專利名稱：：用于治療肺炎和支氣管收縮的作為類固醇和β-激動劑的協(xié)同前藥的取代苯基磷酸酯的制作方法用于治療肺炎和支氣管收縮的作為類固醇和p-激動劑的協(xié)同前藥的取代苯基磷酸酯發(fā)明領域本發(fā)明涉及通過霧化(aerosolization)輸送到肺的皮質(zhì)類固醇和p-激動劑的新型協(xié)同前藥(mutualprodrug)的制備。特別地，本發(fā)明涉及作為協(xié)同類固醇-P-激動劑前藥的取代苯基磷酸酯類固醇的合成、制劑和給藥，從而當被給藥到肺時，肺組織和氣道中存在的內(nèi)源酶降解前藥，在給藥部位釋放皮質(zhì)類固醇和p-激動劑(例如沙美特羅、沙丁胺醇)。所述協(xié)同前藥被配制成液體或干粉，并且所述制劑允許和適合將前藥在質(zhì)量中位平均直徑主要在l-5p之間的氣霧劑中給藥到氣道的肺支氣管空間。所配制并被給藥的有效量取代苯基磷酸酯前藥足以輸送治療量的類固醇和P-激動劑用于治療呼吸道疾病、尤其是肺炎和伴隨輕微至嚴重哞喘的支氣管收縮，以及支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。發(fā)明背景譯喘是促炎癥細胞(Pr。-inflammatorycells)主要是嗜酸性粒細胞和活化T-淋巴細胞(Poston，1992;Walker,)浸潤到支氣管粘膜和粘膜下層引起的氣道慢性炎癥。這些促炎癥細胞造成的有效化學介質(zhì)包括細胞因子的分泌改變了粘膜滲透性、粘液產(chǎn)生和引起平滑肌收縮。所有這些因素導致氣道對各種刺激性刺激物的反應性增加(Kalmer,1988)。在1950年最先作為哞喘治療藥的糖皮質(zhì)激素(Carryer,1950)仍然是對這種疾病的最有效和始終有效的治療，盡管它們的作用機理還未被充分理解(Morris,1985)。可取得的證據(jù)表明，它們發(fā)揮它們的有效抗炎性的至少一種機理是通過抑制細胞因子的釋放和活性，細胞因子能補充和激活炎性細胞如嗜酸性粒細胞(Schleimer,1990)。通常，嗜酸性粒細胞經(jīng)歷細胞凋亡或程序性細胞死亡現(xiàn)象，但一些細胞因子如白細胞介素5(IL-5)、白細胞介素-3(IL-3)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)將嗜酸性粒細胞壽命從1或2天增加到4天或更長，并引起嗜酸性粒細胞激活(Kita,1992)。Wallen(1991)首先揭示糖皮質(zhì)激素能有效地阻斷細胞因子的以濃度無關(guān)方式提高嗜酸性粒細胞存活率的能力。不幸地是，口服糖皮質(zhì)激素治療藥伴有極大的不合需要的副作用，如軀千性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖耐受不良、內(nèi)障形成加速、骨礦物質(zhì)流失和心理影響，所有這些都限制了它們作為長期治療藥的使用(Goodman和Gilman,第10版，2001)。對全身性副作用的一種顯而易見的解決方案是直接將類固醇藥物施予到發(fā)炎部位。因此，開發(fā)了吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)以減輕口服類固醇的嚴重不良作用。盡管ICS在控制哞喘的炎癥方面非常有效，但它們也對口腔和咽喉產(chǎn)生不需要的副作用(念珠菌病、咽喉痛、發(fā)聲困難)。與口服糖皮質(zhì)激素和ICS治療相伴的副作用引起了對能表現(xiàn)出類似抗炎作用的藥物的關(guān)注。已試驗了各種這樣的藥物。例如，已嘗試使用環(huán)孢霉素制劑(Szczeklik，1991;Mungan，1995)、甲氨蝶呤(Dyer,1991)、醋竹桃霉素(TAO)(Wald，1986;Shivaram，1991)和金(Szczeklik，1991;Dykewicz，2001;Bernstein,1988)使患者不用使用口服類固醇。同樣，在使患者不用使用吸入類固醇的努力中，使用白細胞三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特[Singulair⑧]和扎魯司特[Accolate⑧])(Korenblat,2001;Dykewicz,2001;Wechsler,1999)、秋水仙堿(Fish,1997)、沙美特羅(Lazarus,2001;Lemanske,2001)和抗免疫球蛋白E(IgE)(Dykewicz，2001)取得了有限成功。但是，直到今天，還沒有得到完全令人滿意的糖皮質(zhì)激素治療的替代物。支氣管擴張藥如沙丁胺醇或沙美特羅通過阻斷相對的主動收縮放松氣道平滑肌。這些支氣管擴張藥中的多數(shù)激活卩2-腎上腺素受體作為它們的作用模式。結(jié)果是作為哮喘和COPD兩者作用部位的小的周圍氣道的直徑擴張2-3mm?？紤]與ICS(念珠菌病、咽喉痛、發(fā)聲困難)和p-激動劑(心動過速、心律失常、低鉀血)的副作用有關(guān)的所有問題和不足，非常有利的是提供一種水溶性協(xié)同類固醇-p-激動劑前藥來掩蓋類固醇和P-激動劑兩者的藥理學性質(zhì)直到這種前藥到達肺，從而減輕ICS的口咽副作用和卩-激動劑的心血管副作用。這種協(xié)同類固醇-j3-激動劑前藥將被有效地輸送到支氣管內(nèi)空間并通過肺酶的作用轉(zhuǎn)化成活性藥物，從而輸送治療量的兩種藥物到炎癥和支氣管收縮部位。協(xié)同類固醇-p-激動劑前藥將提供擴張氣道的治療藥，從而允許第二成分(類固醇)有效滲透并到達炎癥部位。非常希望具有能在給藥部位產(chǎn)生兩種藥物的緩釋作用的p-激動劑和皮質(zhì)類固醇的協(xié)同前藥。另夕卜，非常希望具有這種協(xié)同前藥，其被肺吸收差并充分水溶以允許其制劑和給藥系統(tǒng)的靈活性。因此，本發(fā)明的主要目的是提供作為類固醇和P-激動劑協(xié)同前藥的新型取代苯基磷酸酯。本發(fā)明的另一個目的是提供協(xié)同前藥的組合物，其能穩(wěn)定地作為液體或固體劑型用于霧化或干粉給藥。這種組合物包含足量但不過量濃度的活性物質(zhì)，可通過計量劑量吸入器、霧化噴嘴、超聲、加壓或振動多孔板噴霧器或通過主要在l-5p尺寸范圍內(nèi)的氣霧劑顆粒內(nèi)的千粉來被有效霧化，并調(diào)整其鹽度和pH以允許產(chǎn)生患者能很好忍受的協(xié)同前藥氣霧劑，而且其制劑還具有充分的保存期。發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為類固醇和P-激動劑的協(xié)同前藥的取代苯基磷酸酯、它們的用途以及通過吸入給藥的制劑，其中吸入作為治療肺炎和支氣管收縮的方法。前藥結(jié)合帶電荷的磷酸酯和季銨基團，這使分子高度極性并具水溶性，且使其對肺DNA和蛋白質(zhì)具有親合性，從而減少了快速全身吸收以及由于吞咽引起的吸收。此外，由于協(xié)同前藥在沒有堿性磷酸酶時不會被激活，因此與其它組織包括肺相比，由于唾液中這種酶的最小活性和血漿中的低磷酸酶活性而消除了口咽和全身副作用(Testa和Mayer，2003)。更具體地說，本發(fā)明涉及式I或II的化合物和它們的藥物可接受鹽，其中X為S、N或含氮雜環(huán)，其中雜環(huán)中的氮原子與Ri和R2連接；W選自Cl、F、OH、ON02、OCO-烷基、OCO-芳基、CN、S-烷基和S-芳基；Cycl為環(huán)烷基或碳原子被S或O取代的環(huán)烷基；Y不存在或為-Z(CH2)n，其中11=0-6,Z為S、O、N或N-烷基；Ra和R2獨立地選自氫、芳基、低級烷基和取代低級烷基，或不存在，或共同形成具有選自C、O、S和N的2-10個原子的非芳香環(huán)；其中R6為具有l(wèi)-12個碳原子的烷基、芳烷基或碳鏈中的l-3個CH2基團被選自O、S和N的原子取代的取代芳烷基，和R4和Rs獨立地為H、C1或F。本發(fā)明目前優(yōu)選的實施方案包括式I的化合物，其中Cycl為環(huán)己基，R!為甲基，R2不存在，Y為與X連接形成哌嗪環(huán)的N(CH2)n，其中R6為(CH2)60(CH2)4Ph或叔丁基，R4為F,Rs為H。其它優(yōu)選實施方案包括式I的化合物，其中Cycl為環(huán)己基，R!為甲基，R2不存在，Y不存在，X為S,R3為"，其中R6為(CH2)60(CH2)4Ph或叔丁基，R4為F,Rs為H。本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案包括式II的化合物，其中Y、R!和R:不存在，X形成4-四硫氫吡喃基環(huán)，W為OH或CN，R3為、其中R6為(CH2)60(CH2)4Ph或叔丁基，R4為F,R5為H。本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案包括式II的化合物，其中Y、R!和R2不存在，X形成3-吡咬基環(huán)，W為OH或CN，其中R6為(CH2)60(CH2)4Ph或叔丁基，R4為F,R5為H。本發(fā)明的目前優(yōu)選化合物的例子包括沙美特羅-磷酸酯-16,17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-(4-曱基哌嗪镥)-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮[lip,16a(R)](實施例107);沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-(4-曱基哌溱錯)-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮[ll卩，16a(R)](實施例109);沙美特羅-璘酸酯-16,17-[(環(huán)己基亞曱基)雙(氧)]-9-氟-ll-羥基-21-曱基锍-孕甾-l，4-二烯-3,20-二酮[ll卩,16a(R)](實施例115);沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)]-9-氟-ll-羥基-21-曱基锍-孕甾-l，4-二烯-3,20-二酮[ll卩，16a(R)](實施例117);沙美特羅-磷酸酯-16，17-[(四氫-硫吡喃像)雙(氧)]-9-氟-11，21-二羥基-孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮[ll卩,16a(R)](實施例120);沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-[(四氫-硫吡喃鎮(zhèn))雙(氧)]-9-氟-11,21-二羥基-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮[ll卩,16a(R)](實施例122);沙美特羅-磷酸酯-16，17-[吡啶鏡-3-亞甲基)雙(氧)]-9-氟-ll，21-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮[ll卩，16a](實施例133);沙丁胺醇-磷酸酯-16，17-[吡啶錯-3-亞曱基)雙(氧)]-9-氟-ll,21-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮[ll卩，16a](實施例135);沙美特羅-磷酸酯-16,17-[吡啶餘-3-亞甲基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮[ll卩,16a](實施例137);和沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-[吡啶鎮(zhèn)-3-亞甲基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-l，4-二烯-3，20-二酮[lip,16a](實施例139)。本發(fā)明還涉及上述優(yōu)選的協(xié)同前藥的合成方法，以及通過肺酶(特別是堿性磷酸酶)的作用從本發(fā)明優(yōu)選的協(xié)同前藥釋放的新型類固醇。式m描述了新型類固醇，或其藥物可接受鹽，其中A為環(huán)烷基(碳原子任選地被S、0或NR4取代)、吡啶基或取代的吡p定基；B選自NRiRh咪唑基、CN、SCN、SR"Cl、F、0H、ON02、OCO-烷基和OCO-芳基；R!和R2獨立地選自氬、芳基、雜芳基、低級烷基和取代低級烷基，或不存在，或共同形成具有選自C、O、S和N的2-10個原子的非芳香環(huán)。式III的本發(fā)明目前優(yōu)選的新型類固醇包括16,17-[(環(huán)己基亞曱基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-(4-曱基哌嗪基)-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮[11卩，1601(11)](實施例27);16，17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-甲硫基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮[ll卩,16a(R)](實施例51);16，17-[(四氫-硫吡喃-4-基)雙(氧)]-9-氟-11，21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮[ll卩,16a(R)](實施例53);16，17-[吡啶基-3-亞曱基)雙(氧)]-9-氟-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮[ll卩，16a](實施例62);和16，17-[吡啶基-3-亞曱基)雙(氧)]-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮[lip，16a](實施例83)。本發(fā)明還涉及用于治療選自嚴重至輕微哮喘、支氣管炎、COPD或與肺炎和支氣管收縮有關(guān)的其它疾病中的病癥的藥物可接受組合物，其包括治療有效量的，優(yōu)選約10pg到約1000pg的至少一種式I或II的化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受栽體。該組合物優(yōu)選作為氣霧劑給藥，最優(yōu)選通過干粉吸入器(drypowderinhaler)給藥。本發(fā)明還涉及用治療有效量的至少一種式I或II的化合物或其藥物可接受鹽治療這種疾病的方法。本發(fā)明還涉及用于治療選自嚴重至輕微哮喘、支氣管炎和COPD或i藥纟:合的液體或^并分制劑，其包括治療有效量的，優(yōu)選約opg到約IOOO嗎的至少一種式I或II的化合物或其藥物可接受鹽。該組合物優(yōu)選作為氣霧劑給藥，最優(yōu)選通過千粉吸入器給藥。本發(fā)明還涉及預防和治療肺炎和支氣管收縮的方法，該方法包括對需要這種治療的患者施予有效量的包含約10ng到約IOOO嗎本發(fā)明的協(xié)同前藥的氣霧劑制劑。優(yōu)選地，當前藥被給藥到肺時，磷酸酯基團被內(nèi)源性酶堿性磷酸酶裂解，使類固醇和P-激動劑被同時獨立地釋放。圖I和圖2繪制了前藥的酶轉(zhuǎn)化過程中協(xié)同前藥和活性藥物的濃度對時間的曲線。發(fā)明詳述本文使用的"芳基"定義為被選自氫、氨基、羥基、卣素、O-烷基和NH-烷基中的1-3個基團取代的芳香環(huán)。芳基可為一個環(huán)或稠合形成雙環(huán)芳香環(huán)體系或直線型的兩個環(huán)，如在聯(lián)苯基中。芳基可在環(huán)中被N、S或O取代產(chǎn)生雜環(huán)體系。本文使用的術(shù)語"烷基"指包括l-20個碳原子并可任選地包括選自O、S或N中的一個或多個原子的支鏈或直鏈。代表性的烷基包括甲基、丁基、己基等。本文使用的"低級烷基"包括具有i-io個碳原子的取代或未取代的直鏈或支鏈烷基。代表性的低級烷基包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。代表性的卣素取代、氨基取代和羥基取代的低級烷基包括氯曱基、氯乙基、羥基乙基、氨基乙基等。本文使用的"環(huán)烷基"包括由3-10個碳原子組成的非芳香環(huán)。本文使用的術(shù)語"卣素"是指氯、溴、氟和碘基團。