專利名稱：牛皮癬的損傷區(qū)治療的制作方法
牛皮癬的損傷區(qū)治療發(fā)明背景[oooi]牛皮癬是侵襲皮膚的常見的人類自身免疫疾病。牛皮癬可 以作為機體一個區(qū)域上的微小損傷，或者也可以侵襲大多數(shù)皮膚表面、 關(guān)節(jié)和眼。皮膚上的不連續(xù)損傷一般稱為牛皮癬斑。牛皮癬的真正病 因不為人所知，但被普遍承認的是，該疾病具有遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境基礎(chǔ)。已知牛皮癬皮膚的皮膚更新率較非牛皮癬皮膚高得多，后者約每28天 發(fā)生一次，而前者以少至4天發(fā)生一次。雖然治療牛皮癬的多種療法 是商業(yè)上可得的，大多數(shù)治療需要持續(xù)施用到受侵襲區(qū)域并且有明顯 的副作用。
血清素(也稱為5-羥色胺或5-HT)是密切參與許多種神經(jīng)精 神病的病理生理和治療的神經(jīng)遞質(zhì)。血清素通過不同的血清素受體分 子家族(本文稱為"5-HT受體"或"5-HTRs")發(fā)揮作用。經(jīng)典地，在藥理 學(xué)上，即，根據(jù)各種血清素拮抗劑對其的作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 血清素受體家族的成員被分為七(7)個亞類。因此，雖然所有5-HT受體 與血清素特異性結(jié)合，但是它們在藥理學(xué)上是不同的，并且由分別的 基因編碼。至今，十四(14)種人CNS血清素受體已被鑒定并測序。更 具體地，這十四種獨立的5-HT受體被分為七(7)個藥理學(xué)亞類，稱為 5-HTl、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4、 5-HT5、 5-HT6和5-HT7。這些亞類 中的幾個被進一步再分，這樣受體在藥理學(xué)上被如下分類5-HTlA、 5-HTlB、 5-HTlD、 5-HTlE、 5-HTlF、 5-HT2A、 5畫HT2B、 5-HT2C、 5-HT3A、 5-HT3B、 5-HT4、 5-HT5A、 5-HT6、 5-HT7。然而，當(dāng)比較 受體的核酸和氨基酸序列時，亞類之間的同一性百分數(shù)與藥理學(xué)分組不相關(guān)。
根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、第二信使系統(tǒng)激活和對某些配體的親和性 等等，十四種獨立的血清素受體已被鑒定，它們包括七個亞類。分子 克隆已經(jīng)表明，5-HT受體屬于至少兩個蛋白質(zhì)超家族G-蛋白偶聯(lián)受 體，其具有七個推定的跨膜結(jié)構(gòu)域(TMDs) (5-HTlA、 1B、 1D、 1E、 5-HT2);和配體門離子通道受體，其具有四個推定的TMDs(5-HT3)。 5-HT2亞家族被進一步分為3個類型5-HT2A、 5-HT2B和5-HT2C。 5-HT2A和5-HT2C受體拮抗劑被認為在治療抑郁、焦慮、精神病和飲 食紊亂中有用。5-HT2A和5-HT2C受體共有約51%的總的氨基酸同一 性和約80%的跨膜結(jié)構(gòu)域同一性。對重組哺乳動物細胞系的5-HT2A 受體的研究表明，受體具有兩種親和狀態(tài)，即高親和狀態(tài)以及低親和 狀態(tài)。
近來，研究表明，血清素在免疫系統(tǒng)中可能發(fā)揮作用，因 為可得的數(shù)據(jù)證明，在免疫系統(tǒng)的各個細胞上存在血清素受體。"精神 /機體"問題吸引了不同學(xué)科的人們數(shù)世紀。人們總是認為，在嚴重的情 緒或壓力與免疫系統(tǒng)之間具有關(guān)聯(lián)。血清素是廣泛散布的神經(jīng)遞質(zhì)， 并且已知其在情緒紊亂和抑郁中起主要作用。然而，它在調(diào)節(jié)免疫應(yīng) 答中的作用還未被知曉，理解得更少。
