，以精確調(diào)整候選藥物的特性，從而為篩選合成多種有潛力的化合物。
一方面，本發(fā)明涉及下式1所示化合物
其中 Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4； X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2； DL是雙官能胺連接物，具有通過酰胺鍵與基團X的碳或硫原子共價結(jié)合的氮； Q是-CH2-或-(CH2)m-Ar-，其中m是1或2，其中雙官能連接物與基團Q的末端碳共價結(jié)合； Ar是二取代的5或6元芳碳環(huán)或芳雜環(huán)； n是0，1，2，3，4或5，其中鏈中的任何一個碳都可以任選地為羰基； R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6環(huán)烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，芐基，鹵代芐基或羧基芐基；并且 R2是甲基，乙基或H。式1的化合物包括其所有異構(gòu)體和/或外消旋混合物。
另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)式(2)的化合物
其中 Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4； X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2； DL是雙官能胺連接物，具有通過酰胺鍵與基團X的碳或硫原子共價結(jié)合的氮； R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6環(huán)烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，芐基，鹵代芐基或羧基芐基；并且 R4是-OR5，-CO-NR6R7，-O-R8或-R9COR10，其中R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或者不同，并且選自基團R1。式2的化合物包括其所有異構(gòu)體和/或外消旋混合物。
胺連接物可以包括下列基團中的任何一種，其中R3是C1-C6烷基，C1-C6環(huán)烷基或C1-C6環(huán)烷基甲基。

另一方面，本發(fā)明涉及包括二乙基酰胺苯基取代基的改性劑的化合物，其中所結(jié)合的官能團將是引入改性劑的合成入口，如式3中所示
其中X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2；具有通過酰胺鍵與基團X的碳或硫原子共價結(jié)合的氮的雙官能胺連接物，與官能團組成N，N-二乙基酰胺部分。因此，所加入的官能團使得該取代基可以改變，因為通過所結(jié)合的官能團的化學轉(zhuǎn)化可以合成許多新的苯基取代基。雙官能胺被用作合成新的阿片配體的合成前體，包括
這些化合物可以用于制備具有官能化酰胺定址基團或磺酰胺定址基團的化合物。
與為飽和烴，并因此不能進行進一步化學轉(zhuǎn)化的現(xiàn)有技術(shù)中的化合物形成對比的是，本文所述化合物是具有官能化A環(huán)苯基取代基的化合物。由于這些苯基取代基是可改變或可代替的苯基取代基，因此可以對取代基進行多種化學轉(zhuǎn)化，以產(chǎn)生具有新的A環(huán)苯基取代基的新阿片配體。通過采用修飾A環(huán)苯基取代基的方法，可以由該設(shè)計衍生出大量新化合物，包括其外消旋混合物或單個異構(gòu)體。
下列示意圖提供了具有官能化取代基的阿片配體的例子
可應(yīng)用的“R”的例子包括
同樣地，可以制備官能化磺酰胺A環(huán)苯基取代基，其中磺酰胺可以在對位或間位。

另一方面，本發(fā)明涉及通過向哺乳動物施用有效治療量的式1
的化合物，鹽或溶劑化物預(yù)防或治療選自如下的疾病或病癥的方法藥物成癮，酒精成癮，藥物過量，精神疾病，膀胱功能障礙，神經(jīng)源性膀胱，間質(zhì)性膀胱炎，尿失禁，早泄，炎性痛，外周介導性和神經(jīng)病理性疼痛，咳嗽，肺水腫，腹瀉，心臟病癥，心臟保護，抑郁和認知，呼吸，腹瀉，胃腸道病癥，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤劑，關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，炎性腸病，呼吸功能障礙，胃腸道病癥，功能性腸病，性功能障礙，功能性GI病癥，腸易激綜合征，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍性消化不良，動力或分泌紊亂，泌尿生殖道病癥，非軀體性疼痛，器官移植和皮膚移植排斥，其中 Z是H，O(CH2)nCH3或OH； X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2； DL是具有通過酰胺鍵與基團X的碳或硫原子共價結(jié)合的氮的雙官能胺連接物，并且該雙官能連接物的另一個官能(氧或氮)與基團Q的末端碳共價結(jié)合； ‘Q’是-CH2-或-(CH2)m-Ar-，其中m是1或2； Ar是二取代的5或6元芳碳環(huán)或芳雜環(huán)； R3是C1-C6烷基，C1-C6環(huán)烷基或C1-C6環(huán)烷基甲基； n是0，1，2，3，4或5，其中鏈中的任何一個碳都可以任選地為羰基； R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6環(huán)烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，芐基，鹵代芐基或羧基芐基；并且 R2是甲基，乙基或H。
根據(jù)隨后的公開內(nèi)容和所附權(quán)利要求書，本發(fā)明的各種其它方面，特征和實施方案將更加明顯。
本發(fā)明及其優(yōu)選實施方案詳述 本發(fā)明的一個主要方面涉及化合物，包括尤其是包含所述化合物的藥物組合物及制備和使用所述化合物的方法。尤其是，本發(fā)明涉及環(huán)狀化合物和包含所述環(huán)狀化合物的組合物及其制備物，以及其作為δ和/或μ受體，優(yōu)選外周受體的選擇性激動劑的用途。
盡管下文中主要就二芳基甲基哌嗪，哌啶及其衍生物，包括其分別的酯或鹽的形式對本發(fā)明的化合物進行描述，但應(yīng)了解的是，本發(fā)明的治療或預(yù)防多種疾病狀態(tài)和生理性病癥的方法可以包括很多種二芳基甲基哌嗪的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物在多種非中樞介導或外周適應(yīng)癥的治療或預(yù)防方面有用，所述非中樞介導或外周適應(yīng)癥包括但不限于咳嗽，肺水腫，性功能障礙，胃腸道病癥，關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，炎性腸病，呼吸功能障礙，功能性腸病，腸易激綜合征，腹瀉，功能性膨脹，外周介導性和神經(jīng)病理性疼痛(例如，功能性疼痛，創(chuàng)傷性疼痛等)，非潰瘍性消化不良，泌尿生殖道病癥，性功能障礙，泌尿道病癥，器官移植排斥，皮膚移植排斥，心臟病癥，嘔吐；呼吸抑制；痤瘡和皮膚損傷。
在本發(fā)明的尤其優(yōu)選的方法中，膀胱過度活動癥或尿失禁的治療或預(yù)防通過向需要這種治療或預(yù)防的受試者施用有效量的式(1)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽來實現(xiàn)。
式(1)的化合物的藥學上可接受的酯的例子包括式(1)中的羥基的羧酸酯，其中所述酯的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，正丙基，叔丁基，正丁基)，烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，芳烷基(例如，芐基)，芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)和芳基(例如，苯基)；烷基磺酰基，芳基磺?；蚍纪榛酋；?例如，甲磺?；?；氨基酸酯(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨酰基)；二羧酸酯(例如，半琥珀酸酯)；碳酸酯(例如，乙氧羰基)；氨基甲酸酯(例如，二甲基氨基羰基，(2-氨乙基)氨基羰基)；以及無機酸酯(例如，單，二或三磷酸酯)。
式(1)的化合物的藥學上可接受的鹽的例子包括由適宜的堿，如堿金屬(例如，鈉，鉀)，堿土金屬(例如，鈣，鎂)，銨和NR′4+(其中R′是C1-C4烷基)衍生的鹽。氨基的藥學上可接受的鹽包括有機羧酸，如乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，乳糖酸，富馬酸和琥珀酸；有機磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，羥乙磺酸，苯磺酸和對甲苯磺酸；以及無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的鹽。具有羥基的化合物的藥學上可接受的鹽由所述化合物的陰離子與適宜的陽離子，如Na+，NH4+或NR′4+(其中R′是，例如，C1-4烷基)組成。
式(1)的化合物具有作為外源性受體化合或絡(luò)合化合物的效用，并且可以用于與阿片受體結(jié)合。此外，化合物可以在激動劑/拮抗劑對中用作共軛物，所述激動劑/拮抗劑對被用于神經(jīng)遞質(zhì)功能在所屬細胞或分化組織系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)導分析，以及受體分析，差別結(jié)合及細胞，組織學及機體監(jiān)控和評價目的的特異性應(yīng)用。
上式(1)的化合物顯示出的特異性生物活性使其可用作治療或預(yù)防多種生理和病理性病癥的治療劑。
式(1)的化合物在介導鎮(zhèn)痛同時減少呼吸抑制及治療多種疾病狀態(tài)和病理性病癥，包括但不限于腹瀉，心臟病癥，咳嗽，肺水腫，胃腸道病癥，脊髓損傷和藥物成癮方面尤其有用。
式(1)的化合物可以在包含所述化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物中給藥，用于干預(yù)治療。本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物的任何給藥方法和/或模式的應(yīng)用。
上述通式(1)的化合物對受體顯示出結(jié)合選擇性。根據(jù)特定的式(1)的化合物的結(jié)構(gòu)和立體定向性的不同，這些化合物可以對選自δ受體，μ受體，K受體，σ受體及這些受體的組合的受體顯示出結(jié)合能力。
通式(1)中的多種化合物顯示出δ和μ受體激動活性。在δ受體激動劑的情況下，通常通過電刺激小鼠輸精管分析及小鼠腦分析中的活性來區(qū)分和測量活性，包括存在著與小鼠輸精管中的δ受體不同的δ受體亞型。
通式(1)中的多種化合物顯示出μ阿片受體激動活性。在μ阿片受體激動劑的情況下，通常通過電刺激豚鼠回腸分析及大鼠腦分析中的活性來區(qū)分和測量活性，包括存在著與豚鼠回腸中的μ受體不同的μ受體亞型。
由于δ受體亞型的存在，其它受體結(jié)合分析或篩選技術(shù)可以用作本發(fā)明的具體化合物的激動或拮抗活性的其它預(yù)測器。
另外，達到與組織或離散細胞位置有關(guān)的疾病狀態(tài)中出現(xiàn)或涉及到阿片受體的退化或功能障礙的程度，同位素標記形式的本發(fā)明的阿片類化合物可以用于診斷和成像應(yīng)用，例如，包括腦部正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)的診斷技術(shù)。
例如，診斷與包括這些受體的組織或離散細胞位置有關(guān)的疾病狀態(tài)或病理性病癥相關(guān)的δ阿片受體退化或功能障礙的方法可以通過向受試者施用標記過的結(jié)合δ阿片受體的化合物，以引起該化合物與受試者的δ阿片受體的結(jié)合來進行，然后測定該化合物與受試者的δ阿片受體結(jié)合的程度，作為用于診斷的診斷信息。
結(jié)合阿片受體的化合物可以通過例如熒光，同位素或報告基團標記進行標記。在一個優(yōu)選方面，化合物與受試者的阿片受體的結(jié)合程度采用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)測定。
根據(jù)本發(fā)明，這里所用術(shù)語“烷基”應(yīng)該被廣泛理解為包括(i)具有直鏈以及支鏈特征的烷基；(ii)未取代及被取代的烷基，其中被取代烷基的取代基包括任何立體化學上可接受的與這些烷基相容，并且不妨礙二芳基甲基芐基哌嗪或哌啶化合物的預(yù)期效用的效力的取代基(被取代烷基的取代基的例子包括鹵素(例如，氟，氯，溴和碘)，氨基，酰氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，羥基等)；(iii)飽和烷基及不飽和烷基，后者包括基團，例如，烯基取代的烷基(例如，烯丙基，甲代烯丙基，丙代烯丙基，丁烯基甲基等)，炔基取代的烷基和任何其它含有立體化學上可接受的與這些烷基相容，并且不妨礙二芳基甲基芐基哌嗪化合物的預(yù)期效用的效力的不飽和度的烷基；以及(iv)包括連接或橋接部分，例如，雜原子，如氮，氧，硫等的烷基。
根據(jù)本發(fā)明，這里所用的術(shù)語“芳基”應(yīng)該被廣泛地理解為芳碳環(huán)基團(例如，苯基，萘基)及芳雜環(huán)基團(例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基等)，并且包括未取代及被取代的芳基，其中被取代芳基的取代基可以包括任何立體化學上可接受的與這些芳基相容，并且不妨礙二芳基甲基芐基哌嗪化合物的預(yù)期效用的效力的取代基。被取代芳基的取代基的例子包括一個或多個鹵素(例如，氟，氯，溴和碘)，氨基，酰氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，三氟甲基，羥基，含有C1-C4烷基部分的羥基烷基等。
本發(fā)明所涵蓋的化合物包括式(1)的化合物本身及其具有生理功能的衍生物。
“具有生理功能的衍生物”是指式(1)的化合物的藥學上可接受的鹽，醚，酯或醚或酯的鹽，或其它任何在向受者給藥后能提供(直接或間接)所述式(1)的化合物或其活性代謝物或殘基的化合物。酚C1-C6烷基醚是式(1)的化合物的具有生理功能的衍生物的亞類。
本發(fā)明的化合物可以在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)參考下文所述說明性合成實施例很容易地合成。
本發(fā)明的化合物用于藥學或診斷性應(yīng)用時，理想的是以外消旋混合物或?qū)τ丑w純度為至少90％的對映體過量(EE)，優(yōu)選至少95％EE，更優(yōu)選至少98％EE，最優(yōu)選至少99％EE的基本上純的對映異構(gòu)體的形式制備。對映體過量值提供了主要異構(gòu)體的百分含量超過與之共存的次要異構(gòu)體的百分含量的量的定量測量值，其可以通過本領(lǐng)域公知和既定的適宜方法，例如，手性高效液相色譜(HPLC)，手性氣相色譜(GC)，使用手性位移試劑的核磁共振(NMR)等容易地測定。
本發(fā)明的方法所治療的受試者包括人和非人動物(例如，鳥，狗，貓，牛，馬)受試者，優(yōu)選為哺乳動物受試者，最優(yōu)選為人受試者。
根據(jù)被治療具體病癥的不同，可以向動物受試者施用任何適宜的治療上有效和安全的劑量的式(1)的化合物，所述治療上有效和安全的劑量可以在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)，在不需要過多實驗的條件下很容易地測定。
在測定激動劑/拮抗劑活性的體外試驗，例如受體結(jié)合親和力試驗和電刺激肌肉抽搐抑制試驗中，本發(fā)明的化合物根據(jù)所用具體化合物的不同在納摩爾至微摩爾的濃度范圍內(nèi)顯示出效力。
一般而言，雖然本發(fā)明的化合物的治療用有效劑量在本發(fā)明的廣泛實施中可以根據(jù)相關(guān)的具體應(yīng)用，病癥和疾病狀態(tài)的改變而廣泛改變，所述治療用有效劑量在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)可以容易地確定，但是，本發(fā)明的化合物用于本文所述各所屬組合物和達到治療本文所述各病癥的療效的適宜治療劑量將在10μg-100mg/kg受者體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50μg-75mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在100μg-50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。預(yù)期劑量優(yōu)選作為在一天內(nèi)以適宜間隔給藥的2，3，4，5，6或6個以上亞劑量存在。這些亞劑量可以例如含有10μg-1000mg，優(yōu)選50μg-500mg，更優(yōu)選50μg-250mg，最優(yōu)選50μg-10mg活性成分/單位劑量形式的單位劑量形式給藥。或者，如果受者的病癥這樣要求，可以將劑量通過連續(xù)輸注給藥。
給藥模式和劑型當然會影響對指定治療性應(yīng)用理想和有效的化合物的治療量。
例如，同樣的活性成分，用于口服給藥的劑量通常為胃腸外給藥方法所用劑量水平的至少兩倍，例如，2-10倍。在口服給藥中，本發(fā)明的結(jié)合δ受體的化合物的劑量水平大約為5-200mg/70kg體重/天。在片劑中，典型的活性劑劑量水平大約為10-100mg/片。
式(1)的化合物可以以其本身和藥學上可接受的酯，鹽和醚，及這些化合物的其它具有生理功能的衍生物的形式給藥。
本發(fā)明還涵蓋包括作為活性劑的一種或多種本發(fā)明的化合物的獸和人醫(yī)療用藥物制劑。
在這類藥物制劑中，活性劑優(yōu)選與一種或多種藥學上可接受的載體及任選的任何其它治療成分一起使用。載體必須是藥學上可接受的，藥學上可接受的意思是與該制劑的其它成分相容，并且不對其受者產(chǎn)生不當毒性?；钚詣┮陨衔乃鲞_到預(yù)期藥理作用的有效量和達到預(yù)期日劑量的適當量提供。
所述制劑包括適合胃腸外和非胃腸外給藥的制劑，具體的給藥模式包括口服，直腸，局部，舌下，粘膜，透皮，鼻，眼，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，透皮，脊柱，鞘內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，動脈內(nèi)，蛛網(wǎng)膜下，支氣管，淋巴和子宮內(nèi)給藥。適于胃腸外給藥的制劑是優(yōu)選的。
當活性劑在包括液體溶液的制劑中使用時，所述制劑可以有利地經(jīng)胃腸外給藥。當活性劑在液體混懸劑或作為粉末在生物相容性載體制劑中使用時，所述制劑可以有利地經(jīng)口服，直腸或支氣管給藥。
當活性劑直接以粉末狀固體的形式使用時，所述活性劑可以有利地經(jīng)口服給藥。或者，其可以經(jīng)支氣管給藥，通過載氣中粉末的霧化，形成粉末的氣態(tài)分散體，所述分散體由患者從包括適宜霧化裝置的呼吸回路吸入。
在某些應(yīng)用中，使用“載體化”形式的活性劑是有益的，例如，通過將活性劑包封在脂質(zhì)體或其它密封介質(zhì)中，或者通過活性劑的固定，例如，通過在合適的生物分子，如選自蛋白，脂蛋白，糖蛋白和多糖的生物分子上共價結(jié)合，螯合或締合配位而載體化。
包括本發(fā)明的活性劑的制劑可以方便地以單位劑量形式存在，并且可以通過制藥領(lǐng)域公知的任何方法制備。這類方法通常包括使活性化合物與由一種或多種輔助成分組成的載體混合的步驟。通常，制劑通過使活性化合物與液體載體，微細固體載體或這兩者均勻且緊密地混合，然后，如果必要，將產(chǎn)物成型成預(yù)期制劑的劑量形式來制備。
適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以作為各含有預(yù)定量粉末或顆粒形式的活性成分的離散單位，如膠囊劑，扁囊劑，片劑或錠劑；或者作為在水性液體或非水性液體中的混懸劑，如糖漿劑，酏劑，乳劑或頓服劑存在。
片劑可以任選地與一種或多種輔助成分通過擠壓或模制來制備。壓制片通過活性成分以自由流動的形式如粉末或顆粒任選地與粘合劑，崩解劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或放電劑混合后，在適宜的機器中擠壓制備。由粉末狀活性化合物與適宜載體的混合物組成的模制片可以通過在適宜的機器中模制而制成。
糖漿劑可以通過將活性化合物加入到濃的糖，例如蔗糖的水溶液中而制得，所述濃糖水溶液中還可以加入任何輔助成分。這類輔助成分包括芳香劑，適宜的防腐劑，延緩糖結(jié)晶的劑和提高任何其它成分的溶解性的劑，如多元醇，例如甘油和山梨醇。
適于胃腸外給藥的制劑方便地包括活性化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與受者的血液等滲(例如，生理鹽水)。這類制劑可以包括助懸劑和增稠劑及脂質(zhì)體或其它被設(shè)計成使化合物靶向血液組分或一種或多種器官的微粒系統(tǒng)。制劑可以以單劑量或多劑量形式存在。
鼻噴霧制劑包括活性化合物與防腐劑和等滲劑的純化水溶液。這類制劑優(yōu)選被調(diào)節(jié)至與鼻粘膜相適應(yīng)的pH和等滲狀態(tài)。
直腸給藥的制劑可以作為具有適宜載體，如可可脂，氫化脂肪或氫化脂肪羧酸的栓劑存在。
眼用制劑通過與鼻噴霧劑類似的方法制備，只是pH和等滲因子優(yōu)選被調(diào)節(jié)為與眼睛的pH和等滲因子相適應(yīng)。
局部制劑包括溶解或懸浮在一種和多種介質(zhì)，如礦物油，石油，多元醇或其它用于局部藥物制劑的基質(zhì)中的活性化合物。
透皮制劑可以通過將活性劑混入觸變性或凝膠狀載體，如纖維素介質(zhì)，例如，甲基纖維素或羥乙基纖維素中，然后將所得制劑包裝在適于固定在與佩帶者皮膚接觸的透皮裝置中而制得。
除了上述成分外，本發(fā)明的制劑可以進一步包括一種或多種選自稀釋劑，緩沖劑，芳香劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑(包括抗氧化劑)等的輔助成分。
與這類干預(yù)治療有關(guān)的疾病狀態(tài)或生理性病癥可以是任何適宜類型或種類的疾病狀態(tài)或生理性病癥，例如，外周介導性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛，咳嗽，肺水腫，胃腸道病癥，關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，炎性腸病，呼吸功能障礙，功能性腸病，腸易激綜合征，腹瀉，功能性膨脹，疼痛(例如，功能性疼痛，創(chuàng)傷性疼痛)，非潰瘍性消化不良，泌尿生殖道病癥，早泄，膀胱過度活動癥，尿失禁，器官移植排斥，皮膚移植排斥，心臟病癥，心臟保護，嘔吐，痤瘡和皮膚損傷。
本發(fā)明通過下列非限制性實施例進一步進行說明。
前體酸A
3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酸 將3-碘苯酚(110g，0.50mol，1當量)和咪唑(93.6g，1.375mol，2.75當量)置于裝有二氯甲烷(1150mL)的2000ml燒瓶中，在氮氣下于冰水浴中冷卻至15℃。通過加料漏斗逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(82.9g，0.55mol，1.1當量)的二氯甲烷(200mL)溶液，反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)溶液用0.5N氫氧化鈉溶液(3×200mL)，水(3×200mL)和鹽水(200ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥。減壓除去溶劑，得到166.34g(3-碘-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷的粗品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0，2.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.77(ddd，1H，J＝8.0，2.0，1.0Hz)。
將3-甲?；郊姿峒柞?10g，60.91mmol，1當量)，苯并三唑(7.25g，60.91mmol，1當量)和(2S，5R)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(Chirotech公司Dow藥學服務(wù)分部，劍橋，英國，9.39g，60.91mmol，1當量)置于裝有干燥甲苯(300mL)和三乙胺(1mL)的燒瓶中。將燒瓶安裝上Dean-Stark分水器和冷凝器，在油浴(溫度＜135℃)中加熱至溫和回流數(shù)小時，同時共沸除水。減壓除去大部分甲苯，得到28g為深琥珀色粘稠液體的3-[(S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯并三唑-1-基-甲基]苯甲酸甲酯的粗品。
在室溫，氮氣下將(3-碘-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(35.63g，106.6mmol)溶解在THF(110mL)中。通過干燥的加料漏斗逐滴加入異丙基氯化鎂(2.0M的THF溶液，53.3mL，106.6mmol)，反應(yīng)物攪拌一小時，得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基碘化鎂的淡黃色溶液。
在室溫，氮氣下經(jīng)雙頭針將新制的苯并三唑加合物(28g粗品，≤60.91mmol，1.0當量)的THF(100mL)溶液加入上述Grignard試劑(1.75當量)的溶液中，并攪拌過夜。反應(yīng)用12mL飽和氯化銨溶液淬滅，并室溫攪拌30min。所得懸浮液過濾，在真空下除去溶劑，得到黑色粘稠液體。將該殘留物溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用10％氫氧化鈉溶液(5×100mL)，水(4×100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥。減壓除去溶劑，得到黑色粘稠殘留物(31.7g)。該殘留物通過硅膠色譜先用1∶1，1∶2和1∶4的戊烷/二氯甲烷混合物洗脫，然后依次用純二氯甲烷和1.5％及2％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脫純化，得到26.9g(86.8％)的3-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)[3-(叔丁基-二甲基硅氧基)苯基]甲基}苯甲酸甲酯。
將3-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)[3-(叔丁基-二甲基硅氧基)苯基]甲基}苯甲酸甲酯(7.4g，14.5mmol)與18.2mL 2.0N水性氫氧化鈉(36.4mmol，2.5當量)的THF(30mL)溶液的混合物室溫攪拌過夜。加入鹽酸(18.2mL 2N的水溶液)，在真空下除去THF。水性殘留物過濾，收集沉淀的固體，用二氯甲烷洗滌以除去有機雜質(zhì)。水性濾液濃縮至干，得到另外的固體材料?；厥盏墓腆w合并，用水洗滌以除去氯化鈉，干燥，得到5.5g(99.4％)的3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羥基苯基)甲基]苯甲酸(酸A)的粗品。
前體酸B
4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酸 4-氰基苯甲醛(9.3g)，苯并三唑(8.45g)，2R，5S-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(10.94g)，三乙胺(1mL)和甲苯(300mL)的混合物在裝配有Dean-Stark分水器(共沸除水)和回流冷凝器的圓底燒瓶中于氮氣下回流4h。冷卻至室溫后，在真空下除去大部分溶劑，得到粘稠的深褐色苯并三唑加合物。
在室溫，氮氣下將異丙基氯化鎂(124mL 2.0M的THF溶液)加至(3-碘-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(41.47g，參照前體酸A的程序)的THF(150mL)溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌1h，得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基碘化鎂的溶液。
在氮氣下將無水THF(50mL)加至粘稠的深褐色苯并三唑加合物中。在室溫下將所得溶液逐滴加入3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基碘化鎂的溶液中，攪拌過夜。加入飽和NH4Cl水溶液(14mL)淬滅反應(yīng)。攪拌30min后，混合物過濾。濾液濃縮，得到的深褐色殘留物，并重新溶解在EtOAc(400mL)中，用10％NaOH溶液(50mL×5)，水(50mL×3)和鹽水(50mL×3)洗滌。EtOAc層在硫酸鈉上干燥，并濃縮。向殘留物中加入己烷(600mL)。過濾除去不溶固體。濾液濃縮，得到4-{(R)-((2S，5R)4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(叔丁基-二甲基硅氧基)-苯基]-甲基}-芐腈的粗品(32.1g)，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一個步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(s，4H)，7.17(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.73(m，2H)，6.51(s，1H)，5.83(m，1H)，5.15(m，3H)，3.35(m，1H)，2.81(m，2H)，2.58(m，1H)，2.46(m，2H)，2.11(dd，1H，J＝11.0，9.5Hz)，1.83(dd，1H，J＝11.5，9.5Hz)，1.15(d，3H，J＝6.0Hz)，0.96(d，3H，J＝6.0Hz)，0.93(s，9H)，0.13(s，3H)，0.12(3H)。
向上述粗品(32.1g)中加入乙醇(240mL)，然后加入NaOH(18.35g)。反應(yīng)物回流40h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物濃縮。向殘留物中加水(50mL)。所得溶液用1N HCl溶液中和至pH≤5。目的產(chǎn)物在中和的過程中析出，將其過濾收集。所收集的固體用乙醚沖洗，并干燥，得到的粗品(22.5g)經(jīng)柱層析純化，得到4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酸(酸B，10.4g，收率以4-氰基苯甲醛計為39％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.73(m，3H)，5.94(m，1H)，5.47(m，2H)，5，25(s，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，3.11(m，1H)，2.85(m，2H)，2.68(m，1H)，2.14(m，1H)，1.26(d，3H，J＝6.5Hz)，1.22(d，3H，J＝6.5Hz)。
活性數(shù)據(jù)見表1-6。
高哌嗪衍生物 實施例1
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯基}-(4-甲基-[1，4]二氮卓-1-基)-甲酮 在室溫，干燥管存在下將亞硫酰氯(210mg)加入酸A(560mg)的CH2Cl2(40mL)的混合物中。反應(yīng)混合物最初為混濁懸浮液，但室溫攪拌30min后變得澄清。在室溫下經(jīng)注射器將該?；热芤杭尤?-甲基高哌嗪(504mg)，N，N-二異丙基乙胺(571mg)的CH2Cl2(20mL)的溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌3h，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。加水(30mL)和飽和NaHCO3溶液(30mL)使反應(yīng)淬滅。將所得混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。用EtOAc∶MeOH(95∶5)(100mL)萃取混合物。在混合物的有機層和水層中仍可見漂浮的固體。將混合物通過燒結(jié)漏斗(fritted funnel)過濾。濾液倒回分液漏斗中。分離有機層和水層。水層用EtOAc∶MeOH(95∶5)(20mL×2)萃取。合并的有機層用水(40mL×2)和鹽水(40mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到粗品(830mg)，在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到20％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯基}-(4-甲基-[1，4]二氮卓-1-基)-甲酮(274mg；39％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.38-7.21(m，3H)，7.07(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.59(m，2H)，6.51(s，1H)，5.86(m，1H)，5.19(m，3H)，3.73(m，2H)，3.46-3.36(m，3H)，2.89-2.73(m，3H)，2.64-2.30(m，9H)，2.13(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.99(m，1H)，1.92(dd，1H，J＝10.5，10.5Hz)，1.79(m，1H)，1.14(d，3H，J＝5.5Hz)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(FAB，甘油)m/z477(M++1)，323，209，153；實測值CJ1.70；H，8.41；N，1 1.36.理論值(C29H40N4O2 0.13 CH2Cl2)C，71.74；H，8.32；N，1 1.49. 實施例2