本文使用的術(shù)語"取代雜環(huán)"或"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指包含選自氮、氧和硫中的雜原子的任何3-或4-元環(huán)或包含選自氮、氧或硫中的1-3個雜原子的5-或6-元環(huán)；其中5-元環(huán)具有0-2個雙鍵，6-元環(huán)具有0-3個雙鍵；其中氮和硫原子可任選地被氧化；其中氮和硫雜原子可任選地被季化(quarternized);并包括其中任何上述雜環(huán)被稠合到苯環(huán)或上面獨立定義的另一5-或6-元雜環(huán)的任何雙環(huán)基。氮作為雜原子的雜環(huán)是優(yōu)選的。完全飽和的雜環(huán)也是優(yōu)選的。優(yōu)選的雜環(huán)包括diazapinyl、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、吖丁啶基、嘧啶基、噠嗪基、P惡唑基、哺唑烷基、異-惡唑基、isoazolidinyl、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、巧l哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并哺唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和笨并噢吩基。雜環(huán)可為未取代的，或單取代的，或二取代的，取代基獨立地選自羥基、鹵素、氧代(CK))、烷基亞氨基(RN^其中R為低級烷基或烷氧基)、氨基，烷基氨基、二烷基氨基、?；被榛?、烷氧基、硫代烷氧基、低級烷基、環(huán)烷基或面代烷基。最優(yōu)選的雜環(huán)包括咪唑基、p比咬基、哌溱基、吖丁咬基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并p惡唑基。本文使用的術(shù)語"藥物可接受鹽"指式I或II的化合物與無毒酸的鹽或堿土金屬鹽?？稍谑絀或II的化合物的最后分離和純化中原位制備這些鹽，或者，獨立地通過使堿或酸官能團分別與合適的有機或無機酸或堿反應來制備。代表性的酸鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等。代表性的堿土金屬鹽的堿金屬包括鈉、鉀、鈣和鎂本文使用的術(shù)語"烷氧基，，指-O-R，其中R為如上定義的低級烷基。低級烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。本文使用的術(shù)語"治療(treating)"除非另外說明都指反轉(zhuǎn)、減輕、抑制應用這類術(shù)語的疾病或病癥或這類疾病或病癥的一種或多種綜合癥的進展或預防它們。本文^吏用的術(shù)i吾"治療(treatment)"涉及治療行為，如同上面定義的"治療(treating)"。術(shù)語"生理鹽水"指含有0.9%(w/v)NaCl的水溶液。術(shù)語"稀釋鹽水"指被稀釋至較低濃度的含有0.9%(w/v)NaCl的生理鹽水。術(shù)語"四分之一生理鹽水"或"1/4NS"指被稀釋至四分之一濃度的包含0.225%(w/v)NaCl的生理鹽水。本文使用的術(shù)語"前藥"指一種化合物，其中該化合物的特定鍵通過酶的作用或通過生物學過程被斷開或裂開，從而產(chǎn)生或釋放藥物和基本生物學惰性的化合物片段。本文使用的術(shù)語"協(xié)同前藥"指由兩部分或三部分構(gòu)成的前藥，其中化合物的特定鍵通過酶的作用或通過生物學過程被斷開或裂解，從而產(chǎn)生或釋放藥物和載體，所述栽體是與其連接的藥物的協(xié)同藥物。本發(fā)明的化合物可包括不對稱取代的碳原子。這種不對稱取代的碳二立二異構(gòu)體的本;^明化、合物。因此，本發(fā)明化合物"的外J旋混^物、非對映異構(gòu)體的混合物以及單一非對映異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。本文使用的術(shù)語"S，，和"R"構(gòu)型如IUPAC1974RECOMMENDATIONSFORSECTIONE,FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY,PureAppl.Chem.45:13-30(1976)中所定義。術(shù)語a和卩用于環(huán)狀化合物的環(huán)位置?；鶞拭娴腶-側(cè)為優(yōu)選的取代基位于較低編號位置的那一側(cè)。位于基準面相對側(cè)上的那些取代基被指定為(3。應注意這種用法不同于環(huán)狀立體母核，對于環(huán)狀立體母核"a"指"面以下"并表示絕對構(gòu)型。本文使用的術(shù)語a和卩構(gòu)型如CHEMICALABSTRACTSINDEXGUIDE-APPENDIXIV(1987)203段中所述。明還.纟步及勞日f成中間體，如下面詳細描述'I.本發(fā)明的化合物的制備可通過圖I-VII中圖示的方法制備本發(fā)明的化合物。到協(xié)同皮質(zhì)類固醇-P-激動劑前藥的集中途徑包括a)活性磷酸酯-P-激動劑衍生物的合成(圖I、II和III);b)類固醇類似物的制備(圖IV和V);c)用活性p-激動劑衍生物烷基化類固醇類似物，然后進行最后的去保護(圖VI和VII)。圖I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>圖III<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>1-硝基丙烷(0°0至室溫)\2.在CH3CN(堿)中回流；/X一H例如，類固酵13(實施例27)Cycl-環(huán)己基R4-F;R5-H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>圖VR20-HC1041-硝基甲烷(熱)例如，類固醉14(實施例62)R4=F;R5=HY-X(R^R2)-3-吡啶基,Y、，\一/R21.MsCl/P旨2.親核試刑W7cat.NaICH3CN(熱)W一Y、、X/例如，類固醉15(實施例83)R4=F;R5=H;W=CNY-X(R!R2)-3-吡啶基-III.:三-R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>圖VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>1.TrtCl/TEA/DMAP2.甲磺酸酯3(或者7或12)利用在CH3CN中的Nal<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>例如，協(xié)同前藥17(實施例133)R4=F;R5=H;Y-X(^R2)-3-吡啶鎮(zhèn)圖I-III中顯示了磷酸酯官能化的受保護P-激動劑衍生物的合成。用叔丁氧基羰基保護市售外消旋沙美特羅(或按照Rong和Ruoho,1999制備)，然后用活性Mn02將伯、芐型醇選擇性氧化成醛，產(chǎn)生化合物1(實施例3)。按照這種方式，伯醇以隱藏方式得到保護，酚部分酸度得到提高，有助于隨后磷酸化的選擇性。因此，與稍微過量的溴代磷酸酉旨(phosphobromidate，按實施例1所述制備)的反應干凈地進行，以良好收率和純度得到磷酸酯2(實施例4)。在低溫(-78。C至0°C)下用硼氫化鈉還原醛部分產(chǎn)生二醇，在1,2,2，6,6-五甲基喊。定(PMP)存在下使用甲磺酰氯(MsCl)將其選擇性磺化得到在將類固醇和(3-激動劑烷基化連接成協(xié)同前藥中使用的伯(primary)甲磺酸酯3(實施例6)。在P-激動劑部分中存在大的位阻R3取代基時(例如當R3等于沙丁胺醇的叔丁基時)，在磷酸化前需要額外的保護基團處理，如圖II中所示。市售外消旋沙丁胺醇(舒喘靈)以O,O-異亞丙基形式臨時得到保護(Stevens,1999),因此能通過用過量二碳酸二叔丁酯長時間(48小時)處理選擇性保護二級、空間位阻胺，產(chǎn)生衍生物5(實施例8)。通過在回流80%(v/v)乙酸水溶液時的簡短加熱完成異亞丙基保護的除去，在此期間，Boc部分保持原樣(實施例9)。通過與圖I所述過程相同的四步合成步驟將這樣得到的N-Boc-沙丁胺醇(6)轉(zhuǎn)化成磷酸化衍生物7(實施例10-13)。光學純的磷酸化P-激動劑衍生物的合成過程圖示于圖III。將5-溴水楊醛磷酸化，并按前面段落中所述還原醛部分，通過在咪唑存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理來保護這樣形成的醇部分，產(chǎn)生化合物8(實施例13-15)。渙原子的存在允許在下面步驟中形成C-C鍵。在催化量的三環(huán)己基膦和醋酸鈀(II)存在下使用三乙烯基環(huán)氧硼烷(boroxine)-吡夂絡合物通過Suzki法引入乙烯取代基(實施例17)。這樣形成的化合物9在催化量的(S，S)-(+)N，N，-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-l，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)(Jacobsen,1991)存在下經(jīng)過不對稱次氯酸鹽-NMMO氧化產(chǎn)生對映異構(gòu)體純度超過卯％的S-環(huán)氧化物10。如果需要，可使用Jacobsen催化劑的R,R-形式制備10的光學對映體。通過用帶有R3部分的胺進行親核進攻完成環(huán)氧化物打開。在手性沙美特羅衍生物途徑上，使6-(4-苯基丁氧基)-己胺(實施例16)與化合物IO在稍高溫度下在95%乙醇水溶液中反應(見實施例19)。通過在三乙胺和催化DMAP存在下在無水THF中用二碳酸二叔丁酯處理來保護這樣形成的仲胺11。然后使用氟化四丁基銨除去曱硅烷基，并如前面段落中所述選擇性甲磺?；玫降亩?，以良好產(chǎn)率得到光學純R-曱磺酸酯12(實施例21)。圖IV描述了用16,17-環(huán)亞烷基部分和用能允許P-激動劑部分通過季銨化氮原子或者通過锍鹽連接的21-取代基改性的潑尼松龍衍生物的合成。使用Gutterer(1994和2002)所述過程的改性，使16-a-羥基潑尼松龍衍生物(例如地索奈德(desonide)或曲安奈德)在0匸至室溫下與選擇的環(huán)烷基甲眵(carboxaldehyde)反應。在一些情況下(例如環(huán)己基)，得到22-R非對映異構(gòu)體(通過2DNMR方法證實)作為主差向異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體純度超過90%(實施例22和23)。通過中間磺酸酯、有利地為甲磺酸酯選擇性活化21-羥基實現(xiàn)類固醇類似物的進一步改性(見實施例24和25)。通過在堿(例如無水碳酸鉀粉)存在下在回流乙腈中加熱用胺、硫醇或雜環(huán)通過親核取代(實施例26-51)置換甲磺酸酯。實施例52-55中描述的化合物說明了當通過轉(zhuǎn)縮醛化作用(transacetalization)引入的16，17-環(huán)亞烷基部分包含用作連接磷酸化卩-激動劑部分的手柄(handle)的硫原子時的情況(見實施例120和122中描述的協(xié)同前藥)。圖V描述了用16，17-縮醛部分改性的潑尼松龍衍生物的合成，16,17-縮醛部分來自于能通過季銨鹽連接p-激動劑部分的含氮原子的雜環(huán)醛。在那些反應性較差的醛的情況下，與用于環(huán)烷基醛的條件相比，縮醛形成(實施例56-81)在大多數(shù)情況下需要加熱(80。C)和量增加的高氯酸(4當量)。而且使用極性更強的溶劑1-硝基曱烷(代替l-硝基丙烷)用于轉(zhuǎn)縮醛化作用證明是有利的，能確保整個反應中混合物的均勻性。通過常法合成的中間體甲磺酸酯(mesylate)(在二氯曱烷中PMP存在時的MsCl)按圖IV所述類似地進行1《17-縮醛的進一步改性。通過在催化量的碘化鈉存在下利用親核試劑(例如對于實施例82-103為氰化物)加熱各甲磺酸酯完成最后的取代。圖VI和VII說明了作為協(xié)同類固醇-p-激動劑前藥的取代苯基磷酸酯的最后組合。在極性非質(zhì)子溶劑如乙腈中在化學計量量的碘化鈉存在下用受保護磷酸化-P-激動劑衍生物(對于沙美特羅、沙丁胺醇或R-沙美特羅分別為3、7或12)的芐型甲磺酸酯烷基化選擇的類固醇類似物(在圖IV和V中描述)。在類固醇物質(zhì)具有未保護伯21-羥基的情況下，在烷基化前包括附加的保護步驟是有利的(見圖VII)。三苯基甲基(Trt)部分是可選擇的與整體保護設計相適應的保護基團，并在溫和堿性條件(在三乙胺和催化DMAP存在時)被選擇性引入。在最后步驟中，通過溫和酸解對中間體季銨(或在一些情況下為锍)鹽去保護，有利地用二哺烷中的4NHC1短暫(不超過l小時)處理，產(chǎn)生目標協(xié)同前藥，例如實施例107和133中分別描述的16和17。II.作為協(xié)同類固醇-0-激動劑前藥的取代苯基磷酸酯的酶活化按照圖VIII中顯示的過程，通過肺中存在的堿性磷酸酶有效裂解本發(fā)明的取代苯基磷酸酯(類固醇和p-激動劑的協(xié)同前藥)。這種轉(zhuǎn)變逐步發(fā)生并包括兩個不同的步驟。首先，磷酸酯基團被堿性磷酸酶分解并形成脫磷酸(desphosphate)中間體。然后，通過加水到千位，脫磷酸中間體緩慢進行溶劑分解，從而同時釋放P-激動劑和類固醇。圖VIII協(xié)同前藥16和17的酶轉(zhuǎn)化的詳細說明描述在實施例141-143中和圖示在圖1和2中。III.氣霧劑給藥裝置使用適當配制的作為協(xié)同類固醇-P-激動劑前藥的取代苯基磷酸酯用于液體霧化或者作為干粉能提供足夠量的協(xié)同前藥到肺，通過在局部釋放兩種生物活性成分荻得局部治療作用。本發(fā)明的取代苯基磷酸酯協(xié)同前藥適合使用噴射、電子或超聲霧化器進行霧化。它們還適合通過干粉或計量劑量吸入器給藥。它們的固體形式具有長期穩(wěn)定性，允許藥物物質(zhì)在室溫下存放。氣霧劑制劑包括作為協(xié)同類固醇-P-激動劑前藥的純?nèi)〈交姿狨セ蚱渌幬锟山邮茺}溶解在pH在4.0和7.5之間的水溶液或水-乙醇溶HQ/H堿性磷酸酶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>液中的l-10mg/mL的濃溶液。優(yōu)選的藥物可接受鹽為無機酸鹽，包括鹽酸鹽、氫淡酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，因為它們引起較小的肺刺激。通過霧化平均質(zhì)量中位直徑l-5n的液體氣霧劑或干粉將治療量的協(xié)同前藥輸送到肺支氣管內(nèi)空間。液體制劑需要從在給藥前要求重建的合適稀釋劑中分離協(xié)同前藥，因為取代苯基磷酸酯協(xié)同前藥在水溶液中的長期穩(wěn)定性可能不會提供商業(yè)上可接受的保存期。本發(fā)明的不可分割的部分是能從本發(fā)明的制劑產(chǎn)生氣霧劑至主要在l-5p尺寸范圍的氣霧劑顆粒的裝置。在本申請中，"主要地"指全部產(chǎn)生的氣霧劑顆粒的至少70%但優(yōu)選超過90%在l-5p尺寸范圍。典型的裝置包括噴射霧化器、超聲霧化器、振動多孔板霧化器和通電式千粉吸入器。噴射霧化器利用氣壓將液體溶液破碎成氣霧劑液滴。超聲霧化器通過將液體剪切成小的氣霧劑液滴的壓電晶體工作。加壓霧化系統(tǒng)強制溶液在壓力下通過小孔產(chǎn)生氣霧劑液滴。振動多孔板裝置利用快速振動將液體流剪切成適宜的液滴尺寸。但是，取代苯基磷酸酯協(xié)同前藥的制劑只有部分可被有效霧化，因為裝置對制劑的物理和化學性質(zhì)敏感。通常，可被霧化的制劑必須包含可以小的氣霧劑體積(50-25(HiL)被輸送的少量取代苯基磷酸酯協(xié)同前藥。IV.用途本發(fā)明的化合物用于(在人中)治療肺炎和支氣管收縮?？膳c栽體物質(zhì)結(jié)合得到單一劑型的活性成分量將隨被治療的主體和具體給藥方式變化。取代苯基磷酸酯類固醇-P-激動劑前藥的這種小體積高濃度制劑可作為氣霧劑并以有效濃度被輸送到患有輕微至嚴重哞喘、支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的患者的呼吸道內(nèi)。固體劑型制劑穩(wěn)定、易于制造并且非常節(jié)約成本。此外，制劑能為商業(yè)銷售提供充分的保存期。協(xié)同前藥掩蔽了類固醇的藥理學性質(zhì)，因此完全消除了口腔咽腔中的咽喉痛、真菌感染、發(fā)聲困難和其它副作用。前藥還掩蔽了P-激動劑活性，減少了心血管副作用的機會。通過肺中存在的酶尤其是堿性磷酸酶釋放兩種藥物，從而在炎癥和支氣管收縮部位同時釋放治療量的P-激動劑和皮質(zhì)類固醇。從下面的實施例中可更好地理解前述內(nèi)容，提供實施例用于說明目的，并不限制本發(fā)明的范圍。