文獻己經(jīng)報道了外源加入血清素到淋巴細胞培養(yǎng)物的免疫 調(diào)節(jié)作用。在一些情況下，已顯示血清素刺激T細胞(Fooneta1.，1976， J. Immunol. 117:1545-1552 ; Kut et al" 1992, Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14:783-796 ; Young et al" 1993， Immunology 80:395-400)，而大多數(shù)實驗室報道，加入高濃度血清素抑制增殖 (Slauson et al" 1984, Cell. Immunol. 84:240-252; Khan et al" 1986， Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 81:378-380; Mossner & Lesch, 1998, Brain, Behavior, and Immunity 12:249-271)。因此，至多對于血清素在調(diào)節(jié)免 疫應(yīng)答中可能具有的作用——如果存在這種作用，現(xiàn)有技術(shù)是不清楚 的。
關(guān)于免疫應(yīng)答的功能調(diào)控，Gershoneta1.(1975, J.Exp.Med. 142:732-738)假設(shè)，在小鼠中，需要血清素調(diào)節(jié)T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)性 超敏(DTH)反應(yīng)。然而，本研究的作者將DTH反應(yīng)對血清素的依賴性 歸因于此生物胺的血管活性性質(zhì)。
來自Miles Research Center in West Haven, CT的一系列研 究表明，5-HT la受體在人和鼠T細胞中的存在和參與(Aune et al.， 1990, J. Immunol. 145:1826-1831 ; Aune et al., 1993， J. Immunol. 151:1175-1183; Aune et al.， 1994， J. Immunol. 153:1826-1831)。這些研 究確立了， IL-2刺激的人T細胞增殖會被色氨酸羥化酶——即，參與 色氨酸向血清素轉(zhuǎn)化的第一個酶——的阻斷所抑制，并且所述抑制會 通過加入5-羥色胺酸——即，被抑制酶的代謝產(chǎn)物——而被逆轉(zhuǎn)。而 且，應(yīng)用5-HTla-特異性受體拮抗劑，它們會阻斷人T細胞體外增殖。 在鼠模型中，它們證明了， la型受體拮抗劑而不是2型受體拮抗劑， 能夠抑制對oxazalone的體內(nèi)接觸敏感性反應(yīng)，而不是抗體應(yīng)答。
應(yīng)用la型和2型受體拮抗劑，Laberge et al. (1996, J. Immunol. 156:310-315)，血清素能夠誘導(dǎo)來自CD8+T細胞的趨化因子 IL-16,并且該活性能夠通過加入2型受體抑制劑而不是la受體拮抗劑 而被特異性抑制。因此，雖然現(xiàn)有技術(shù)表明血清素在免疫系統(tǒng)中起作 用，但不清楚所述作用是什么，并且沒有說明免疫系統(tǒng)能夠通過應(yīng)用 受體拮抗劑得到調(diào)節(jié)。
有少數(shù)參考文獻表明血清素可能在免疫系統(tǒng)中起作用。在 1989年，Askenase及其同事證明了 5-HTR2拮抗劑能夠在小鼠中抑制 遲發(fā)性超敏(DTH)反應(yīng)(Amiesen et al" 1989， J. Immunol. 142:3171-3179)。 Amiese等推斷，"遲發(fā)作用DTH效應(yīng)子T細胞可能表 達功能性5-HT2R并且這些受體可能需要體內(nèi)活化，以便T細胞局部 產(chǎn)生DTH的炎性淋巴因子依賴性DTH情況"。這些數(shù)據(jù)隨后被忽視了， 大概因為嚙齒動物肥大細胞含有血清素但人肥大細胞不含有血清素，因而該結(jié)果不適于人免疫應(yīng)答。后來，Aune et al. (1994, J. Immunol. 153:489-498)證明，5-HTRla拮抗劑能夠抑制鼠體內(nèi)DTH應(yīng)答，并且 表明，對色氨酸羥化酶(參與色氨酸向血清素轉(zhuǎn)化的第一個酶)的抑制會 抑制T細胞增殖。另外，這些作者提供了一系列重要的信息，但是沒 能認識到血清素在調(diào)節(jié)T細胞依賴性應(yīng)答中的更大作用。
