專利名稱：：普拉格雷給藥方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及給有需要的患者施用普拉格雷(prasugrel)的給藥方案。
背景技術(shù)：
：包括心肌梗死和缺血性中風(fēng)在內(nèi)的血管疾病是死亡和殘疾的主要原因。雖然引起血管疾病的過(guò)程復(fù)雜而且沒有被完全理解，但是許多理論所共有的基本病因?qū)W包括由于動(dòng)脈粥樣硬化性損害形成而導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化和導(dǎo)致血栓形成或血栓栓塞的斑塊破裂。2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-cj吡啶(普拉格雷)一一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑一是體內(nèi)ADP-介導(dǎo)的血小板聚集的有效抑制劑。美國(guó)專利5,288,726公開了包括普拉格雷在內(nèi)的四氫瘞呤并吡咬衍生物。美國(guó)專利6,693,115B2公開了普拉格雷的酸加成鹽。美國(guó)專利公開物2004/0024013Al公開了通過(guò)施用普拉格雷或其可藥用的鹽和阿司匹林治療血管疾病的方法。美國(guó)專利6,693,115B2還公開了口服施用的單位劑量方案，包括施用O.lmg(優(yōu)選lmg)至1000mg(優(yōu)選500mg)普拉格雷的酸加成鹽。所建議的給藥方案進(jìn)一步包括每天施用以上單位劑量1至7次。本發(fā)明的給藥方案(l)提供了最大益處，(2)使安全性事件和/或不良事件減至最少和/或(3)使無(wú)應(yīng)答問(wèn)題減至最少。發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療人的血管疾病的方法，其包括下列步驟(a)施用約30mg至70mg式(I)化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽的負(fù)荷劑量；<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)之后(b)施用約7.5mg至15mg式(I)化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽的維持劑本發(fā)明還提供了一種施用式(I)化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、活性代謝物、前藥、外消旋物或?qū)τ丑w的給藥方案，其中血栓形成誘發(fā)的或栓塞形成誘發(fā)的疾病是急性冠狀動(dòng)脈綜合征。本發(fā)明還提供了一種施用式(I)化合物或其可藥用的鹽、溶劑合物、活性代謝物、前藥、外消旋物或?qū)τ丑w以治療血栓形成誘發(fā)的或栓塞形成誘發(fā)的疾病的給藥方案，其中血栓形成誘發(fā)的或栓塞形成誘發(fā)的疾病是用冠狀動(dòng)脈介入術(shù)如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)(包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù))聯(lián)合治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征。本發(fā)明還提供了在進(jìn)行了PCI的沒有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中或在進(jìn)行了其它血管介入治療(例如頸動(dòng)脈支架置入術(shù)、腎動(dòng)脈支架置入術(shù)、外周動(dòng)脈支架置入術(shù))的患者中使用普拉格雷的給藥方案。本發(fā)明還提供了一種使用式(I)化合物的HC1鹽的給藥方案，其包括施用作為負(fù)荷劑量的相當(dāng)于40至60mg堿的所述HCl鹽，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用維持劑量的相當(dāng)于10至15mg堿的普拉格雷HCl。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種給藥方案，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于40mg式(I)化合物并且日維持劑量相當(dāng)于10mg式(I)化合物。本發(fā)明還提供了一種給藥方案，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于60mg式(I)化合物并且日維持劑量相當(dāng)于10mg式(I)化合物。