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯基}-[1，4]二氮卓-1-基-甲酮 在室溫，干燥管存在下將亞硫酰氯(893mg)加入酸A(2.04g)的CH2Cl2(150mL)的混濁混合物中。室溫攪拌40min后，反應(yīng)溶液變澄清。將該?；热芤恨D(zhuǎn)移至加料漏斗中，然后在20min內(nèi)緩慢加入到裝備有干燥管并含有高哌嗪(3.22g)和N，N-二異丙基乙胺(2.08g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)物室溫攪拌5h。加水(100mL)和飽和NaHCO3溶液(50mL)終止反應(yīng)。分離CH2Cl2層和水層。用CH2Cl2(80mL×3)萃取水層。合并的CH2Cl2層用H2O(100mL×3)和鹽水(100mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品(2.1g)在CombiFlashTM Sq16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯基}-[1，4]二氮卓-1-基-甲酮(1.341g；54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.531(m，1H)，7.36-7.21(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.53(s，1H)，5.86(m，1H)，5.18(m，3H)，4.63(bs，1H)，3.73(m，2H)，3.39(m，3H)，3.00(1H)，2.88-2.76(m，5H)，2.62(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.12(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.92(m，2H)，1.65(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.0Hz)，0.97(d，3H，J＝6.0Hz)。
實施例3
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 方法A 實施例2(362mg)的化合物和丙烯酸乙酯(81mg)在乙醇(10mL)中回流4h。反應(yīng)溶液的TLC顯示了新的斑點和起始原料。向反應(yīng)溶液中另外加入丙烯酸乙酯(65mg)。反應(yīng)物另外回流6h。冷卻至室溫后，反應(yīng)溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥。剩余的殘留物在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(275mg；63％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.47(m，1H)，7.39-7.22(m，3H)，7.09(m，1H)，6.63(m，3H)，5.89(m，1H)，5.21(m，3H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，3.76-3.63(m，2H)，3.44-3.34(m，3H)，2.95-2.76(m，5H)，2.72-2.39(m，8H)，2.17(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，2.00(dd，1H，J＝11.0，11.0Hz)，1.92(m，1H)，1.69(m，1H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.15(d，3H，J＝6.0Hz)，1.02(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(FAB，甘油)m/z563(M++1)，409，209，153；實測值C，68.59；H，8.30；N，9.64.理論值(C33H46N4O4 0.2CH2Cl2)C，68.78；H，8.07；N，9.66。
方法B 將4-[1，4]二氮卓-1-基-丙酸乙酯Na2CO3(2.94g)加入到高哌嗪(13.88g；5.0當量)和3-溴丙酸乙酯(5.02g；1當量)的CH3CN(100mL)溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土襯墊過濾。濾液濃縮。所得殘留物加水(200mL)。水溶液用CHCl3(200mL×3)萃取。合并的CH3Cl層用H2O(150mL×2)和鹽水(150mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到4-[1，4]二氮卓-1-基-丙酸乙酯(3.49g)，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一個步驟。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.10(m，2H)，2.91-2.78(m，6H)，2.67(m，4H)，2.43(m，2H)，1.81(bs，1H)，1.72(m，2H)，1.23(m，3H)。
在室溫下將亞硫酰氯(2.90g)加入到酸A(6.63g)的CH2Cl2(200mL)的混濁混合物中。反應(yīng)物室溫攪拌90min，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。反應(yīng)溶液變澄清。將該?；热芤恨D(zhuǎn)移到加料漏斗中，然后在室溫下緩慢加入到含有4-[1，4]二氮卓-1-基-丙酸乙酯(3.49g)和三乙胺(3.88g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)物室溫攪拌過夜，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。加水(200mL)終止反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液將H2O層中和至pH＝8。分離CH2Cl2層和水層。水層用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并的CH2Cl2層用H2O(150mL×2)和鹽水(150mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，并濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(4.2g；43％)。
實施例4
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 向?qū)嵤├?(540mg)化合物的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH溶液(2.2mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。加入1N HCl溶液(2.2mL)中和反應(yīng)溶液?；旌衔镌谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。剩余的水層用水(2mL)稀釋。水層用正丁醇(5mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(3mL×2)洗滌，濃縮，得到的粗品(430mg)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸(385mg；75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.36(m，3H)，7.18(d，1H，J＝6.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)5.77(m，1H)，5.18-5.00(m，3H)，3.55(m，2H)，3.29(m，2H)，3.16(m，1H)，2.84(m，1H)，2.75-2.49(m，10H)，2.32(m，2H)，2.07(m，1H)，1.81(m，2H)，1.62(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6.50Hz)，0.92(d，3H，J＝5.5Hz)。
實施例5
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 將碳酸鈉(1.27g)加入高哌嗪(5.99g；5當量)和溴乙酸乙酯(2.0g；1當量)的CH3CN(120mL)溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌6h。反應(yīng)混合物通過硅藻土襯墊過濾。濾液濃縮。剩余的殘留物溶解在CHCl3(120mL)中，用H2O(50mL×3)和鹽水(50mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到[1，4]二氮卓-1-基-乙酸乙酯(1.794g)，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一個步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.15(m，2H)，3.39(s，2H)，2.91(m，4H)，2.81(m，4H)，1.76(m，3H)，1.25(m，3H)。
在室溫下將亞硫酰氯(1.76g)加入酸A(4.03g)的CH2Cl2(250mL)溶液的混濁混合物中。反應(yīng)物室溫攪拌45min，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。反應(yīng)溶液變成澄清淡褐色溶液。將該?；热芤恨D(zhuǎn)移至加料漏斗中，然后在0℃緩慢加入到含有[1，4]二氮卓-1-基-乙酸乙酯(1.79g)和三乙胺(2.14g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)系統(tǒng)經(jīng)干燥管敞開于空氣中。加入?；热芤汉?，除去冷卻用的冰浴，反應(yīng)物室溫攪拌過夜。加水(150mL)淬滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液將水層中和至pH約為7。此時CH2Cl2層混濁，分離CH2Cl2層和水層。CH2Cl2層用水(60mL×2)洗滌。合并以上所有水層，用EtOAc∶MeOH(95∶5)(120mL×3)萃取。合并CH2Cl2層和EtOAc/MeOH層，用Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品(4.9g)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯(1.93g；37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.22(m，4H)，7.08(ddd，1H，J＝8.0，8.0，3.0Hz)，6.61(m，3H)，5.88(m，1H)，5.20(m，3H)，4.17(m，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.47-3.32(m，5H)，2.95-2.80(m，4H)，2.77-2.50(m，5H)，2.15(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.97(m，2H)，1.75(m，1H)，1.27(m，3H)，1.15(d，3H，J＝5.5Hz)，1.00(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(FAB，甘油)m/z549(M++1)，395，209，153；實測值C，68.71；H，7.97；N，9.95.理論值(C32H44N4O4 0.15 CH2Cl2)C，68.78；H，7.95；N，9.98。
實施例6
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸 向?qū)嵤├?(330mg)的化合物的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH溶液(1mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物的TLC顯示起始原料消失。加入1N HCl溶液(1mL)中和反應(yīng)溶液?；旌衔镌谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。剩余的水層用水(2mL)稀釋。水層用EtOAc∶MeOH(95∶5)(5mL×3)萃取。此時水層的TLC顯示強UV活性斑點。因此，將水層用正丁醇(5mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(5mL×1)洗滌，濃縮，得到的粗品(340mg)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到20％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸(190mg；61％)。(注意獲自EtOAc∶MeOH(95∶5)層的樣品(12mg)的1H NMR和TLC顯示無目的產(chǎn)物)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(bs，1H)8.31(s，1H)，7.36(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.77(m，1H)，5.18-4.99(m，3H)，3.60(m，2H)，3.31-3.13(m，5H)，2.91-2.69(m，6H)，2.52(m，3H)，2.07(dd，1H，J＝10.5，7.5Hz)，1.82(m，2H)，1.68(m，1H)，1.06(d，3H，J＝6.0Hz)，0.91(d，3H，J＝5.5Hz)。
實施例7
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 將碳酸鈉(2.12g)加入到高哌嗪(10.0g；5當量)和4-溴丁酸乙酯(3.90g；1當量)的CH3CN(120mL)溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌6h。反應(yīng)混合物通過硅藻土襯墊過濾。濾液濃縮。剩余的殘留物溶解在CHCl3(120mL)中，用H2O(50mL×3)和鹽水(50mL×1)洗滌，Na2SO4濃縮，得到4-[1，4]二氮卓-1-基-丁酸乙酯(3.8g)，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一個步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，2.88(m，4H)，2.63(m，4H)，2.48(t，2H，J＝7.5Hz)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，1.99(s，1H)，1.74(m，4H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。
在室溫下將亞硫酰氯(0.93g)加入酸A(2.13g)的CH2Cl2(120mL)的混濁混合物中。反應(yīng)物室溫攪拌45min，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。反應(yīng)溶液變成澄清淡褐色溶液。將該?；热芤恨D(zhuǎn)移至加料漏斗中，然后在0℃緩慢加入到含有4-[1，4]二氮卓-1-基-丁酸乙酯(1.2g)和三乙胺(1.25g)的CH2Cl2(50mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)系統(tǒng)經(jīng)干燥管敞開于空氣中。加入?；热芤汉?，除去冷卻用的冰浴，反應(yīng)物室溫攪拌過夜。加水(150mL)淬滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液中和水層至pH≤8。分離CH2Cl2層和水層。水層用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并CH2Cl2層，用H2O(150mL×2)和飽和NaCl溶液(150mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品(2.7g)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯(0.97g；30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，1H)，7.38-7.22(m，3H)，7.07(m，1H)，6.60(m，3H)，5.87(m，1H)，5.19(m，3H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，3.71(m，2H)，3.38(m，3H)，2.85(m，3H)，2.66-2.40(m，8H)，2.31(m，2H)，2.14(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.94(m，2H)，1.81-1.70(m，3H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.15(d，3H，J＝5.5Hz)，0.99(d，3H，J＝5.0Hz)；MS(FAB，甘油)m/z577(M++1)，423，209，153；實測值Q69.56；H，8.36；N，9.24(2次運行的平均值).理論值(C34H48N4O40.1 CHCl3)C，69.57；H，8.24；N.9.52。
由于收率低，因此將來自上述work-up程序的所有水層合并，用正丁醇(100mL×3)萃取。合并正丁醇層，濃縮，得到750mg4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯(由1H NMR顯示)的粗品，其經(jīng)酯水解條件處理，得到根據(jù)以下實施例8的目的酸。
實施例8
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 向?qū)嵤├?(750mg)化合物的THF(10mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3.0mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液通過加入1N HCl溶液(3.0mL)中和?；旌衔镌谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。剩余的水層用水(5mL)稀釋。水層用正丁醇(6mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(5mL×2)洗滌，濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸(202mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.35(m，3H)，7.18(m，1H)，7.11(m，1H)，6.64(m，3H)，5.77(m，1H)，5.19-5.00(m，3H)，3.56(m，2H)，3.28(m，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.74(m，1H)，2.59-2.48(m，8H)，2.39(m，1H)，2.21(m，2H)，2.09(m，1H)，1.81(m，2H)，1.64-1.55(m，3H)，1.06(d，3H，J＝6.0Hz)，0.92(d，3H，J＝5.5Hz)。
實施例9
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 將碳酸鈉(2.12g)加入高哌嗪(10.0g；5當量)和5-溴戊酸乙酯(4.18g；1當量)的CH3CN(120mL)溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌6h。反應(yīng)混合物通過硅藻土襯墊過濾。濾液濃縮。剩余的殘留物溶解在CHCl3(120mL)中，用H2O(50mL×3)和鹽水(50mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到5-[1，4]二氮卓-1-基-戊酸乙酯(4.0g)，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一個步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，2.90(m，4H)，2.63(m，4H)，2.47(t，2H，J＝7.0Hz)，2.29(t，2H，J＝7.0Hz)，2.07(bs，1H)，1.73(m，2H)，1.60(m，2H)，1.48(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。
在室溫下將亞硫酰氯(1.26g)加入酸A(4.04g)的CH2Cl2(200mL)的混濁混合物中。反應(yīng)物室溫攪拌75min，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。反應(yīng)溶液變成澄清淡褐色溶液。將該酰基氯溶液轉(zhuǎn)移至加料漏斗中，然后在0℃緩慢加入到含有5-[1，4]二氮卓-1-基-戊酸乙酯(2.06g)和N，N-二異丙基乙胺(2.75g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)系統(tǒng)經(jīng)干燥管敞開于空氣中。加入?；热芤汉?，移除冷卻用冰浴，反應(yīng)物室溫攪拌過夜。加水(150mL)淬滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液將水層中和至pH＝8。分離CH2Cl2層和水層。水層用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并CH2Cl2層，用H2O(150mL×2)和飽和NaCl溶液(150mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品(2.6g)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯(1.20g；23％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.37-7.22(m，3H)，7.08(m，1H)，6.60(m，3H)，5.87(m，1H)，5.19(m，3H)，4.12(q，2H，J＝7.0Hz)，3.71(m，2H)，3.38(m，3H)，2.92-2.78(m，3H)，2.66-2.48(m，7H)，2.41(m，1H)，2.31(m，2H)，2.15(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，1.96(m，2H)，1.74(m，1H)，1.67-1.44(m，4H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.14(d，3H，J＝5.5Hz)，0.99(d，3H，J＝6.0Hz)。
實施例10
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 向?qū)嵤├?(335mg)的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3.0mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液通過加入1N HCl溶液(3.0mL)中和?；旌衔镏眯D(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。剩余的水層用水(5mL)稀釋。水層用正丁醇(6mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(5mL×2)洗滌，濃縮，得到的粗品(225mg)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸(217mg；68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.31(s，1H)，7.35(m，3H)，7.18(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.78(m，1H)，5.19-5.00(m，3H)，3.56(m，2H)，3.30(m，2H)，3.19(m，1H)，2.86(m，1H)，2.72(m，2H)，2.59-2.49(m，7H)，2.37(m，1H)，2.20(m，2H)，2.07(m，1H)，1.83(m，2H)，1.65(m，1H)，1.50-1.35(m，4H)，1.07(d，3H，J＝6.0Hz)，0.92(d，3H，J＝5.5Hz)。
實施例11
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 在室溫，氮氣下將雙(二亞芐基丙酮)鈀(247mg)加入到1，4-雙(二苯基膦)丁烷(148mg)的THF(4mL)溶液中10min。經(jīng)注射器將所得Pd催化劑轉(zhuǎn)移到實施例3(2.42g)的化合物和硫代水楊酸(1.06g)的THF(25mL)溶液中。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮。向剩余的殘留物中加入EtOAc(45mL)，然后加入1N HCl水溶液(70mL)。分離EtOAc層和酸水層。酸水層用EtOAc(30mL×2)萃取。將酸水層用飽和NaHCO3溶液中和至pH＝8，然后用正丁醇(60mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(30mL×1)洗滌，濃縮，得到粗品3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(2.2g；98％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.77(m，2H)，6.69(s，1H)，5.37(s，1H)，4.13(m，2H)，3.70(m，2H)，3.42(m，3H)，3.02-2.72(m，7H)，2.64-2.42(m，5H)，2.10(m，1H)，1.91(m，2H)，1.71(m，1H)，1.32(d，3H，J＝6.0Hz)，1.25(m，6H)。
實施例12
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 在室溫，氮氣下將實施例11(560mg)的化合物，苯甲醛(227.4mg)和乙酸(128.6mg)在DMF中攪拌30min。向該溶液中加入Na(OAc)3BH(568mg)。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌過夜。加飽和NH4Cl溶液(1mL)淬滅反應(yīng)，然后加H2O(80mL)，以嘗試使有機產(chǎn)物從水層中析出。結(jié)果溶液混濁，但無固體形成。將溶液用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有機層用水(50mL×2)和鹽水(50mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品(466mg)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到為白色固體的3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(290mg；44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.45(m，1H)，7.40-7.22(m，8H)，7.13(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，6.71(m，3H)，5.08(s，1H)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，3.98(m，1H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25(m，1H)，2.84(m，3H)，2.66(m，6H)，2.47(m，3H)，2.11(m，2H)，1.93(m，1H)，1.70(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，1.13(bs，3H)，1.06(d，3H，J＝5.5Hz)。
實施例13
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 向?qū)嵤├?2(215mg)化合物的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(1mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液通過添加1N HCl溶液(1mL)中和?；旌衔镌谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。剩余的水層用水(3mL)稀釋。水層用正丁醇(5mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(5mL×2)洗滌，濃縮，得到的粗品(200mg)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到30％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸(133mg；65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，7.36-7.17(m，9H)，7.12(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.67(m，3H)，4.97(s，1H)，3.76(m，1H)，3.57(m，2H)，3.42-3.16(m，3H)，2.75(m，2H)，2.69-2.49(m，8H)，2.37(m，1H)，2.31(m，1H)，1.98(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，1H)，1.63(m，1H)，1.01(m，6H)。
實施例14
3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(288mg；實施例11)，3-氟苯甲醛(137mg)和乙酸(66mg)的DMF(3mL)溶液在氮氣下室溫攪拌20min，然后加入Na(OAc)3BH(292mg)。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌過夜。通過加入H2O(4mL)淬滅反應(yīng)。溶液用飽和NaHCO3溶液中和至pH＝7。溶液用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有機層用水(5mL×2)和鹽水(5mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品(300mg)在CombiFlashTMSq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到為白色固體的3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(120mg；35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.48(m，1H)，7.40-7.22(m，4H)，7.16-7.04(m，3H)，6.92(m，1H)，6.72(m，3H)，5.04(bs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.77(m，1H)，3.71(m，1H)，3.43(m，1H)，3.35(m，1H)，3.24(m，1H)，2.94-2.81(m，3H)，2.72-2.44(m，9H)，2.05(m，2H)，1.96(m，1H)，1.75(bs，1H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.06(m，6H)。
實施例15
3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 將3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯(800mg，實施例14)，THF(10mL)和1N NaOH溶液(6mL)的混合物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液通過加1N HCl溶液(6mL)中和?；旌衔镉眯D(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥。為了完全除去水，向含有目的產(chǎn)物的燒瓶中加入CH3OH(25mL)，所得溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器干燥。加入CH3OH和蒸干CH3OH的程序重復一次以上。向燒瓶中剩余的殘留物中加入乙醇(20mL)。在乙醇溶液中觀察到固體(NaCl)?；旌衔锿ㄟ^燒結(jié)過濾器過濾。固體用乙醇(15mL)沖洗。濾液濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)反相C18柱色譜(梯度從100％的水到100％的甲醇)純化，得到3-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸(320mg；42％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.20-7.08(m，3H)，6.98(m，1H)，6.73(m，3H)，5.16(s，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.23(m，3H)，3.08(m，1H)，2.99(m，1H)，2.75-2.66(m，4H)，2.54(m，1H)，2.46(m，1H)，2.17-1.99(m，4H)，1.13(m，6H)。
下列高哌嗪衍生物采用與上述高哌嗪衍生物類似的方法合成。
實施例16
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53-7.25(m，9H)，7.17(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.21(s，1H)，4.16(m，2H)，4.06(d，J＝13.0Hz，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.43(m，5H)，2.94(m，1H)，2.85-2.67(m，6H)，2.62(m，1H)，2.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.93(m，1H)，1.74(m，1H)，1.25(m，3H)，1.18(d，J＝5.0Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。
