專利名稱：青光眼的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑。
背景技術(shù)：
青光眼是一種由各種病因引起眼壓升高、視神經(jīng)受損而萎縮、致 使視野異常、視力降低的疾病。由于一度發(fā)生萎縮的視神經(jīng)不可恢復(fù)， 所以青光眼若延誤治療則會導(dǎo)致失明，而且即使治療成功，也只能維 持現(xiàn)狀，而不能期望康復(fù)，是一種難治性疾病。另外，經(jīng)長期發(fā)展為 青光眼的可能性很大的高眼壓癥雖然不伴有視野異常，但是也蘊涵著 同樣的危險性。
青光眼分為先天性青光眼、繼發(fā)性青光眼、原發(fā)性青光眼這三種 類型。先天性青光眼是因先天性前房角發(fā)育不全，影響房水的排出而 引起的青光眼。繼發(fā)性青光眼是由炎癥或損傷等不明原因引起的青光 眼，除了葡萄膜炎和眼損傷等病因在于眼的青光眼以外，還有因糖尿 病導(dǎo)致的出血、治療其它疾病時長期使用類固醇激素等而引起發(fā)病的 青光眼。原發(fā)性青光眼是由不明原因引起的青光眼的總稱，在中老年 人中多見，是青光眼中最多的類型。根據(jù)房水排出障礙的原因，原發(fā) 性青光眼和繼發(fā)性青光眼進一步分為開角型青光眼和閉角型青光眼這 兩種類型。另外，盡管不伴有眼壓升高的正常眼壓青光眼發(fā)病的患者 也為數(shù)不少，但是無如如何，治療青光眼的第一目標(biāo)仍在于降低眼壓。
關(guān)于青光眼的治療方法，雖然在不能用藥物控制眼壓時和閉角型 青光眼患者發(fā)生急性青光眼發(fā)作時，實施激光療法(激光小梁形成術(shù)) 和手術(shù)療法(小梁切除術(shù)和小梁切開術(shù))等，但是藥物治療仍作為第 一選擇而被采用。
關(guān)于青光眼的藥物治療，使用擬交感神經(jīng)藥(腎上腺素等非選擇 性激動劑、阿可樂定等(X2受體激動劑)、交感神經(jīng)阻滯劑(噻嗎洛爾、 苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾(Metipranolol)等P受體阻滯劑；鹽酸布那唑嗪等c^受體阻滯劑)、 副交感神經(jīng)激動劑(毛果蕓香堿等)、碳酸酐酶抑制劑(乙酰唑胺等)、 前列腺素類(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前 列素等)等。
其中，鹽酸布那唑嗪不同于現(xiàn)有的青光眼治療劑，是一種最初作 為選擇性交感神經(jīng)a,受體阻滯劑被開發(fā)的藥劑。其作用機理為通過 點眼，在眼的局部起作用，促進房水從葡萄膜鞏膜流出途徑流出，從 而降低眼壓(非專利文獻l)。
另一方面，作為基于新作用機理的青光眼治療劑的候補，發(fā)現(xiàn)了 Rho激酶抑制劑(專利文獻1 2)。 Rho激酶抑制劑通過促進房水從小 梁流出途徑流出而降低眼壓(非專利文獻2)，還提示其作用取決于小 梁細(xì)胞中的細(xì)胞骨架的變化(非專利文獻2、非專利文獻3)。
對于青光眼和高眼壓癥，出于增強降眼壓作用的目的，還組合使 用具有降眼壓作用的藥劑。例如，有報告將前列腺素類和交感神經(jīng)阻 滯劑的組合進行給藥(專利文獻3)、和組合若干種具有降眼壓作用的 藥劑對眼進行給藥的青光眼治療方法(專利文獻4)等。還有組合Rho 激酶抑制劑與P受體阻滯劑(專利文獻5)、和組合Rho激酶抑制劑與 前列腺素類(專利文獻6)的青光眼治療劑的報告。
然而，尚不能說上述已知的青光眼和高眼壓癥的治療劑和治療方 法在作為降眼壓效果的作用強度和持續(xù)時間方面能夠滿足。特別是在 正常眼壓青光眼的情況下，降低正常眼壓比降低升高的眼壓更加困難。 在使用上述的現(xiàn)有藥劑或它們的組合治療正常眼壓青光眼時存在限 度，而臨床要求更進一步地增強降眼壓作用。
在這種狀況中，既沒有組合Rho激酶抑制劑和選擇性交感神經(jīng)ai 受體阻滯劑治療青光眼的報告，也沒有關(guān)于該組合所產(chǎn)生的并用效果 的記述。
專利文獻1:國際公開WO00/09162號小冊子 專利文獻2:日本特開平11一349482號公報 專利文獻3:日本特許第2726672號公報 專利文獻4:國際公開WO02/38158號小冊子 專利文獻5:日本特開2004—182723號公報
專利文獻6:日本特開2004_ 107335號公報
非專利文獻l:日眼會誌，94 (8)， 762 — 768 (1990)
非專利文獻2: IOVS， 42 (1)， 137—144 (2001)
非專利文獻3: IOVS， 42 (5)， 1029—1037 (2001)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種降眼壓作用強大且其持續(xù)時間被延長 的青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑。