本發(fā)明還提供了一種給藥方案，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于40mg式(I)化合物并且日維持劑量相當(dāng)于15mg式(I)化合物。本發(fā)明還提供了一種給藥方案，其包括施用相當(dāng)于15mg式(I)化合物的維持劑量的普拉格雷HC1。本發(fā)明還提供了一種給藥方案，其包括施用相當(dāng)于10mg式(I)化合物的維持劑量的普拉格雷HC1。本發(fā)明還提供了一種與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)聯(lián)合使用普拉格雷HC1治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的給藥方案，其包括施用相當(dāng)于40mg至60mg式(I)化合物的負(fù)荷劑量和/或相當(dāng)于10mg至15mg式(I)化合物的日維持劑量。本發(fā)明還提供了一種在具有高危血管疾病(high-riskvasculardisease)的患者中治療血栓形成誘發(fā)的或栓塞形成誘發(fā)的中風(fēng)或動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性事件的給藥方案，其包括施用相當(dāng)于40至60mg堿的式(I)化合物的負(fù)荷劑量和/或相當(dāng)于10至15mg式(I)化合物的維持劑量。本發(fā)明涉及一種給藥方案，其包括單獨(dú)施用或與其它有效治療和/或預(yù)防血管疾病的抗血小板劑如日劑量為約50mg至500mg、優(yōu)選約75mg至325mg的阿司匹林組合施用相當(dāng)于約40至60mg堿的負(fù)荷劑量和/或相當(dāng)于約10至15mg堿的日維持劑量的式(I)化合物的鹽酸加成鹽(普拉格雷HCl)。定義就本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)"血管疾病"是指通過(guò)使用噻吩并吡啶、特別是普拉格雷可治療的、可預(yù)防的或能被改善的疾病。本發(fā)明所涵蓋的血管疾病的實(shí)例包括冠狀動(dòng)脈閉塞、再狹窄、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)(包括進(jìn)行了醫(yī)學(xué)處理的ACS(ACS-MM))、高危血管疾病(HRVD)、腦血管動(dòng)脈瘤(CAV)、充血性心力衰竭、心臟性交替(cardiacalternation),心室壁瘤、心壁動(dòng)脈瘤、心肌梗死、心臟停搏、心律失常(包括心房纖維性顫動(dòng))、心源性水腫、心性呼吸困難、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、心性咯血、心瓣關(guān)閉不全(cardiacincompetence)、心臟雜音、心性昏厥、心臟壓塞、腦血管疾病和/或外周動(dòng)脈疾病。本文所用的術(shù)語(yǔ)"施用"旨在包括各種施用途徑，特別是口服，其使得本發(fā)明的化合物可發(fā)揮其預(yù)期的治療和/或預(yù)防血管疾病發(fā)生或復(fù)發(fā)的功能。本文所用的術(shù)語(yǔ)"血栓形成，，和"血栓栓塞"具有其通常的含義。因此，血栓形成誘發(fā)的或血栓栓塞誘發(fā)的疾病是由血栓形成或血栓栓塞/血栓形成或血栓栓塞易感性的存在或者由血栓形成或血栓松塞/血栓形成或血栓栓塞易感性的條件而引起或加重的疾病。此類疾病的實(shí)例包括一些其特征被描述為血管疾病的疾病，如心肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、肺栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、深靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、心臟手術(shù)或血管手術(shù)后的血栓性再閉塞、外周血管血栓形成、與血管障礙有關(guān)的糖尿病和/或X綜合征(代謝綜合征)以及心力衰竭。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"具有其通常的含義，包括改善、抑制、預(yù)防血管疾病(包括血栓形成誘發(fā)的或血栓栓塞誘發(fā)的血管疾病)如心肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、肺栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、深靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、心臟手術(shù)或血管手術(shù)后的血栓性再閉塞、外周血管血栓形成、與血管障礙有關(guān)的糖尿病和/或x綜合征(代謝綜合征)、與糖尿病有關(guān)的血管疾病以及心力衰竭的發(fā)生或復(fù)發(fā)、降低其嚴(yán)重性或影響。