實施例17
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.36(m，8H)，7.20(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.74(m，3H)，5.27(s，1H)，4.45(d，J＝12.5，1H)，3.93(m，2H)，3.74(m，2H)，3.57(m，2H)，3.37(m，6H)，3.01(d，J＝10.0Hz，1H)，2.91(d，J＝12.5Hz，1H)，2.75(m，2H)，2.26(m，2H)，2.12(bs，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(d，J＝5.5Hz，3H). 實施例18
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.13(ra，6H)，7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，6.74(m，3H)，5.04(m，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，3.82(m，3H)，3.38(m，3H)，3.22(m，1H)，2.95(m，1H)，2.84(ra，1H)，2.76-2.61(m，7H)，2.02(m，3H)，1.75(m，1H)，1.28(m，3H)，1.07(m，6H). 實施例19
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50(m，2H)，7.39-7.24(m，3H)，7.12(m，3H)，6.96(m，1H)，6.70(m，3H)，5.13(s，1H)，3.91(d，J＝13.0，1H)，3.75(m，2H)，3.44(m，2H)，3.27(d，J＝13.0Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.71-2.58(m，6H)，2.03(m，3H)，1.78(m，1H)，1.12(m，6H). 實施例20
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(m，1H)，7.37-7.23(m，8H)，7.12(m，1H)，6.67(m，3H)，5.06(s，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.72(m，2H)，3.47(m，1H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，2.84-2.48(m，10H)，2.33(m，2H)，2.02(m，3H)，1.79(m，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(m，3H)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H). 實施例21
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，1H)，7.49-7.27(m，8H)，7.18(m，1H)，6.71(m，3H)，5.21(bs，1H)，4.01(m，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，2H)，3.34(m，2H)，3.16(m，2H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，4H)，2.48(m，1H)，2.41(m，1H)，2.15(m，2H)，2.04(m，2H)，1.86(m，2H)，1.14(m，6H). 實施例22(ARD759)
4-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.36-7.20(m，5H)，7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，6.72(m，2H)，5.04(bs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(m，1H)，3.74(m，2H)，3.48(m，1H)，3.35(m，1H)，3.21(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70-2.51(m，9 H)，2.33(m，2H)，2.01(m，3H)，1.79(m，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(m，6H). 實施例23
4-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62(m，1H)，7.49-7.28(m，4H)，7.20-7.07(m，3H)，6.98(m，1H)，6.73(m，3H)，5.16(bs，1H)，3.94(m，2H)，3.61(m，1H)，3.51(m，2H)，3.32(m，2H)，3.19(m，2H)，3.08(m，2H)，2.93(m，1H)，2.70(m，4H)，2.46(m，2H)，2.07(m，4H)，1.87(m，2H)，1.13(m，6H). 實施例24
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，6.78(m，2H)，6.66(s，1H)，5.50(s，1H)，4.17(m，2H)，3.73(m，3H)，3.45(m，4H)，3.19-2.96(m，6H)，2.85(m，4H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.79(m，1H)，1.41(d，3H，J＝5.5Hz)，1.26(m，6H)，1.12(m，1H)，0.77(m，2H)，0.43(m，2H). 實施例25

實施例26
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，6.79(m，2H)，6.66(s，1H)，5.50(s，1H)，4.14(m，2H)，3.80(m，1H)，3.73(m，2H)，3.46(m，3H)，3.20-2.72(m，HH)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.19(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，1H)，1.41(m，3H)，1.25(m，6H)，1.11(m，1H)，0.77(m，2H)，0.43(m，2H). 實施例27
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-丙酸 1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ9.51(s，1H)，7.35(m，3H)，7.24(m，1H)，7.17(m，1H)，6.70(m，3H)，5.28(s，1H)，3.67(m，1H)，3.57(m，1H)，3.47-3.29(m，3H)，2.95-2.77(m，12H)，2.52(m，1H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，2H)，1.22(d，3H，J＝5.0Hz)，1.16(m，3H)，1.05(m，1H)，0.58(m，2H)，0.33(m，2H). 實施例28
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.15(s，2H)，0.55(t，J＝6.5Hz，2H)，0.89(m，1H)，1.01(d，J＝6.0Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.00Hz，3H)，1.75(m，3H)，1.93(s，2H)，2.12(m，1H)，2.27-2.78(m，13H)，3.12(m，1H)，3.36(m，2H)，3.72(m，2H)，4.11(q，J＝7.00Hz，2H)，5.19(s，1H)，6.61-6.65(m，3H)，7.10(m，1H)，7.23-7.53(m，4H). 實施例29
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-丁酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35(m，3H)，7.17(m，1H)，7.12(m，1H)，6.65(m，3H)，5.04(s，1H)，3.56(m，2H)，3.28(m，2H)，2.88(m，1H)，2.68(m，1H)，2.60-2.42(m，7H)，2.36(m，2H)，2.23-2.07(m，4H)，1.77(m，2H)，1.61(m，3H)，1.09(d，3H，J＝6.0Hz)，0.87(d，3H，J＝6.0Hz)，0.75(m，1H)，0.39(m，2H)，0.18(m，2H). 實施例30
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.29.(m，8H)，7.11(m，1H)，6.68(m，2H)，6.61(s，1H)，5.07(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，3.97(d，1H，J＝12.5Hz)，3.79-3.65(m，2H)，3.44(m，1H)，3.38(m，1H)，3.21(d，1H，J＝12.5Hz)，2.86(s，1H)，2.71-2.44(m，9H)，2.32(ra，2H)，2.02(m，3H)，1.82(m，1H)，1.60(m，3H)，1.48(ra，1H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.10(d，3H，J＝5.0Hz)，1.05(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例31
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.46-7.30(m，8H)，7.18(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，6.70(m，3H)，5.21(s，1H)，4.06(m，1H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55-3.37(m，3H)，3.19(m，1H)，3.01-2.61(m，9H)，2.21(m，3H)，2.06(m，2H)，1.96(m，1H)，1.64(m，4H)，1.19(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例32
5-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.35-7.20(m，4H)，7.13(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.07(m，2H)，6.90(ddd，1H，J＝8.5，8.5，2.0Hz)，6.71(m，2H)，6.64(s，1H)，5.06(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，3.89(d，1H，J＝13.5Hz)，3.73(m，2H)，3.45(m，1H)，3.38(m，1H)，3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，2.89(m，1H)，2.70-2.47(m，9H)，2.32(m，2H)，2.01(m，3H)，1.86(m，1H)，1.61(m，3H)，1.50(m，1H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.07(m，6H). 實施例33
5-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.6 1(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，5.16(s，1H)，3.93(m，2H)，3.74(m，1H)，3.58(m，1H)，3.49(m，1H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，3.06(m，2H)，2.91(m，2H)，2.70(m，5H)，2.28(m，2H)，2.07(m，4H)，1.65(m，4H)，1.12(m，6H). 實施例34
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.39(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.08(m，1H)，6.59(m，3H)，5.21(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)53.70(m，2H)，3.38(m，2H)，3.10(m，1H)，2.77(m，1H)，2.70-2.47(m，8H)，2.40(m，1H)，2.33-2.22(m，3H)，2.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.49(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.20(d，3H，J＝6.0Hz)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz)，0.87(m，1H)，0.52(m，2H)，0.11(m，2H). 實施例35
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-戊酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.43(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(t，1H，J＝7.5Hz)，6.76(m，2H)，6.69(s，1H)，5.32(s，1H)，3.82(ra，1H)，3.72(m，1H)，3.43(m，3H)，3.06(m，2H)，2.94-2.56(m，10H)，2.21(m，2H)，2.13(m，1H)，2.01(m，1H)，1.87(m，1H)，1.60(m，4H)，1.31(d，3H，J＝6.0Hz)，1.15(m，3H)，0.99(m，1H)，0.65(m，2H)，0.29(m，2H). 實施例36
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.45(m，2H)，1.58-1.72(m，3H)，1.93(m，2H)，2.11(t，J＝I 0.5Hz，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.62(m，8H)，2.76-2.85(m，3H)，3.37(m，3H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.17-5.20(m，3H)，5.85(m，1H)，6.53-6.61(m，3H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.51(m，1H). 實施例37
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.74(m，2H)，6.66(s，1H)，5.90(m，1H)，5.33(m，3H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，3H)，3.11(m，2H)，2.95(m，3H)，2.78(m，5H)，2.62(m，1H)，2.39(m，1H)，2.22(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，1H)，1.63(ra，3H)，1.53(m，1H)，1.37(m，2H)，1.24(d，3H，J＝6.0Hz)，1.10(m，3H). 實施例38
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.34-1.49(m，2H)，1.59-1.70(m，3H)，1.94-2.04(m，3H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.69(m，9H)，2.77(s，1H)，3.12(d，J＝13.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.74(m，2H)，3.92(d，J＝13.5Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.08(s，1H)，6.58(s，1H)，6.70(m，2H)，7.09-7.59(m，10H). 實施例39
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，2H)，7.45-7.30(m，7H)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.73(m，2H)，6.66(s，1H)，5.21(s，1H)，4.07(m，1H)，3.85(m，1H)，3.73(m，1H)，3.54-3.38(m，3H)，3.15(m，1H)，2.96(m，1H)，2.91-2.62(m，8H)，2.23(m，3H)，2.06(m，2H)，1.93(m，1H)，1.61(m，4H)，1.38(m，2H)，1.19(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例40
6-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29-1.48(m，4H)，1.59-1.71(m，3H)，1.92-2.02(m，3H)，2.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36-2.67(m，9H)，2.77(s，1H)，3.12(d，J＝13.5Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.73(m，2H)，3.86(d，J＝13.5，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.06(s，1H)，6.60(s，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，2H)，6.89(m，1H)，7.00-7.38(m，7H)，7.55(m，1H). 實施例41
6-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(m，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，5.16(s，1H)，3.96(m，1H)，3.86(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55(in，1H)，3.48(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，2H)，2.89(m，2H)，2.70(m，5H)，2.24(m，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.63(m，4H)，1.38(m，2H)，1.13(m，6H). 實施例42
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸乙酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(d，J＝4.5Hz，2H)，0.51(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86(m，1H)，0.96(d，J＝6.0Hz，3H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.45(m，2H)，1.61(m，2H)，1.71(m，2H)，1.93(m，2H)，2.09(m，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.65(m，9H)，2.76(s，1H)，3.08(d，J＝I LO Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.21(s，1H)，6.57(m，3H)，7.05-7.54(m，5H). 實施例43
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-己酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.76(m，2H)，6.68(s，1H)，5.34(s，1H)，3.80(m，1H)，3.72(m，1H)，3.44(m，2H)，3.12-2.56(m，HH)，2.54(m，1H)，2.18(m，4H)，1.99(m，1H)，1.85(m，1H)，1.58(m，4H)，1.35(m，5H)，1.17(m，3H)，1.00(ra，1H)，0.67(m，2H)，0.30(m，2H). 實施例44
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝6.0Hz，3H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.43(m，2H)，1.60(m，2H)，1.72(m，1H)，1.94(m，2H)，2.12(t，J＝10.5Hz，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35-2.66(m，8H)，2.77-2.88(m，3H)，3.37(m，3H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.17-5.21(m，3H)，5.85(m，1H)，6.54(s，1H)，6.60(m，2H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H). 實施例45
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.74(m，2H)，6.66(s，1H)，5.90(m，1H)，5.33(m，3H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，3H)，3.13(m，2H)，2.93(m，2H)，2.76(m，6H)，2.60(m，1H)，2.39(m，1H)，2.21(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，1H)，1.57(m，4H)，1.37(m，4H)，1.24(d，3H，J＝6.5Hz)，1.09(m，3H). 實施例46
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.46(m，4H)，1.58-1.71(m，4H)，1.93-2.02(m，4H)，2.30(t，J＝7.32Hz，2H)，2.37-2.69(m，9H)，2.78(s，1H)，3.14(d，J＝9.3Hz，1H)，3.36(in，2H)，3.73(t，J＝6.1Hz，2H)，3.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.08(s.1H)，6.61(s.1H)，6.70(m.2H)，7.11-7.38(m，9H)，7.54(t，J＝11.5Hz，1H). 實施例47
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.36(m，8H)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.73(m，2H)，6.66(s，1H)，5.21(s，1H)，4.05(m，1H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.45(m，3H)，3.13(m，1H)，2.94(m，2H)，2.84-2.60(m，7H)，2.19(m，3H)，2.06(m，2H)，1.93(m，1H)，1.58(m，4H)，1.37(m，4H)，1.18(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例48
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(s，3H)，1.08(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.93-2.03(m，4H)，2.30(t，J＝7.5Hz.2H)，2.37-2.68(m，9H)，2.78(s，1H)，3.14(d，J＝10.0Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.73(m，2H)，3.85(d，J＝12.5Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.07(s，1H)，6.64(s，1H)，6.72(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.38(m，7H)，7.54(t，J＝10.0Hz，1H). 實施例49
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，2H)，7.13(m，3H)，6.98(m，1H)，6.72(m，3H)，5.16(s，1H)，3.95(m，1H)，3.86(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55(m，1H)，3.47(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，2H)，2.86(m，2H)，2.69(m，5H)，2.23(m，2H)，2.07(m，3H)，1.95(m，1H)，1.63(m，4H)，1.38(m，4H)，1.13(6H). 實施例50
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.11(d，J＝4.5Hz，2H)，0.52(t，J＝8.0Hz，2H)，0.87(m，1H)，0.97(d，J＝5.95Hz，3H)，1.18(d，J＝5.79Hz，3H)，1.25(t，J＝7.16Hz，3H)，1.29-1.46(m，6H)，1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，1.95(m，2H)，2.09(m，1H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37-2.69(m，9H)，2.78(s，1H)，3.09(d，J＝I 1.5Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.73(m，2H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，5.20(s，1H)，6.61(m，3H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.39(m，3H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H). 實施例51
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基)-庚酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(m，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.76(m，2H)，6.68(s，1H)，5.32(m，1H)，3.79(m，1H)，3.72(m，1H)，3.43(m，2H)，3.12-2.74(m，10H)，2.68(m，2H)，2.52(m，1H)，2.15(m，3H)，1.98(m，1H)，1.83(m，1H)，1.60(m，3H)，1.48(m，1H)，1.33(7H)，1.16(m，3H)，1.00(m，1H)，0.64(m，2H)，0.30(m，2H). 實施例52
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.53(m，1H)，7.41(m，3H)，7.30(m，2H)，7.17(m，1H)，6.72(m，3H)，5.91(m，1H)，5.42(m，2H)，5.26(m，1H)，3.79-3.62(m，3H)，3.44(m，2H)，3.31(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(m，1H)，2.87(m，1H)，2.82-2.77(m，4H)，2.66-2.58(m，4H)，2.11(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.24(m，3H)，1.15(m，3H). 實施例53
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(s，3H)，1.13(s，3H)，1.71(s，1H)，1.95(m，2H)，2.16(t，J＝10.0Hz，1H)，2.53(m，4H)，2.68(s，2H)，2.78-2.94(m，3H)，3.42(m，3H)，3.59(s，1H)，3.67(s.1H)，3.73(m，2H)，3.91(s，3H)，5.17(m，3H)，5.85(m，1H)，6.62(m，3H)，7.07(m，1H)，7.26-7.42(m，4H)，7.48(m，2H)，7.92(m，2H). 實施例54
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.52(m，2H)，7.38(m，3H)，7.29(m，1H)，7.16(m，1H)，6.72(m，3H)，5.91(m，1H)，5.43(m，2H)，5.25(m，1H)，3.72(m，5H)，3.43(m，2H)，3.31(m，1H)，3.15(m，1H)，2.98-2.78(m，5H)，2.62(m，3H)，2.12(m，1H)，1.97(m，1H)，1.77(m，1H)，1.24(m，3H)，1.15(m，3H). 實施例55
2-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H)，1.13(s，3H)，1.64(s，2H)，1.91(m，2H)，2.11(t，J＝9.5Hz.1H)，2.44-2.62(m，6H)，2.75-2.87(m，3H)，3.36(s，3H)，3.70(m，2H)，3.79(d，J＝10.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，5.15(s，2H)，5.20(s，1H)，5.85(m，1H)，6.61(m，3H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.55(m，7H)，7.67(d，J＝7.32Hz，1H). 實施例56
2-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-[1，4]二氮卓-1-基甲基)-苯甲酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(m，1H)，7.59(m，1H)，7.42(m，6H)，7.17(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.69(m，3H)，5.87(m，1H)，5.24(m，3H)，4.24(m，2H)，3.89(m，2H)，3.62(m，1H)，3.51(ra，1H)，3.42(m，1H)，3.31(m，1H)，3.21(m，2H)，3.06(m，1H)，2.95(m，1H)，2.87(m，1H)，2.64(m，3H)，2.23(m，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.21(d，3H，J＝6.0Hz)，1.01(d，3H，J＝6.0). 哌嗪衍生物 實施例57
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羥基-苯基)甲基]苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯 稱取酸A(2.00g，5.26mmol)，置于裝有150mL二氯甲烷的250mL三頸圓底燒瓶中，并在氮氣下攪拌。將氯化鈣干燥管裝在燒瓶上。向混濁混合物中加入亞硫酰氯(0.54mL，7.36mmol)，然后加入2滴DMF?；旌衔锸覝財嚢枰恍r，變成淡褐色澄清溶液。
在干燥管存在下將所得?；鹊谷爰恿下┒?，所述干燥管安裝在含有1-哌嗪-羧酸乙酯(4.62mL，31.54mmol，6當量)和三乙胺(2.20mL，15.77mmol)的100mL二氯甲烷溶液的圓底燒瓶的頂部。在1小時內(nèi)將酰基氯通過加料漏斗逐滴加入到胺溶液中?；旌先芤菏覝財嚢柽^夜。向反應(yīng)溶液中加水(200mL)和飽和碳酸氫鈉(100mL)，分離兩層。水層用二氯甲烷(150mL×3)萃取。合并的有機層用水(200mL×3)和飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，并在真空下除去溶劑。得到的深粉紅色液體粗制原料(4.85g)在Biotage硅膠柱(32-63μm，60A，柱Lot號40M 1464-1)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并目標流份，減壓除去溶劑，得到為淡黃色固體的1.44g(52％)4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)(3-羥基苯基)甲基]苯甲?；鶀哌嗪-1-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.9Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.14-1.19(t，3H)，1.78-1.84(dd，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.26-2.29(m，1H)；2.48-2.53(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.12-3.18(dd，1H)；3.33-3.55(m，6H)；4.00-4.07(q，2H)；4.99(s，1H)；5.05-5.17(m，2H)；5.72-5.80(m，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.09-7.14(m，1H)；7.21-7.24(m，1H)；7.34-7.46(m，3H)；9.34(s，1H).C30H40N4O4·0.60 CH3OH理論值C，68.08；H，7.92；N，10.38.實測值C，67.96；H，7.78；N，10.74. 實施例58