本發(fā)明的發(fā)明人為解決上述課題而進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 通過將Rho激酶抑制劑和a,受體阻滯劑組合進行給藥，能夠發(fā)揮強大 的降眼壓作用，并且能夠延長其持續(xù)時間。
艮P，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容
1) 一種青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于，含有Rho激酶抑制
劑和al受體阻滯劑的組合。
2) —種高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于，含有Rho激酶抑 制劑和a,受體阻滯劑的組合。
3) Mo激酶抑制劑和a,受體阻滯劑的組合在制造青光眼的預(yù)防 或治療劑中的使用。
4) Rk)激酶抑制劑和ai受體阻滯劑的組合在制造高眼壓癥的預(yù) 防或治療劑中的使用。
5) —種青光眼的預(yù)防或治療方法，其特征在于，將Rho激酶抑制 劑和a,受體阻滯劑組合進行給藥。
6) —種高眼壓癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于，將Rho激酶抑 制劑和ai受體阻滯劑組合進行給藥。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種降眼壓作用強大且其持續(xù)時間被延長 的青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑。


圖1為表示各給藥組的眼壓的經(jīng)時變化的圖。使用基于初期眼壓
的變化值(平均值土標(biāo)準(zhǔn)差)表示眼壓。〇布那唑嗪單獨給藥組；□ : (S)-( — )-l-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l,4-高哌嗪單獨給藥組;
布那唑嗪和(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌嗪
合并給藥組。
圖2為表示各給藥組的眼壓的經(jīng)時變化的圖。使用基于初期眼壓 的變化值(平均值士標(biāo)準(zhǔn)差)表示眼壓。〇布那唑嗪單獨給藥組； 六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓單獨給藥組；布那
唑嗪和六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓合并給藥組。
具體實施例方式
在本發(fā)明中，所謂Rho激酶抑制劑，意指抑制作為一種低分子量 GTP結(jié)合蛋白已知的"Rho"的磷酸化酶即Rho激酶的物質(zhì)。
作為該Rho激酶抑制劑，以特開平11一3494S2號公報(上述專利 文獻2)記載的異喹啉衍生物為首，可以列舉國際公開第05/37198 號小冊子、國際公開第05/37197號小冊子、國際公開第05/35501 號小冊子、國際公開第05/35506號小冊子、國際公開第05/35503 號小冊子、國際公開第05/34866號小冊子、國際公開第04/84813 號小冊子、日本特開2004—250410公報、國際公開第04/39796號小 冊子、國際公開第04/22541號小冊子、國際公開第03/59913號小 冊子、國際公開第03/62227號小冊子、國際公開第01/68607號小 冊子、國際公開第01/56988號小冊子記載的化合物、和(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l，4-高哌嗪(國際公幵第99/20620號小 冊子)、六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l,4-二氮雜卓(Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999262: 1 (211—215))、 Y-39983 (BIO Clinica (2002)， 17(13), 1191 — 1194; 4th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm(Feb 28 2002， Seville) 2002: 2.; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005， Fort Lauderdale) 2005; Abst 3787/B145.)等。
其中，優(yōu)選(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌嗪 或其鹽、六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓或其鹽、以及 Y-39983,特別優(yōu)選(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌 嗪的鹽。