巨噬細胞和淋巴細胞表達的受體能夠?qū)ρ逅禺a(chǎn)生應(yīng)答的 第一個證據(jù)是在1984年提出的(Roszman et al., 1984， Soc. Ne畫ci. 10:726)。在其間的年份中，已經(jīng)表明，在十四種已知的藥理學(xué)不同的 血清素受體中，靜息淋巴細胞表達類似于5-HT2A、 2B、 2C、 6和7的 受體(Ameisen et al.， 1989, J. Immunol. 142:3171-3179; Stefulj et al.， 2000， Brain, Behavior, and Immunity 14:219-224)和5-HT1A及5-HT3受 體在活化時上調(diào)(Aune et al.， 1993， J. Immunol. 151:1175-1183; Meyniel et al" 1997， Immunol. Lett. 55:151-160; Stefiilj et al" 2000， Brain， Behavior, and Immunity 14:219-224)。
雖然血清素受體對淋巴細胞和在免疫調(diào)節(jié)中的功能作用一 一如果有這些作用——從未被清楚闡明，但是普遍已知的是，除了作 為陽離子通道的3型受體之外的血清素受體，都是包含7個跨膜結(jié)構(gòu) 域的G蛋白偶聯(lián)受體(綜述參見Barnes and Sharp, 1999， NeuroPharm. 38:1083-1152)。更特異性地，1型受體作用于腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cAMP 下調(diào)(De Vivo & Maayani， 1986， J. Pharmacol. Exp. Ther. 238:248-252)。
相比于5-HT1A受體，靜息T細胞上存在的5-HT6和5-HT7 受體通過對血清素作出應(yīng)答從而上調(diào)cAMP而起作用(Ruat et al., 1993， Biochem. Biophys. Res. Commun. 193:268-276; Ruat et al" 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:8547-8551)。在明顯違反直覺的情況下，靜息細 胞上存在的5-HT6和5-HT7受體應(yīng)當(dāng)起減慢T細胞應(yīng)答的作用，而la 型受體應(yīng)當(dāng)?shù)窒麖?-HT6和5-HT7受體發(fā)出的信號。5-HT2A和5-HT2C 受體與磷脂酶C陽性偶聯(lián)，并且引起磷脂酰肌醇和細胞內(nèi)C^+的積累 增加，從而開啟蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)(綜述參見Boess andMartin, 1994， Neuropharmacology 33:275-317)。
以前假定，小鼠中需要血清素以引起T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)性 超敏反應(yīng)(DTH) (Gershon et al.， 1975， J. Exp. Med. 142:732-738)。得到的 結(jié)論是，DTH反應(yīng)對血清素的依賴性是由于此生物胺的血管活性性質(zhì)。 在文獻中混雜報道了血清素的免疫調(diào)節(jié)作用。在一些情況下，外源5-HT 已經(jīng)顯示出刺激活化的T細胞(Foon et al.， 1976, J. Immunol. 117:1545-1552; Kut et al.， 1992， Immunopharmacol. Immunotoxicol. 14:783-796; Young et al., 1993， Immunology 80:395-400)，而大多數(shù)實驗 室報道，高濃度外源性5-HT抑制活化的T細胞增殖(Slauson et al., 1984， Cell. Immunol. 84:240-252; Khan et al.， 1986， Int. Arch. Allergy Appl, Immunol. 81:378-380; Mossner & Lesch， 1998， Brain, Behavior, and Immunity 12:249-271)。因此，不清楚血清素對免疫系統(tǒng)可能具有什么 作用——如果存在這種作用，因為研究說明，此神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)和下調(diào) 免疫應(yīng)答。