按照與Gajda和Zwierzak(1976)描述的那些相比改進的條件制備標題磷酸化試劑。通過降低反應溫度到15°<3和減少反應時間到2.5小時，我們得到的標題化合物具有比應用文獻條件(25。C下4小時)時好的純度。標題溴代磷酸酯不穩(wěn)定，被立即用于磷酸化反應(見實施例4、11和14)。實施例2-6說明沙美特羅的外消旋磷酸化衍生物的合成(見圖1)。實施例2『2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基l-『6-(4-苯基-丁氣基)-己基-氨基甲酸叔丁酯在攪拌下將市售昔萘酸沙美特羅(salmeterolxinafoate)(6.04g，lOmmol)和碳酸鉀(1.39g，lOmmol)懸浮在1,4-二嗜烷/水混合物(1:1，80mL)中。然后，在室溫下繼續(xù)攪拌的同時，滴加溶解在1，4-二"惡烷(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(2.40g,llmmol)。30分鐘后TLC分析顯示只有痕量原料。2小時后，蒸發(fā)1,4-二喝烷，用水稀釋形成的懸浮液，并用氯仿(共125mL)萃取兩次。然后，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌有機層，并在無水硫酸鎂上干燥。用乙酸乙酯/己烷混合物(1:1)實施例1漠代磷酸二叔丁酉i洗脫的硅膠色語法純化傾析和蒸發(fā)后得到的粗物質(zhì)。得到標題化合物(4.61g,89%),為在冷凍時固化的玻璃狀殘渣。LCMS:100%,MNa+538.3(以C30H45NO6計算的精確質(zhì)量為515.3)。分析計算C,69.87;H，8.80;N,2.72。實驗值C,69.69;H，8.64;N,2.68。實施例3『2-(3-曱?；?4-羥基-苯基)-2-羥基-乙基l-『6-(4-笨基-T氣基)-己基l-氨基曱酸叔丁酯將實施例2中描迷的N-Boc-沙美特羅(3.24g，6.28mmol)溶解在氯仿(50mL)中，并在強烈攪拌下分批加入活性氧化錳(IV)(6.44g,85%w/w,63mmol)。在室溫下24小時后，通過硅藻土墊過濾漿液，然后濃縮與氯仿洗滌物合并的濾液。通過用乙酸乙S旨/己烷混合物(1:5)的硅膠色譜法純化這樣得到的粗殘余物，產(chǎn)生標題醛1(2.45g,77%)。LCMS:96%，MNa+536.3(以(33(^4^06計算的精確質(zhì)量為513.3)。實施例4(2-『4-(二叔丁氯基-磷酰氯基)-3-曱酰基-笨基l-2-羥基-乙基W6-(4-笨基-丁氯基)-己基l-氨基曱酸叔丁酯Ot-Bu將醛1(3.44g，6.69mmol)溶解在無水THF(10mL)中，然后在氮氣中在強烈攪拌下加入DMAP(82mg,0.67mmol)和DBU(l.llmL,7.4mmol)。在冷卻反應混合物到0。C后，用15分鐘滴加用無水THF(5mL)稀釋的實施例1中所述的溴代磷酸酯(2.19g，8mmo1)。繼續(xù)在氮氣中在O'C下攪拌30分鐘，然后TLC分析表明磷酸化幾乎完全。又過60分鐘后，濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用10%檸檬酸洗滌3次，用0.5NNaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌并在無水疏酸鈉上千燥。然后通過堿性氧化鋁墊過濾有機相，在真空中濃縮與乙酸乙酯洗滌物合并的濾液。通過使用在己烷中的30%乙酸乙酯/1%三乙胺的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生標題化合物2(3.42g，72%)，為玻璃狀殘余物。31PNMR(CDC13):國15.107ppm。LCMS:100%,畫a十728.0(以C3sH6oN09P計算的精確質(zhì)量為705.4)。分析計算C，64.66;H，8.57;N，1.98。實.瞼值C,64.09;H，8.54;N，2.02。實施例5(2-『4-(二叔丁氯基-磷酰氡基)-3-羥基甲基-苯基l-2-羥基-乙基V[6-(4-笨基-丁氣基)-己基卜氨基甲酸叔丁酯0-r\、Ot-BuOt-Bu將磷酸化的醛2(2.68，3.8mmol)溶解在無水THF(10mL)中，并冷卻混合物到-78。C。然后，在氮氣中在強烈攪拌下用5分鐘分批加入固體硼氫化鈉(0.432g，11.4mmo1)，然后加入甲醇(lmL)。攪拌反應混合物，使浴溫度經(jīng)過4小時增加到0'C(期間，TLC分析表明原料消耗)。用二氯曱烷(50mL)稀釋反應混合物，然后通過在強烈攪拌下力口入10%檸檬酸(20mL)小心淬滅。分離有機相，用另一部分DCM萃取水層，用飽和碳酸氫鹽、鹽水洗滌合并的萃取物兩次，在無水硫酸鈉上干燥，傾析并蒸發(fā)。通過使用在己烷中的40%乙酸乙酯/1%三乙胺的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生標題二醇(2.01g，75%),為無色玻璃狀殘余物。NMR(CDC13)選棒信號7.17-7.41(叫8H)，4.92(m，1H)，4.62(bs，2H),3.39(q，2H),2.64(t2H),1.62(m,4H),1.54(s,9H),1.52(s,9H),1.49(s,9H)，1.115-1.49(m,8H)."PNMR(CDC13):-13.060ppm。LCMS:99%,畫a+730.0(以C38H62N09P計算的精確質(zhì)量為707.4)。分析計算C，64.48;H，8.83;N，1.98。實驗值:C，64.70;H,8.84;N，1.90。實施例6甲磺酸5-(2-{叔丁氧基羰基-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基1-氨基}-1-羥基-乙基)-2-(二叔丁氣基-磷酰氣基V芐酯在強烈攪拌和在水浴中冷卻且存在2當量溶解在無水二氯甲烷中的U,2,6，6-五甲基-哌"定(PMP)的情況下，通過用1.1當量曱磺酰氯處理實施例5中描述的二醇來合成化合物3。TLC監(jiān)測顯示30分鐘后原料消失。1小時后，在真空中濃縮反應混合物，然后通過利用曱苯的反復蒸發(fā)來共沐千燥(azeodrying)。粗的曱磺酸酯3立即用于類固醇類似物的季化(烷基化)(見圖VI和VII)。實施例7-13說明沙丁胺醇的外消旋磷酸化衍生物的合成(見圖II)。實施例72-叔丁基氨基-l-(2，2-二甲基-4H-笨并n,3卜二氯芑-6-基V乙酵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>按照Stevens(1999)的過程合成標題化合物4。在氮氣中在強烈攪拌下在0。C下用三氟化硼醚合物處理懸浮在千燥丙酮中的市售沙丁胺醇(舒喘寧)2小時。粗產(chǎn)物純(90%)到足以進行實施例8中描述的下面步驟。實施例8叔丁基-『2-(2，2-二甲基-4H-苯并n,31-二氯芑-6-基)-2-羥基-乙基l-氨基曱酸丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將O，O-異亞丙基保護的沙丁胺醇(4)溶解在無水THF(5mL)中，然后在氮氣中和攪拌下加入DMAP(0.1當量)和三乙胺(1.1當量)。然后，通過隔板加入溶解在最少量無水THF中的二碳酸二叔丁酯(1.1當量)，在室溫下攪拌混合物過夜。第二天，加入一當量的?；噭赥LC監(jiān)測下進一步攪拌混合物。48小時后，蒸發(fā)THF，在乙酸乙酯中溶解殘余物，并用10%檸檬酸洗滌(3次)、飽和碳酸氫鈉洗滌(2次)、鹽水洗滌和在疏酸鎂上干燥。通過硅膠色譜法純化在傾析和真空蒸發(fā)后得到的粗產(chǎn)物。得到標題化合物5，為玻璃狀殘余物，產(chǎn)率中等。LCMS:95%,畫+380.3(以C21H33N05計算的精確質(zhì)量為379.3)。實施例9叔丁基-f2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基l-氨基曱酸叔丁酯可按實施例3中所述合成標題醛，使用N-Boc-保護的沙丁胺醇(6)作為原料。實施例11叔丁基-(2-『4-(二叔丁氣基-磷酰氣基)-3-甲?；?苯基l-2-羥基-乙基V氨基甲酸叔丁酯可按實施例4中所述類似地制備標題磷酸化化合物，使用實施例11中所述的醛作為原料。通過在80%(v/v)乙酸水溶液中回流受保護衍生物5制備標題化合物6。一旦TLC分析表明異亞丙基水解完成，就濃縮反應混合物，重新溶解在乙酸乙酯中，用10%檸檬酸、鹽水洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。粗產(chǎn)物6應有足夠的純度用于下面的氧化。實施例10叔丁基-『2-(3-曱?；?4-羥基-苯基)-2-羥基-乙基l-氨基曱酸叔丁酯實施例12叔丁基-{2-『4-(二叔丁氣基-磷酰氣基)-3-羥基甲基-苯基1-2-羥基-乙基卜氨基曱酸叔丁酯根據(jù)實施例5中所迷的過程，通過實施例11中所述的磷酸化醛的硼氫化物還原制備標題二醇。實施例13甲磺酸5-『2-(叔丁氣基羰基-叔丁基-氨基〗-1-羥基-乙基1-2-(二叔丁氣基-磷酰氣基)芐酯使用實施例12中描述的二醇，按實施例6中所述制備標題甲磺酸酯7?；钚曰衔?可不經(jīng)加工地用于類固醇部分的季化(烷基化)(見圖VI和VII)。實施例14-21說明磷酸化p-激動劑衍生物的不對稱合成(見圖m)。實施例14磷酸4-溴-2-曱酰基-苯基酯二叔丁酯使用溶解在無水THF(50mL)中并冷卻到(TC的DBU(6.58mL，44mmol)和DMAP(0.489g,4mmo1)，按實施例4中所述類似地磷酸化5-溴水楊醛(8.04g，40mmol)。按實施例1中所述制備磷酸化試劑(23.2g，85mmo1)并用無水THF(20mL)稀釋。通過色語法(9%乙酸乙酯+1%三乙胺，在己烷中)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生分析純標題醛，為黃色固體(11.51g，73%)。lHNMR(CDC13):10.35(s，1H),7.99(d,1H,J=2.4Hz),7.67(dd,1H，J=8.8Hz,2.4Hz),7.41(41H,J-8.8Hz),1.51(s,卿.31PNMR(CDC13):-15.239ppm.LCMS:99%,MNa+415(以C15H22Br05P計算的精確質(zhì)量為392.04)。實施例15磷酸4-溴-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氣甲基)-苯基酯二叔丁酯按實施例5中所述類似地將實施例14中描述的酪還原成醇。當用己烷反復蒸發(fā)時粗物質(zhì)固化，并純到足以繼續(xù)合成。通過在過量(5當量)咪唑存在下用稍過量的在DMF中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯處理，將中間醇轉(zhuǎn)化成化合物8。在室溫下反應過夜后，用二乙醚稀釋混合物，用10%檸檬酸、鹽水充分洗涂，然后用無水硫酸鎂干燥有機相，傾析并蒸發(fā)。通過使用在己烷中的10%乙酸乙酯+1%三乙胺的色譜法純化粗物質(zhì)。實施例166-(4-苯基-丁氣基)-己胺通過根據(jù)Rong和Ruoho(1999)的過程的三步法制備標題化合物。首先，在催化性溴化四丁銨存在下用1，6-二淡己烷烷基化用NaH由4-苯基丁醇產(chǎn)生的醇鹽，得到溴醚(通過真空蒸餾純化)。在80。C下在DMF中的0.5當量碘化鈉存在下使溴醚與過量(6當量)疊氮化鈉反應產(chǎn)生烷基疊氮，通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷1:30)純化。通過在10%Pd/C催化劑存在下氫解來還原疊氮中間體，得到標題伯胺。LCMS:98%，MH+250.3(以C16H27NO計算的精確質(zhì)量為249.5)。磷酸二叔丁酯2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氣甲基)-4-乙烯基-苯酯向裝備有回流冷凝器的兩頸圓底燒瓶中裝入化合物8在甲苯(8mL/mmo1)和乙醇(lmL/mmo1)的混合物中的溶液，然后加入脫氣的20%碳酸鉀溶液(8mL/mmo1)。在使氬氣流通過燒瓶的同時，強烈攪拌兩相混合物1小時。向該混合物中加入三乙烯基環(huán)硼氧烷-吡啶絡合物(1.5當量)，然后是三環(huán)己基膦(0.1當量)。再一次用氬氣吹掃反應混合物30分鐘，然后加入醋酸鈀(II)(0.1當量)，然后強烈攪拌并在正的氬氣壓力下在回流下加熱4小時。此后，TLC分析(氯仿/甲醇8:1)表明原料完全消耗。用乙酸乙酯(3倍初始體積)稀釋反應混合物，并用水(3次)、10%檸檬酸溶液洗滌(2次)、鹽水洗滌有機相，并在無水MgS04上干燥。過濾和蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠色語法(乙酸乙酯/己烷l:20，并有5°/。三乙胺)純化殘余物，產(chǎn)生80%的所需烯烴9，為粘性油。實施例17'HNMR(CDCI3):7.52(s,1H)，7.27(d1H),7.19(41H),6.67(械1H),5.66(d1H),5.17(dIH)，4.71(s,2H)，1.48(s,18H)，0.95(s,9H)，0.10(s,6H).3lPNMR(CDC13):-14.18PP邁.LCMS:95°/。，畫a+479(以C23H"05PSi計算的精確質(zhì)量為456.3)。實施例18磷酸二叔丁酯2-(叔丁基-二曱基-硅烷基氣甲基V(S)-4-環(huán)氯乙烷基-苯酯將化合物9溶解在二氯曱烷(5mL/mmol)和磷酸鹽緩沖液(3mL/mmol)的兩相混合物中，然后加入次氯酸鈉(0.2mL/mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.25當量)和Jacobsen(Jacobsen,1991)催化劑的S,S-形式[(S,S)-(+)N,N，-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-l，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III);0.1當量]。在3(TC下攪拌反應混合物4小時，然后，TCL分析(氯仿/甲醇8:1)表明原料完全消耗。將反應混合物轉(zhuǎn)移到分離漏斗中并使其沉降。丟棄水層，并用水(兩次)、10%檸檬酸溶液(兩次)、鹽水洗滌有機相，并在無水MgS04上干燥。在過濾和蒸發(fā)后，通過硅膠色語法(乙酸乙S旨/己烷1:10，具有5%三乙胺)純化殘余物。得到標題化合物10,產(chǎn)率62%,對映體過量超過90%(通過APCI-LCMS在ChiralTechnologies的柱DaicelChiralpakLA上測定)。&NMR(CDC13):7.41(s,1H),7.26(41H),7.06(41H),4.77(s，2H)，3.70(s,1H)，3.08(dd,1H),2.74(dd，1H)，1.46(s,18H),0.92(s，9H)，0.08(s,6H).31PNMR(CDC13):-14.16ppm.LCMS:97%,MNa+495.3(以C23H4106PSi計算的精確質(zhì)量為472.3)。實施例19磷酸二叔丁酯2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氣曱基)-4-KR)-l-羥基-2f6-(4-苯基-丁氧基)-己基氨基卜乙基V苯酯通過輕微加熱在95%乙醇水溶液中與稍微過量的6-(4-苯基丁氧基)-己胺(實施例16中所述)反應來親核打開手性環(huán)氧化物10，制備標題衍生物11(不應超過40。C以避免磷酸酯二酯的熱單去保護)。一旦TLC分析顯示原料環(huán)氧化物耗盡，就在真空中蒸發(fā)反應混合物，粗產(chǎn)物直接用于下面的步驟(實施例20)。實施例20{2-『3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氯甲基)-4-(二叔丁氣基-磷酰氣基)-苯基1-(R)-2-羥基-乙基}-『6-(4-苯基-丁氣基)-己基l-氨基曱酸叔丁酯除了使用較低過量的二碳酸二叔丁酯和較短的反應時間(4-16小時)，可應用與實施例8中所述類似的過程通過仲胺11(實施例19中所述)的Boc保護制備標題化合物，因為未受阻仲胺有較高的反應性。實施例21曱碏酸5-(2-{叔丁氣基羰基46-(4-苯基-丁氣基)-己基1-氨基}-(10-1-羥基-乙某V2-(二叔丁氣基-磷酰氣基)-芐酯(CH2)sO(CH^Ph在室溫下用1M的TBAF在THF中的溶液處理實施例20中描述的受保護衍生物。