(S)-(—H-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l,4-高哌嗪是一種除具有Rho激酶抑制作用外，還具有P物質(zhì)拮抗作用和白三烯D4拮抗作 用的化合物，能夠采用公知的方法，例如國際公開第99/20620號小 冊子所述的方法制造。
六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓能夠采用公知的方法， 例如日本特開昭61—227581號公報所述的方法制造。此外，還能夠作 為醫(yī)藥品(Eril S (通用名鹽酸法舒地爾水合物)，旭化成制藥)獲 得并使用。
另外，Y-39983已知為一種顯示強大的降眼壓作用的化合物，對正 常眼壓的家兔進行點眼給藥1小時后，家兔的眼壓開始下降，點眼2 4小時后，顯示最大的降眼壓作用，該作用為濃度依賴性，濃度為0.1% 時，最大眼壓下降值為15mmHg (BIOClinica (2002)， 17 (13) ， 1191 —1194;她Int Symp Ocular Pharmacol Pharm(Feb 28 2002， Seville )2002: 2. ; Anmi Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005: Abst 3787/B145.)。
作為(SH—H-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l,4-高哌嗪和六氫 -l-(5-異喹啉磺酰基)-lH-l，4-二氮雜卓的鹽，可以列舉鹽酸、.硫酸、硝 酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸的鹽；或者乙酸、酒石酸、乳酸、擰檬 酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、 萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸的鹽等制藥上可接受的鹽，特別優(yōu)選鹽酸 鹽。
(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l,4-高哌嗪的鹽和六氫 -1-(5-異喹啉磺?；?-111-1,4-二氮雜卓或其鹽，不僅能夠作為未溶劑化 型存在，也能夠作為水合物或溶劑合物存在，在本發(fā)明中，包括所有 的結(jié)晶型以及水合物或溶劑合物。
在本發(fā)明中，所謂on受體阻滯劑，意指通過與交感神經(jīng)on受體結(jié) 合而抑制神經(jīng)遞質(zhì)與該受體的結(jié)合，從而抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用的 藥劑。
作為該a,受體阻滯劑，例如，可以列舉布那唑嗪和國際公開第99 /043652號小冊子所述的吲哚衍生物、特別是特戊酸(R)-3-[7-氨甲酰 基-5[-2-[p-(乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-lH-吲哚-l-基]丙基鹽酸 鹽(KRG-3332 (KISSEI藥品))等。其中，優(yōu)選布那唑嗪。
布那唑嗪是一種最初作為選擇性交感神經(jīng)W受體阻滯劑被開發(fā)的 藥劑，已知其具有通過促進房水從葡萄膜鞏膜流出途徑流出而降低眼
壓的作用(Ocular Pharmacol Ther 1998, 14 (3) :217.)，能夠采用公 知的方法，例如日本特開昭49一066690號公報所述的方法制造。另夕卜， 作為點眼用制劑，能夠使用作為青光眼、高眼壓癥治療劑的"Detantol 0.01%點眼液"(參天制藥)。
在組合使用Rho激酶抑制劑和a,受體阻滯劑的情況下，如下述實 施例所述，可觀察到即使對正常眼壓也具有強大且持續(xù)時間被延長的 降眼壓作用。因此，含有這些藥劑的醫(yī)藥，作為青光眼和高眼壓癥的 預(yù)防或者治療劑非常有用。這里，作為青光眼，例如，可以列舉原發(fā) 性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、房水分泌過多性青光眼、高眼壓 癥、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高褶虹膜綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、皮質(zhì)類固醇性青光眼、囊膜性青光眼、 色素性青光眼、淀粉狀蛋白性青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光 眼等。另外，所謂高眼壓癥，也稱為眼性高血壓癥，意指雖然未見視 神經(jīng)有明確病變，但卻表現(xiàn)出異常的高眼壓的癥狀，包括手術(shù)后出現(xiàn) 的高眼壓等很多高眼壓狀態(tài)。