普拉格雷是式(I)化合物的非專有名(通用名)?；瘜W(xué)文摘社(ChemicalabstractService,CAS)以嚢括堿和HC1鹽的形式列出了普拉格雷。在世界衛(wèi)生組織(WHO)指定的國(guó)際非專有名(InternationalNonproprietaryName,INN)中普拉格雷被登記為乙酸5■[(lRS)-2國(guó)環(huán)丙基-l-(2-氟苯基)誦2國(guó)氧代乙基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2基酯。在美國(guó)藥物命名(UnitedStatesAdoptedName,USAN)中普拉格雷鹽酸鹽被登記為(±)-2-[2-乙酰氧基-6，7-二氫噻吩并[3,2-c吡咬-5(4H)-基-l-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮鹽酸鹽。就本發(fā)明的目的而言，普拉格雷是式(I)化合物的堿。除了在有說(shuō)明的情況下，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中本發(fā)明涉及使用式(I)化合物的堿得到的觀察結(jié)果。本文所用的術(shù)語(yǔ)"負(fù)荷劑量"是指在急性表現(xiàn)出急性形式的血管疾病如血栓栓塞、再狹窄等或者處于表現(xiàn)出所述疾病的迫在眉睫的危險(xiǎn)或情況中的患者中控制、阻止、治療或預(yù)防特定血管疾病的逐步變重(escalation)所必需的、足夠的和/或有效的式I化合物的量。負(fù)荷劑量的一個(gè)定義是指從疾病顯現(xiàn)(presentation)的時(shí)間到開始其它操作例如手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入或其它血管成形術(shù)的時(shí)間(包括在此類操作后即刻)施用于患者的式I化合物、其可藥用的鹽、溶劑合物等或其它血小板聚集抑制劑的量。更一般而言，負(fù)荷劑量是為控制、阻止患者的在疾病顯現(xiàn)之后但在開始或完成介入術(shù)之前或在開始維持劑量之前某時(shí)所給定的病癥或?yàn)轭A(yù)防所迷病癥進(jìn)一步惡化所施用的一種(或多種)藥物的量。就本發(fā)明的目的而言，可以在對(duì)合格護(hù)理人員而言疾病顯現(xiàn)后的即刻前后到疾病顯現(xiàn)后約7天、更優(yōu)選約1小時(shí)至3天、最優(yōu)選從疾病顯現(xiàn)后約15分鐘至約1天的一段時(shí)間中施用合理的負(fù)荷劑量，并且該合理的負(fù)荷劑量在該段時(shí)間內(nèi)可包括由治療醫(yī)師確定為必需的多個(gè)劑量。應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)于特定的患者或患者群體，治療醫(yī)師可以推薦將負(fù)荷劑量分成多個(gè)分劑量來(lái)使用。例如，醫(yī)師可以針對(duì)特定的患者或患者群體推薦相當(dāng)于約20mg至30mg式I化合物的負(fù)荷劑量分劑量和/或針對(duì)特殊的群體或特定患者的具體表現(xiàn)和/或醫(yī)療史推薦維持劑量分劑量。類似地，為了達(dá)到40至60mg的負(fù)荷劑量，治療醫(yī)師可以推薦以適合于患者具體情況的適當(dāng)時(shí)間間隔使用兩個(gè)20至30mg的劑量。因此，本發(fā)明考慮并涵蓋了一次或多次^f吏用負(fù)荷劑量分劑量以達(dá)到特定患者或患者群體所需的負(fù)荷劑量。無(wú)論選擇何種方法，均在輔助的介入術(shù)開始之前或在此類操作之后即刻但在維持劑量開始之前給予負(fù)荷劑量。在不進(jìn)行介入術(shù)的情況下，仍然可以施用負(fù)荷劑量以阻止、穩(wěn)定或控制情形，然后根據(jù)需要施用維持劑量以使患者恢復(fù)至基線或接近基線的狀況。本文所用的短語(yǔ)"約，，或"相當(dāng)于，，僅指摩爾重量等價(jià)或化學(xué)等價(jià)的以酸加成鹽、優(yōu)選HC1鹽或其溶劑合物形式給出的式I化合物。例如，除非另有說(shuō)明，否則短語(yǔ)"相當(dāng)于約60mg負(fù)荷劑量的普拉格雷或其可藥用的鹽"意指所選擇的活性成分的量是基于60mg普拉格雷(堿)計(jì)算出的。因此，約65.86mg普拉格雷HCl相當(dāng)于60mg普拉格雷。類似地，以摩爾比計(jì)(例如針對(duì)分子量差異進(jìn)行調(diào)整)，10.98mg劑量的普拉格雷HC1相當(dāng)于10mg劑量的普拉格雷，16.47mg劑量的普拉格雷HCl相當(dāng)于15mg劑量的普拉格雷，43.91mg劑量的普拉格雷HCl相當(dāng)于40mg劑量的普拉格雷。