一旦TLC分析顯示完全去保護(通常l-2小時)，就使用在己烷中的40%乙酸乙酯+1°/。三乙胺通過色傳法純化蒸發(fā)溶劑后得到的粗產(chǎn)物?？深愃迫鐚嵤├?中所述，通過在室溫下在溶解在二氯甲烷中的2當量1,2,2,6，6-五甲基哌啶存在下用1.1當量曱磺酰氯處理這樣得到的二醇來合成標題化合物12。粗甲磺酸酯12可立即用于類固醇類似物的季化(烷基化)(見圖VI和VII)。實施例22-55描述按照圖IV的類固醇類似物的合成。實施例2216,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-11,21-二氫孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮將地索奈德(4.16g，lOmmol)溶解在1-硝基丙烷(MmL)中并冷卻到0。C。向該溶液中用5分鐘滴加70%高氯酸(2.6mL，30mmo1)，然后是環(huán)己基甲醛(1.44mL,12mmo1),并在下面的3小時在0。C下攪拌反應混合物，然后使反應混合物在一夜內(nèi)升溫到室溫。TLC分析(乙酸乙酯/己烷1:1)指示原料完全消耗。用乙酸乙酯(10倍體積)稀釋反應混合物，并用飽和碳酸氫鈉溶液(3次)、水(兩次)、鹽水洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥有機溶液，過濾，并在真空中除去溶劑。通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷1:2)純化粗產(chǎn)物，最后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生標題化合物，為白色固體(59%)。LCMS:97%,MH+471.3(以C28H3806計算的精確質(zhì)量為470.3)。旋光度[叱]=+76.0deg(c0.5;MeOH)。2DNMR研究證實了C-22原子處的連接和R-構(gòu)型(在NMR方法的精度內(nèi)，差向異構(gòu)體純度〉95%)。實施例2316,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-lUl-二氫孕甾-1、4-二烯-3，20-二酮ni(3廁R)]用曲安奈德代替地索奈德，按實施例22所述制備標題化合物。得到所需的縮醛，為白色固體，產(chǎn)率48%。19FNMR(CDC13):-165.3卯01(d山J=9.6Hz,J=31.6Hz).LCMS:98%,MH^489.3(以C2gH37F06計算的精確質(zhì)量為488.3).分析C，68.83;H,7.63.實測C,68.81;Ii7.61.旋光度[叱]=+84.0deg(c0.5;MeOH)。根據(jù)"FNMR分析，沒有發(fā)現(xiàn)不需要的22S-差向異構(gòu)體。實施例2416，17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)l-ll-羥基-21-曱磺酰氯基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮rilB，16a(R)1向?qū)嵤├?2中描述的類固醇溶液(5mLDCM/mmol)中加入1,2，2，6，6-五甲基哌啶(2當量)，然后在強烈攪拌和在水浴中冷卻下滴加甲磺?；?1.1當量)。TLC分析表明通常在3-4小時后沒有原料。在用二氯甲烷稀釋后，將反應混合物轉(zhuǎn)移到分離漏斗并用10%檸檬酸洗滌(3次)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，然后用鹽水洗涂，最后在無水疏酸鎂上千燥。過濾干燥劑，并在真空中除去溶劑，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，用二乙醚研磨來誘導結(jié)晶。濾出這樣形成的沉淀物，用醚充分洗滌并干燥，產(chǎn)生純度足以進行進一步合成的甲磺酸酯。^NMR(CDC13):7.230(d,1H),6.291(d1H),6.029(s,1H),4.992(AB，2H)，4.849(bs,1H)，4.509(bs，1H),4.302(41H),3.242(s,3H),2.557(dt1H)，2.330(叫1H),2.170(叫1H),2.070(叫1H)，1,722(叫13H),1.447(s,3H),1.339(叫6H)，0.855(s,3H).LCMS:97%,Mlf549.3(以011)083計算的精確質(zhì)量為548.3).旋光度[ci]D=+75.1(c0.5;MeOH).實施例2516,17-「(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-甲磺酰氣基-孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮「110，16a(R)1使用實施例23中描述的類固醇縮醛按實施例24中所迷合成標題甲磺酸酯。*HNMR(CDC13):7.211(41H),6.359(dd1H),6.139(s，1H),5.009(AB,2H)，4.85S(d^1H),4.431(叫1H),4.350(41H),3.245(s,3H)，2.621(戈1H),2.402(叫4H)，2,155(dt,IH)，1.845(叫1H),1.645(叫9H)，1.54(s,3H)>U15(叫6H),0.96(s,3H).l9FNMR(CDC13):-166.04pp邁(d4J-9.6取J=31.6Hz).LCMS:98%，MH+567.3(以C29H39F08S計算的精確質(zhì)量為566.3)。旋光度=+99.4deg(c0.5;MeOH)。實施例2616、17-f(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)l-11-羥基-21-(4-曱基哌嗪-1-基)-孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮ni0,16a(R)1向?qū)嵤├?4中所述的甲磺酸酯(1當量)、4-甲基哌溱(3當量)和無水碳酸鉀細粉(2當量)的混合物中加入無水乙腈(5mL/mmo1)，在6(TC下加熱的同時攪拌得到的懸浮液過夜。然后用乙酸乙酯(10倍體積)稀釋反應混合物，并用水、10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、最后用鹽水洗涂兩次。在無水硫酸鎂上干燥后，過濾并蒸發(fā)，使用乙酸乙酯/曱醇(10:1)的混合物通過硅膠色譜法純化粗物質(zhì)，產(chǎn)生標題化合物(42%),為白色固體。lHNMR(CDC13):7.246(d1H)，6.289(d41H)，6.029(s，1H),4.888(d,1H),4.500(m,1H)，4.255(d，1H)，3.402(AB,2H)，2.561(m，8H),2.328(s,3H),1.737(r^5H),1.671(m,3H),1.561(m,3H)，1.446(s,3H)，1.155(m，IIH)，0.902(s,3H)，0.819(叫1H).LCMS:99%,MH+553.4(以C33H48N205計算的精確質(zhì)量為552.4)。旋光度=+89.6。(c0.5;MeOH)。實施例2716,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-(4-甲基哌嗪-1-基)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮H10,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>使實施例25中所述的甲碌酸酯與實施例26中所述的4-曱基哌。秦反應。通過色譜法(乙酸乙酯/曱醇10:1)純化粗產(chǎn)物，然后由氯仿/己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生標題化合物13。lHNMR(CDCl3):7.211(d>1H),6.365(41H),6.135(s,1H),4.895(d1H)，4.295(41H),3.412(AB,2H),2.620(屯1H),2.542(m,6H)，2.410(取4H),2.304(s,3H)，2.140(牧1H),1.840(m,1H),1.697(叫12H),1.548(s,3H),1.120(叫6H),0.卯7(s,3H).19FNMR(CDC13):-165.4ppm(d《J=9.6Hz^J-31.6Hz).LCMS:99%，MH+571.3(以C33H47FN205計算的精確質(zhì)量為570.4)。旋光度=+89.6°(cO.5;MeOH)。實施例2816，17-「(環(huán)己基亞曱基)雙(氯)l-ll-羥基-21-(4-嗎啉-l-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮niB,16a(R)1用嗎啉替代4-甲基哌嗪，按實施例26中所述類似地制備標題化合物。hlMR(CDC13):7.246(41H),6.291(d41H)，6.036(s,1H)>4.882(d,1H)，4.511(bs,1H),4.268(d,1H),3.7804H),3.399(AB,2HQ,2.575(叫3H),2.474(叫1H),2.355(m，1H)，2.080(m,3H),1.736(叫12H),1.448(s,3H)，1.275(m,3H),1.221(叫4H),0.907(s，3H).LCMS:100%，固+540.4(以。321145:^06計算的精確質(zhì)量為539.4)。旋光度=+61.0°(c0.5;MeOH)。實施例2916,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-11-羥泉-21-(1-哌啶-1-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『llB,16a(R)1用哌啶替代4-曱基哌嗪，按實施例26中所述類似地制備標題化合物。通過使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法然后由二氯曱烷/二乙醚重結(jié)晶完成產(chǎn)物的最終純化。!HNMR(CDC13):7.246(d1H)，6.290(d本1H),6.032(s，1H)，4.898(d,1H),4.502(s,1H),4.252(41H)，3.360(AB,2H)，2.553(dt^1H),2.480(bs,1H),2.358(m,3H),2.078(m,3H),1.684(叫2H),1.550(m，3H),1.446(s,3H),1.159(邊，10H),0.907(s,3H).LCMS:98%,固+538.4(以C33H47N05計算的精確質(zhì)量為537.4)。旋光度=+98.9°(c0.5;MeOH)。實施例3016,174(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-11-羥基-21-(吡咯烷-1-基〗-孕甾-1,4-二烯-用吡咯烷替代4-甲基哌喚，按實施例26中所迷類似地制備標題化合物。實施例3116,17-『(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)l-ll-羥基-21-(N,N-二乙泉氨基)-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮「llB，16a(R)13,20-二酮ni(U6a(R)1用二乙胺替代4-甲基哌溱，按實施例26中所述類似地制備標題化合物。實施例3216,17-『(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)l-ll-羥基-21-(N,N-二甲基氨基)-孕甾-l,4-二用二甲胺(在THF中的2M溶液)替代4-甲基哌。秦，按實施例26中所述類似地制備標題化合物。!HNMR(CDCl3):7.261(41H),6.306(dd,1H),6.053(s,1H),4.922(d,1H),4.522(m，1H),4.275(d，1H)，3.371(AJB，2H),2.573(dt,1H)，2.333(s,6H)，2.114(m,4H),1.683(m,10H),1.467(s'3H),1.180(i^8H)，0.930(s，3H).LCMS:95%,MH+498.4(以C30H43NO5計算的精確質(zhì)量為497.4)。旋光度[叱]=+74.8°(c0.5;MeOH)。實施例3316,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-11-羥基-21-(4-曱基高哌嗪-1-基)-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮『110,16a(R)1用4-甲基高哌溱替代4-甲基哌溱，按實施例26中所述類似地制備烯-3,2O-二酮『110，16a(R)1標題化合物。實施例3416,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥臬-21-(4-嗎啉-l-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「U|3,16a(R)〗用嗎啉替代4-甲基哌喚，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。!HNMR(CDC13):7.182(d>1H),6.351(41H),6.134(s,1H),4.891(41H),4.430(m1H),4.310(41H)，3.782ft4H)，3.422(AB,2H)，2.609(m3H),2.451(叫5H),1.850(m，2H),1.650(叫10H),1.541(s,3H)，1.142(叫6H),0.914(s,3H).l9FNMR(CDC13):-165.86ppm.LCMS:96%,MH+558.4(以C32H"FN06計算的精確質(zhì)量為557.4)。旋光度[叱]=+78.9°(c0.5;MeOH)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>實施例3516,17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氣〗1-9-氟-11-羥基-21-(1-哌啶-1-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『1113,16a(R)1用哌啶替代4-甲基哌溱，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。通過使用在乙酸乙酯中的曱醇(0-10%梯度洗脫)的硅膠色譜法然后由二氯曱烷/二乙醚重結(jié)晶純化粗產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):7204(41H),6.371(dd^1H)，6.151(s,1H),4"11(d，出),4,449l叫4.300(d1H)，3.389(AB,2H),2.495(m8H),1.751(叫17H),1.561(s,3H)，1.157(m,6H)，0.932(s，3H),0.8451H).19FNMR(CDC13):-165.81ppiiLLCMS:98%，固+556.4(以C33H46FN05計算的精確質(zhì)量為555.4)。旋光度[叱]=+75.1°(c0.5;CHC13)。實施例3616，17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)l-9-氟-ll-羥基-21-(l-吡咯烷-l-基)-孕甾-1,4曙二烯-3，20攀二酮「110,16a(R)1用吡咯烷替代4-曱基哌。秦，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。實施例3716，17-[(環(huán)己基亞曱基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-(N,N-二乙基氨基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮H10,16a(R)1用二乙胺替代4-甲基哌。秦，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。