本發(fā)明的含有Rho激酶抑制劑和a,受體阻滯劑的組合的青光眼或 高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑，作為配合藥劑，即可以是將各自的有效 量按適當(dāng)?shù)呐浜媳戎瞥赏粍┬偷膹?fù)方制劑，也可以是能夠?qū)⒑懈?自的有效量的藥劑單獨制成的制劑同時或者間隔分別使用的藥盒。
上述制劑，優(yōu)選眼科用藥劑，特別優(yōu)選用作點眼用的藥劑，該點 眼劑可以是水性點眼劑、非水性點眼劑、懸浮液性點眼劑、乳濁液性 點眼液、眼軟膏等任意種類。作為適于給藥方式的組合物，能夠根據(jù) 需要，配合藥學(xué)上可接受的載體，例如等滲劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、pH 調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、增稠劑等，采用本領(lǐng)域技術(shù)人 員公知的制劑方法制造該藥劑。
作為等滲劑，可以列舉葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露醇、 木糖醇、山梨醇等糖類；丙三醇、聚乙二醇、丙二醇等多元醇類；氯
化鈉、氯化鉀、氯化鈣等無機鹽類等。其配合量優(yōu)選為組合物總量的o
5重量％。
作為螯合劑，可以列舉依地酸二鈉、依地酸二鈉鈣、依地酸三鈉、 依地酸四鈉、依地酸鈣等依地酸鹽類、乙二胺四乙酸鹽、氮川三乙酸
或其鹽、六偏磷酸鈉、檸檬酸等，其配合量優(yōu)選為組合物總量的0 0.2 重量％。
作為穩(wěn)定劑，可以列舉亞硫酸氫鈉等，其配合量優(yōu)選為組合物總 量的0 1重量％。
作為pH調(diào)節(jié)劑，可以列舉鹽酸、碳酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、硼 酸等酸，還可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物、碳酸鈉等 堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、乙酸鈉等堿金屬乙酸鹽、檸檬酸鈉等堿金 屬擰檬酸鹽、氨丁三醇等堿等，其配合量優(yōu)選為組合物總量的0 20 重量％。
作為防腐劑，可以列舉山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基 苯甲酸酯、葡萄糖酸氯己定、苯扎氯銨、芐索氯銨、西吡氯銨等季銨 鹽、垸基多氨基乙基甘氨酸、氯丁醇、POLYQUAD、聚六甲基雙胍、 氯己定等，其配合量優(yōu)選為組合物總量的0 0.2重量％。
作為抗氧化劑，可以列舉亞硫酸鈉、干燥亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、 濃縮混合生育酚等，其配合量優(yōu)選為組合物總量的0 0.4重量％。
作為增溶劑，可以列舉對羥基苯甲酸鈉、丙三醇、D-山梨醇、葡 萄糖、丙二醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、D-甘露醇等，其配合量優(yōu)選為組合物總量的0 3重量％。
作為增稠劑，可以列舉聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、黃原膠、硫酸軟骨素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡啶烷酮、聚乙烯醇等，其配合量優(yōu) 選為組合物總量的0 70重量％。
當(dāng)調(diào)制點眼劑時，例如，能夠采用下述方法進行調(diào)制將所期望 的上述成分溶解或懸浮于滅菌精制水、生理食鹽水等水性溶劑、或者 棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等植物油等非水性溶劑中，并調(diào)整 至規(guī)定的滲透壓，實施過濾滅菌等滅菌處理。此外，當(dāng)調(diào)制眼軟膏劑 時，除了含有上述各種成分外，還能夠含有軟膏基劑。作為上述軟膏 基劑，沒有特別限定，可以舉出優(yōu)選的凡士林、液體石蠟、聚乙烯等油性基劑；通過表面活性劑等使油相和水相乳化的乳劑性基劑；由羥 丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇等構(gòu)成的水溶性基劑等。
當(dāng)將本發(fā)明的青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑制成藥盒時， 能夠如下設(shè)計將如上分別制成制劑的含有Rho激酶抑制劑和a,受體 阻滯劑的藥劑分別包裝，給藥時分別從各自的包裝中取出醫(yī)藥品制劑 使用?；蛘?，也能夠?qū)⒏髯缘尼t(yī)藥品制劑以適于每一次合并給藥的方 式包裝好。