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮 通過與實施例57相同的程序，用3.00g酸A(7.38mmol)和4.08g哌嗪(47.3mmol，6當量)制備標題化合物，得到2.46g(74％)為黃色固體的所需化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-0.92(d，J＝5.9Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.80-1.82(m，1H)；2.02-2.08(dd，1H)；2.48-2.71(m，10H)；2.77-2.84(dd，1H)；3.14-3.47(m，3H)；4.59(s，1H)；4.98(s，1H)；5.05-5.17(dd，2H)；5.69-5.82(m，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.07-7.19(m，2H)；7.31-7.42(m，3H)；9.36(s，1H).C27H36N4O4·0.38CH2Cl2 0.10 CH3OH理論值C，68.18；H，7.74；N，11.57.實測值C，68.18；H，7.75；N，11.56. 實施例59
4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-羧酸乙酯 按下法用三(三苯基膦)氯化銠(I)(1.18g，1.27mmol)除去實施例57的化合物(5.76g，11.1mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反應(yīng)混合物于溫和回流下加熱，緩慢蒸餾除去溶劑。以維持穩(wěn)態(tài)蒸餾的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶劑后，繼續(xù)蒸餾直至體積減少至約50mL。冷卻后的溶液減壓濃縮。殘留的深褐色固體在Biotage硅膠柱(32-63μm，60A，柱Lot號4OS 1614-1)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，接著用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到為黃色固體的胺4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯(3.88g，73％)。
實施例60
4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-(3-羥基苯基)甲基]苯甲酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯 在氮氣下將上述游離胺(1.0g，2.08mmol，實施例59)和3-氟苯甲醛(0.52g，4.16mmol)置于50mL燒瓶中，密封。加入四氫呋喃(30mL)和0.26mL乙酸(4.58mmol，2.20當量)。反應(yīng)物室溫攪拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.10g，5.20mmol)，并攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL)間分配。有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并減壓濃縮。殘留的深褐色油狀物(1.68g)在Biotage硅膠柱(32-63μm，60A，柱Lot號40S1 614-1)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到0.96g為淡黃色固體的4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.03(d，J＝5.8Hz，6H)；1.14-1.19(t，3H)，1.90-2.02(m，2H)；2.48(s，4H)；2.58-2.67(m，4H)；3.33-3.54(m，5H)；3.71-3.76(dd，1H)；4.00-4.07(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.72(m，3H)；6.98-7.14(m，4H)；7.21-7.48(m，5H)；9.35(s，1H).C34H41FN4O4 0.17 CH2Cl2理論值C，68.04；H，6.91；N，9.29；F，3.15.實測值C，68.02；H，6.92；N，9.24；F.3.28. 實施例61
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基-甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸乙酯 通過與實施例60相同的程序，用4-{3-[(R)-[(2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-羧酸乙酯和0.23g環(huán)丙烷甲醛(3.33mmol，2當量)制備標題化合物，得到0.30g為淡粉紅色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.02(m，2H)；0.38-0.41(d，2H)；0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.6Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝5.8Hz，3H)；1.14-1.18(t，3H)，1.75-1.81(t，1H)；2.07-2.21(m，2H)；2.31-2.37(m，1H)；2.48-2.51(m，6H)；2.87-2.90(dd，1H)；3.34-3.53(m，5H)；3.99-4.06(q，2H)；5.03(s，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.22-7.24(dd，1H)；7.35-7.39(m，2H)；7.43-7.46(dd，1H)；9.34(s，1H).C31H42N4O4 0.25 CH2Cl2理論值C，67.52；H，7.71；N，10.08.實測值C，67.52；H，7.82；N，10.07. 實施例62
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-羧酸乙酯 通過與實施例60相同的程序，用1.0g 4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-羧酸乙酯和0.44g苯甲醛(4.16mmol，2當量)制備標題化合物，得到0.42g為淡粉紅色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.01(d，J＝5.5Hz，6H)；1.14-1.19(t，3H)，1.56-2.00(m，2H)；2.48(s，4H)；2.56-2.65(ra，4H)；3.39-3.51(m，5H)；3.72-3.76(dd，1H)；4.00-4.07(q，2H)；4.96(s，1H)；6.62-6.70(m，3H)；7.09-7.63(m，10H)；9.37(s，1H).C34H42N4O40.44 CH2Cl2理論值C，68.02；H，7.11；N，9.21.實測值C，68.00；H，7.20；N，9.12. 實施例63
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 通過哌嗪(5.0g，58.05mmol)與溴乙酸乙酯(1.94g，11.61mmol)在60mL乙腈中，于碳酸鈉(6.15g，58.05mmol)存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備哌嗪-1-基-乙酸乙酯。粗品的收率約為65％。
通過與實施例57相同的程序，用2.75g酸A和1.25g哌嗪-1-基-乙酸乙酯(7.26mmol)制備標題化合物。得到為黃色固體的標題化合物(2.09g，54％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.89-0.91(d，J＝5.6Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝5.9Hz，3H)；1.14-1.19(t，3H)，1.80-1.83(dd，1H)；2.04-2.10(dd，1H)；2.48-2.52(m，5H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.14-3.15(dd，1H)；3.24(s，2H)；3.33-3.56(m，6H)；4.03-4.10(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.70-5.83(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.08-7.20(m，2H)；7.31-7.40(m，3H)；9.33(s，1H).C3iH42N4O4·0.60CH3OH理論值C，68.52；H，8.08；N，10.11.實測值C，68.33；H，7.88；N，10.32. 實施例64
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸 在室溫下將實施例63的酯(0.45g)用2.10mL 1N的NaOH溶液在3mL乙醇中水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×2mL EtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.10mL)，然后加入數(shù)滴0.1 N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層冷凍干燥過夜。將粗制的白色固體溶解在異丙醇中，濾除氯化鈉，并蒸發(fā)至干。所得白色固體重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥。得到收率為68％的目標化合物(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸(290mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.92-0.94(d，J＝4.8Hz，3H)；1.05-1.07(d，J＝5.3Hz，3H)；1.80-1.83(m，1H)；2.04-2.12(m，1H)；2.48-2.54(m，5H)；2.72-2.75(dd，1H)；2.87-2.90(m，1H)；3.15(s，2H)；3.23-3.57(m，8H)；5.00(s，1H)；5.09-5.20(m，2H)；5.77-5.79(m，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.09-7.21(m，2H)；7.32-7.38(m，3H)；9.39(s，1H).C29H38N4O4 0.85 HCl 0.80 H2O理論值C，63.10；H，7.39；N，10.15.實測值C，63.15；H，7.37；N，9.83. 實施例65
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 按下法用三(三苯基膦)氯化銠(I)(1.39g，1.50mmol)除去實施例63的化合物(6.97g，13.0mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱，并緩慢蒸餾除去溶劑。以維持穩(wěn)態(tài)蒸餾的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶劑后，繼續(xù)蒸餾，直至體積減少至約50mL。冷卻后的溶液減壓濃縮。殘留的深褐色固體在Biotage硅膠柱(32-63μm，60A，柱Lot號40S1614-1)先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液，接著用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑，得到為淡黃色固體的(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(4.68g，73％)。
實施例66
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 在氮氣下將上述游離胺(1.23g，2.49mmol，實施例65)和3-氟苯甲醛(0.62g，4.98mmol)置于100mL燒瓶中，密封。加入四氫呋喃(40mL)和0.31mL乙酸(5.47mmol，2.20當量)。反應(yīng)物室溫攪拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.32g，6.22mmol)，攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL)間分配。有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并減壓濃縮。殘留的深褐色油狀物(2.01g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-63μm，60A)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到為淡黃色固體的標題產(chǎn)物(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(0.75g，50％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.81-1.01(m，6H)；1.14-1.19(t，3H)，1.89-2.01(m，2H)；2.48(s，4H)；2.57-2.66(m，4H)；3.24(s，2H)；3.29-3.36(ra，4H)；3.50-3.56(m，1H)；3.71-3.76(dd，1H)；4.03-4.10(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.97-7.19(m，4H)；7.29-7.43(m，5H)；9.35(s，1H).C35H43FN4O4·0.12 CH2Cl2理論值C，68.82；H，7.11；N，9.14；F，3.10.實測值C，68.85；H，7.17；N，9.11；F，3.18. 實施例67
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 將實施例66的酯(0.45g)用1.87 mL 1N NaOH溶液在4 mL四氫呋喃中水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×2mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0 N，1.87mL)，使產(chǎn)物沉淀析出。過濾收集淺黃色凝膠狀物，用冷水洗滌，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥過夜。得到為淡黃色固體的標題化合物(325mg，75％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.06(d，J＝5.1Hz，6H)；1.91-2.02(m，2H)；2.48(s，4H)；2.57-2.66(m，4H)；3.15(s，2H)；3.30-3.76(m，7H)；4.93(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.20(m，4H)；1.21-1A3(m，5H)；9.35(s，1H).C33H39FN4O40.43 HCl 1.10 H2O理論值C，64.96；H，6.88；N，9.18；F，3.11.實測值C，64.98；H，6.88；N，8.82；F，3.32. 實施例68
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 通過與實施例66相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(3.03mmol)和0.64g苯甲醛(6.07mmol)制備標題化合物，得到0.61g(34％)為淡黃色固體的目標化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.00-1.02(d，J＝4.7Hz，6H)；1.15-1.19(t，3H)，1.87-2.00(m，2H)；2.48-2.65(m，8H)；3.25(s，2H)；3.36-3.57(m，5H)；3.73-3.77(dd，1H)；4.03-4.10(q，2H)；4.96(s，1H)；6.62-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).C35H44N4O40.16 CH2Cl2理論值C，70.58；H，7.47；N，9.36.實測值C，70.57；H，7.52；N，9.39. 實施例69
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸 在3mL四氫呋喃中將實施例68的酯(0.26g)用1.11 mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×2mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，1.11mL)，將溶液中和。水層冷凍干燥過夜，殘留物在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥。得到為白色固體的標題化合物(200mg，82％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.99-1.01(d，J＝5.3Hz，6H)；1.89-1.99(m，2H)；2.48-2.64(m，8H)；3.14(s，2H)；3.20-3.76(m，7H)；4.95(s，1H)；6.62-6.69(t，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).MS557.2(M+1，80％)，423.2(55％)，209.1(100％).C33H40N4O4 0.24 HCl 1.80 H2O理論值C，66.29；H，7.39；N，9.37；Cl，1.42.實測值C，66.32；H，7.13；N，8.90；Cl，1.41. 實施例70
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯 除了縮短1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯(3.03mmol)與0.43g環(huán)丙烷甲醛(6.07mmol，2當量)化合的時間(2小時)外，采用與實施例66相同的程序制備標題化合物，得到0.73g(44％)為白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)□0.02-0.03(t，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.7Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.85-0.87(d，J＝5.8Hz，3H)；1.07-1.09(d，J＝6.0Hz，3H)；1.14-1.19(t，3H)，1.76-1.79(m，1H)；2.07-2.20(ddd，2H)；2.30-2.36(dd，1H)；2.48-2.5 1(m，6H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.24(s，2H)；3.37-3.59(m，5H)；4.02-4.09(q，2H)；5.03(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.32-7.37(m，3H)；9.35(s，1H).C32H44N4O4·0.20CH2Cl2理論值C，68.37；H，7.91；N，9.90.實測值C，68.38；H，7.97；N，9.91. 實施例71
4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 在4mL四氫呋喃中將實施例70(0.42g)用1.91mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，1.91mL)，然后加入數(shù)滴0.1N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層冷凍干燥過夜。將粗制的白色固體溶解在異丙醇中，濾除氯化鈉。濾液重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥。得到為白色固體的目標產(chǎn)物(220mg，55％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.10(s，2H)；0.43-0.46(d，J＝7.9Hz，2H)；0.82-0.85(m，1H)；0.94-0.96(d，J＝6.1Hz，3H)；1.11-1.13(d，J＝5.5Hz，3H)；1.80-1.89(m，1H)；2.48-2.71(m，9H)；3.02-3.28(m，1H)；3.15(s，2H)；3.30-3.75(m，6H)；5.07(s，1H)；6.65-6.68(m，3H)；7.11-7.22(m，2H)；7.33-7.41(m，3H)；9.37(s，1H).MS521.1(M+1，20％)，353.2(90％)，209.1(100％).C30H40N4O4 0.41 HCl 2.50H2O理論值C，62.06；H，7.88；N，9.65；Cl，2.50.實測值C，62.00；H，7.70；N，9.20；Cl，2.51. 實施例72
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸乙酯 通過哌嗪(5.0g，58.05mmol)與3-溴丙酸乙酯(2.10g，11.61mmol)在60mL乙腈中，于碳酸鈉(6.15g，58.05mmol)存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯。粗品回收率約為65％。
通過與實施例57相同的程序，用2.66g酸A和1.30g 3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯(6.98mmol)制備標題化合物，得到1.21g為黃色固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.8Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.18(t，3H)，1.77-1.83(dd，1H)；2.04-2.10(dd，1H)；2.32-2.59(m，9H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.14-3.53(m，7H)；4.00-4.05(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.81(m，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.31-7.41(m，3H)；9.33(s，1H).C32H44N4O4·0.60 CH3OH理論值C，68.94；H，8.23；N，9.86.實測值C，68.88；H，8.10；N，10.05. 實施例73
3-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙酸 在2mL四氫呋喃中將實施例72的酯(0.37g)用1.69mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，1.69mL)，然后加入數(shù)滴0.1N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層冷凍干燥過夜。將白色固體重新溶解在異丙醇中，濾除氯化鈉，并在真空下除去溶劑。殘留物重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥，得到210mg(60％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D0.90-0.92(d，J＝5.8Hz，3H)；1.07-1.09(d，J＝5.2Hz，3H)；1.80-1.89(m，1H)；2.36-2.57(m，HH)；2.78-2.82(dd，1H)；3.02-3.45(m，8H)；5.02(s，1H)；5.14-5.25(dd，2H)；5.79-5.82(m，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.10-7.21(m，2H)；7.33-7.39(m，3H)；9.40(s，1H).C30H40N4O4·1.10 HCl 1.40 H2O理論值C，61.49；H，7.55；N，9.56. 實測值C，61.42；H，7.55；N，9.58. 實施例74
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 通過哌嗪(22.08g，256.33mmol)與4-溴丁酸乙酯(10g，51.27mmol)在250mL乙腈中，于碳酸鈉(27.16g，256.33mmol)存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備4-哌嗪-1-基-丁酸乙酯。粗品回收率約為69％。
通過與實施例57相同的程序，用10g酸A和7.06g 4-哌嗪-1-基-丁酸乙酯(35.25mmol，1.34當量)制備標題化合物，得到為黃色固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.9Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.17(t，3H)，1.63-1.70(m，2H)；1.77-1.79(m，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.25-2.30(m，7H)；2.48-2.52(m，4H)；2.67-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.12-3.52(m，5H)；3.98-4.05(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.81(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.3 1-7.40(m，3H)；9.37(s，1H).C33H46N4O4 0.66CH3OH 0.10 CH2Cl2理論值C，68.45；H，8.31；N，9.46.實測值C，68.44；H，8.32；N，9.74. 實施例75
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸 在3mL乙醇中將實施例74的酯(0.45g)用2.00mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.00mL)，然后加入數(shù)滴0.1N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層冷凍干燥過夜。將殘留物重新溶解在異丙醇中，濾除氯化鈉，并減壓濃縮。產(chǎn)物重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到320mg(82％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.89-0.92(d，J＝6.1Hz，3H)；1.01-1.03(d，J＝6.1Hz，3H)；1.04-1.06(t，3H)，1.21-1.63(m，2H)；1.66-1.84(m，1H)；2.03-2.14(m，4H)；2.23-2.28(m，4H)；2.45-2.52(m，4H)；2.67-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.14-3.79(m，6H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.82(m，1H)；6.62-6.67(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.3 1-7.43(m，3H)；9.37(s，1H).MS535.0(M+1，70％)，209.3(80％)，176.1(100％)，153.3(70％).C31H42N4O4 1.25 HCl0.45 H2O理論值C，63.28；H，7.56；N，9.52.實測值C，63.28；H，7.57；N，9.56. 實施例76
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 用三(三苯基膦)氯化銠(I)(1.53g，1.65mmol)除去實施例74的化合物(8.08g，14.4mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱，緩慢蒸餾除去溶劑。以維持穩(wěn)態(tài)蒸餾的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶劑后，繼續(xù)蒸餾，直至體積減少至約50mL。冷卻后的溶液減壓濃縮。殘留的深褐色固體在Biotage硅膠柱(32-63μm，60A，柱Lot號40S1614-1)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，接著用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到為淡黃色固體的胺(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯(5-55g，74％)。
實施例77
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 在氮氣下將上述游離胺(1.50g，2.97mmol，實施例76)和環(huán)丙烷甲醛(0.40g，5.74mmol)置于100mL燒瓶中，密封。加入四氫呋喃(40mL)和0.38mL乙酸(6.31mmol，2.20當量)。反應(yīng)物室溫攪拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.52g，7.17mmol)，攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL)間分配。有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并減壓濃縮。殘留的深褐色油狀物(2.03g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-63μm，60A)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑，得到0.32g為淡黃色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.01-0.05(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.4Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.9Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.16(t，3H)，1.61-1.70(m，2H)；1.73-1.80(m，1H)；2.07-2.32(m，8H)；2.48-2.49(m，5H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.24-3.32(m，4H)；3.53-3.56(m，1H)；3.99-4.06(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.10-7.20(m，2H)；7.32-7.41(m，3H)；9.33(s，1H).MS576.0(M，40％)，409.0(80％)，209.0(100％).C34H48N4O4·0.13 CH2Cl2理論值C，69.74；H，8.28；N，9.53.實測值C，69.71；H，8.37；N，9.66. 實施例78
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸 在4mL四氫呋喃中將實施例77的化合物(0.48g)用2.08 mL 1NNaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL EtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.08mL)，然后加入數(shù)滴0.1N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5，水溶液冷凍干燥過夜。將殘留物重新溶解在異丙醇中，溶液過濾，以除去氯化鈉。在真空下除去溶劑。將殘留物重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥，得到300mg(66％)白色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.01-0.09(m，2H)；0.42-0.45(d，J＝7.6Hz，2H)；0.80-0.82(m，1H)；0.93-0.94(d，J＝4.9Hz，3H)；1.11-1.12(d，J＝5.6Hz，3H)；1.60-1.67(m，2H)；1.85-1.89(m，1H)；2.19-2.57(m，13H)；3.01-3.54(m，7H)；5.07(s，1H)；6.64-6.68(m，3H)；7.11-7.21(m，2H)；7.33-7.42(m，3H)；9.37(s，1H).MS549.2(M+1，80％)，395.2(80％)，209.2(100％)，153.3(95％).C32H44N4O4·0.30 HCl 1.80 H2O理論值C，64.91；H，8.15；N，9.46；Cl，1.80.實測值C，64.94；H，8.09；N，9.46；Cl，1.84. 實施例79