實施例3816,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-(N,N-二甲基氨基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮f110,16a(R)1用二甲胺(在THF中的2M溶液)替代4-曱基哌。秦，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。!HNMR(CDC13):7.195(41H),6.349(d41H),6.132(s,1H),4.905(41H)，4.414(d,1H),4.298"1H),3.368(AB,2H),2.626(dt>1H)，2.410(叫3H),2.331(s,6H),2.151(c^1H),1.851(叫1H),1.715(叫5H)，1.600(叫6H)，1.542(s,3H),1.152(叫5H)，0.941(s，3H).19FNMR(CDC13):-165.81ppnLLCMS:98%，固+516.4(以C3。H42FN05計算的精確質(zhì)量為515.4)。旋光度[(10]=+74.6。(c0.5;MeOH)。實施例3916,17-『(環(huán)己基亞曱基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-(4-甲基高哌嗪-l-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮n10,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>用4-甲基高哌嗪替代4-甲基哌嗪，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。實施例4016,17-「(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)卜11-羥基-21-(4-氟哌啶-1-基)-孕甾-1,4-二烯-3，2O-二酮「11β,16a(R)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>用4-氟哌啶鹽酸鹽替代4-曱基哌喚，按實施例26中所述類似地制備標題化合物。通過制備HPLC完成最終純化，產(chǎn)生標題化合物，為單三氟乙酸鹽。19FNMR(CDC13):-75.573(s,3F)，-188.882(m,IF)。LCMS:99%,MH+556.4(以C33H46FN05計算的精確質(zhì)量為555.3)。實施例4116,17-「(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)卜9-氟-ll-羥基-21-(4-氟哌啶-l-基)-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮[110,16a(R)148用4-氟哌啶鹽酸鹽替代4-甲基哌嗪，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。通過制備HPLC完成最終純化，產(chǎn)生標題化合物，為單三氟乙酸鹽。19FNMR(CDC13):-75.592(s，3F)，-166.933(dd,IF),-188.915(m，IF)。LCMS:100%,MH+574.4(以C33H45F2N05計算的精確質(zhì)量為573.3)。實施例4216,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-11-羥基-21-(吖丁啶-1-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20曙二酮『110,16a(R)1用吖丁啶替代4-甲基哌嗪，按實施例26中所迷類似地制備標題化合物。實施例4316,17-『(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)l-9-氟-ll-羥基-21-(吖丁啶-l-基V孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮『11(3,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>用吖丁啶替代4-曱基哌。秦，按實施例27中所述類似地制備標題化合物。通過制備HPLC完成最終純化，產(chǎn)生標題化合物，為單三氟乙酸鹽。^NMR(DMS0"4):10.135(b,1H)，7.357(i1H),6.251(d41H),6.025(bs,1H),5.600(d，1H),4.605-4.6卯(m，2H)，4.470(d,1H)，4.370-4.420(m,1H),3.950-4.220(m,6H),2.537-2.670(m,1H),2.220—2.490(m,3H)，1.卯7—2.040(邁,2H),1.554—1.820機1.481(s,3H),1.038-1.410"6H),0.826(s,3H).19FNMR(DMSO-似:-73.526(s,3F);-165.106(dd,1F).LCMS:98%,MH+528.4(以C3iH42FN05計算的精確質(zhì)量為527.4)。實施例4416,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)l-ll-羥基-21-(咪唑-l-基)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『118,16a(R)1用咪唑替代4-甲基哌喚，按實施例26中所述制備標題化合物。通過使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜法、然后由二氯甲烷/二乙醚結(jié)晶來純化粗產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):7.692(s，1H),7.384(s，1H),7.277(42H)，7.106(42H),6.849(s,1H),6.298(41H),6.041(s，1H),4.874(41H)，4.815(AB,2H),4.551(bs,1H),432(41H)，2.574(d、1H),2.354(dd1H),2.185(叫1H)，2,115(叫2H),1.175(邁,5H),1.651(m,5H),1.475(s,3H),1250(叫2H),1.116(叫3H)，0.946(s,3H).LCMS:100%，固+521.4(以C31H4。N205計算的精確質(zhì)量為520.4)。旋光度=+112.3°(c0.5;MeOH)。實施例4516，17-「(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-(咪唑-1-基)-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮nilU6aaO1用咪唑替代4-甲基哌溱，按實施例27中所述制備標題化合物。通過使用在乙酸乙酯中的甲醇(0-10%梯度洗脫)的硅膠色譜法、然后由二氯甲烷/二乙醚結(jié)晶來純化粗產(chǎn)物。'HNMR(CDCb):7.373(s,1H),7.280(41H)，7.082(s,1H),6.875(s，1H),6.345(d，1H),6.141(s，1H)，4.880(41H),4.831(AB,2H)，4.461(邁，1H)，4.375(41H),2.641(dt,1H),2.495(化1H),2.410(m^2H),1.870(邁,2H),1.740(m>4H),1.620(叫6H),1.593(s，3H),1.205(叫3H),1.110(m,3H),0.960(s,3H).19FNMR(CDC13):-166.03ppm.LCMS:97%,固+539.4(以C31H39FN205計算的精確質(zhì)量為538.4)。旋光度[叱]=+101.6°(c0.5;CHC13)。實施例4616,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)1-11-羥基-21-(吡啶-4-基-硫)-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮mB，16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>用吡啶-4-硫醇替代4-甲基哌喚，按實施例26中所述制備標題化合物。實施例4716,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)l-9-氟-ll-羥基-21-(吡啶-4-基-硫)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮『110,16a(R)1用吡啶-4-硫醇替代4-甲基哌喚，按實施例27中所述制備標題化合物。通過使用從己烷中33%乙酸乙酯到100%乙酸乙酯的梯度洗脫的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物。HNMR(DMSO-d6):8.388(d42H),7.270-7.310(m，3H)，6.238(d41H),6.022(bs,1H),5.434(dd>1H),4.754(bt,1H),4.465(s，1H),4.314(AB,2H)，4.197—4.224(m'1H),2.617(d、1H),2.315—2.413(b,2H),2.132-2.166(m,1H),1.984—2.062(m,1H),1.784-1.826(叫2H),1.658-1.720(m4H)，1.540-1.612(m,4H)，1.484(s,3H),1.060-1.393(叫6H),0.828(s,3H).19FNMR(DMSO-d^):-165.392.LCMS:98%,MH+582.4(以C33H40FNO5S計算的精確質(zhì)量為581.4)實施例4816J74(環(huán)己基亞曱基)雙(氯)l-ll-羥基-21-(吡啶-2-基-硫)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「llB,16a(R)1用吡啶-2-疏醇替代4-甲基哌。秦，按實施例26中所述制備標題化合物。實施例4916,17-[(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-(吡啶-2-基-硫)-孕甾-1,4-用吡啶-2-硫醇替代4-曱基哌溱，除了純化過程改變外，按實施例27中所述制備標題化合物。濾出反應混合物中形成的稠沉淀物，用水洗滌幾次，然后用二乙醚洗滌產(chǎn)生第一批所需產(chǎn)物。收集醚性洗滌物，用無水硫酸鎂千燥，并濃縮至小體積。然后加入大量己烷，通過過濾收集第二批沉淀產(chǎn)物。二烯-3,2O-二酮ni0,16a(R)1HNMR(DMSO-d6):8.373(41H),7.639(d、1H)'7.308—7.369(叫2H)，7.116(dd，1H),6.243(dd,1H),6.025(bs，1H),5.50(41H),4.715(d,1H),4.553(41H),4.302(AB,2H),4.201-4.299(m,1H),2.620(機1H),2.320-2.485(rn^2H),1.960-2.180(m,3H),1.502-1.848(m，9H),1.495(s,3H),1.336(dq，1H),1.069—1.220(m,5H),0.848(s,3H).19FNMR(DMSO-d6):-164.卯8。LCMS:98%，顧+582.4(以C33H40FNO5S計算的精確質(zhì)量為581.4)。實施例5016,17-f(環(huán)己基亞甲泉)雙〖氡)1-1l-羥基-21-曱硫基-孕甾-1，4-二烯-3、20-二酮ni0,16a(R)1將實施例24中描述的曱磺酸酯U當量)和硤化鈉催化劑(0.2當量)懸浮在無水乙腈(5mL/mmo1)中，然后在室溫下在強烈攪拌下加入固體硫代曱醇鈉(1.1當量)。通過TLC(乙酸乙酯/己烷1:1)不時分析反應混合物，48小時后蒸發(fā)溶劑，在二氯曱烷和水之間分配殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌分離的有機層兩次，用鹽水洗涂，并在無水硫酸鎂上干燥。通過用乙酸乙酯/己烷(1:2)的混合物洗脫的硅膠色語法純化傾析和蒸發(fā)有機層后得到的粗產(chǎn)物。實施例5116,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-甲硫基-孕甾-1，4-二烯-3,2O-二酮ni0,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用實施例25中所述的甲磺酸酯作為原料，按實施例50所述制備標題化合物。實施例5216,17-f(四氫-硫吡喃-4-基)雙(氡)l-ll,21-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用四氬硫吡喃-4-基-曱醛替代環(huán)己烷曱醛，按實施例22所述類似地制備標題化合物。實施例5316,17-「(四氫-硫吡喃-4-基)雙(氣)1-9-氟-11，21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「UB,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用四氫硫吡喃-4-基-曱醛替代環(huán)己烷曱醛，按實施例23所述類似地制備標題化合物。實施例5416，17-「(四氫-疏吡喃-4-某曱基)雙(氯)1-11，21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『110,16al使用四氫疏吡喃-4-基-乙醛替代環(huán)己烷甲醛，按實施例22所述類似地制備標題化合物。實施例5516,17-「(四氫-硫吡喃-4-基曱基)雙(氯)1-9-氟-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3、2O-二酮H10，16al使用四氫硫吡喃-4-基-乙醛替代環(huán)己烷甲醛，按實施例23所述類似地制備標題化合物。實施例56-103描述根據(jù)圖V的類固醇類似物合成。實施例5616,17-『(1-曱基哌啶基-4-亞曱基)雙(氯)l-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮^10，16al將地索奈德(1當量)溶解在1-硝基甲烷中(濃度大約為0.7M)，然后在攪拌下加入按照Gray(1988)制備的l-甲基哌啶-4-甲醛(1.2當量)，然后在室溫下滴加70%的高氯酸(4當量)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，然后按實施例22中所述進一步處理。通過使用氯仿中量增加(直到10%)的曱醇用硅膠色譜法純化粗物質(zhì)。得到標題產(chǎn)物，為22-差向異構(gòu)體的混合物。LCMS:56:43，兩者的MH+都為486.4(以C28H39N06計算的精確質(zhì)量為485.4)。實施例5716,17-『(1-曱基哌咬基-4-亞甲基)雙(氯)1-9-氟-11,21-二羥基孕甾-1、4-二烯-3,20曙二酮「110,16al用曲安奈德代替地索奈德，按實施例56中所述合成標題化合物。19FNMR(CDC13):-164.385ppm(dd),165.148ppm(dd)。LCMS:45:50，兩者的MH+都為504.4(以C2sH38FN06計算的精確質(zhì)量為503.4)。實施例5816，17-「吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)l-l1,21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮用3-吡啶基曱醛代替4-吡啶基甲醛，按實施例58中所述類似地制備標題化合物。通過制備HPLC完成最后的純化，產(chǎn)生標題化合物，為單三氟乙酸鹽。&NMR(CDC13)表明以幾乎1:1比例存在兩種22-差向異構(gòu)體。LCMS:98%(差向異構(gòu)體未拆分)MH+466.3(以C27H31N06計算的精確質(zhì)量為465.2)。實施例6016,174吡啶基-2-亞甲基)雙(氯)l-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮m卩廁按實施例56中所述類似地制備標題化合物，除了用4-吡啶基甲醛代替l-甲基-4-甲?