對開發(fā)治療牛皮癬的療法存在長期的需求，其中所述治療 a)不包括使患者持續(xù)施用藥物；b)具有最小的副作用；和c)提供長 時期的癥狀減輕。本發(fā)明滿足了這種需求。發(fā)明簡述
本發(fā)明包括治療人類牛皮癬的方法，其中所述方法包括損 傷區(qū)施用(intmlesional administration)吩噻嗪至患者皮膚上的牛皮癬
本發(fā)明也包括治療人類牛皮癬的方法，其中所述方法包括 損傷區(qū)施用羥哌氟丙嗪或其衍生物，至患者皮膚上的牛皮癬損傷處。
—方面，羥哌氟丙嗪是羥哌氟丙嗪HCl，另一方面，羥哌 氟丙嗪是羥哌氟丙嗪癸酸鹽(酯)。損傷處。
在一個實施方式中，羥哌氟丙嗪以每個損傷約2.5 pg至約 50pg之間的劑量施用。在另一個實施方式中，羥哌氟丙嗪以每個損傷 約5 pg至約20 pg之間的劑量施用。在另一個實施方式中，羥哌氟丙 嗪以每個損傷約7.5 pg至約15 pg之間的劑量施用。在又一個實施方 式中，羥哌氟丙嗪以每個損傷約5 pg至約10 ng之間的劑量施用。在 優(yōu)選的實施方式中，羥哌氟丙嗪以每個損傷約10pg的劑量施用。
在另一個實施方式中，羥哌氟丙嗪以約0.1ml至約2ml之 間的體積施用。在另一個實施方式中，羥哌氟丙嗪以約0.5 ml至約1 ml 之間的體積施用。在又一個實施方式中，羥哌氟丙嗪以約0.75ml至約 1 ml之間的體積施用。
在本發(fā)明的另一方面，羥哌氟丙嗪直接注射到損傷處。在 本發(fā)明的可選方面，羥哌氟丙嗪通過離子電滲(iontophoresis)療法施 用到損傷處。發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及人類患者中自身免疫疾病牛皮癬的治療。治療 方案包括或是直接或是間接地向患者施用血清素相互作用的拮抗劑， 所述血清素與血清素受體相互作用。 一方面，應(yīng)用能夠或是直接或是 間接地抑制血清素與血清素受體的相互作用的吩噻嗪化合物。用于本 發(fā)明治療方案的優(yōu)選的吩噻嗪化合物是羥哌氟丙嗪或其衍生物。羥哌 氟丙嗪化合物的優(yōu)選施用途徑是將化合物直接輸送到牛皮癬損傷處， 即，損傷區(qū)輸送化合物至患者。
描述血清素與血清素受體相互作用的抑制的組合物和方法 在美國專利申請公開號2003/0100570中被公開。此外，羥哌氟丙嗪及 其衍生物調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的應(yīng)用描述于PCT申請?zhí)朠CT/US03/19595。這 些參考文獻的每一個整體并入本文作為參考。此外，應(yīng)用吩噻嗪化合 物的牛皮癬治療在授予Gil-Ad et al.的美國專利申請公開號US2004/0029860和US2005/0013853中提示。然而，這些專利申請沒有 公開化合物的損傷區(qū)輸送。相反，這些參考文獻的公開內(nèi)容清楚地表 明，施用于治療牛皮癬的吩噻嗪化合物一般應(yīng)當(dāng)以膏藥、凝膠或軟膏 的形式外部施用于患者，其中患者的皮膚不以任何方式刺破。可選地， 這些參考文獻公開了胃腸外輸送吩噻嗪化合物至患者用于治療牛皮 癬。
在本發(fā)明中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，輸送吩噻嗪化合物至牛皮癬患者 的優(yōu)選途徑是直接損傷區(qū)輸送(intralesional delivery)化合物至牛皮癬損 傷處。這是因為更精確的局部劑量可以施用給患者，這對患者提供了 快速的有益作用。此外，當(dāng)外部施用吩噻嗪化合物時，對患者存在著 施用高于推薦劑量的劑量的風(fēng)險，潛在地引起不需要的副作用。這在 應(yīng)用霜劑或藥膏并且在由患者而不是受訓(xùn)的專業(yè)人員施用時是特別重 要的。類似地，靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)輸送吩噻嗪化合物至患者治療牛皮癬 潛在地提供了高于患者對化合物的所需劑量的劑量，從而導(dǎo)致副作用 的風(fēng)險增加。損傷區(qū)施用具有由專業(yè)健康護理人員操作的優(yōu)勢，并且 從而確保將精確的所需劑量直接施用給受侵襲組織。定義
如本文所用，下列每一術(shù)語具有在本部分中與其相關(guān)的意義。
冠詞"一 (a)，，和"一(an)"用于本文，是指一或一以上(即， 至少一)的該冠詞在語法上的對象。作為示例，"一種要素(anelement)" 意味著一種要素或一種以上要素?！?026]如本文所用，"減輕(alleviate)"疾病意味著降低所述疾病一 種或多種癥狀的嚴重程度。