在將本發(fā)明的青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑進行給藥時， 其給藥量因患者的體重、年齡、性別、癥狀、給藥方式和給藥次數(shù)等 而不同。通常，對成年人，Rho激酶抑制劑的給藥量為1日0.025 2000嗎、優(yōu)選為1日0.1 1000嗎的范圍；a,受體阻滯劑的給藥量為1 日10 1250嗎、優(yōu)選為1日50 250嗎的范圍。
給藥次數(shù)沒有特別限定，優(yōu)選一次或分?jǐn)?shù)次給藥。使用液體點眼 劑時， 一次1 數(shù)滴點眼即可。使用藥盒時，既可以將各自的單獨制劑 同時給藥，也可以間隔5分鐘 24小時給藥。
以下，對本發(fā)明進行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不限于此。
實施例
實施例1
為了研究Rho激酶抑制劑和ai受體阻滯劑的組合帶來的有用性， 比較研究了將兩種藥劑對實驗動物單獨或者合并給藥時的降眼壓效 果。
1.被檢化合物溶液的調(diào)制
A. (S)-( — )-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l,4-高哌嗪溶液的
調(diào)制
將(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l，4-高哌嗪一鹽酸鹽 二水合物溶解于生理食鹽水中，然后添加磷酸二氫鈉、氫氧化鈉中和 溶液(pH6.0)，調(diào)制成期望濃度的(S)-(—H-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l，4-高哌嗪溶液。
B. 六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓溶液的調(diào)制 直接使用市售的"ErifS"(旭化成制藥)。
C.布那唑嗪溶液的調(diào)制
直接使用市售的"Detantol0.01。/。點眼液"(參天制藥)。
2.試驗方法
研究了(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌嗪和布 那唑嗪合并給藥時的降眼壓效果。作為比較對照，還研究了布那唑嗪 單獨給藥或(S)-( —)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌嗪單 獨給藥時的降眼壓效果。
同樣，研究了六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l,4-二氮雜卓和布那唑 嗪合并給藥時的降眼壓效果。作為比較對照，還研究了布那唑嗪單獨 給藥或六氫-l-(5-異喹啉磺酰基)-lH-l,4-二氮雜卓單獨給藥時的降眼壓 效果。
A. 試驗使用的藥劑和動物
(S)陽(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌嗪溶液0.5% 溶液(點眼量50pL)
六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓溶液鹽酸法舒地爾水 合物注射液(1.5%溶液，商品名:Eril S，點眼量50pL)
布那唑嗪溶液布那唑嗪點眼液(商品名Detantol0.0P/。點眼液， 點眼量50pL)
試驗動物日本白色家兔(品系JW;性別雄性；1組5 10
只)
B. 給藥方法和測定方法 (1)藥劑的合并給藥
1) 向?qū)嶒瀯游锏膬裳蹆?nèi)各點入一滴4%鹽酸丁氧普魯卡因點眼液
(商品名Benoxil Ophthalmic Solution 0.4%)，局部麻醉(數(shù)據(jù)僅取自 點眼側(cè))。
2) 在即將進行被檢化合物溶液的給藥之前測定眼壓，將其作為初 期眼壓。
3) 向?qū)嶒瀯游锏膯窝蹆?nèi)點入布那唑嗪溶液，接著，向同一只眼內(nèi) 點入(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l,4-高哌嗪溶液。
4) 兩種藥劑點眼后的1小時、2小時、3小時、4小時和5小時之 后，向?qū)嶒瀯游锏膬裳蹆?nèi)各點入一滴0.4%鹽酸丁氧普魯卡因點眼液局部麻醉后，測定眼壓。
(2)藥劑的單獨給藥
將(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-l,4-高哌嗪溶液或布 那唑嗪溶液單獨點眼，按照與上述合并給藥試驗相同的測定時間進行 試驗。
采用與上述(1)、 (2)相同的方法，進行六氫-l-(5-異喹啉磺酰 基)-lH-l，4-二氮雜卓溶液和布那唑嗪溶液的合并給藥和兩種藥劑各自 的單獨給藥。 3.結(jié)果和討論