；哙?，另外在80。C下加熱反應混合物30分鐘。通過硅膠色語法(二氯曱烷中0-10%異丙醇)純化粗產(chǎn)物。實施例5916，17-『吡啶基-3-亞曱基)雙(氣)卜lUl-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮按買施例58中所述類似地制備標題化合物，用2-吡夂基甲眵代替4-吡啶基甲醛。實施例6116,17-f吡啶基-4-亞曱基)雙(氡)l-9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮「113,16al按實施例58中所述類似地制備標題化合物，用曲安奈德代替地索奈德。實施例6216,17-『吡啶基-3-亞甲基)雙(氣)l-9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮ril0,16al用曲安奈德代替地索奈德，按實施例59中所迷類似地制備類固醇類似物14。通過2-丙醇在二氯甲烷中的濃度增加(0-10%)梯度洗脫,通過硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，拆分22-差向異構(gòu)體(以及更多極性結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(regioisomer))。由二氯甲烷/二乙醚混合物重結(jié)晶所分離的流分蒸發(fā)后得到的物質(zhì)。22-R差向異構(gòu)體的分析數(shù)據(jù)(通過2DNMR研究證實)lHNMR(DMSO-d6):8.604—8.642(m,2H),7.810(dt>1H),7.460(dd,1H),7.282(d,1H),6.230(dd,1H),6.031(bs,1H),5.603(s，1H),5.463(AB,1H),5.131叫1H),4.979(d，1H),4.536-4,601(m，1H),4.152—4.245(m，2H),2.510-2.667(m,2H),2.363(dd,1H),2.025—2.176(m，2H),1.836—1.870(nw1H),1.680-1.720(叫2H),1.496(s，3H),1.382(dq，1H),1.235-1.260(叫1H)，0.880(s,3H).19FNMR(DMSO-dg):-165.463ppm(dd,IF).LCMS:99°/。，MH+484.4(以(:27113(^>106計算的精確質(zhì)量為483.3)。分析計算:C，67.07;H，6.25;N:2.90。實驗值:C，66.90;H，6.28;N，2.92。實施例6316,17-『吡啶基-2-亞甲基)雙(氯)l-9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二用曲安奈德代替地索奈德，按實施例60中所述類似地制備標題化合物。實施例6416，17-『2-曱氯基-他啶基-3-亞曱基)雙(氣)1-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮Rl!3,16al用2-甲氧基-3-吡啶基-甲醛代替4-吡啶基-甲醛，按實施例58中所述制備標題化合物。實施例6516,17-『2-曱氣基-他啶基-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮fll!3,16al用2-曱氧基-3-吡啶基-甲酪代替4-吡啶基-甲醛，按實施例59中所述制備標題化合物。實施例6616、17-『2-溴-吡啶基-3-亞曱基)雙(氣)l-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「liP,16al用2-淡-3-吡啶基-甲醛代替4-吡啶基-曱醛，按實施例58中所述制備標題化合物。實施例6716，17-[2-渙-吡啶基-3-亞曱基)雙(氣Vl-9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，2O-二酮『110，16al用2-甲氧基-3-吡啶基-甲醛代替4-吡啶基-甲醛，按實施例59中所述制備標題化合物。實施例6816,17-『6-甲氧基-吡啶基-3-亞甲基)雙(氧)1-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮『110，16al用6-曱氧基-3-吡啶基-曱醛代替4-吡啶基-曱醛，按實施例58中所述制備標題化合物。實施例6916，17-「6-曱氯泉-吡啶基-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮『110,16al用6-曱氧基-3-吡啶基-甲酪代替4-吡啶基-甲醛，按實施例59中所述制備標題化合物。實施例7016,17-「3-溴-吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)1-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酉同「llB、16al用3-溴-4-吡啶基-甲醛代替4-吡啶基-甲醛，按實施例58中所述制備標題化合物。實施例7116,1743-溴-吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)l-9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮r亂16al用3-浹-4-吡啶基-曱醛代替4-吡啶基-甲醛，按實施例59中所述制備標題化合物。買施例7216,17-『3-氯-吡啶基-4-亞甲基)雙(氣)1-11,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3，20-二用3-氯-4-吡啶基-甲醛代替4-吡啶基-曱酪，按實施例58中所述制備標題化合物。實施例7316,17-『3-氯-吡啶基-4-亞甲基)雙(氣)卜9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮ril0,16al用3-氯-4-吡啶基-甲醛代替4-吡啶基-甲醛，按實施例59中所述制備標題化合物。實施例7416，17-f3-氟-吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)l-ll，21-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按實施例58中所述制備標題化合物，用3-氟-4-吡咬基-曱醛代替4-p比咬基-甲醛。實施例7516,17-「3-氟-吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)l-9-氟-l1,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮『110,16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按實施例59中所述制備標題化合物，用3-氟-4-吡咬基-曱醛代替4-，，比啶基-甲醛。實施例7616,17-『8-喹啉-3-基-4-亞甲基)雙(氣)l-lUl-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮『U0，16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>按實施例58中所述制備標題化合物，用8-會啉-3-甲醛代替4-吡。定基-甲醛。實施例7716，17-f8-喹啉-3-基-4-亞甲基1雙(氯)1-9-氟-1U1-二羥某孕甾-1,4-二烯.3，20-二酮『ll!3,16al按實施例59中所述制備標題化合物，用8-喹啉-3-曱^代替4-吡咬基-曱醛。實施例7816,17-『8-喹啉-4-基-4-亞曱基)雙(氣)l-l1,21-二羥泉孕甾-1，4-二烯-3，20-二按實施例58中所述制備標題化合物，用8-壹啉-4-甲醛代替4-吡咬基-曱醛。實施例7916,17-「8-喹啉-4-基-4-亞甲基1雙(氧)1-9-氟-11,21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3,2O-二酮ni0，16al按實施例59中所述制備標題化合物，用8-喹啉-4-甲眵代替4-吡夂基-甲醛。16,17-「8-喹啉-2-基-4-亞甲基)雙(氯)1-11,21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按實施例58中所述制備標題化合物，用8-喹啉-2-甲醛代替4-吡"定基-甲醛。實施例8116,17-「8-喹啉-2-基-4-亞甲基)雙(氯)1-9-氟-1U1-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮『110,16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>按實施例59中所述制備標題化合物，用8-喹啉-2-曱醛代替4-吡夂實施例80酮『110，16al基-甲醛。實施例8216，17-『他啶基-3-亞甲基)雙(氣)卜ll-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「ll!3,16al通過下面的兩步驟過程制備標題化合物。應用實施例24中描述的過程將實施例59中描述的類固醇類似物轉(zhuǎn)化成21-曱磺酸酯衍生物。將這樣得到的干的結(jié)晶中間體懸浮在無水乙腈(5mL/mmo1)中，然后加入過量四乙基氰化銨(2.2當量)和催化量(0.2當量)的碘化鈉。在室溫下攪拌過夜后的LCMS分析表明甲磺酸酯完全消耗并形成接近結(jié)構(gòu)異構(gòu)體對的所需產(chǎn)物的22-差向異構(gòu)體(形成20-氰基-20,21-環(huán)氧類固醇)。然后在9(TC下加熱反應混合物30分鐘，最終形成所需的P-氰基-甾酮。處理包括用乙酸乙酯稀釋、然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(兩次)、鹽水洗滌和在無水硫酸鎂上干燥。通過由二氯曱烷/二乙醚重結(jié)晶來純化粗產(chǎn)物。實施例8316,17-r吡啶基-3-亞曱基l雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮「110、16al應用實施例82中所述的兩步驟過程從類似物14(實施例62中所述)合成標題類固醇15。LCMS:99%(差向異構(gòu)體的和)，MH+493.2(以C28H29FN205計算的精確質(zhì)量為492.2)。分析計算C,68.28;H,5.93;N,5.69。實驗值C，67.34;H，5.87;N,5.47。實施例8416,17-『吡啶基-4-亞甲基)雙(氡)1-11-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例58中描述的類固醇合成標題化合物。實施例8516，17-「吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮『110,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例61中描述的類固醇合成標題化合物。實施例8616，17-「2-曱氯基-吡啶基-3-亞曱基)雙(氯)l-11-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮『ll!3,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例64中描述的類固醇合成標題化合物。實施例8716,1742-甲氯基-吡啶基-3-亞甲基)雙(氯)1-9-氟-11-羥基-21-氨基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮H10,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例65中描述的類固醇合成標題化合物。實施例8816、17-f2-溴-吡啶基-3-亞甲基)雙(氯)l-ll-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『llB,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例67中描述的類固醇合成標題化合物。實施例卯16,17-『6-曱氣基-吡啶基-3-亞曱基)雙(氯)1-11-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮『110，16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例66中描述的類固醇合成標題化合物。實施例8916,17-『2-溴-他啶基-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氛某-孕溢-1、4-二烯-3,2O-二酮「110,16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>應用實施例82中所迷的兩步驟過程由實施例68中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9116,17-『6-曱氧基-他啶基-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例69中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9216,17-〖3-溴-吡啶基-4-亞甲基)雙(氯)1-11-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「ll!3,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例70中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9316，17-「3-澳-吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)l-9-氟-ll-羥基-21-氨泉-孕甾-l,4-二1，4-二烯-3,20-二酮H10,16al烯-3,20-二酮「liP，16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例71中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9416，17-『3-氯-p比啶基-4-亞甲基)雙(氣)l-ll-羥基-21-氰基-孕甾-1、4-二烯-3,20-二酮niP,16a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>應用買施例82中所述的兩步驟過程由實施例72中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9516、17-「3-氯-吡啶基-4-亞曱基)雙(氯)1-9-氟-11-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮『UIU6al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>應用實施例82中所迷的兩步驟過程由實施例73中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9616,17-『3-氟-吡啶基-4-亞曱基)雙(氣)l-ll-羥基-21-氛泉-孕甾-M-二烯-3，20-二酮「llB,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例74中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9716,17-「3-氟-吡啶基-4-亞曱基)雙(氡)1-9-氟-11-羥基-21-氨臬-孕甾-1,4-二應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例75中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9816，17-「8-喹啉-3-基-4-亞甲基)雙(氣)1-11-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『ll!3，16al烯-3,2O-二酮「110,16al應用買施例82中所述的兩步驟過程由實施例76中描述的類固醇合成標題化合物。