術(shù)語"施用器(applicator)"，如在此處所用的術(shù)語，是指用 于施用血清素與血清素受體相互作用的血清素抑制劑給牛皮癬患者的任何裝置，包括但不限于皮下注射用注射器、移液管、離子電滲療法 設(shè)備等等。
術(shù)語"有效量"，如此處所使用，意指抑制劑的量足以介導(dǎo) 通過細胞上的血清素受體傳遞的血清素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的可檢測的降低。應(yīng) 用本領(lǐng)域公知的標準方法，可以評價血清素信號傳遞，如同但不限于 本文其它處描述的方法，包括，例如，評價血清素和受體的結(jié)合水平 和/或評價細胞活化水平。
技術(shù)人員將會理解，該量可以變化，并且其可以根據(jù)許多 因素如被治療的疾病或病、被治療的人的年齡和健康及身體狀況、疾 病的嚴重程度、施用的具體化合物等容易地確定。
"同一性"用于本文，是指兩個聚合物分子之間的亞單位序列 相似性，例如，在兩個核酸分子之間，例如，兩個DNA分子或兩個 RNA分子之間，或兩個多肽分子之間。當(dāng)兩個分子的亞單位位點由相 同的單體亞單位占據(jù)時，例如，如果兩個DNA分子的每一個中的位置 都由腺嘌呤占據(jù)時，則它們在該位置具有同源性。兩個序列之間的同 源性是匹配或同源位點數(shù)的直接函數(shù)，例如，如果兩個化合物序列中 的位點中的一半(例如，在長度為10個亞單位的聚合物中的5個位點) 具有同源性，則這兩個序列具有50%的同源性，如果位點中的90%， 例如，10個位點中的9個，是匹配或同源的，則這兩個序列共有90% 的同源性。作為示例，DNA序列3'ATTGCC5'和3'TATGGC共有50% 的同源性。當(dāng)應(yīng)用于本領(lǐng)域時，術(shù)語"同一性"與"同源性"同義。
術(shù)語"免疫應(yīng)答"在本文中應(yīng)用，是指導(dǎo)致T細胞、B細胞、 天然殺傷(NK)細胞和/或抗原呈遞細胞中效應(yīng)子功能活化和/或失活的 過程。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，免疫應(yīng)答包括但不限于，任 何可檢測的輔助T細胞或細胞毒性T細胞應(yīng)答的抗原特異性或異源活 化、抗體產(chǎn)生、T細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)活化等。
術(shù)語"免疫細胞"在本文所用，是指參與引起免疫反應(yīng)的任 何細胞。這種細胞包括但不限于，T細胞、B細胞、NK細胞、抗原呈 遞細胞等。
術(shù)語"血清素與血清素受體相互作用的抑制劑"用于本文， 是指可檢測地抑制通過血清素類型受體進行的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何化合物 或分子。這種化合物包括血清素受體拮抗劑、反向激動劑等。
"說明性材料(Instructional material)",如在此處使用該術(shù) 語，包括出版物、錄音、圖表、或可用于傳達試劑盒中本發(fā)明的化合 物在實現(xiàn)減輕或治療牛皮癬中的有用性的任何其它表達媒介。試劑盒 的說明性材料可以，例如，附于含有本發(fā)明的化合物的容器中，或者 與含有所述化合物的容器一起運輸?？蛇x地，說明性材料可以與容器 分幵運輸，意圖在于，接受者協(xié)同使用說明性材料和化合物。
"損傷區(qū)輸送"如用于本文，是指將化合物直接輸送到皮 膚上的牛皮癬損傷處。該術(shù)語包括直接注射化合物到損傷處，也包括 輸送化合物到皮膚上的牛皮癬損傷處，其中皮膚在輸送期間不破裂(例 如，離子電滲輸送方法等)。然而，該術(shù)語明確排除直接施用于皮膚的 霜劑、軟膏、膏藥和凝膠的應(yīng)用。
"血清素受體"包括與血清素特異結(jié)合的多肽。
術(shù)語"特異結(jié)合"如本文所用，指識別和結(jié)合樣品中存在的 血清素家族蛋白(即，多巴胺能蛋白、腎上腺素能蛋白、組胺、褪黑素 和血清素)，但基本上不識別或結(jié)合樣品中的其它分子的受體。
術(shù)語"治療"疾病，如本文所用，指降低疾病或病癥的頻率， 從而降低動物經(jīng)歷的疾病或病癥的一個或多個癥狀中的癥狀的頻率。描述