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 通過與實施例77相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯(2.97mmol)和0.61g苯甲醛(5.74mmol)制備標題化合物，得到1.05g為淡黃色固體的產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.03(d，J＝4.7Hz，6H)；1.13-1.18(t，3H)，1.62-1.71(m，2H)；1.88-2.05(m，2H)；2.25-2.31(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.20-3.32(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.73-3.77(dd，1H)；3.99-4.06(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.09-7.43(m，10H)；9.33(s，1H).MS613.0(M+1，40％)，409.0(90％)，209.1(100％).C37H48N4O4·0.10 CH2Cl2理論值C，71.72；H，7.82；N，9.02.實測值C，71.72；H，7.88；N，9.00. 實施例80
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸 在5mL四氫呋喃中將實施例79的酯(0.61g)用2.49mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.49mL)，將溶液中和，然后冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到270mg(46％)為白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，dδ-DMSO)D1.00-1.03(m，6H)；1.63-1.71(m，2H)；1.89-1.96(m，2H)；2.21-2.28(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.24-3.54(m，5H)；3.72-3.77(dd，1H)；4.96(s，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.09-7.40(m，10H)；9.35(s，1H).MS585.3(M+1，80％)，209.1(100％).C35H44N4O4 0.87 H2O理論值C，70.01；H，7.68；N，9.33.實測值C，70.01；H，7.58；N，9.19. 實施例81
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯 通過與實施例77相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丁酸乙酯(2.97mmol)和0.71g 3-氟苯甲醛(5.74mmol)制備標題化合物，得到1.07g為黃色固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)□1.01-1.03(d，J＝5.6Hz，6H)；1.13-1.18(t，3H)，1.62-1.71(m，2H)；1.90-2.02(m，2H)；2.25-2.31(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.33(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.72-3.76(dd，1H)；3.99-4.06(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.97-7.43(m，10H)；9.34(s，1H).MS629.0(M-1，30％)，409.0(95％)，209.0(100％).C37H47FN4O4·0.11CH2Cl2理論值C，69.63；H，7.44；N，8.75；F，2.97.實測值C，69.66；H，7.50；N，8.73；F，2.71. 實施例82
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-丁酸 在5mL四氫呋喃中將實施例81的酯(0.69g)用2.73mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEt2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.73mL)，使產(chǎn)物析出。過濾收集形成的黃色凝膠狀物，用冷水洗滌，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到520mg(79％)為黃色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.00-1.03(m，6H)；1.63-1.71(m，2H)；1.91-1.98(m，2H)；2.18-2.27(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.25-3.76(m，6H)；4.94(s，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.01-7.42(m，9H)；9.35(s，1H).MS603.1(M+1，40％)，209.1(100％).C35H43FN4O4 1.55 H2O理論值C，66.66；H3 7.37；N，8.88；F，3.01.實測值C，66.65；H，7.12；N，8.76；F，2.96. 實施例83
5-(4_{3-[(R).((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 通過哌嗪(20.60g，239.1mmol)與5-溴戊酸乙酯(10.0g，47.8mmol)在250mL乙腈中，于碳酸鈉(25.35g，239.1mmol)存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備5-哌嗪-1-基-戊酸乙酯。粗品回收率約為65％。
通過與實施例57的方法相同的程序，用10g酸A和8.44g 5-哌嗪-1-基-戊酸乙酯(39.38mmol，1.44當量)制備標題化合物，得到670mg為淡黃色固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.6Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.40-1.56(m，5H)；1.78-1.84(dd，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.25-2.30(m，6H)；2.48-2.52(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.14-3.60(m，5H)；3.98-4.05(q，2H)；4.99(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.72-5.80(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.12(t，1H)；7.21-7.24(dd，1H)；7.34-7.40(m，3H)；9.36(s，1H).C34H48N4O4·0.50 CH3OH理論值C，69.90；H，8.50；N，9.45.實測值C，69.92；H，8.41；N，9.62. 實施例84
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸 在5mL乙醇中將實施例83的酯(0.93g)用4.03mL 1 N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，4.03mL)，然后加入數(shù)滴0.1 N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層用正丁醇(6mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(10mL)洗滌，濃縮，得到黃色的油狀物，重新溶解在丙酮中，減壓濃縮，重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到90mg標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.99(s，3H)；1.08-1.09(d，J＝5.6Hz，3H)；1.35-1.55(m，5H)；1.80-1.96(m，2H)；2.18-2.60(m，8H)；2.84-2.86(m，1H)；3.02-3.04(m，1H)；3.04-3.90(m，8H)；5.03(s，1H)；5.20-5.32(dd，2H)；5.70-5.90(m，1H)；6.65-6.67(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.19-7.21(dd，1H)；7.33-7.42(m，3H)；9.39(s，1H).MS549.1(M+1，100％)，169.2(100％).C32H44N4O4 0.90 HCl 1.60 H2O理論值C，62.97；H，7.94；N，9.18.實測值C，62.97；H，7.94；N，8.97. 實施例85
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 用三(三苯基膦)氯化銠(I)(0.74g，0.80mmol)除去實施例83的化合物(3.99g，6.92mmol)的烯丙基部分。在乙腈(80mL)和水(20mL)中的反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱，緩慢蒸餾除去溶劑。以保持穩(wěn)態(tài)蒸餾的速度另外加入乙腈/水(4∶1，100mL)。加完溶劑后，繼續(xù)蒸餾，直至體積減少至約50mL。冷卻后的溶液減壓濃縮，得到4.66g為深褐色固體的胺5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯。
實施例86
5-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 在氮氣下將上述游離胺(1.50g，2.79mmol，實施例85)和苯甲醛(0.59g，5.59mmol)置于100mL燒瓶中，密封。加入四氫呋喃(40mL)和0.35mL乙酸(6.15mmol，2.20當量)。反應(yīng)物室溫攪拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.48g，6.99mmol)，并攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL)間分配。有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并減壓濃縮。殘留的深褐色油狀物(1.86g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-63μm，60A)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到為黃色固體的標題化合物(0.60g)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.01-1.03(m，6H)；1.12-1.16(t，3H)，1.40-1.54(m，4H)；1.89-1.99(m，2H)；2.26-2.30(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；2.97-3.45(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.73-3.77(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.00-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).MS627.1(M+1，50％)，209.2(100％).C38H50N4O40.18 CH2Cl2理論值C，71.42；H，7.90；N，8.73.實測值C，71.41；H，7.91；N，8.69. 實施例87
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 通過與實施例86相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯(2.79mmol)和0.69g 3-氟苯甲醛(5.59mmol)制備標題化合物，得到0.58g為黃色固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.01-1.02(d，J＝5.6Hz，6H)；1.12-1.17(t，3H)，1.40-1.56(m，4H)；1.89-2.02(m，2H)；2.24-2.30(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.45(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.71-3.76(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.43(m，9H)；9.35(s，1H).MS643.8(M-I，20％)，423.1(90％)，209.1(100％).C38H49FN4O4·0.15 CH2Cl2理論值C，69.68；H，7.56；N，8.52；F，2.89.實測值C，69.69；H，7.55；N，8.49；F，3.05. 實施例88
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸 在4mL四氫呋喃中將實施例87的酯(0.26g)用1.00mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，1.00mL)，使產(chǎn)物沉淀析出，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到312mg黃色固體。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.03(d，J＝5.6Hz，6H)；1.44-1.49(m，4H)；1.89-2.02(m，2H)；2.18-2.27(m，7H)；2.48-2.67(m，6H)；3.30-3.40(m，4H)；3.54-3.56(m，1H)；3.72-3.76(dd，1H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.43(m，9H)；9.34(s，1H).MS617.1(M+1，60％)，209.1(100％).C36H45FN4O4 1.48 H2O理論值C，67.20；H，7.51；N，8.71；F，2.95.實測值C，67.21；H，7.29；N，8.33；F，3.02. 實施例89
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯 通過與實施例86相同的程序，用1.50g(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-戊酸乙酯(2.79mmol)和0.39g環(huán)丙烷甲醛(5.59mmol)制備標題化合物，得到0.66g為黃色固體的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.01-0.03(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.4Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.8Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.40-1.53(m，4H)；1.73-1.80(m，1H)；2.07-2.30(m，8H)；2.48-2.62(m，5H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.1 2-3.34(m，5H)；3.98-4.06(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.32-7.40(m，3H)；9.34(s，1H).MS591.0(M+1，70％)，423.2(55％)，209.1(100％).C35H50N4O4 0.17CH2Cl2理論值C，69.79；H，8.38；N，9.26.實測值C，69.79；H，8.49；N，9.25. 實施例90
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸 在4mL四氫呋喃中將實施例89的酯(0.34g)用1.44 mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，1.44mL)，使產(chǎn)物沉淀析出，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到160mg(49％)淡黃色固體。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)π0.01-0.02(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.4Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.9Hz，3H)；1.07-1.09(d，J＝6.1Hz，3H)；1.42-1.46(m，4H)；1.74-1.80(m，1H)；2.10-2.33(m，8H)；2.48-2.61(m，5H)；2.88-2.91(dd，1H)；3.25-3.54(m，6H)；5.04(s，1H)；6.60-6.66(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.17-7.20(dd，1H)；7.31-7.39(m，3H)；9.34(s，1H).MS563.1(M+1，50％)，209.1(100％).C33H46N4O4 1.52 H2O理論值C，67.16；H，8.38；N，9.49.實測值C，67.17；H，8.12；N，9.31. 實施例91
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 通過哌嗪(18.80g，218.3mmol，5當量)與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10.0g，43.6mmol)在60mL乙腈中，于碳酸鈉(23.18g，218.3mmol)存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備4-哌嗪-1-基甲基苯甲酸甲酯。
通過與實施例57相同的程序，用4.69g酸A和2.89g 4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酸甲酯(12.34mmol)制備標題化合物，得到0.84g為淡黃色固體的純化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.87-0.89(d，J＝6.0Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.78-1.82(m，1H)；2.02-2.05(dd，1H)；2.36-2.39(m，1H)；2.48-2.53(m，4H)；2.67-2.71(dd，1H)；2.78-2.87(dd，1H)；3.14-3.18(dd，1H)；3.35-3.49(m，6H)；3.56(s，2H)；3.82(s，3H)；4.99(s，1H)；5.06-5.18(dd，2H)；5.70-5.83(m，1H)；6.63-6.65(m，3H)；7.08-7.13(t，1H)；7.18-7.20(d，J＝7.0Hz，1H)；7.31-7.46(m，5H)；7.90-7.93(d，J＝8.2Hz，2H)；9.34(s，1H).C36H44N4O4·1.00 CH3OH理論值C，70.67；H，7.69；N，8.91.實測值C，70.57；H，7.34；N，9.06. 實施例92
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸 在3mL四氫呋喃中將實施例91(0.55g)用2.30 mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.30mL)，使產(chǎn)物沉淀析出。過濾收集中和過程中形成的淡黃色凝膠狀物，用冷水洗滌，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥過夜，得到210mg(39％)標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)U 0.87-0.89(d，J＝6.0Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.78-1.82(m，1H)；2.02-2.05(dd，1H)；2.36-2.53(m，5H)；2.67-2.71(m，1H)；2.78-2.87(m，1H)；3.14-3.90(m，10H)；4.99-5.25(m，3H)；5.70-5.89(m，1H)；6.60-6.75(m，3H)；7.08-7.55(m，7H)；7.90-7.93(m，2H)；9.36(s，1H).C35H42N4O4-2.00H2O理論值C，67.94；H，7.49；N，9.05.實測值C，67.95；H，7.34；N，9.04. 實施例93
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 通過哌嗪(19.31g，224.1mmol)與6-溴己酸乙酯(10.0g，44.8mmol)在250mL乙腈中，于碳酸鈉(23.75g，224.1mmol)存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備6-哌嗪-1-基-己酸乙酯。粗品回收率約為92％。
通過與實施例57相同的程序，用12g酸A和9.39g 6-哌嗪-1-基-己酸乙酯(41.1mmol，1.30當量)制備標題化合物，得到12.49g(67％)為黃色固體的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝6.0Hz，3H)；1.05-1.07(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13-1.17(t，3H)，1.23-1.30(m，2H)；1.35-1.42(m，2H)；1.45-1.54(m，2H)；1.78-1.84(dd，1H)；2.04-2.10(dd，1H)；2.19-2.28(m，6H)；2.48-2.52(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.79-2.86(dd，1H)；3.12-3.19(dd，1H)；3.31-3.53(m，4H)；3.99-4.06(q，2H)；5.00(s，1H)；5.06-5.17(dd，2H)；5.73-5.78(m，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.09-7.14(t，1H)；7.17-7.20(dd，1H)；7.3 1-7.41(m，3H)；9.31(s，1H).MS591.2(M+1，30％)，437.3(40％)，153.2(100％).C35H50N4O4 0.60CH3OH理論值C，70.09；H，8.66；N，9.18.實測值C，70.11；H，8.72；N，9.23. 實施例94

在5mL四氫呋喃中將實施例93的酯(0.54g)用2.29mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mLEtOAc/Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.29mL)，然后加入幾滴0.1N HCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層冷凍干燥過夜。將殘留物重新溶解在異丙醇中，濾除氯化鈉，并減壓濃縮。將殘留物重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到500mg(97％)為白色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-0.92(d，J＝5.8Hz，3H)；1.05-1.07(d，J＝6.0Hz，3H)；1.24-1.29(m，2H)；1.37-1.53(m，4H)；1.77-1.84(dd，1H)；2.04-2.11(dd，1H)；2.15-2.27(m，7H)；2.48-2.52(m，4H)；2.69-2.72(dd，1H)；2.80-2.87(dd，1H)；3.01-3.54(m，6H)；5.00(s，1H)；5.06-5.18(dd，2H)；5.70-5.81(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.14(t，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.31-7.41(m，3H)；9.35(s，1H).MS563.3(M+1，100％)，409.3(60％)，209.2(100％)，153.2(85％).C33H46N4O4 0.11HCl 1.55 H2O理論值C，66.65；H，8.34；N，9.42；Cl，0.66.實測值C，66.65；H，8.34；N，9.30；Cl，0.69. 實施例95
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 用三(三苯基膦)氯化銠(I)(2.09g，2.26mmol)除去實施例93的化合物(11.60g，19.63mmol)的烯丙基部分。在乙腈(144mL)和水(36mL)中的反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱，緩慢蒸餾除去溶劑。以維持穩(wěn)態(tài)蒸餾的速度另外加入乙腈/水(4∶1，180mL)。加完溶劑后，繼續(xù)蒸餾，直至體積減少至約50mL。冷卻后的溶液減壓濃縮。殘留的深褐色固體在Biotage硅膠柱(32-63μm，60A，柱Lot號4OS 1614-1)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用含有1mL 50％NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，接著用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到7.37g(68％)為黃色固體的胺6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸乙酯。
實施例96
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 在氮氣下將上述游離胺(1.50g，2.72mmol，實施例95)和苯甲醛(0.58g，5.5mmol)置于100mL燒瓶中，密封。加入四氫呋喃(40mL)和0.34mL乙酸(5.99mmol，2.20當量)。反應(yīng)物室溫攪拌20min，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.44g，6.81mmol)，攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮，在乙酸乙酯(60mL)和飽和碳酸氫鈉(30mL)間分配。有機層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并減壓濃縮。殘留的深褐色油狀物(2.23g)在Biotage柱(SiO2-F Flash Cartridge，8g，32-6μm，60A)上先用二氯甲烷洗脫，以除去低極性雜質(zhì)，然后用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫純化。合并目標流份，減壓除去溶劑。得到1.10g為黃色固體的標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.00-1.02(m，6H)；1.12-1.17(t，3H)，1.25-1.30(m，2H)；1.35-1.56(m，4H)；1.89-2.00(m，2H)；2.23-2.28(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.19-3.33(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.73-3.78(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.34(s，1H).MS641.1(M+1，55％)，437.2(65％)，209.1(80％)，203.2(100％).C39H52N4O4·0.10 CH2Cl2理論值C，72.32；H，8.10；N，8.63.實測值C，72.29；H，8.12；N，8.61. 實施例97
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸 在5mL四氫呋喃中將實施例96的酯(0.75g)用2.93 mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.93mL)，然后加入數(shù)滴0.1NHCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。過濾收集中和過程中析出的黃色凝膠狀物，用水洗滌，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥過夜，得到570mg(79％)標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)H 1.00-1.02(m，6H)；1.25-1.30(m，2H)；1.35-1.56(m，4H)；1.89-2.00(m，2H)；2.23-2.28(m，7H)；2.48-2.65(m，6H)；3.19-3.73(m，6H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.55(m，10H)；9.35(s，1H).MS613.0(M+1，45％)，409.1(35％)，203.2(100％).C37H48N4O4 0.60 H2O理論值C，71.26；H，7.95；N，8.98.實測值C，71.22；H，7.78；N，8.78. 實施例98
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 通過與實施例96相同的程序，用1.50g 6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-己酸乙酯(2.72mmol)和0.68g 3-氟苯甲醛(5.5mmol)制備目標化合物，得到0.97g為淡黃色固體的目標化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D1.01-1.03(d，J＝5.8Hz，6H)；1.12-1.17(t，3H)，1.22-1.29(m，2H)；1.35-1.56(m，4H)；1.90-2.02(m，2H)；2.23-2.33(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.33(m，3H)；3.54-3.56(m，1H)；3.72-3.76(dd，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.95(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.97-7.43(m，9H)；9.34(s，1H).MS659.0(M+1，80％)，437.2(85％)，221.2(100％)，209.1(70％).C39H51FN4O4 0.11 CH2Cl2理論值C，70.30；H，7.73；N，8.38；F，2.84.實測值C，70.32；H，7.78；N，8.41；F，3.00. 實施例99
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(3-氟芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸 在5mL四氫呋喃中將實施例98的酯(0.62g)用2.35mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，2.35mL)，將溶液中和。過濾收集中和過程中形成的白色凝膠狀物，用水洗滌，并在真空烘箱(30mmHg，40℃)中干燥過夜，得到500mg(84％)為白色固體的標題化合物。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.02(d，J＝4.3Hz，6H)；1.25-1.29(m，2H)；1.40-1.51(m，4H)；1.91-1.98(m，2H)；2.16-2.25(m，7H)；2.48-2.66(m，6H)；3.33-3.55(m，5H)；3.72-3.76(dd，1H)；4.94(s，1H)；6.63-6.70(m，3H)；6.98-7.43(m，9H)；9.36(s，1H).MS630.9(M+1，50％)，409.1(40％)，221.1(100％)，109.0(70％).C37H47FN4O4 1.50 H2O理論值C，67.56；H，7.66；N，8.52；F，2.89.實測值C，67.56；H，7.29；N，8.37；F，2.98. 實施例100