實施例9916，17-『8-會啉-3-基-4-亞曱基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二烯-3，2O-二酮fll0,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例77中描述的類固醇合成標題化合物。實施例10016,17-「8-會啉-4-基-4-亞甲基)雙(氣)1-11-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮「llg,16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例78中描述的類固醇合成標題化合物。實施例10116,17-『8-壹啉-4-基-4-亞曱基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-1,4-二應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例79中描述的類固醇合成標題化合物。實施例10216,17-「8-喹啉-2-基-4-亞甲基)雙(氣)l-ll-羥基-21-氰基-孕甾-1，4-二烯-3,2O-二酮『110,16al應用實施例82中所迷的兩步驟過程由實施例80中描述的類固醇合成標題化合物。實施例10316,17-「8-喹啉-2-泉-4-亞甲基)雙(氯)1-9-氟-11-羥基-21-氨基-孕甾-1,4-二烯-3，2O-二酮「110,16al烯-3,2O-二酮「110，16al應用實施例82中所述的兩步驟過程由實施例81中描述的類固醇合成標題化合物。實施例104-117說明圖VI描述的協(xié)同前藥的合成。N-Boc-沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-f(環(huán)己基亞曱基)雙(氯)l-l1-羥基-21-(4-甲基哌嗪鎮(zhèn))-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮「110，16aOQl在室溫和攪拌下將1.1當量的甲磺酸酯3(實施例6中所述)、實施例26中描述的類固醇類似物(1當量)和坱化鈉(1當量)溶解在最小量的無水乙腈中。通過TLC和LCMS監(jiān)測反應混合物。3天后，濃縮反應混合物，并通過使用二氯甲烷/曱醇/三乙胺(96:3:1)的混合物的硅膠色語法純化。收集包含所需季銨鹽的流份，蒸發(fā)并用二乙醚研磨殘余物。過濾這樣形成的固體，用醚洗滌并干燥。LCMS:M+1243(以C7iH則N30i3P+計算的精確質(zhì)量為1242.7)。實施例105N-Boc-沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)l-9-氟-實施例104〔;11-羥基-21-(4-甲基哌嗪鎮(zhèn))-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮H1P,16a(R)1按實施例104中所述制備標題化合物，使用類固醇13(實施例27中描述)作為原料。LCMS:M+1261(以C"H咖FN30!3P+計算的精確質(zhì)量為1260.7)。實施例106沙美特羅-磷酸酯-16,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氣)l-ll-羥基-21-(4-甲基哌嗪銀)-孕甾-1、4-二烯-3,20-二酮n1(U6a(R)1，在室溫下和氮氣中在攪拌下用新鮮無水的在二喝烷(2mL)中的4NHC1處理實施例104中描述的季銨鹽。通過TLC和LCMS監(jiān)測去保護的進展。1小時后，通過隔板加入二乙醚，并繼續(xù)攪拌l小時。然后濾出形成的沉淀物，用醚充分洗滌，干燥，并由二氯曱烷/二乙醚的混合物重結(jié)晶(產(chǎn)生二鹽酸鹽)。如果需要，通過使用Isolute-18(Biotage)的色譜法用具有1。/。乙酸的在水中的乙腈增加進行梯度洗脫來實現(xiàn)進一步純化(產(chǎn)生二乙酸鹽)。31PNMR(DMSO-d6):-5.718ppm。LCMS:95%，M+1030.5(以C5sH86Cl2N30nP+計算的精確質(zhì)量為1030.59)。實施例107沙美特羅-磷酸酯-16,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-(4-甲基哌嗪鎮(zhèn))-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『1lB,16a(R)1按實施例106中所述制備協(xié)同前藥16，使用實施例105中描述的季銨鹽作為原料。31PNMR(DMSO-d6):-6.018ppm。19FNMR(DMSO-d6):-165.361ppm(dd，J=8Hz,J=32Hz)。LCMS:96%,M+1049.3(以C58H84FN3OnP+計算的精確質(zhì)量為1049.2)。實施例108>^-80(>沙丁胺酵-二叔丁基磷酸酯-16,17-[(環(huán)己基亞曱基)雙(氯)1-9-氟-11-羥基-21-(4-曱基哌嗪鎮(zhèn))-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮『1玲,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯7(見實施例13)和類固醇13(見實施例27)作為原料。實施例109沙丁胺酵-磷酸酯-16,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-(4-甲泉艱喚，)-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮「110,16a(R)1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>通過實施例106中所述過程由實施例108中描述的季銨鹽制備標題協(xié)同前藥。實施例110^800、;少美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)1-9-氟-1l-羥泉-21-(咪唑銀)-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮『110,16a(R)1按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用曱磺酸酯3(見實施例6)和實施例45中描述的類固醇作為原料。實施例111沙美特羅-磷酸酯-16,174(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)l-9-氟-ll-羥基-21-(咪唑銀)-孕甾1,4-二烯-3,20-二酮『11B,16aOQl通過實施例106中所述過程由實施例110中描述的四級咪唑鎮(zhèn)鹽(quaternaryimidazoliumsalt)制備標題十辦同前藥。實施例112N-Boc-沙丁胺醇-二叔丁基磷酸酯-16,17-『(環(huán)己基亞曱基)雙(氣)1-9-氟-1l-羥基-21-(咪唑銀)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『110,16a(R)10:OptBu按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲碌酸酯7(見實施例13)和實施例45中描述的類固醇作為原料。實施例113沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氡)l-9-氟-ll-羥基-21-(咪唑鎮(zhèn))-孕甾_i，4-二烯-3,20-二酮n1B,16aOQl按實施例106中所述過程由實施例112中描述的四級咪唑銀鹽制備標題協(xié)同前藥。實施例114N-Boc-沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-f(環(huán)己基亞甲泉)雙(氣)l-9-氟-11-羥基-21-曱基锍-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「110，16a(R)O*P氾U>-CHBu按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用曱磺酸酯3(見實施例6)和實施例51中描述的類固醇作為原料。實施例115沙美特羅-磷酸酯-16,17-「(環(huán)己基亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-甲基锍-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「110，1601001，,OH、，按實施例106中所述過程由實施例114中描述的化合物制備標題協(xié)同前藥。實施例116<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>O*P但u)>~OtBu0:按實施例104中所迷過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯7(見實施例13)和實施例51中描述的類固醇作為原料。實施例117沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-『(環(huán)己基亞甲基)雙(氧)l-9-氟-ll-羥基-21-甲基锍-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮『110,16(1(101按買施例106中所述過程由實施例116中描述的化合物制備標題協(xié)同前藥。實施例118-139說明按照圖VII的協(xié)同前藥的合成。實施例11816，17-『(四氫-硫吡喃-4-基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-三苯甲氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮niB,16a(IQl將實施例53中描述的類固醇(1當量)和DMAP(0.1當量)溶解在無水二氯甲烷(5mL/mmo1)中，然后在水浴中冷卻反應混合物的同時在攪拌下滴加三乙胺(2當量)，然后是分批加入固體三苯基曱基氯(2當量)。反應1夜后的TLC分析表明幾乎全部原料耗盡。用幾滴曱醇淬滅混合物，用二氯甲烷稀釋，用10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和最后用鹽水洗滌。在無水疏酸鎂上千燥有機層、傾析和蒸發(fā)后，通過使用在己烷中量增加的乙酸乙酯(3:1到1:1)的硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物。實施例1191^-800沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,174(四氫-疏吡喃銀)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-三苯甲氣基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮n10,16a(R)1、0咖0按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯3(見實施例6)和實施例118中描述的類固醇作為原料。實施例120沙美特羅-磷酸酯-16，17-[(四氫-疏吡喃銀)雙(氣)l-9-氟-ll,21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮『1113,16a(R)1按實施例106中所述過程由實施例119中所述的锍鹽制備標題協(xié)同前藥。實施例121N-Boc-沙丁胺醇-二叔丁基磷酸酯-16,17-『(四氫-硫吡喃銀)雙(氣)l-9-氟陽11-羥基-21-三苯甲氯基-孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮n10,16a(R)1按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯7(見實施例13)和實施例118中描迷的類固醇作為原料。實施例122沙丁胺醇-磷酸酯-16，174(四氫-硫吡喃鎮(zhèn))雙(氯)l-9-氟-ll,21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮n1IU6a(R)10'按實施例106中所述過程由實施例121中所述的锍鹽制備標題協(xié)同前藥。實施例12316，17-『(1-曱基哌啶基-4-亞曱基)雙(氣)1-11-羥基-21-三苯曱氣基-孕甾-1,4-二烯-3,2O-二酮H10,16al使用買施例118中所述過程由買施例56所述的類固醇制備標題化合物。實施例124N-Boc-沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-『(1-曱基哌啶錫-4-亞甲基)雙(氣)l-ll-羥基-21-三笨曱氧基-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮『ll(3,16al按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用曱磺酸酯3(見實施例6)和實施例123中描述的類固醇作為原料。實施例12516,17-『(1-甲基哌啶基-4-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-三笨甲氯基-孕甾_i,4-二烯-3,20-二酮「11B,16al使用實施例118中所述過程由實施例57所述的類固醇制備標題化合物。實施例126N-Boc-沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-rn-甲基哌啶鎮(zhèn)-4-亞曱基)雙(氯)l-9-氟-ll-羥基-21-三笨甲氣基-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮niM6al按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯3(見實施例6)和實施例125中描述的類固醇作為原料。實施例127沙美特羅-磷酸酯-16,17-「(l-甲基哌啶銀-4-亞曱基)雙〖氯)l-lUl-二羥泉孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮『110,16al使用實施例124中描述的季銨鹽，按實施例106中所述過程制備標題化合物。實施例128沙美特羅-磚酸酯-16，17-r(l-曱基哌啶銀-4-亞曱基)雙(氯)l-9-氟-ll,21-二羥基孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮niB,16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>使用實施例126中描述的季銨鹽，按實施例106中所述過程制備標題化合物。實施例129N-Boc-沙丁胺醇-二叔丁基磷酸酯-16,17-f(l-曱基哌啶鎮(zhèn)-4-亞曱基)雙(氡)l-9-氟-ll-羥基-21-三苯甲氣基-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮niP，16al<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>按實施例i04中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯7(見實施例13)和實施例125中描述的類固醇作為原料。實施例130沙美特羅-磷酸酯-16,17-「n-曱基哌啶錯-4-亞曱基)雙(氧)l-9-氟-ll,21-羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『110，16al按實施例106中所述過程由實施例129中描述的季銨鹽制備標題協(xié)同前藥。