本發(fā)明涉及治療人牛皮癬的方法，其中所述方法包括向需 要其的患者直接損傷區(qū)輸送化合物。如上所述，化合物優(yōu)選地是吩噻 嗪，更優(yōu)選地是羥哌氟丙嗪或其衍生物。然而，需要著重強調(diào)的是， 雖然本文提供的公開內(nèi)容描述羥哌氟丙嗪作為優(yōu)選化合物，但羥哌氟 丙嗪只是包含在本文中作為用于通過損傷區(qū)輸送化合物到患者而治療 牛皮癬的化合物的一個例子。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)被解釋為，包括羥哌 氟丙嗪衍生物和其它吩噻嗪類，雖然事實上本發(fā)明的示范性化合物是 羥哌氟丙嗪。本發(fā)明也應(yīng)當(dāng)被解釋為，包括血清素與其受體相互作用 的任何其它抑制劑，其中所述抑制劑通過損傷區(qū)輸送到達患者。
適用于本發(fā)明的藥物級羥哌氟丙嗪HC1可以得自多種來 源，包括American Pharmaceutical Partners (Schaumburg， IL)。在本發(fā)明 上下文中，羥哌氟丙嗪HC1意圖包括嚴格意義的羥哌氟丙嗪HC1和羥 哌氟丙嗪HC1衍生物、類似物、代謝物和其前體藥物。特別地，羥哌 氟丙嗪癸酸鹽(酯)應(yīng)當(dāng)特別解釋為包含在本發(fā)明中。羥哌氟丙嗪癸 酸鹽(酯)的作用與羥哌氟丙嗪HC1的作用相同。然而，羥哌氟丙嗪 的癸酸鹽(酯)衍生物從注射位點的緩慢釋放導(dǎo)致延長的作用持續(xù)時 間。藥物級羥哌氟丙嗪癸酸鹽(酯)可以從Bedford Labs (Bedford, OH) 獲得。本文也提示，羥哌氟丙嗪在本領(lǐng)域中也已知名稱為ProlixinTM和 Permitil 。
不論所應(yīng)用的羥哌氟丙嗪的形式如何，羥哌氟丙嗪被直接 施用于牛皮癬患者皮膚上的牛皮癬損傷中。這是通過應(yīng)用針和注射器、 或一系列針和某些類型的注射或注射器裝置實現(xiàn)的，其中皮膚實際上 被刺穿或破裂?？蛇x地，羥哌氟丙嗪通過離子電滲施用于損傷，應(yīng)用 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的普通的離子電滲技術(shù)。離子電滲或電驅(qū)動給藥 (ElectroMotive Drug Administration) (EMDA)定義為，利用直流電將離子 化的藥物外部引入皮膚。離子電滲是非常有效的輸送藥物到受侵襲部 位的方法。不同于將藥物直接輸送到炎癥區(qū)域，藥物的離子電滲將高 濃度的藥物通過組織平均播散。存在幾種不同的設(shè)備和方法，用于將 藥物離子電滲到人的皮膚中。例如，ProMed Products, RA FischerCompany和其它供給設(shè)備，用于使藥物跨皮膚離子電滲。此外，更近 來的離子電滲方法和設(shè)備公開于美國專利號RE38，341、 RE38，000、 RE37，796和RE36，626和美國專利申請?zhí)?004/0039328中，它們都授 予Henley，并以整體并入本文作為參考。
施用于患者的每一損傷的羥哌氟丙嗪的劑量考慮為約0.1 pg至約100pg的羥哌氟丙嗪。優(yōu)選地，羥哌氟丙嗪的量的范圍是每個 損傷約1 pg至約lOOpg羥哌氟丙嗪。更優(yōu)選地，每個損傷的羥哌氟丙 嗪施用量是約2.5嗎至約100 pg，甚至更優(yōu)選地，是約5.0 至約100 嗎；甚至更優(yōu)選地，是約7.5Mg至約75Mg;更優(yōu)選地，是約10嗎至 約60pg;甚至更優(yōu)選地，是約10嗎至約50pg;甚至更優(yōu)選地，是 約10至約40嗎；更優(yōu)選地，是約10嗎至約30嗎；甚至更優(yōu)選地， 是約10 pg至約20 最優(yōu)選地，是約每個損傷10嗎羥哌氟丙嗪。應(yīng)該理解，羥哌氟丙嗪量比本文所述較少的增加也包含在本發(fā)明中， 只要其落入公開范圍內(nèi)。
優(yōu)選羥哌氟丙嗪施用于損傷的體積是約3ml以下、優(yōu)選約 2.5 ml、更優(yōu)選約2.0ml、甚至更優(yōu)選約1.5ml、甚至更優(yōu)選約1.0ml， 并且甚至體積為lml以下，包括但不限于約750 ^1、 500 nl、 250 ^1、 100 ^d、 75jal、 50 pl、 25 h1、 10^1、 5^1，和甚至低至約1 pl。進一步 理解，小于本文所述的體積的增加包含在本發(fā)明中，只要其落入本文 所述的范圍內(nèi)。