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸乙酯 通過與實施例96相同的程序，用1.50g 6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸乙酯(2.72mmol)和0.38g環(huán)丙烷甲醛(5.5mmol)制備標題化合物，得到0.63g為白色固體的目標化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D0.02-0.03(m，2H)；0.38-0.41(d，J＝7.7Hz，2H)；0.73-0.75(m，1H)；0.86-0.88(d，J＝5.7Hz，3H)；1.08-1.10(d，J＝6.0Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.21-1.28(m，2H)；1.37-1.55(m，4H)；1.73-1.80(m，1H)；2.07-2.33(m，8H)；2.48-2.62(m，5H)；2.86-2.89(dd，1H)；3.27-3.33(m，4H)；3.53-3.56(m，1H)；3.98-4.05(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.10-7.15(t，1H)；7.18-7.20(dd，1H)；7.32-7.40(m，3H)；9.34(s，1H).MS604.9(M+1，70％)，437.1(50％)，209.1(75％)，167.1(100％).C36H52N4O4 0.08 CH2Cl2理論值C，70.85；H，8.60；N，9.16.實測值C，70.89；H，8.65；N，8.86. 實施例101
6-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-己酸 在5mL四氫呋喃中將實施例100的酯(0.30g)用1.24mL 1N NaOH溶液水解。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，加入2mL水，所得溶液用2×4mL Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。逐滴加入鹽酸(1.0N，1.24mL)，然后加入數(shù)滴0.1NHCl，以調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5。水層冷凍干燥過夜。將殘留物重新溶解在異丙醇中，濾除氯化鈉，并減壓濃縮。將殘留物重新溶解在水中，冷凍干燥過夜，并在真空烘箱(30mm Hg，40℃)中干燥，得到250mg(87％)標題化合物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.02-0.03(m，2H)；0.38-0.41(d，2H)；0.73-0.75(m，1H)；1.01-1.02(d，J＝5.8Hz，3H)；1.16-1.50(m，9H)；1.89-2.62(m，15H)；3.02-3.54(m，6H)；5.14(s，1H)；6.62-6.67(m，3H)；7.12-7.22(m，2H)；7.32-7.39(m，3H)；9.42(s，1H).MS577.2(M+1，70％)，409.2(25％)，209.1(40％)，149.1(100％).C34H48N4O4 0.53 CH2Cl2 1.60 H2O理論值C，65.35；H，8.34；N，8.97；Cl，3.01.實測值C，65.37；H，8.27；N，8.78；Cl，3.01. 通過與上述哌嗪衍生物類似的方法合成下列哌嗪衍生物。
實施102
5-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-戊酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01-1.03(m，6H)；1.38-1.56(m，4H)；1.81-2.00(m，2H)；2.20-2.40(m，7H)；2.40-2.71(m，6H)；2.97-3.50(m，3H)；3.54-3.60(m，1H)；3.73-3.77(dd，J＝12.1Hz，1H)；4.96(s，1H)；6.65-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.38(s，1H).C36H46N4O4 0.37 HCl1.00 H2O理論值C，68.60；H，7.74；N，8.89；Cl，2.08.實測值C，68.62；H，7.64；N，8.49；Cl，2.10. 實施例103
4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.07(s，2H)，0.42(s，2H)，0.82-0.99(m，4H)；0.99-1.02(m，3H)；1.75-1.84(m，1H)；2.01-2.78(m，7H)；2.78-2.96(m，1H)；3.01-3.90(m，10H)；5.05(s，1H)；6.50-6.75(m，3H)；7.03-7.60(m，7H)；7.80-8.01(m，2H)；9.36(s，1H).MS597.2(M+1，100％)，209.2(100％).C36H44N4O4·0.15 HCl 1.55 H2O理論值C，68.62；H，7.56；N，8.89；Cl，0.84.實測值C，68.63；H，7.45；N，8.87；Cl，0.81. 實施例104
4-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-羥基-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸 1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.07-1.27(m，6H)；1.75-1.98(m，2H)；2.02-3.00(m，6H)；3.00-3.75(m，10H)；5.09(s，1H)；6.61-6.82(m，6H)；7.04-7.44(m，8H)；7.89-7.91(d，J＝8.0Hz，2H)；9.28(s，1H)；9.44(s，1H)；9.74(s，1H).MS649.8(M+1，68％)，209.1(100％).C39H44N4O50.32 HCl 1.65 H2O理論值C，67.87；H，6.95；N，8.12；Cl，1.64.實測值C，67.81；H，6.80；N，7.92；Cl，1.65. 實施例105
4-[4-(3-{(R)-(3-羥基-苯基)-[(2S，5R)-4-(2-甲氧基-乙基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲基}-苯甲?；?-哌嗪-1-基甲基]-苯甲酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)0.86-0.88(d，J＝5.5Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝5.8Hz，3H)；1.15-1.21(m，1H)；1.77(s，3H)；2.13-2.16(m，1H)；2.31-2.60(m，7H)；2.60-2.68(m，1H)；2.76-2.79(d，J＝8.9Hz，1H)；2.80-3.90(m，10H)；4.98(s，1H)；6.63-6.66(m，3H)；7.07-7.19(m，4H)；7.32-7.40(m，3H)；7.77-7.79(d，J＝7.6Hz，2H)；9.33(s，1H).MS601.1(M+1，90％)，176.1(100％).C35H44N4O5 0.11 HCl 3.00 H2O理論值C，63.81；H，7.67；N，8.50；Cl，0.59.實測值C，63.89；H，7.23；N，8.11；Cl，0.51. 實施例106
(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-(2-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.83-1.21(m，6H)；1.86-2.00(m，2H)；2.48(s，4H)；2.54-2.64(m，4H)；3.13(s，2H)；3.45-3.76(m，7H)；4.96(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；7.11-7.35(m，9H)；9.37(s，1H).C33H39FN4O4 1.68 H2O理論值C，65.52；H，7.06；N，9.26；F，3.14.實測值C，65.52；H，6.71；N，9.11；F，3.11. 實施例107
2-[4-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基甲基)-吲哚-1-基]-乙酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.81-1.00(m，3H)；1.05-1.07(d，J＝5.7Hz，3H)；1.78-1.82(m，1H)；2.03-2.20(m，1H)；2.20-2.63(m，7H)；2.65-2.80(m，1H)；2.80-3.00(m，1H)；3.00-3.71(m，8H)；4.95-5.21(m，5H)；5.70-5.89(m，1H)；6.56-6.70(m，4H)；6.94-7.37(m，9H)；9.34(s，1H).MS636.1(M+1，90％)，188.1(100％).C38H45N5O4·0.09 HCl 1.05H2O理論值C，69.36；H，7.23；N，10.64；Cl，0.48.實測值C，69.36；H，7.15；N，10.51；Cl，0.49. 實施例108
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.89-0.91(d，J＝5.8Hz，3H)；1.04-1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)，1.24-1.30(m，2H)；1.38-1.41(m，2H)；1.46-1.51(m，2H)；1.77-1.83(dd，1H)；2.03-2.09(dd，1H)；2.16-2.40(m，9H)；2.48-2.52(m，4H)；2.68-2.71(dd，1H)；2.78-2.85(dd，1H)；3.14-3.19(dd，1H)；3.21-3.55(m，4H)；3.98-4.05(q，2H)；5.00(s，1H)；5.05-5.17(dd，2H)；5.72-5.81(m，1H)；6.63-6.67(m，3H)；7.09-7.17(m，2H)；7.31-7.41(m，3H)；9.35(s，1H).MS605.1(M+1，65％)，451.3(85％)，153.2(100％).C36H52N4O4·0.11CH2Cl2理論值C5 70.62；H，8.57；N，9.12.實測值C，70.64；H，8.75；N，9.12. 實施例109
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-庚酸 1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.95-1.08(m，6H)；1.24-1.30(m，2H)；1.38-1.46(m，4H)；1.85-1.95(m，1H)；2.14-2.56(m，14H)；2.70-3.00(m，2H)；3.03-3.55(m，6H)；5.03(s，1H)；5.05-5.27(m，2H)；5.72-5.89(m，1H)；6.64-6.66(m，3H)；7.10-7.21(m，2H)；7.32-7.41(m，3H)；9.36(s，1H).MS563.3(M+1，100％)，409.3(60％)，209.2(100％)，153.2(85％).C34H48N4O4·0.32 HCl 1.25 H2O理論值C，66.84；H，8.38；N，9.17；Cl，1.86.實測值C，66.83；H，8.34；N，9.17；Cl，1.88. 實施例110
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.90-1.01(m，6H)；1.12-1.16(t，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.39-1.49(m，4H)；1.88-1.99(m，2H)；2.22-2.39(m，9H)；2.48-2.65(m，6H)；3.19-3.34(m，3H)；3.41-3.60(m，1H)；3.73-3.77(d，J＝13.8Hz，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.96(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.42(m，10H)；9.35(s，1H).C40H54N4O4·0.35 MeOH理論值C，72.76；H，8.38；N，8.41.實測值C，72.75；H，8.34；N，8.49. 實施例111
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.99-1.09(m，6H)；1.24-1.30(m，2H)；1.39-1.47(m，4H)；1.89-1.97(m，2H)；2.14-2.39(m，9H)；2.48-2.65(m，6H)；3.20-3.40(m，4H)；3.40-3.62(m，1H)；3.74-3.78(d，J＝12.1Hz，1H)；4.97(s，1H)；6.63-6.69(m，3H)；7.08-7.43(m，10H)；9.35(s，1H).MS627.2(M+1，75％)，423.2(78％)，209.2(100％).C38H50N4O4·0.89H2O理論值C，71.00；H，8.12；N，8.72.實測值C，71.00；H，7.94；N，8.57. 實施例112
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)π0.93-1.02(m，6H)；1.12-1.16(t，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.38-1.51(m，4H)；1.89-2.02(m，2H)；2.22-2.33(m，9H)；2.48-2.66(m，6H)；3.25-3.33(m，3H)；3.41-3.60(m，1H)；3.72-3.76(d，J＝13.8Hz，1H)；3.98-4.05(q，2H)；4.94(s，1H)；6.62-6.71(m，3H)；6.98-7.19(m，5H)；7.27-7.43(m，4H)；9.34(s，1H).MS673.1(M+1，50％)，451.3(90％)，209.2(80％).C40H53FN4O4·0.22 MeOH理論值C，71.05；H，7.99；N，8.24；F，2.79.實測值C，71.04；H，7.90；N，8.29；F，2.73. 實施例113
7-(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸 1HNMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.95-1.02(m，6H)；1.24-1.35(m，2H)；1.35-1.51(m，4H)；1.93-2.01(m，2H)；2.14-2.40(m，9H)；2.40-2.66(m，6H)；3.25-3.55(m，5H)；3.71-3.76(d，J＝12.8Hz，1H)；4.94(s，1H)；6.63-6.70(m，3H)；6.98-7.19(m，5H)；7.27-7.43(m，4H)；9.34(s，1H).MS645.8(M+1，85％)，423.2(90％)，176.0(100％).C38H49FN4O4 0.66H2O理論值C，69.50；H，7.72；N，8.53；F，2.89.實測值C，69.50；H，7.48；N，8.48；F，2.92. 實施例114
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸乙酯 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.02-0.03(m，2H)，0.38-0.41(m，2H)，0.70-0.80(m，1H)；0.80-0.96(m，3H)；1.08-1.10(d，J＝5.9Hz，3H)；1.12-1.17(t，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.34-1.51(m，4H)；1.74-1.79(m，1H)；2.07-2.40(m，10H)；2.40-2.62(m，5H)；2.86-2.89(d，J＝9.5Hz，1H)；3.26-3.40(m，3H)；3.40-3.60(m，2H)；3.98-4.05(q，2H)；5.04(s，1H)；6.62-6.66(m，3H)；7.09-7.20(m，2H)；7.31-7.40(m，3H)；9.33(s，1H).C37H54N4O4·0.09 CH2Cl2理論值C，71.11；H，8.72；N，8.94.實測值C，71.13；H，8.76；N，8.97. 實施例115
7-(4-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-庚酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 0.08-0.20(m，2H)，0.42-0.44(m，2H)，0.75-0.85(m，1H)；0.91-0.93(m，3H)；1.10-1.12(d，J＝5.7Hz，3H)；1.24-1.30(m，2H)；1.30-1.50(m，4H)；1.74-1.89(m，1H)；2.14-2.27(m，10H)；2.27-2.62(m，5H)；2.86-3.10(m，1H)；3.10-3.60(ra，6H)；5.08(s，1H)；6.63-6.68(m，3H)；7.11-7.21(m，2H)；7.32-7.41(m，3H)；9.38(s，1H).MS591.2(M+1，100％)，209.1(90％).C35H50N4O4 0.23 HCl 1.12 H2O理論值C，67.87；H，8.54；N，9.05；Cl，1.32.實測值C，67.88；H，8.51；N，8.86；Cl，1.31. 實施例116
(4-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酸 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)D 1.01(s，6H)；1.88-1.96(m，2H)；2.48(s，4H)；2.55-2.60(m，4H)；3.16(s，2H)；3.43-3.69(m，7H)；4.95(s，1H)；6.62-6.69(m，3H)；7.05-7.20(m，4H)；7.28-7.40(m，5H)；9.38(s，1H).C33H39FN4O4 0.45 H2O理論值C，68.01；H，6.90；N，9.61；F，3.26.實測值C，68.02；H，6.75；N，9.41；F，3.32. 實施例117
4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羥基苯基)甲基]-苯甲?；鶀[1，4]二氮卓-1-基)丁酸乙酯 在室溫下將亞硫酰氯(0.93g)加入酸B(2.13g)在CH2Cl2(150mL)的混濁混合物中。反應(yīng)物攪拌2h，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。2h末，反應(yīng)溶液中仍有固體漂浮。向反應(yīng)溶液中另外加入亞硫酰氯(653mg)。反應(yīng)物另外攪拌1h(固體仍然漂浮在反應(yīng)溶液中)。將該酰基氯溶液轉(zhuǎn)移入加料漏斗，然后在室溫下緩慢加入到含有4-[1，4]二氮卓-1-基-丁酸乙酯(1.2g；參照實施例7)和二異丙基乙胺(2.89g)的CH2Cl2(100mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)物室溫攪拌過夜，同時經(jīng)干燥管敞開于空氣中。加水(150mL)淬滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液中和水層至pH＝8。分離CH2Cl2層和水層。水層用CH2Cl2(150mL×3)萃取。合并CH2Cl2層，用H2O(150mL×2)和飽和NaCl溶液(150mL×1)洗滌，在Na2SO4上干燥，濃縮，得到的粗品(2.5g)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羥基苯基)甲基]苯甲?；鶀[1，4]二氮卓-1-基)丁酸乙酯(752mg；23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝7.5 Hz)，7.27(d，2H，J＝7.5Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.63(m，3H)，5.88(m，1H)，5.27-5.12(m，3H)，4.09(m，2H)，3.73(m，2H)，3.43(m，3H)，2.98-2.79(m，3H)，2.67-2.42(m，8H)，2.30(m，2H)，2.19(m，1H)，2.02(m，1H)，1.93(m，1H)，1.75(m，3H)，1.22(m，3H)，1.13(d，3H，J＝6.0Hz)，1.03(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例118
4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羥基-苯基)甲基]苯甲?；鶀[1，4]二氮卓-1-基)丁酸 向?qū)嵤├?17的化合物(330mg)的THF(5mL)溶液中加入1NNaOH溶液(3mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。加1N HCl溶液(3mL)中和反應(yīng)溶液。在真空下除去有機溶劑。剩余的水層用水(4mL)稀釋。水層用正丁醇(10mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(10mL×2)洗滌，濃縮，得到的粗品(245mg)在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2至30％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到4-(4-{4-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羥基-苯基)甲基]苯甲?；鶀[1，4]二氮卓-1-基)丁酸(180mg；57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，1H)，8.3 1(s，1H)，7.40(d，2H，J＝7.5Hz)，7.30(d，2H，J＝7.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.78(m，1H)，5.20-4.97(m，3H)，3.59(m，2H)，3.47-3.34(m，2H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.73(m，2H)，2.60-2.49(m，7H)，2.42(m，1H)，2.21(m，2H)，2.10(m，1H)，1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，3H)，1.06(d，3H，J＝6.0Hz)，0.94(d，3H，J＝5.5Hz). 哌啶衍生物 實施例119
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)甲基]苯甲?；鶀哌啶-4-羧酸乙酯 在室溫下將亞硫酰氯(2.64g，22.2mmol)加入酸A(6.03g)的CH2Cl2(186mL)混濁混合物中。反應(yīng)物在干燥管存在下室溫攪拌60min。反應(yīng)溶液變澄清。將該?；热芤恨D(zhuǎn)移至加料漏斗中，然后在室溫下緩慢加入到含有異煙酸乙酯(2.49g，15.86mmol)和三乙胺(4.01g)的CH2Cl2(85mL)溶液的圓底燒瓶中。反應(yīng)物在干燥管存在下室溫攪拌過夜。加水(200mL)，然后加飽和NaHCO3溶液中和水層至pH＝8.。分離CH2Cl2層和水層。水層用CH2Cl2(40mL×2)萃取。合并的CH2Cl2層用H2O(70mL×3)和鹽水(70mL×1)洗滌，在Na2SO4上干燥，濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)甲基]苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(5.2g；63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，7.28(m，2H)，7.07(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.60(m，3H)，5.91(m，1H)，5.20(m，3H)，4.50(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.44(m，1H)，3.05-2.84(m，4H)，2.70(m，1H)，2.56(m，3H)，2.20(m，1H)，2.01(m，1H)，1.73(m，4H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.16(d，J＝6.0Hz，3H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H). 實施例120
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(512mg，實施例119)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH溶液(4mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液加1N HCl溶液(4mL)中和。反應(yīng)溶液在真空下濃縮至干，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上進行反相C18柱色譜(梯度從100％H2O到100％MeOH)，得到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸(445mg；92％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.52-7.37(m，3H)，7.28(m，1H)，7.19(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.72(m，3H)，5.93(m，1H)，5.45(m，2H)，5.30(s，1H)，4.48(ra，1H)，3.69(m，2H)，3.39(m，1H)，3.19-2.99(m，4H)，2.79(m，2H)，2.65(m，1H)，2.47(m，1H)，2.13(m，1H)，1.98(m，1H)，1.79(m，1H)，1.64(m，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H). 實施例121
1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 在室溫，氮氣下將雙(二亞芐基丙酮)鈀(398mg)加入1，4-雙(二苯基膦)丁烷(295mg)的THF(7.3mL)溶液中10min。將所得Pd催化劑經(jīng)注射器轉(zhuǎn)移到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(3.6g，Ex.58)和硫代水楊酸(1.71g)的THF(40mL)溶液中。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物在真空下濃縮。向殘留物中加入EtOAc(75mL)，然后加入1N HCl水溶液(110mL)。分離EtOAc層和酸水層。酸水層用EtOAc(50mL×2)萃取。用飽和NaHCO3溶液中和酸水層至pH＝8，然后用正丁醇(75mL×3)萃取。合并的正丁醇層用水(60mL)洗滌，濃縮，得到粗品1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯(3.0g)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.37(m，3H)，7.27(m，1H)，7.18(dd，J＝8.0，8.0，1H)，6.71(m，2H)，6.61(s，1H)，5.36(s，1H)，4.44(m，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.08(m，2H)，2.89(m，2H)，2.65(m，2H)，2.46(m，1H)，2.00(m，1H)，1.84(m，1H)，1.76-1.45(m，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，0.96(d，J＝6.5，3H). 實施122
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(981mg，實施例121)，苯甲醛(434.1mg)和乙酸(245.6mg)的二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.083g)。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌2h。加飽和NH4Cl溶液(2mL)，然后加H2O(10mL)，使反應(yīng)淬滅。所得溶液用120mL H2O稀釋，這導致了產(chǎn)物的析出。將溶液用飽和NaHCO3溶液中和至pH＝7，以沉淀另外的產(chǎn)物?；旌衔锿ㄟ^硅藻土襯墊過濾。收集的固體用水(35mL×2)沖洗。用EtOAc(50mL)溶解固體，然后通過硅藻土襯墊過濾。濾液(EtOAc溶液)用H2O(15mL×2)和鹽水(15mL×1)洗滌，在Na2SO4上干燥，濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到為粉紅色固體的1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(570mg；49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(m，3H)，7.26(m，6H)，7.07(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.60(m，2H)，6.54(s，1H)，5.04(s，1H)，4.50(m，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98(d，J＝13.0Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.18(d，J＝13.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.70-2.52(m，5H)，2.00(m，3H)，1.73(m，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H). 實施例123
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯(365mg，實施例122)的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液加1N HCl溶液(3mL)中和。所得溶液在真空下濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上進行反相C18柱色譜(梯度從100％H2O到100％MeOH)，得到1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸(228mg；66％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(m，2H)，7.38(m，6H)，7.28(m，1H)，7.18(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.73(m，2H)，6.67(s，1H)，5.26(s，1H)，4.48(m，1H)，4.27(d，J＝13.0Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.13(m，1H)，3.01(m，2H)，2.85(m，2H)，2.68(m，1H)，2.49(m，2H)，2.13(dd，J＝10.5，10.5Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，3H). 實施例124
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯 向1-{3-[(R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(916mg，實施例121)，3-氟苯甲醛(474rag)和乙酸(229.4mg)在二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.012g)。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌2h。加飽和NH4Cl溶液(2mL)，然后加H2O(10mL)，使反應(yīng)淬滅。所得溶液用120mL H2O稀釋，以沉淀產(chǎn)物。溶液用飽和NaHCO3溶液中和至pH＝7，以產(chǎn)生另外的沉淀?；旌衔锿ㄟ^硅藻土襯墊過濾。收集的固體用水(35mL×2)沖洗。將固體溶解在EtOAc(50mL)中，然后通過硅藻土襯墊過濾。濾液(EtOAc溶液)用H2O(15mL×2)和鹽水(15mL×1)洗滌，在Na2SO4上干燥，濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上經(jīng)硅膠色譜(梯度從100％CH2Cl2到10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到為淡粉紅色固體的1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(675mg；60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.25(m，3H)，7.06(m，3H)，6.90(m，1H)，6.64(m，3H)，5.03(s，1H)，4.50(m，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91(d，J＝13.5Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.18(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.60(m，5H)，2.01(m，3H)，1.72(m，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05(m，6H). 實施例125