術(shù)語(yǔ)"約"和"相當(dāng)于"與術(shù)語(yǔ)"生物等價(jià)"并不是同義詞。普拉格雷劑量與普拉格雷HCl的給定劑量生物等價(jià)不是本發(fā)明的目標(biāo)，這一點(diǎn)在本文中既沒有暗示也不能凈皮推斷出。本文所用的術(shù)語(yǔ)"維持劑量，，意指在負(fù)荷期后給患者施用的劑量。當(dāng)按說(shuō)明書使用且不存在其它并發(fā)癥的情況下，該劑量是達(dá)到所需的長(zhǎng)期、中期或短期結(jié)果的有效量。就本發(fā)明的目的而言，合理的維持期(在負(fù)荷期之后的其中受試者被以低于負(fù)荷劑量的劑量水平繼續(xù)施用普拉格雷或其可藥用鹽劑量以達(dá)到維持有益的持續(xù)水平的血小板聚集抑制的一段時(shí)間)可以是約3天至約700天、優(yōu)選約7天至約365天的一段時(shí)間。優(yōu)選每天施用維持劑量。在患者跳過(guò)一個(gè)劑量或護(hù)理人員推薦進(jìn)行調(diào)整或跳過(guò)的情況下，還優(yōu)選的是每天給予的劑量接近于相當(dāng)于約10至15mg式I化合物(普拉格雷)。應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)于特定的患者或患者群體，治療醫(yī)師可以推薦將維持劑量分成多個(gè)分劑量來(lái)使用。例如，對(duì)于特定的患者或患者群體，醫(yī)師可以推薦相當(dāng)于約5mg至7.5mg式I化合物的維持劑量分劑量。類似地，為了達(dá)到每天10mg的維持劑量，治療醫(yī)師可以推薦以適合于患者具體情況的適當(dāng)時(shí)間間隔使用兩個(gè)5mg劑量。因此，本發(fā)明考慮并涵蓋了單次或多次使用分劑量以達(dá)到特定患者或患者群體所需的維持劑量。最終，本發(fā)明的準(zhǔn)確劑量、起始頻率和治療時(shí)間長(zhǎng)度由治療醫(yī)師或主治醫(yī)師確定，并且適應(yīng)于特定患者的需要或病史，包括大小、體重、醫(yī)療史、易感性和并存病。式(I)化合物可以單獨(dú)施用和/或與可使一種(或多種)化合物發(fā)揮其預(yù)期功能的其它"可藥用的載體"組合施用。此類載體的實(shí)例包括用于組合治療的溶液、溶劑、分散介質(zhì)、延遲劑、乳劑、微粒等。式(I)化合物可以與其它有效的抗血小板劑一起用在組合治療中，所述抗血小板劑選自阿司匹林、氯吡格雷和它們的活性代謝物，其中兩種治療可同時(shí)開始或在第一種治療開始后的短時(shí)期內(nèi)(通常為0至30天內(nèi))順序開始。短語(yǔ)組合治療還嚢括了組合遞送方法的使用，其中所選擇的兩種治療均以單個(gè)片劑、膠嚢、吸入結(jié)構(gòu)、靜脈內(nèi)溶液或直腸栓劑的形式遞送。上文所定義的組合治療期可以是約30天至約700天，優(yōu)選約30天至約365天。最終，本發(fā)明的準(zhǔn)確治療期由治療醫(yī)師或主治醫(yī)師確定，并且適應(yīng)于特定患者(包括對(duì)表現(xiàn)出并存病的考慮)。式(I)化合物可以形成酸加成鹽(可藥用的鹽)。對(duì)這些鹽的性質(zhì)沒有特定的限制，條件是在它們用于治療使用的情況下，它們是可藥用的。優(yōu)選的酸加成鹽包括但不限于HC1鹽、HBr鹽、酒石酸加成鹽(酒石酸鹽)和馬來(lái)酸加成鹽(馬來(lái)酸鹽)。最優(yōu)選的酸加成鹽包括HC1鹽和馬來(lái)酸鹽，特別優(yōu)選HC1鹽。在一些情況下，當(dāng)普拉格雷或其可藥用的鹽與空氣接觸放置或被重結(jié)晶時(shí)，它們可吸附水或吸收水從而形成水合物。本發(fā)明涵蓋這些7jC合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種給藥方案，其包括給有需要的患者單獨(dú)施用或與75至325mg阿司匹林組合施用相當(dāng)于40至60mg普拉格雷的負(fù)荷劑量，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用相當(dāng)于7.5至15mg普拉格雷的維持劑量。本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案是一種給藥方案，其包括給有需要的患者單獨(dú)施用或與75至325mg阿司匹林組合施用相當(dāng)于60mg普拉格雷的負(fù)荷劑量，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用相當(dāng)于7.5至10mg普拉格雷的維持劑量。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種給藥方案，其包括給有需要的患者與75至325mg阿司匹林組合施用相當(dāng)于40mg普拉格雷的負(fù)荷劑量，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用相當(dāng)于10mg普拉格雷的維持劑量。