試驗結(jié)果如圖1和圖2所示。使用基于初期眼壓的變化值(平均 值士標(biāo)準(zhǔn)差)表示眼壓。
如圖1所明示，(S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l,4-高 哌嗪和布那唑嗪的合并給藥組，相比于藥劑單獨給藥組，即 (S)-(—)-l-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l，4-高哌嗪給藥組或布那唑 嗪給藥組，顯示出更優(yōu)異的降眼壓作用。另外，即使在單獨給藥組的 降眼壓作用消失3小時之后、4小時之后，合并給藥組的作用仍在持續(xù)， 因此顯示出作用持續(xù)性的提高。
在圖2中，同樣，六氫-1-(5-異喹啉磺酰基)-1H-l，4-二氮雜卓和布 那唑嗪的合并給藥組，相比于單獨給藥組，即六氫-l-(5-異喹啉磺酰 基)-lH-l,4-二氮雜卓給藥組和布那唑嗪給藥組，也顯示出更優(yōu)異的降眼 壓作用。另外，即使在單獨給藥組的降眼壓作用消失5小時之后，合 并給藥組的降眼壓作用仍在持續(xù)，因此顯示出作用持續(xù)性的提高。
根據(jù)以上試驗結(jié)果可知，通過組合使用布那唑嗪和(5)-( — )_1-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-l,4-高哌嗪或者組合使用布那唑嗪和六 氫-l-(5-異喹啉磺?；?-lH-l，4-二氮雜卓，均能夠獲得更強的降低眼壓 效果，并且均能夠提高持續(xù)效果。
權(quán)利要求
1.一種青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于含有Rho激酶抑制劑和α1受體阻滯劑的組合。
2. 如權(quán)利要求1所述的青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于Rho激酶抑制劑為問-(一)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1，4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于al受體阻滯劑為鹽酸布那唑嗪。
4. 如權(quán)利要求1 3中任一項所述的青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于其為復(fù)方藥劑。
5. 如權(quán)利要求1 3中任一項所述的青光眼的預(yù)防或治療劑，其特征在于其為由含有Rh0激酶抑制劑的藥劑和含有a,受體阻滯劑的藥劑組成的藥盒。
6. —種高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于含有Rho激酶抑制劑和ai受體阻滯劑的組合。
7. 如權(quán)利要求6所述的高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于Rho激酶抑制劑為(S)-(—)-1-(4-氟代-5-異喹啉磺酰萄-2-甲基-1，4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于CH受體阻滯劑為鹽酸布那唑嗪。
9. 如權(quán)利要求6 8中任一項所述的高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于其為復(fù)方藥劑。
10. 如權(quán)利要求6 8中任一項所述的高眼壓癥的預(yù)防或治療劑，其特征在于其為由含有Rh0激酶抑制劑的藥劑和含有&受體阻滯劑 的藥劑組成的藥盒。
11. Rho激酶抑制劑和cd受體阻滯劑的組合在制造青光眼的預(yù)防或治療劑中的使用。
12. Rho激酶抑制劑和ai受體阻滯劑的組合在制造高眼壓癥的預(yù) 防或治療劑中的使用。
13. —種青光眼的預(yù)防或治療方法，其特征在于將Rho激酶抑制劑和a,受體阻滯劑組合進行給藥。
14. 一種高眼壓癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于將Rho激酶抑制劑和a,受體阻滯劑組合進行給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種降眼壓作用強大且其持續(xù)時間被延長的青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或者治療劑。本發(fā)明的青光眼的預(yù)防或治療劑含有Rho激酶抑制劑和α₁受體阻滯劑的組合。
文檔編號A61K45/00GK101198354SQ20068002152
公開日2008年6月11日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者松本次郎, 水野憲 申請人:興和株式會社