實施例13116,17-「吡啶基-3-亞曱基l雙(氧)l-9-氟-ll-羥基-21-三苯曱氣基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『UI3,16al按實施例118中所述過程由類固醇14(實施例62中描述)合成標題化合物。實施例132^[-800沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-「吡啶銀-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-三苯甲氣基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「110，16al按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯3(見實施例6)和實施例131中描述的類固醇作為原料。LCMS:M+1414.7(以C84Hu)5FN20!4P+計算的精確質(zhì)量為1415.7)。實施例133沙美特羅-磷酸酯-16,17-「吡啶鎮(zhèn)-3-亞曱基)雙(氯)l-9-氟-ll,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮「1113,16o|'、CH2)sO(CH2)4Ph由實施例132中描迷的吡啶鎮(zhèn)鹽按實施例106中描述的過程制備協(xié)同前藥17,并通過反相色譜法純化，使用Isolute-C18柱(Biotage),用在2%乙酸酸化的水中量增加的乙腈(0-50%)洗脫。凍干后得到二乙酸鹽。31PNMR(DMSO-d6):-4.116ppm。19FNMR(DMSO-d6):-165.124--164.480ppm(多重峰)。LCMS:97%,M+961.5(以C52H67FN2012P+計算的精確質(zhì)量為961.44)。C56H74FN2016P的分析計算%C62.21;0/0H6.90;%N2.59。實驗值％C62.13;%H6.85;%N2.76。HQ""i人,.(CHjJgCKCHj^Phu舊uH實施例134^800沙丁胺醇-二叔丁基磷酸酯-16、17-「吡啶寧-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-三苯甲氧基-孕甾-l,4-二烯-3，20-二酮niP,16al按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用曱磺酸酯7(見實施例13)和實施例131中描述的類固醇作為原料。實施例135沙丁胺醇-磷酸酯-16,17-「吡啶鎮(zhèn)-3-亞甲基)雙(氯)l-9-氟-ll,21-二羥基孕甾-l，4-二烯-3,20-二酮niB,16al可由實施例134中描述的吡啶銀鹽按實施例106中描述的過程制備標題協(xié)同前藥。實施例136N-Boc-沙美特羅-二叔丁基磷酸酯-16,17-f哌啶鎮(zhèn)-3-亞曱基)雙(氧)1-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮「llB，16al按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用甲磺酸酯3(見實施例6)和類固醇15(實施例83中描述)作為原料。實施例137沙美特羅-磷酸酯-16,17-『吡啶鎮(zhèn)-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氰基-孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮『11B,16al'(CH2)eO(CH2)4PhHO從實施例136中描迷的吡啶鎮(zhèn)鹽按實施例106中描迷的過程制備標題協(xié)同前藥。實施例138>^-800沙丁胺酵-二叔丁基磷酸酯-16，17-「哌啶鋃-3-亞曱基)雙(氯)卜9-氟-U-羥基-21-氰基-孕甾-l,4-二烯-3,20-二酮rilB,16al按實施例104中所述過程制備標題化合物，使用曱磺酸酯7(見實施例13)和類固醇15(實施例83中描述)作為原料。實施例139沙丁胺醇-磷酸酯-16，17-〖哌啶鎮(zhèn)-3-亞甲基)雙(氣)1-9-氟-11-羥基-21-氛基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮『1l!3，16al從實施例138中描述的吡啶錯鹽按實施例106中描述的過程制備標題協(xié)同前藥。實施例140細胞因子釋放抑制表l.體外分析的通用方法分析細胞源對照化合物文獻TNF-a分泌(/z)IL-ip分泌(A)細胞生存力(PBMC/24h)免疫抑制PBMCPBMCPBMC從C57BL/6小鼠(5xl05細胞)和CBA小鼠(2.5x105細胞)分離的脾淋巴細胞地塞米松Schindler(1990)》丈線菌素酉同Schindler(1990)紅霉素Mosmann(1983)環(huán)孢菌素ASoulillou(1975)表2.分析的實驗條件<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>結(jié)果分析和表達結(jié)果被表示為在試驗化合物存在下得到的對照值的百分數(shù)。使用Hill方程曲線擬合通過抑制曲線的非線性回歸分析確定IC5o值(引起對照值一半最大抑制的濃度)。表3.細胞因子釋放抑制(IC50，nM)(表3中的所有化合物直到1000nM都不毒害細胞(細胞存活率大約100%)<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>A-類固醇13;B-類固醇14;C-協(xié)同前藥16;D-協(xié)同前藥17。"無效(Notactive)"一由于在最高試驗濃度lOOOnM下觀察到小于25%抑制，因此不能計算ICso。在一組標準的基于細胞的體外分析中試驗選擇的本發(fā)明化合物，評價細胞因子釋放抑制和試驗品抗炎活性。確定了幾種有效的類固醇類似物，即實施例23、27、43、59和62中描述的化合物。與類固醇藥物(分別地，實施例27和62)相比，實施例107和133的協(xié)同前藥(分別地，化合物16和17)被證實不太有活性或無活性。因此，通過掩蔽各類固醇的藥理學性質(zhì)，協(xié)同前藥減輕了口咽副作用并將類固醇的抗炎活性限制于支氣管內(nèi)空間，在那里，肺酶(尤其是堿性磷酸酶)釋放藥理學活性類固醇(見實施例141-143)。實施例141在暴露于堿性磷酸酶后將協(xié)同類固醇-B-激動劑前藥轉(zhuǎn)化為沙美特羅和類固醇的一般過程通過將化合物16(或者H)在1:1乙腈/水中的200ng/pl溶液的500pL等分試樣加入到500^1pH7.4的緩沖溶液中制備反應和對照溶液，緩沖溶液包含5mM三(羥基曱基)氨基曱烷、lmMZnC12、lmMMgCl2。對于反應溶液，緩沖液還包含大約600ng/^iL堿性磷酸酶(Sigma-Aldrich),而對照緩沖溶液不包含酶。在37。C下培養(yǎng)反應和對照溶液25-50小時。通過LCMS分別定期分析溶液的協(xié)同前藥和反應產(chǎn)物。實施例142協(xié)同前藥16與堿性磷酸酶反應產(chǎn)生沙美特羅和類固酵13按照實施例141的一般過程使協(xié)同前藥16(實施例107中描述)與堿性磷酸酶反應，產(chǎn)生沙美特羅和類固醇13(實施例27中描述)。反應緩沖液中堿性磷酸酶的濃度為600ng/nL(未測定溶液的酶活性)。在對照溶液(沒有酶)中只檢測到協(xié)同前藥16。反應溶液(有酶)顯示協(xié)同前藥16消失，最初的出現(xiàn)后是去磷酸化中間體的消失，和出現(xiàn)沙美特羅和類固醇化合物13(如圖VIII中所示)。這個試驗中選擇的測量時間點提供在表4中。對于酶轉(zhuǎn)化的圖形表示，參見圖1。表4.ALP試驗中檢測的化合物濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例143協(xié)同前藥17與堿性磷酸酶反應產(chǎn)生沙美特羅和類固酵14按照實施例141的一般過程使協(xié)同前藥17(實施例133中描述)與堿性磷酸酶反應，產(chǎn)生沙美特羅和類固醇14(實施例62中描述)。加入到儲備溶液中的緩沖液中堿性磷酸酶的濃度為600ng/nL(未測定溶液的酶活性)。在對照溶液(沒有酶)中只檢測到協(xié)同前藥17。反應溶液(有酶)顯示協(xié)同前藥消失，最初的出現(xiàn)后是去磷酸化中間體的消失，和出現(xiàn)沙美特羅和類固醇化合物14(如圖VIII中所示)。這個試驗中選擇的測量時間點提供在表5中。對于酶轉(zhuǎn)化的圖形表示，參見圖2。<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>參者文獻Carryer，H.M."o/.(1950);"Theeffectofcortisoneonbronchialasthmaandhayfeveroccurringinsubjectssensitivetoragweedpollen"Jbur/wrfo/^Z/e/^,21，282-28〉.SoulilouJ-P.,Carpenter,C.B.,(1975)"AugmentationofproliferationandinvitroproductionofcytotoxiGcellsby2-MEiiitJierat"JjT卿翻/"115,1566-1571.G^da,T.,Zwierzak*A.(1976);"Phase-transfer《atalysedhalogenationofdi-t-butylphosphite.Preparationofdi-t-butylphosphorohalidates"^n^ayte》243-244*Mossm叫T,(1983);'Rapidcoi6rometricassayforcellulargrowthandsurvival:applicationtoproliferationandcytotoxicityassays."J//w卿"oA65,55-63.Morris,RG,(1985);'^Mechanismofactionandtherapeuticroleofcorticosteroidsinasthma"J廟rgyC/!"i"膽卿/"75(1Pt):1-13.WaldjJ.A*"(1986);"Animprovedprotocolfortheuseoftroleando邁ycin(TAO)inthetreatmentofsteroid-requiringasthnuL"Jj//ergyC/'>i，J)w咖加f78(1Pt1):3643，Kaliner,MandE.R,McFadden(1988);"Bronchialasthma*Immunologicdiseases."Ed.Samter.Boston,little,BrownandCompany:117-118.Bernstein^D.I.a/.(1988);"Anopenstudyofauranofininthetreatmentofsteroid-dependentastbma"J!J々ergyG/f汰i)wnwno/81(1):6-16.Gray,AllanP.(1988);"Antihypertensivepiperidinecompounds,theirpreparationandpharmaceuticalcompositionscontainingthem"tJS4757079.SchleimerP.(1990);"Effects.ofglucocorticosteroidsoninflammatorycellsrelevanttotheirtherapeuticapplicationsinasthma."爿饑及ev.Jej/￡r.D紅，141(2Pt2):S59-69.Schindler，"a/.(1990);"Correlationsandinteractionsintheproductionofinterieukin-6(EL-6),IL"l,andtumornecrosisfactorCINF)inhumanblood咖nonuclcai:cells:IL-6suppressesIL^landTNF."說o?！?5,4047.JacobseOjE.N."o/.(1991);"Ifighlyenantiosdcctiveepoxidationcatalystsderivedfrom1,2-diaminocyclohexane"J^瓜CAe饑iS)c113,7063-7064.WallenN.""〖，(1991);"Glucocorticoidsinhibitcytokine-邊ediatcdeosinophilsurvival,"J/柳國/;141(100:34卯曙5,Walker，C.efa/.(1991);"ActivatedTcellsandcosinophiliainbronchoalveolarlavagesfromsubjectswithasthmacorrelatedwitiidiseaseseverity."JC7f"./mmwnoZ88〔6):935-42,Szczddik,A."a/.(1991);"Cyclosporinforsteroid-dependentasthma/'乂ZZ"gy46(4):312-5.Dyer,P,D,"a/.(1991);"Nfethotrexatebtketreatmentofsteroid^dependentasthmaJ'JrgyC7f/t/"irn咖/88(2):208-12.Shivaram,U.andM.Cash(1991);"Useoftroleandomycinasasteroid-sparingagentinbothasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease,"J^iwoc,4awiAfi加r尸—2(3):131-3，KitaH."d(1992)"ReleaseofgranuleproteinsfiomeosinophilsculturedwithIL-5."丄/wm/"o/149(2):629-35.PostonItN,Wa/.(1992);"Immunohistochemicalcharacterizationofthecellularinfiltrationinasthmaticbronchi."Xm.及ev.及e印ir.Z)&.145(4Pt1):918-21,Mungan，D,Wa/.(1995);"Cyclosporininsteroiddependentasthma.'，J/Zergo/./mmiiwcyflAo/(Jlffl^923(5〉202-6.Fish^J.E."a/.(1997);"Anevaluationofcolchicineasanalternativetoinhaledcorticosteriodsinmoderateasthma^NationalHeartyLung,andBloodInstitute'sAsthmaClinicalResearchNetwork."爿nt及e印!'r.OzYCflMMed156(4Pt1):1165-71,Rong,Y.，Ruoho，A,E.(1999);"Anewsyntheticapproachtosalmeterol"S，f/tCowww/t29,2155-2162.Stevens,A."(1999);"Processfortheproductionofopticallyenriched(R)-or(S)-aibuteroi"WO99/42460.Wechsler,M.￡"a〖.(1999);"LeukotrienemodifiersandQnurg-Strausssyndrome:adverseeffectorresponsetocorticosteroidwithdrawal"ZVwg21241-51.GoodmanandGilman，sThePharmacologyBasisofTherapeutics(2001);TenthEddition,Hardman，J.andLimBird^L.Editors,McGraw-Hill.DykewicZjM.S.(2001);"Newerandalteinativenon-steroidaltreatmentsforasthmaticinflammation."JWergy^/una尸roc22(1):11-5.Korenbla^P.E.(2001);"Theroleofantileukotrienesi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