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案是一種給藥方案，其包括給有需要的患者與75至325mg阿司匹林組合施用相當(dāng)于60mg普拉格雷的負(fù)荷劑量，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用相當(dāng)于10mg普拉格雷的維持劑量。本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案是一種給藥方案，其包括與325mg阿司匹林組合施用相當(dāng)于40或60mg負(fù)荷劑量的普拉格雷的普拉格雷HC1，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔施用相當(dāng)于10mg維持劑量的普拉格雷的普拉格雷HCl。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種為患者提供最佳治療益處的普拉格雷給藥方案。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)接受該優(yōu)選給藥方案的患者與那些用氯吡格雷進(jìn)行治療的患者相比對(duì)治療無(wú)應(yīng)答的可能性顯著更小。幾位研究者報(bào)道稱，基于對(duì)噻吩并吡啶類化合物應(yīng)答和/或無(wú)應(yīng)答的當(dāng)前定義的客觀應(yīng)用，約20%至30%的患者對(duì)氯吡格雷治療無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不充分。申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)了一種給藥方案，其包括如在急性背景(acutesetting)中所測(cè)量的那樣對(duì)血小板聚集提供最大抑制、同時(shí)使副作用如出血的可能性減至最小的負(fù)荷劑量。所發(fā)現(xiàn)的普拉格雷的最佳負(fù)荷劑量對(duì)血小板抑制起效更快，更快且更高地達(dá)到對(duì)血小板活化和/或聚集的最大抑制，并且提供使用普拉格雷的治療以前未知的最佳治療窗。申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)了一種普拉格雷給藥方案，其為需要短期或中期至長(zhǎng)期治療或預(yù)防的患者提供最大或最佳的持續(xù)(維持)的血小板聚集抑制。與安慰劑和/或其它噻吩并吡啶類化合物和/或其它口服抗血小板劑相比，本發(fā)明的給藥方案使再一次發(fā)生或復(fù)發(fā)缺血性發(fā)作或梗死的可能性減至最??；預(yù)防缺血性發(fā)作的首次發(fā)生或使首次發(fā)生缺血性發(fā)作的可能性減至最??；并且在提供以上有益效果的同時(shí)使副作用如出血的可能性或程度減小到可處理或可容忍(考慮到益處)的水平。制備本發(fā)明的化合物普拉格雷HC1可按照2002年1月17日公開的PCT申請(qǐng)WO02/04461、即現(xiàn)在的美國(guó)專利6，693，115B2中所公開的操作來(lái)制備，將其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。使用本發(fā)明的方法涉及普拉格雷堿的臨床前研究顯示普拉格雷的效力比氯吡格雷高至少10倍。這些臨床前研究沒有提供、指出或建議人使用普拉格雷的最佳劑量。隨后的臨床試驗(yàn)顯示與堿相比，HC1鹽(普拉格雷HC1)為進(jìn)行Hl-拮抗劑如雷尼替丁伴隨治療的患者提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更高水平的生物利用度。于是相對(duì)于氯吡格雷的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案申請(qǐng)人設(shè)計(jì)了一個(gè)臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試幾種劑量的普拉格雷，旨在確定給有需要的患者施用普拉格雷的最佳劑量。目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)使抑制血小板聚集(即預(yù)防或治療患有或易于罹患血小板聚集和與其相關(guān)的疾病的患者)的有效性達(dá)到最大，同時(shí)使與噻吩并吡咬治療相關(guān)的危險(xiǎn)如出血減至最小的一種(或多種)最佳劑量。