技術(shù)人員， 一般是經(jīng)過訓(xùn)練的醫(yī)師，將知道施用羥哌氟丙 嗪到任一損傷和施用作為整體的患者的頻率。例如，給藥頻率將根據(jù) 疾病嚴重程度、待治療損傷的數(shù)目和大小、損傷愈合速度、患者的年 齡和性別、患者的總體健康、和對技術(shù)人員顯而易見的其它因素而改 變。
所應(yīng)用的具體羥哌氟丙嗪制劑將變化并也將取決于對技術(shù) 人員顯而易見的任意數(shù)目的因素。有用的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于甘油、水、鹽水、乙醇和其它藥學(xué)上可接受的鹽溶液如磷酸鹽 和有機酸的鹽。這些和其它藥學(xué)上可接受載體的例子描述于Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey),其公開內(nèi)容并入本文作為參考，如同其整體描述于本文。此外， 羥哌氟丙嗪及其衍生物和其它吩噻嗪的具體藥物制備物公開于同時提 交的美國專利申請，題目為"Novel Formulations for Phenothiazines， Including Fluphenazine and Its Derivatives"中，其全部公開內(nèi)容整體并入 本文作為參考。
藥物組合物可以以無菌可注射水或油性懸浮液或溶液的形 式制備、包封或出售。此懸浮液或溶液可以根據(jù)已知技術(shù)配制，并且 除活性成分之外可以包括其它成分如本文所述的分散劑、濕潤劑或懸 浮劑。這些無菌制劑可以應(yīng)用無毒腸道外可接受稀釋劑或溶劑制備， 如，例如，水或l，3-丁二醇。其它可接受稀釋劑和溶劑包括但不限于林 格液、等滲氯化鈉溶液和不揮發(fā)油，如合成的甘油一酯或甘油二酯。
用于本發(fā)明方法的藥物組合物可以以適于損傷內(nèi)輸送的制 劑施用、制備、包封和/或出售。其它考慮的制劑包括投射納米顆粒 (projected nanoparticles)、脂質(zhì)體制劑、含有活性成分的重新包封的紅 細胞、以及基于免疫學(xué)的制劑。組合物可以包含藥學(xué)上可接受的載體 和已知增加和協(xié)助藥物施用的其它成分。其它可能的制劑如納米顆粒、 脂質(zhì)體、重新包封的紅細胞、以及基于免疫學(xué)的系統(tǒng)也可以用于將化 合物輸送給患者。
如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"意指這樣的化 學(xué)組合物活性成分可以與其混合，并且在混合后，其可以用于將所 述活性成分施用給對象。
如本文所用，術(shù)語"生理上可接受的"酯或鹽意指活性成分 的酯或鹽形式，其與藥物組合物的任何其它組分相容，對施用組合物 的對象無害。下
本文所述的藥物組合物制劑可以通過任何已知方法或此后 藥學(xué)領(lǐng)域中開發(fā)的方法制備。總之，這些制備方法包括將活性成分與 載體或一種或多種其它輔助成分關(guān)聯(lián)起來，如果需要或必要，隨后將 產(chǎn)品成形或包封為所需的單劑量或多劑量單位。
本發(fā)明的藥物組合物可以以單一單位劑量或多個單一單位 劑量大批制備、包裝或銷售。如在本文所使用，"單位劑量(imitdose)" 是含有預(yù)定量的活性成分的藥物組合物的個別量?；钚猿煞值牧客ǔ?等于將被施用給對象的活性成分的劑量或者這類劑量的適宜部分，例 如，如這類劑量的二分之一或三分之一。
本發(fā)明的藥物組合物中活性成分、藥學(xué)上可接受載體和任 何另外的成分的相對量將可變，這取決于所治療對象的身份、身材和 狀況，并進一步取決于施用組合物的途徑。作為示例，組合物可以包 括0.1%至10(P/。(wAv)之間的活性成分。本發(fā)明藥物組合物的受控或持 續(xù)釋放制劑可以應(yīng)用常規(guī)技術(shù)制備。