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 向1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯(463mg，實施例124)的THF(4mL)溶液中加入1N NaOH溶液(3mL)。反應(yīng)物室溫攪拌過夜。反應(yīng)溶液加1N HCl溶液(3mL)中和。所得溶液在真空下濃縮，得到的粗品在CombiFlashTM Sq 16x上進行反相C18柱色譜分離(梯度從100％H2O到100％MeOH)，得到1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸(183mg；41％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.48(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.16(m，3H)，7.04(m，1H)，6.71(m，3H)，5.21(s，1H)，4.47(m，1H)，4.13(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.51(d，J＝13.5Hz，1H)，3.09(m，2H)，2.81(m，3H)，2.68(m，1H)，2.55(m，1H)，2.30(m，1H)，2.06(m，2H)，1.83(m，1H)，1.65(m，2H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H). 實施例126-133通過類似于上述哌啶衍生物的方法合成。
實施例126
1-{3-[(R)-((1S，4R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.26(m，3H)，7.08(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.82(m，2H)，6.60(m，1H)，5.24(s，1H)，4.49(m，1H)，4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，3.66(m，1H)，3.44(m，1H)，3.29-2.88(m，7H)，2.77(m，2H)，2.56(m，1H)，2.00(m，1H)，1.50-1.88(m，3H)，1.31(m，3H)，1.25(t，3H，J＝7.0Hz)，1.21(m，4H)，0.74(m，2H)，0.35(m，2H). 實施例127
1-{3-[(R)-((1S，4R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.43(m，2H)，7.30(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.74(m，3H)，5.36(s，1H)，4.52(m，1H)，3.67(m，1H)，3.56(d，1H，J＝9.5Hz)，3.31(m，1H)，3.08-2.88(m，7H)，2.43(m，1H)，2.19(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77(in，1H)，1.65(m，2H)，1.35(d，3H，J＝6.0Hz)，1.22(d，3H，J＝6.0Hz)，1.05(m，1H)，0.72(m，2H)，0.37(m，2H). 實施例128
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(m，6H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.79(m，3H)，1.84-2.00(m，3H)，2.52-2.66(m，5H)，3.02(m，2H)，3.11(d，J＝13.0Hz，1H)，3.71(bs，1H)，3.87(d，J＝13.0Hz，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(bs，1H)，505(s，1H)，6.60-6.68(m，3H)，6.96(t，J＝8.5Hz，2H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.44(s，1H)，7.48(m，1H). 實施例129
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(4-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51-7.37(m，5H)，7.28(m，1H)，7.21-7.09(m，3H)，6.71(m，3H)，5.26(s，1H)，4.46(m，1H)，4.26(m，1H)，3.67(m，2H)，3.08(m，3H)，2.86(m，2H)，2.69(m，1H)，2.56(m，1H)，2.46(m，1H)，2.14(dd，1H，J＝11.0，11.0Hz)，2.00(m，1H)，1.83(m，1H)，1.63(m，2H)，1.28(d，3H，J-6.5Hz)，1.18(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例130
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(2-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(m，6H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.73(m，3H)，1.92-2.10(m，3H)，2.52-2.61(m，4H)，2.70(d，J＝11.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，3.31(d，J＝13.5Hz，1H)，3.71(bs，1H)，3.88(d，J＝13.5Hz，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，4.50(bs，1H)，5.06(s，1H)，6.51-6.68(m，3H)，7.00(m，1H)，7.06-7.22(m，4H)，7.28-7.39(m，2H)，7.42(s，1H)，7.49(m，1H). 實施例131
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(2-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.31(m，5H)，7.27(m，1H)，7.14(m，3H)，6.70(m，3H)，5.24(s，1H)，4.46(m，1H)，4.10(d，1H，J＝13.5 Hz)，3.65(m，1H)，3.63(d，1H，J＝13.5Hz)，3.08(m，2H)，2.88-2.73(m，3H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.32(dd，1H，J＝10.0，10.0Hz)，2.05(m，2H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H)，1.21(d，3H，J＝6.5Hz)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例132
1-{4-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.5 1(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(m，7H)，7.18(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.71(m，3H)，5.23(s，1H)，4.48(m，1H)，4.25(d，1H，J＝13.0Hz)，3.73(m，1H)，3.66(d，1H，J＝13.0Hz)，3.15(m，1H)，3.00(m，2H)，2.85(m，2H)，2.70(m，1H)，2.52(m，1H)，2.44(m，1H)，2.14(dd，1H，J＝12.5，9.0Hz)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.5Hz)，1.16(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例133
1-{4-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.26(m，5H)，7.15(m，3H)，7.03(ddd，1H，J＝8.5，8.0，2.5Hz)，6.71(m，3H)，5.16(s，1H)，4.45(m，1H)，4.07(d，1H，J＝13.5Hz)，3.72(m，1H)，3.48(d，1H，J＝13.5Hz)，3.15(m，1H)，3.06(m，1H)，2.90-2.69(m，4H)，2.57(m，1H)，2.25(m，1H)，2.06(m，2H)，1.84(m，1H)，1.67(m，2H)，1.20(d，3H，J＝6.5Hz)，1.15(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例134
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮 標題化合物由酸A和4-羥基哌啶按照實施例119中所述類似方法合成。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.37(m，3H)，7.18(d，1H，J＝7.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.66(m，3H)，5.77(m，1H)，5.12(m，2H)，4.98(s，1H)，4.78(d，1H，J＝4.0Hz)，3.95(m，1H)，3.70(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，3H)，2.83(m，1H)，2.70(m，1H)，2.55(m，3H)，2.07(m，1H)，1.82(m，1H)，1.70(m，2H)，1.30(m，2H)，1.06(d，3H，J＝6.0 Hz)，0.92(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例135
{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯基}-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)甲酮 向裝配有磁力攪拌棒，頂部有氮氣出口的冷凝器，塞子和橡膠隔片的250mL三頸圓底燒瓶中充氮，并裝入24.38g(50mmol，1當量)3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基苯甲酰胺{DPI-3290；US 5,574,159，實施例16}，7.5mL(58.5mmol，1.17當量)1，4-二氧雜-8-氮雜螺-[4.5]癸烷和100mL無水四氫呋喃。在迅速攪拌的同時，在5min內(nèi)經(jīng)注射器加入55mL(110mmol，2.2當量)2.0M異丙基氯化鎂的THF溶液。結(jié)果發(fā)生劇烈的放熱反應(yīng)。加料完成后，加上加熱套，反應(yīng)物加熱回流4h。反應(yīng)物在氮氣下冷卻至室溫，過夜。小心加入15mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，并強力攪拌30min。加入約15g無水硫酸鎂，混合物過濾，用THF(2×25mL)沖洗固體。濾液真空濃縮，殘留物在100mL乙酸乙酯和水之間分配。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)水溶液至pH＝8-9。分離各層，有機相先用水，然后用鹽水洗滌。有機萃取液在硫酸鈉/硫酸鎂上干燥，真空去除溶劑，剩下31.85g為琥珀色泡沫狀物的粗品。該原料在約300g硅膠上用具有2％氫氧化銨的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到23.93g(91.5％)為灰白色泡沫狀物的{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯基}-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)甲酮。C30H39N3O4 0.1 CH2Cl2 0.1 C4H8O2理論值％C，70.05；H，7.71；N，8.04.實測值％C，69.95；H，7.80；N，8.05.1H NMR(300MHz，CDCl3)QDD Dd，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.05(t，J＝7.7Hz，1H)，6.56(t，J＝8.3Hz，2H)，6.53(s，1H)，5.95-5.82(m，1H)，5.21(d，J＝9.3Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.97(s，4H)，3.82(br s，2H)，3.45-3.38(m，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.63-2.45(m，3H)，2.1 3(dd，J＝L1，10.9Hz，1H)，1.91(dd，J＝1.0，11.2Hz，1H)，1.78(br s，2H)，1.60(br s，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，3H)，0.99(d，J＝6.1Hz，3H). 備選方法上述哌啶酮縮酮還可以通過制備酸A的酰基氯(例如，參見實施例1)，并將其與1.2當量的1，4-二氧雜-8-氮雜螺-[4.5]癸烷和1當量的三乙胺反應(yīng)而制得。純化可以按照上文所述方法實現(xiàn)。
實施例136
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶酮 按下法水解上述產(chǎn)物，實施例135的縮酮。向安裝有磁力攪拌棒的500mL圓底燒瓶中加入21.40g(40.9mmol){3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基-苯基)甲基]苯基}-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)甲酮，180mL乙醇和60mL 10N硫酸水溶液。反應(yīng)物室溫攪拌20h，并減壓濃縮。殘留物在150mL二氯甲烷和水之間分配，水溶液用50％NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH＝8-9。分離各層，水相用二氯甲烷(2×30mL)洗滌。合并的有機萃取液在硫酸鈉/硫酸鎂上干燥，真空除去溶劑，得到20.25g為淡黃色粘稠油狀物的粗品。該原料在約100g硅膠上用具有2％氫氧化銨的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生15.30g(81％)為灰白色固體的1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶酮。該原料含有12-13％(由NMR估計)的起始縮酮，難以在原料無大量損失的條件下進行進一步純化。1H NMR(300MHz，CDCl3)P DDd，J＝6.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.61(t，J＝7.8Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.94-5.81(m，1H)，5.21(d，J＝7.8Hz，2H)，5.17(s，1H)，3.8(v br s，4H)，3.42(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.62-2.38(m，7H)，2.13(dd，J＝1，10Hz，1H)，1.93(dd，J＝1，9.5Hz，1H)，1.17(d，J＝5.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.1Hz，3H). 實施例137
(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶叉)乙酸乙酯 向裝配有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中充氮，并加入2.31g(5mmol，1當量)1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶酮，1.5mL(7.5mmol，1.5當量)三乙基膦酰乙酸酯和15mL無水四氫呋喃。在快速攪拌的同時，經(jīng)注射器加入總量為10.5mL(10.5mmol，2.1當量)的1.0M雙(三甲硅基)氨基鋰的THF溶液。反應(yīng)物在氮氣下室溫攪拌過夜，加2mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，并強力攪拌15min。反應(yīng)物真空濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＝8-9。分離各層，有機相先用水，然后用鹽水洗滌。有機萃取液在硫酸鈉/硫酸鎂上干燥，真空去除溶劑，留下2.81g為粘稠琥珀色油狀物的粗品。該原料在4×7cm的預(yù)填充Biotage硅膠柱上用具有2％氫氧化銨的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.63g(60％)為灰白色泡沫狀物的(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸乙酯。C32H41N3O4 0.08 CH2Cl2理論值％C，71.55；H，7.70；N，7.80.實測值％C，71.58；H，7.75；N，7.76.1H NMR(300MHz，CDCl3)PDD Qd，J＝6.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H)，6.63(t，J＝8.7Hz，2H)，6.57(s，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.75(br s，1H)，5.21-5.14(m，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(br s，1H)，3.74(br s，1H)，3.40(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H，重疊的寬單峰，2H)，3.05-2.80(m，4H)，2.62-2.42(m，4H)，2.21(br s，1H)，2.13(dd，J＝1.1，9.8Hz，1H)，1.92(dd，J＝1，10Hz，1H)，1.65(br s，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(d，J＝6.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.1Hz，3H). 實施例138
(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶叉)乙酸 按下法水解前述酯，實施例137。向裝配有磁力攪拌棒的50mL圓底燒瓶中裝入0.64g(1.2mmol，1當量)(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶叉)乙酸乙酯，5.0mL乙醇和3.0mL(6mmol，5當量)2N NaOH水溶液。反應(yīng)物室溫攪拌3天，用3.0mL(6mmol，5當量)2N硫酸水溶液中和。攪拌30min后，反應(yīng)物過濾，除去硫酸鈉，在真空中除去溶劑。殘留物溶解在5mL乙醇中，通過0.2Dm的聚丙烯膜過濾。濾液真空濃縮，留下灰白色固體。將該原料溶解在8mL水中，通過0.2Him的聚丙烯膜過濾，冷凍干燥，得到0.598g松散的白色固體(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶叉)乙酸。C30H37N3O4 0.25 H2SO4 2.0 H2O理論值％C，63.87；H，7.41；N，7.45.實測值％C，64.03；H，7.31；N，7.42.1H NMR(300MHz，含約0.1N NaOD的D2O)[J D Cl πbrd，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.46-6.37(m，2H)，6.29(d，J＝7.3Hz，1H)，5.77-5.66(m，1H)，5.61(d，J＝13.3Hz，1H)，5.10(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.72-3.51(m，2H)，3.26-3.22(m，3H)，2.76-2.21(連續(xù)的多重峰，8H)，2.02(br t，2H)，1.91(br t，1H)，0.96(d，J＝6.1Hz，3H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H). 實施例139
4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶基氨基)甲基]苯甲酸甲酯 向安裝有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中充氮，并加入1.85g(4mmol，1當量)1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶酮(實施例136)，0.81g(4mmol，1當量)4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.23g(4.1mmol，1.02當量)氫氧化鉀和12mL甲醇。在室溫，氮氣下將反應(yīng)物劇烈攪拌30min。加入0.25g(4mmmol，1當量)氰基硼氫化鈉在3mL甲醇的溶液，反應(yīng)物攪拌過夜。小心加入1mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，并強力攪拌30min，在真空中濃縮。殘留物在50mL二氯甲烷和水間分配，水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＝8-9。分離有機層，在硫酸鈉/硫酸鎂上干燥，真空去除溶劑，留下2.42g為琥珀色粘稠油狀物的粗品。該原料在4×15cm的預(yù)填充Biotage硅膠柱上用具有2％氫氧化銨的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.54g(61％)為灰白色泡沫狀物的4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-4-哌啶基氨基)甲基]苯甲酸甲酯。C37H46N4O4 0.1 CH2Cl2 0.05 EtOAc理論值％C，71.83；H，7.53；N，8.98.實測值％C，71.95；H，7.61；N，8.96.1H NMR(300MHz，CDCl3)QDD Qd，J＝8.4Hz，2H)，7.51(br s，1H)，DD Qd，J＝8.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65-6.56(m，3H)，5.93-5.80(m，1H)，5.20-5.13(m，3H)，4.52(br s，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，2H)，3.68(br s，1H)，3.38(br d，1H)，3.00-2.73(m，5H)，2.62-2.44(m，3H)，2.12(br d，J＝10Hz，1H)，2.01-1.28(m，7H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H). 實施例140
4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯甲酸 按下法水解前述酯，實施例139。向安裝有磁力攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入0.75g(1.2mmol，1當量)4-[(1-(3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶基氨基)甲基]苯甲酸甲酯，5.0mL甲醇和3.0mL(6mmol，5當量)2N NaOH水溶液。反應(yīng)物室溫攪拌3天，用3.0mL(6mmol，5當量)2N硫酸水溶液中和。攪拌30min，反應(yīng)物過濾，除去硫酸鈉，在真空中除去溶劑。將殘留物溶解在5mL甲醇中，并通過0.2Dm的聚丙烯膜過濾。濾液真空濃縮，留下灰白色固體。將該原料溶解在2mL甲醇和6mL水中，通過0.2Dm的聚丙烯膜過濾，冷凍干燥，得到0.693g為白色固體的標題化合物。C36H44N4O4 0.4 H2SO4 0.6 H2O 0.6 MeOH理論值％C，66.00；H，7.32；N，8.41.實測值％C，66.00；H，7.29；N，8.46.1H NMR(300MHz，含約0.1N NaOD的D2O)QDGQd，J＝8.1Hz，2H)，DDQd，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，6.37(br d，J＝6.0Hz，2H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，5.72-5.64(m，1H)，5.06-5.00(m，3H)，4.27(br d，J＝11Hz，1H)，3.64(d，J＝4.3Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.71-2.61(m，5H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，2.01(t，J＝11Hz，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.73-1.62(m，1H)，1.22-0.97(m，2H)，0.96(畸變?nèi)胤澹?H)，0.80(d，J＝6.0Hz，3H). 實施例141
4-(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-基氨基)-丁酸乙酯 向裝有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中充氮，并加入2.31g(5mmol，1當量)1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶酮(實施例136)，1.41g(8.4mmol，1.68當量)4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽，0.47g(8.4mmol，1.68當量)氫氧化鉀和10mL乙醇。反應(yīng)物在室溫下于氮氣中劇烈攪拌2.5h。加入0.32g(5mmmol，1當量)氰基硼氫化鈉的5mL乙醇溶液，反應(yīng)物攪拌過夜。小心加入1mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，并強力攪拌30min，真空濃縮。殘留物在50mL二氯甲烷和水之間分配，水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＝8-9。分離有機層，在硫酸鈉/硫酸鎂上干燥，真空去除溶劑，留下2.81g為粘稠琥珀色油狀物的粗品。該原料在4×15cm的預(yù)填充Biotage硅膠柱上用具有2％氫氧化銨的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.57g(53％)為灰白色泡沫狀物的4-(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基氨基)-丁酸乙酯。C34H48N4O4 0.1 CH2Cl2理論值％C，69.98；H，8.30；N，9.57.實測值％C，70.07；H，8.39；N，9.65.1H NMR(300MHz，CDCl3)DQ DiD Dim，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，6.68-6.56(m，1H)，6.65(t，J＝7.9 Hz，2H)，5.93-5.80(m，1H)，5.21-5.14(m，3H)，4.52(br s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.36(br d，1H)，2.98-2.78(m，4H)，2.73-2.55(m，5H)，2.46(m，1H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.12(dd，J＝1，9.3Hz，1H)，1.92(m，1H)，1.79(五重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(br d，J＝5.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H). 實施例142
4-(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-哌啶-4-基氨基)-丁酸 按下法水解前述酯，實施例141。向裝有磁力攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入0.70g(1.2mmol，1當量)4-[(1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-羥基苯基)-甲基]-苯甲酰基}-4-哌啶基氨基)甲基]丁酸乙酯，5.0mL乙醇和3.0mL(6mmol，5當量)2N NaOH水溶液。反應(yīng)物室溫攪拌3天，用3.0mL(6mmol，5當量)2N硫酸水溶液中和。攪拌30min后，反應(yīng)物過濾，除去硫酸鈉，并在真空下去除溶劑。將殘留物溶解在25mL二氯甲烷中，用2×10mL水萃取。水相用50mL乙醇稀釋，真空濃縮，留下灰白色固體。將該原料溶解在8mL水中，通過0.2Dm的聚丙烯膜過濾，冷凍干燥，得到0.488g為白色固體的標題化合物。C32H44N4O4 1.5H2SO4 1.5 H2O 0.25 Na2SO4理論值％C，50.68；H，6.65；N，7.39.實測值％C，50.73；H，6.65；N，7.39.1H NMR(300MHz，具有約0.1N NaOD的D2O)Q7.37-7.18(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.0Hz，1H)，6.45-6.36(m，2H)，6.28(t，J＝7.0Hz，1H)，5.76-5.62(m，1H)，5.10-5.04(m，3H)，4.27(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.46(m，1H)，DUQdd，J＝5.3，13.4Hz，1H)，DD.it，J＝13Hz，1H)，2.79-2.61(m，5H)，2.46-2.31(m，4H)，2.05-1.98(m，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.69-1.50(m，3H)，1.16-0.92(m，2H)，0.95(畸變?nèi)胤澹?H)，0.81(d，J＝5.8Hz，3H). 脯氨酸衍生物 脯氨酸衍生物由L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽和酸A通過上述類似方法合成。
實施例143
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(dd，1H，J-7.5，7.5Hz)，7.07(m，1H)，6.54(m，3H)，5.88(m，1H)，5.19(m，3H)，4.64(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz)，3.76(s，3H)，3.63(m，1H)，3.45(m，2H)，2.85(m，2H)，2.62-2.47(m，3H)，2.31(m，1H)，2.14(m，1H)，2.06-1.84(m，4H)，1.15(d，3H，J＝6.0Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例144
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酸 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.54-7.18(m，4H)，7.13(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.68(m，3H)，5.78(m，1H)，5.11(m，3H)，4.37(m，1H)，3.48(m，2H)，3.18(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝7.0，14.0Hz)，2.74(d，1H，J＝9.0Hz)，2.53(m，3H)，2.25(m，1H)，2.11(m，1H)，1.84(m，4H)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz)，0.94(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例145
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.86-2.07(m，5H)，2.28-2.33(m，1H)，2.55-2.70(ra，4H)，3.14(d，J＝13.5Hz，1H)，3.47-3.51(m，2H)，3.62-3.65(m，1H)，3.75(s，2H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，4.62(m，1H)，5.04(s，1H)，6.54-6.66(m，4H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.32(m，5H)，7.42(d，J＝16.5Hz，1H)，7.44(d，J＝16.0Hz，1H)，7.65(s，1H). 實施例146
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二乙基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.51(bs，1H)，9.37(s，1H)，7.56-7.10(m，10H)，6.69(m，3H)，4.99(s，1H)，4.38(m，1H)，3.77(m，1H)，3.58-3.23(m，3H)，2.63(m，4H)，2.25(m，1H)，2.03-1.80(m，5H)，1.04(m，6H). 實施例147
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ1.01(s，3H)，1.03(s，3H)，1.85(m，4H)，2.02(m，1H)，2.24(m，1H)，2.59(m，4H)3 3.26(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.64(s，3H)，3.71(d，J＝14.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.95(s，1H)，6.62-6.72(m，3H)，6.98-7.55(m，9H)，9.35(s，1H). 實施例148
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.56(bs，1H)，9.37(s，1H)，7.56-7.27(m，5H)，7.20-7.00(m，4H)，6.69(m，3H)，4.97(s，1H)，4.36(m，1H)，3.75(m，1H)，3.56-3.40(m，2H)，3.28(m，1H)，2.61(m，4H)，2.25(m，1H)，2.04-1.80(m，5H)，1.04(m，6H). 實施例149
1-{3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.35(s，1H)，0.43(s，1H)，0.77(bs，2H)，1.21(m，4H)，1.33(s，3H)，1.87-2.05(ra，4H)，2.31(m，2H)，2.75(m，4H)，3.11(bs，1H)，3.31(bs，2H)，3.58(m，1H)，3.76(s，3H)，4.63(m，1H)，5.27(s，1H)，6.60(bs，1H)，6.82(bs，1H)，6.91(bs，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.43(m，1H)，7.61(s，1H). 實施例150
1-{3-[(R)-[(2S，5R)-4-(5-羥基甲基-呋喃-2-基甲基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-吡咯烷-2-羧酸(S)-甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(d，J＝6.0Hz，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.88-2.04(m，5H)，2.16(m，1H)，2.30(m，1H)，2.44(m，1H)，2.55(s，1H)，2.58(s，1H)，2.72(d，J＝11.0Hz，1H)，3.39(m，3H)，3.60(m，1H)，3.76(s，2H)，3.80(d，J＝14.5Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.63(m，1H)，5.17(s，1H)，6.13(d，J＝3.0Hz，1H)，6.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.57(s，1H)，6.60(s，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.62(s，1H). 肌氨酸衍生物 肌氨酸衍生物由肌氨酸乙酯鹽酸鹽和酸A通過上述類似方法合成。
實施例151
({3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.56(m，3H)，5.88(m，1H)，5.18(m，3H)，4.17(m，3H)，3.97(s，1H)，3.40(dd，1H，J＝4.5，14.0Hz)，3.05(m，3H)，2.85(m，2H)，2.53(m，3H)，2.13(dd，1H，J＝11.0，10.0Hz)，1.93(dd，1H5 J＝9.5，10.0Hz)，1.26(m，3H)，1.15(d，3H，J＝5.5Hz)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例152
({3-[(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸 1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ9.35(bs，1H)，7.45-7.10(m，5H)，6.68(m，3H)，5.77(m，1H)，5.15(m，2H)，4.96(m，1H)，4.09(s，1H)，3.80(s，1H)，3.19(m，1H)，2.90(m，4H)，2.75(m，1H)，2.53(m，3H)，2.13(m，1H)，1.85(m，1H)，1.06(d，3H，J＝5.0Hz)，0.94(d，3H，J＝6.0). 實施例153
({3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(d，J＝5.5Hz，3H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.29(m，3H)，1.96(m，2H)，2.05(s，1H)，2.55(m，3H)，2.66(d，J＝10.5Hz，1H)，3.01(s，2H)，3.13(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，5.05(s，1H)，6.5(d，J＝10.0Hz，1H)，6.64(m，2H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(m，7H)，7.53(m，2H). 實施例154
({3-[(R)-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ9.37(s，1H)，7.47-7.10(m，10H)，6.68(m，3H)，4.95(m，1H)，4.12(s，1H)，3.88(s，1H)，3.78(d，1H，J＝13.5Hz)，3.26(d，1H，J＝14.0Hz)，2.93(m，3H)，2.62(m，4H)，2.02(m，1H)，1.92(m，1H)，1.03(ra，6H). 實施例155
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.29(m，3H)，1.97(m，3H)，2.60(m，4H)，3.01(s，2H)，3.15(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.17(m，2H)，5.06(bs，1H)，6.63(m，3H)，6.90(m，1H)，6.97-7.33(m，6H)，7.54(m，2H). 實施例156
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸 1HNMR(300MHz，DMSOd6)δ9.37(bs，1H)，7.48-7.22(m，5H)，7.07(m，4H)，6.69(m，3H)，4.93(m，1H)，4.12(s，1H)，3.89(s，1H)，3.76(d，1H，J＝13.5Hz)，3.30(d，1H，J＝13.5Hz)，2.93(m，3H)，2.65(m，4H)，2.03(m，1H)，1.94(m，1H)，1.04(m，6H). 實施例157
({3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.12(s，1H)，0.13(s，1H)，0.53(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86(m，1H)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H)，1.20(d，J＝5.5Hz，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.0(m，1H)，2.12(m，1H)，2.28(t，J＝10.5Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.68(m，2H)，3.01(s，2H)，3.15(m，2H)，3.97(s，1H)，4.17(m，2H)，4.24(m，1H)，5.23(m，1H)，6.59(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.5(m，2H). 實施例158
({3-[(R)-((2S，5R)-4-環(huán)丙基甲基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ7.46-7.09(m，5H)，6.65(m，3H)，5.04(m，1H)，4.07(s，1H)，3.70(s，1H)，3.06(m，1H)，2.90(m，3H)，2.89-2.29(m，6H)，1.91(m，1H)，1.13(m，3H)，0.98(m，3H)，0.85(m，1H)，0.46(m，2H)，0.12(m，2H). 實施例159
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(5-羥基甲基-呋喃-2-基甲基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸乙酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(d，J＝6.5Hz，3H)，1.11(d，J＝5.5Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.94(t，J＝10.0Hz，1H)，2.04(s，1H)，2.16(t，J＝10.0Hz，1H)，2.47-2.58(m，3H)，2.73(d，J＝11.0Hz，1H)，3.00(s，2H)，3.43(m，1H)，3.81(m，1H)，3.97(s，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，4.18-4.23(m，2H)，4.45(s，2H)，5.14(s，1H)，6.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.5-6.60(m，3H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.42-7.50(m，2H). 實施例160(ARD-874)
({3-[(R)-[(2S，5R)-4-(5-羥基甲基-呋喃-2-基甲基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-(3-羥基-苯基)-甲基]-苯甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.21(m，3H)，7.10(m，2H)，6.66(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，6.18(d，1H，J＝3.0Hz)，6.15(d，1H，J＝3.0)，4.98(m，1H)，4.33(s，2H)，3.96(s，1H)，3.64-3.42(m，4H)，2.89(m，3H)，2.69(m，1H)，2.49(m，3H)，2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.02(m，6H). 2-(乙基氨基)乙醇衍生物 實施例161
乙基-(2-三乙基硅氧基-乙基)-胺 在室溫下將咪唑(18.15g)加入2-(乙基氨基)乙醇(9.14g)的CH2Cl2(200mL)溶液中?；旌衔飻嚢?0min，至所有咪唑溶解。溶液在冰浴中冷卻20min。通過注射器向溶液中加入氯代三乙基硅烷(15.46g)。溶液在氮氣下攪拌過夜，同時升溫至室溫。反應(yīng)溶液用H2O(150mL×3)，鹽水(150mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到粗制的乙基-(2-三乙基硅氧基-乙基)-胺(21.94g)，其未經(jīng)進一步純化直接用于下一個步驟。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)D 3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，2.53(m，4H)，1.41(s，1H)，0.93(m，12H)，0.54(q，6H，J＝8.0Hz). 實施例162
N-乙基-4-甲?；?N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺 將SOCl2(4.33mL)加入到4-羧基苯甲醛(8.1g)的甲苯(150mL)混合物中，然后加入DMF(0.5mL)。在冷凝器頂端接上干燥管，使反應(yīng)混合物回流?；亓?0min后，反應(yīng)混合物變成澄清的黃色溶液。繼續(xù)回流30min。反應(yīng)溶液先冷卻至室溫，然后冷卻至0℃。
將乙基-(2-三乙基硅氧基-乙基)-胺(10.97g)的CH2Cl2(70mL)溶液冷卻至0℃，然后經(jīng)注射器加入上述酰基氯溶液，然后加入Et3N(8.19g)。反應(yīng)物在氮氣下攪拌過夜，同時升溫至室溫。將H2O和飽和NaHCO3溶液按1∶1混合，制成NaHCO3溶液，將反應(yīng)混合物倒入該NaHCO3溶液中，然后加入CH2Cl2(150mL)。用分離漏斗分取有機層，用H2O(120mL×3)和鹽水(120mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到粗制的N-乙基-4-甲酰基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(15.76g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)D10.04(s，1H)，7.91(m，2H)，7.55(m，2H)，3.91(m，1H)，3.62(m，3H)，3.35(m，2H)，1.08-1.28(m，3H)，0.94(m，9H)，0.58(m，6H). 實施例163
N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺 N-乙基-4-甲?；?N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(3.58g)，(2R，5S)-1-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.61g)和苯并三唑(1.4g)的甲苯(200mL)混合物在裝有索氏提取器的三頸圓底燒瓶中于N2下回流16h，所述索氏提取器填充有分子篩。在N2下將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后在N2下經(jīng)加料漏斗逐滴加入到苯基溴化鎂(24mL，1M THF溶液)中。反應(yīng)物在室溫，N2下反應(yīng)過夜。加飽和NH4Cl(6mL)和H2O(90mL)淬滅反應(yīng)。向混合物中加入兩勺硅藻土。所得混合物通過硅藻土襯墊過濾。反應(yīng)瓶用EtOAc(90mL×1)沖洗，沖洗液也通過硅藻土襯墊過濾。用EtOAc(60mL×1)沖洗硅藻土襯墊。濾液倒入分液漏斗中。分離有機層和水層。水層用EtOAc(45mL×2)萃取。合并的有機層用5％NaOH溶液(90mL×3)，H2O(90mL×2)和鹽水(90mL×1)洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品經(jīng)柱色譜純化，得到N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(4.5g，83％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)D 7.47(m，2H)，7.36-7.20(m，8H)，7.04(m，2H)，6.90(m，1H)，5.15(s，1H)，3.88(m，2H)，3.60(m，3H)，3.38(m，2H)，3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，2.67(m，2H)，2.56(m，2H)，1.93(m，1H)，2.02(m，1H)，1.09(m，9H)，0.96(m，9H)，0.62(m，3H)，0.51(m，3H). 實施例164
N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺 將四丁基氟化銨水合物(1.83g)加至N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(3.6g)的THF(30mL)溶液中。反應(yīng)物室溫攪拌90min。反應(yīng)混合物濃縮。殘留物溶解在EtOAc(60mL)中。EtOAc溶液用H2O(30mL×3)和鹽水(30mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，并濃縮，得到的粗品(3.3g)經(jīng)純化，得到純的N-乙基-4-{(S)-[(2S，5R)-4-(3-氟-芐基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺(2.76g；94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)D 7.49(m，2H)，7.37-7.19(m，8H)，7.04(m，2H)，6.90(ddd，1H，J＝8.5，8.5，2.0Hz)，5.16(s，1H)，3.87(m，3H)，3.69(m，2H)，3.36(m，2H)，3.18(d，1H，J＝13.5Hz)，2.67(m，2H)，2.56(m，2H)，1.97(m，2H)，1.67(s，1H)，1.16(ra，3H)，1.12(d，3H，J＝6.0Hz)，1.06(d，3H，J＝6.5Hz). 實施例165
2-(3-碘-苯氧基)-四氫吡喃 在N2下將3-碘苯酚(70.31g)，PPTS(750mg)和3，4-二氫-2H-吡喃(55.68g)的CH2Cl2(400mL)溶液回流3h。反應(yīng)溶液的TLC顯示了起始原料3-碘苯酚的存在。因此，向反應(yīng)溶液中加入更多的3，4-二氫-2H-吡喃(30mL)和PPTS(350mg)。反應(yīng)物另外回流3h。冷卻至室溫后，反應(yīng)溶液用飽和NaHCO3(100mL×2)，H2O(120mL×3)和鹽水(120mL×1)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品經(jīng)純化，得到純的2-(3-碘-苯氧基)-四氫-吡喃(89.5g；92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)D 7.42(m，1H)，7.3 1(m，1H)，7.00(m，2H)，5.39(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)，3.87(m，1H)，3.61(m，1H)，1.97(m，1H)，1.84(m，2H)，1.65(m，3H). 實施例166
4-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯基]-甲基}-N-乙基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺 N-乙基-4-甲酰基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(6.06g)，(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪(3.06g)和苯并三唑(2.37g)的甲苯(350mL)的混合物在裝有索氏提取器的三頸圓底燒瓶中于N2下回流16h，所述索氏提取器中填充有分子篩。反應(yīng)溶液在N2下冷卻至室溫，然后在N2下經(jīng)加料漏斗逐滴加入到Grignard試劑中。反應(yīng)物在室溫，N2下反應(yīng)過夜。加飽和NH4Cl(10mL)和H2O(150mL)淬滅反應(yīng)。向混合物中加入兩勺硅藻土。所得混合物通過硅藻土襯墊過濾。反應(yīng)瓶用EtOAc(150mL×1)沖洗，沖洗液也通過硅藻土襯墊過濾。用EtOAc(100mL×1)沖洗硅藻土襯墊。將濾液倒入分液漏斗中。分離有機層和水層。水層用EtOAc(75mL×2)萃取。合并的有機層用5％NaOH溶液(150mL×3)，H2O(150mL×2)和鹽水(150mL×1)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到的粗品經(jīng)柱色譜純化，得到純的4-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯基]-甲基}-N-乙基-N-(2-三乙基硅氧基-乙基)-苯甲酰胺(5.3g；45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)D 7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.96(m，1H)，6.86(m，1H)，6.78(m，1H)，5.86(m，1H)，5.36(m，1H)，5.16(m，3H)，3.90(m，2H)，3.58(m，4H)，3.37(m，3H)，2.82(m，2H)，2.59(m，2H)，2.45(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，3H)，1.63(m，3H)，1.17(m，6H)，0.94(m，12H)，0.58(m，6H). 實施例167
4-{(R)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-苯基]-甲基}-N-乙基-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺 1HNMR(300MHz，CDCl3)D 7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，6.96(m，1H)，6.85(m，1H)，6.77(m，1H)，5.85(m，1H)，5.35(m，1H)，5.23-5.12(m，3H)，3.92-3.55(m，6H)，3.36(m，3H)，2.82(m，2H)，2.57(m，2H)，2.45(m，1H)，2.12(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，3H)，1.63(m，4H)，1.18(m，6H)，0.98(d，3H，J＝6.0Hz). 實施例168 在大鼠腦膜(μ和δ阿片受體)和豚鼠小腦(K阿片受體)中評價本發(fā)明的化合物的體外阿片受體親和力。放射配體結(jié)合用膜由Pel-Freeze Biological Inc.(Rogers，AR.)提供的大鼠全腦或豚鼠小腦制備。組織在含有50ug/ml大豆胰蛋白酶抑制劑，1mM EDTA(乙二胺四乙酸)和100μM PMSF(苯甲基磺酰氟)的50mM TRIS(三[羥甲基]氨基甲烷)緩沖液(pH 7.4)中勻漿。將勻漿腦組織在500×g下離心30min(4℃)，以除去大的殘渣。上清液polytronically超聲10秒鐘(P.E.，設(shè)置2，4℃)。加入10mM TRIS-蔗糖緩沖液(pH 7.4)，使蔗糖溶液的總濃度為0.35M，然后腦膜在40,000×g下離心30min(4℃)。然后膜沉淀物用含有50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑，1mM EDTA和100μM PMSF的10mM TRIS緩沖液(pH 7.4)洗滌兩次。
對于人阿片受體，制備自表達人δ受體的HEK-293細胞(PerkinElmer產(chǎn)品號6110549)或表達人μ阿片受體的CHO細胞(Perkin Elmer產(chǎn)品號6110535)的細胞膜購自Perkin Elmer，Boston，MA。
在含有蛋白酶抑制劑，50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑和100μMPMSF(僅用于腦膜制品)，1mM EDTA和5或10mM MgCl2的10mMTRIS緩沖液(pH 7.4)中進行放射配體結(jié)合試驗。購自New EnglandNuclear的氚標記DAMGO(μ)，δ啡肽II(δ)或U69593(K)在競爭性實驗中用作配體(終濃度2-3×10″10M)，非特異性結(jié)合由0.5×10-6M納洛酮(購自SIGMA Chemical Co.)限定。所有結(jié)合試驗都在室溫下進行90min，然后通過用Brandel半自動細胞收集器(M48型，Brandel，Gaithersburg，MD)在GF/C玻璃纖維濾器(Whatman，Hillsboro，OR)上用50mM TRIS緩沖液(4℃，pH 7.4)快速過濾，終止結(jié)合。濾器用50mMTRIS緩沖液(4℃，pH 7.4)洗滌兩次，將濾器置于液體閃爍試劑中，在Beckman LS 6500閃爍計數(shù)器讀取結(jié)合放射性。從全濃度-效應(yīng)曲線上確定化合物抑制放射標記的DAMGO(μ)，δ啡肽II(δ)或U69593(K)的結(jié)合的效力。用計算機程序Prism(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)對放射配體結(jié)合數(shù)據(jù)進行單位點非線性回歸分析，確定IC50值。然后采用Cheng-Prusoff方程式將IC50值轉(zhuǎn)化為Kj值(Cheng Y andPrusoff WH(1973)Relationship between the inhibition constant(K1)andthe concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(150)of aenzymatic reaction.Biochem Pharm 223099-3108.)。
另外在多種受體系統(tǒng)，包括小鼠輸精管(小鼠輸精管ED50)和豚鼠回腸(豚鼠回腸ED50)中評價式(1)的化合物的體外阿片受體活性。用于這種受體活性測定的分析程序在下文中描述。
體外生物測定從小鼠體內(nèi)取出小鼠輸精管(MVD，CD-1系，Harlan，Raleigh，NC)，并以0.5g的張力懸浮在器官浴槽的鉑電極間，所述器官浴槽內(nèi)含有下列組合物(mmol)的改良的無Mg++Krebs緩沖液NaCl，117.5；KCl，4.75；CaCl2，2.6；KH2PO4，1.20；NaHCO3，24.5；以及葡萄糖，11。緩沖液用95％O2/5％CO2飽和，并保持在37℃。以超最高電壓，10-Hz脈沖串刺激組織400毫秒；串間隔10秒；最高電壓處脈沖持續(xù)時間1.0毫秒。通過向器官浴槽中加入適宜濃度的供試化合物，并在加入下一個更高濃度之前允許最大效應(yīng)，來測定δ受體活性。M M受體活性以類似的方式，但在3 QM TIPP(高度選擇性的δ拮抗劑；P.W.Schiller，T.M.-D.Nguyen，G.Weltrowska，B.C.Wilkes，B.J.Marsden，C.Lemieux，and N.N.Chung，Proc.Natl.Acad.ScI 89，11871(1992))和15nM nor-BNI(選擇性κ拮抗劑；P.S.Portoghese，A.W.Lipkowski，and A.E.Takemori，Life Sci.40，1287(1987))存在下測定。
從豚鼠體內(nèi)取出完整回腸(約3cm長)，以1g的張力懸浮在所述輸精管的浴槽內(nèi)。以0.1Hz的方波脈沖，超最高電壓處1毫秒的脈沖持續(xù)時間對回腸予以電刺激。
在不同蓄積濃度下測定化合物對電誘導的肌肉收縮的百分抑制率。由劑量濃度反應(yīng)曲線推斷ED50值(J.A.H.Lord，A.A.Waterfield，J.Hughes，H.W.Kosterlitz，Nature 267，495，(1977))。
實施例169 小鼠癲癇樣驚厥和抗傷害感受在小鼠中通過中樞δ受體介導的癲癇樣驚厥和中樞μ阿片受體介導的抗傷害感受作用來測試化合物的中樞(CNS)作用。用重20-25g的雄性CD-I小鼠(Charles River，Raleigh，NC)測定化合物的癲癇樣驚厥和抗傷害感受活性。
各小鼠經(jīng)尾靜脈予以單劑量快速濃注(10mg/kg；n＝10/劑量)。然后在處理后觀察其癲癇樣驚厥1小時。如果小鼠發(fā)生不可控制的陣攣性(或強直性/陣攣性)肌肉運動，包括其全身，通常跟隨有短暫的僵硬期，則記錄為癲癇樣事件。通過將動物前爪置于距離籠子底板2-3英寸的水平桿上，確定僵直性昏厥。發(fā)生僵直性昏厥的動物不會嘗試移開其前爪。
所有接受靜脈注射10mg/kg劑量化合物的小鼠還通過動脈止血鉗的標準夾尾試驗測試抗傷害感受活性。將動脈止血鉗置于尾根部進行試驗。將止血鉗保持在原位，直至逃避反應(yīng)(即，尾部輕彈或發(fā)聲或咬)發(fā)生，或者已經(jīng)過了最長時間20秒。對止血鉗壓力的正常反應(yīng)時間小于1秒。鎮(zhèn)痛化合物，如4mg/kg靜脈內(nèi)施用劑量的嗎啡或50Dg/kg靜脈內(nèi)劑量的芬太尼將產(chǎn)生抗傷害感受作用，使最長反應(yīng)時間為20秒。
下文列出的表1-6中以列表的形式展示了本發(fā)明的化合物的經(jīng)驗數(shù)據(jù)(表1＝高哌嗪衍生物；表2＝哌嗪衍生物；表3＝哌啶衍生物；表4＝脯氨酸衍生物；表5＝肌氨酸衍生物；和表6＝2-(乙基氨基)乙醇衍生物)。
表1 高哌嗪衍生物












表3 哌啶衍生物



表4 脯氨酸衍生物

表5 肌氨酸衍生物

表6. 2-(乙基氨基)乙醇衍生物

雖然已經(jīng)對本發(fā)明的說明性方面，特征和實施方案進行了描述，但應(yīng)該了解的是，本發(fā)明并不因此受到限制，而是延伸至并包括本領(lǐng)域技術(shù)人員自己根據(jù)本公開內(nèi)容很容易想到的其它變更，修飾及其它實施方案。
因此，本發(fā)明希望被理解和解釋為包括在本文所述權(quán)利要求書的精神和范圍內(nèi)的所有這類變更，修飾和其它實施方案。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物或其鹽
(1)
其中
Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4；
X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2；
DL是雙官能胺連接物，具有通過酰胺鍵與基團X的碳或硫原子共價結(jié)合的氮；
Q是-CH2-或-(CH2)m-Ar-，其中m是1或2，其中雙官能連接物與基團Q的末端碳原子共價結(jié)合；
Ar是二取代的5或6元芳碳環(huán)或芳雜環(huán)；
R3是C1-C6烷基，C1-C6環(huán)烷基或C1-C6環(huán)烷基甲基；
n是0，1，2，3，4或5，其中鏈中的任何一個碳都可以任選地為羰基；
R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6環(huán)烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，芐基，鹵代芐基或羧基芐基；并且
R2是H。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物包括雙官能配體，所述雙官能配體包括
3.權(quán)利要求1的化合物，其中胺連接物包括
其中R3是C1-C6烷基，C1-C6環(huán)烷基或C1-C6環(huán)烷基甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中雙官能連接物包括與基團Q的末端碳原子結(jié)合的氧或氮。
5.式(2)的化合物
其中X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2；并且其中基團X的碳或硫原子通過酰胺鍵與雙官能連接物結(jié)合。
6.下式的化合物
其中
Z是H，O(CH2)nCH3或OH，其中n＝0-4；
X是位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ坏腃＝O或SO2；
DL是雙官能胺連接物，具有通過酰胺鍵與基團X的碳或硫原子共價結(jié)合的氮；
R1是C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6環(huán)烷基甲基，具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基，芐基，鹵代芐基或羧基芐基；并且
R4是-OR5，-CO-NR6R7，-O-R8或-R9COR10，其中R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或者不同，并且選自基團R1。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中官能團包括雙官能胺連接物，并選自
8.預(yù)防或治療選自如下的疾病或病癥的方法關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，炎性腸病，呼吸功能障礙，胃腸道病癥，功能性腸病，性功能障礙，早泄，心臟病癥，心臟病發(fā)作，功能性GI病癥，腸易激綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍性消化不良，動力或分泌紊亂，泌尿生殖道病癥，膀胱過度活動癥，失禁，外周介導性和神經(jīng)病理性疼痛，非軀體性疼痛，免疫調(diào)節(jié)，器官移植和皮膚移植排斥以及抗腫瘤活性，所述方法包括向患有或易患這類疾病或病癥的哺乳動物施用有效治療量的權(quán)利要求1的化合物。
9.治療或預(yù)防選自如下的疾病或病癥的方法關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，炎性腸病，呼吸功能障礙，胃腸道病癥，功能性腸病，性功能障礙，早泄，心臟病癥，心臟病發(fā)作，功能性GI病癥，腸易激綜合征，功能性腹瀉，功能性膨脹，功能性疼痛，非潰瘍性消化不良，動力或分泌紊亂，泌尿生殖道病癥，膀胱過度活動癥，失禁，外周介導性和神經(jīng)病理性疼痛，非軀體性疼痛，免疫調(diào)節(jié)，器官移植和皮膚移植排斥以及腫瘤活動，所述方法包括向患有或易患這類疾病或病癥的哺乳動物施用有效治療量的權(quán)利要求6的化合物。
10.包括權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了可用作μ和/或δ受體阿片類化合物而無中樞副作用的二芳基甲基哌嗪化合物。包含這類化合物的藥物組合物可以用于各種外周或非中樞介導的適應(yīng)癥，包括外周介導性和神經(jīng)病理性疼痛，泌尿生殖道病癥，膀胱過度活動癥，尿失禁，性功能障礙，早泄，咳嗽，肺水腫，心臟病癥，心臟保護，胃腸道病癥，腹瀉，腸易激綜合征，功能性膨脹，免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。
文檔編號A61K31/495GK101198330SQ200680021314
公開日2008年6月11日 申請日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月14日
發(fā)明者詹其泰, 張寬仁, 凱斯圖蒂什·P·彼丘納什, 欣 馬 申請人:蒙特庫克生物科學公司