本發(fā)明包括涉及損傷區(qū)輸送吩噻嗪化合物如羥哌氟丙嗪給 牛皮癬患者的各種試劑盒。該試劑盒包括有效量的化合物并進一步包 括施用器和使用它們的說明性材料。雖然示范性試劑盒包含在本文中， 鑒于本發(fā)明的公開內(nèi)容，其它有用試劑盒的內(nèi)容物對技術(shù)人員將是顯 而易見的。這些試劑盒中的每一個包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明進一步考慮損傷區(qū)施用羥哌氟丙嗪或其衍生物給患 者，其類固醇聯(lián)合施用。類固醇不需要與羥哌氟丙嗪化合物同時施用。 但是，類固醇可以在施用羥哌氟丙嗪之前、之后或期間施用給患者， 并且這些方案中的每一個應(yīng)該被解釋為包含在本文應(yīng)用的術(shù)語"聯(lián)合" 中。類固醇可以外部施用于患者的損傷處，類固醇可以如本文所述地 損傷區(qū)施用，或者類固醇可以經(jīng)口、胃腸外、或本領(lǐng)域中輸送類固醇 的任何其它方式施用。用于本發(fā)明的類固醇的非限制性例子包括地塞 米松、他扎羅汀(tazarotene)和甲氨喋呤。也考慮應(yīng)用非類固醇化合物，包括但不限于用于治療牛皮癬的etrentinate和異維甲酸(isotretinoin)與羥哌氟丙嗪聯(lián)合，如本文公開的。
本文引用的每一個和各個專利、專利申請和出版物的公開 內(nèi)容通過引用全部并入本文中。
盡管本發(fā)明己經(jīng)參考具體實施方式
進行了公開，但是顯然 的是，本領(lǐng)域其他技術(shù)人員可以設(shè)計本發(fā)明的其它實施方式和變化， 而不背離本發(fā)明的真正精神和范圍。所附權(quán)利要求意圖被解釋成包括 所有這類實施方式和等同變化。
權(quán)利要求
1.治療人牛皮癬的方法，所述方法包括損傷區(qū)施用吩噻嗪到所述患者的皮膚上的牛皮癬損傷。
2. 治療人牛皮癬的方法，所述方法包括損傷區(qū)施用羥哌氟丙嗪或 其衍生物到所述患者的皮膚上的牛皮癬損傷。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪是羥哌氟丙嗪HC1。
4. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪是輕哌氟丙嗪癸 酸鹽或酯。
5. 權(quán)利要求2的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以每個損傷約2.5 )ig 至約50 pg之間的劑量施用。
6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以每個損傷約5 Hg至約20 pg之間的劑量施用。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以每個損傷約7.5 lag至約15 ng之間的劑量施用。
8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以每個損傷約5 pg至約10 pg之間的劑量施用。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以每個損傷約10 pg的劑量施用。
10. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以約0.1 ml至約 2ml之間的體積施用。
11. 權(quán)利要求10所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以約0.5 ml至約lml之間的體積施用。
12. 權(quán)利要求11所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪以約0.75 ml 至約lml之間的體積施用。
13. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪被直接注射進所 述損傷。
14. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述羥哌氟丙嗪通過離子電滲施 用于所述損傷。
15. 權(quán)利要求2所述的方法，其中類固醇與所述羥哌氟丙嗪或其衍 生物聯(lián)合施用于所述患者。
16. 權(quán)利要求2所述的方法，其中非類固醇化合物與所述羥哌氟丙 嗪或其衍生物聯(lián)合施用于所述患者。
全文摘要
本發(fā)明包括人牛皮癬的治療，包括向患者的牛皮癬斑損傷區(qū)施用吩噻嗪，優(yōu)選羥哌氟丙嗪。
文檔編號A61P25/00GK101237878SQ200680021407
公開日2008年8月6日 申請日期2006年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者B·A·詹姆森, R·莫爾, S·羅斯 申請人:費城健康與教育公司;免疫控制公司