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，申請(qǐng)人:設(shè)想了與氯吡格雷相比提供最大血小板聚集的最佳人給藥方案以及當(dāng)與最佳維持劑量組合時(shí)與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入聯(lián)合為具有急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者提供改善的治療結(jié)果的最佳負(fù)荷劑量并將其付諸實(shí)踐。無(wú)論患者是否進(jìn)行伴隨阿司匹林治療，用最佳劑量觀察到的改善的益處是明顯的。申請(qǐng)人:還發(fā)現(xiàn)了一種為需要預(yù)防血栓形成或血栓松塞如缺血性發(fā)作或心肌梗死復(fù)發(fā)或?qū)⑵鋸?fù)發(fā)的可能性減至最小的患者提供最佳維持劑量的給藥方案。就實(shí)施本發(fā)明的目的而言，本文的普拉格雷與阿司匹林組合的給藥方案可以通過(guò)具有式I化合物和阿司匹林的單獨(dú)劑量或單位劑量(即，分開的容器)或通過(guò)具有阿司匹林和式I化合物的組合的預(yù)包裝或預(yù)配制劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)。為了獲得在本發(fā)明確定的有利范圍內(nèi)的治療或預(yù)防效果而施用的普拉格雷的具體的負(fù)荷劑量和維持劑量當(dāng)然將由包括例如施用途徑和所治療的具體血管疾病在內(nèi)的患者的具體情況來(lái)確定。優(yōu)選的給藥方案包括約40至約60mg普拉格雷的負(fù)荷劑量，然后以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔每天一次或兩次施用或按治療醫(yī)師推薦的那樣施用包含約10至15mg普拉格雷的維持劑量。對(duì)于非急性表現(xiàn)而言，即對(duì)于需要維持治療的患者而言，優(yōu)選的給藥方案包括相當(dāng)于10mg普拉格雷的普拉格雷HCI的維持劑量。醫(yī)師選擇的給藥方案中使用的負(fù)荷劑量和/或維持劑量的量以及給藥的頻率和給藥的時(shí)間長(zhǎng)度由治療醫(yī)師根據(jù)具體的患者和情況(包括考慮年齡、體重、表現(xiàn)出的具體血管疾病、并存病、其它常規(guī)的和適當(dāng)?shù)目紤]因素)來(lái)確定以達(dá)到最大的功效。將阿司匹林與本發(fā)明的化合物組合或聯(lián)合共同施用以獲得治療或預(yù)防效果當(dāng)然將由患者的具體情況來(lái)確定。一般而言，對(duì)于本發(fā)明的目的，阿司匹林的量為約一般批準(zhǔn)用于特定患者群體的量，例如每天1至3次施用約75mg至約325mg阿司匹林。實(shí)施例制備本發(fā)明的化合物的方法已經(jīng)被公開，因此對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。這類方法例如公開在美國(guó)專利No.5,288,726和美國(guó)專利No.6,693,115B2中，將其內(nèi)容引入本文作為參考。以下制劑實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例旨在進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。制劑實(shí)施例1將普拉格雷HC1(10.98mg/片，相當(dāng)于10mg堿/片)、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，然后輥壓制粒。向所得的顆粒中加入另外的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，將物料混合并壓成重250mg的片劑。將Opadry⑧II米黃色薄膜包衣混合物加入水中，然后在側(cè)通風(fēng)包衣鍋(sideventedcoatingpan)中將其噴到這些片劑上。臨床實(shí)施例1普拉格雷和氯吡格雷對(duì)健康受試者血小板功能影響的比較研究背景抗血小板劑如阿司匹林和氯吡格雷在動(dòng)脈粥樣硬化性事件的二級(jí)預(yù)防中是有效的。在臨床前研究中，普拉格雷顯示出比氯吡格雷更有效的血小板聚集抑制(IPA)。本研究檢查了與氯吡格雷相比普拉格雷的耐受性、安全性和IPA特性。方法M究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多劑量研究。將健康男性志愿者隨機(jī)分為5組(11=6):普拉格雷(5、10和20mg)、氯吡格雷(75mg)和安慰劑。每天一次給予研究藥物，共10天。按選擇的時(shí)間間隔以比濁法測(cè)量20pMADP誘發(fā)的血小板聚集。結(jié)果在5至20mg的劑量下，普拉格雷多次口服給藥IO天耐受性良好。就中值最大出血次數(shù)而言，在活性治療之間沒有顯著差異(p20.05)。最終劑量后24小時(shí)，普拉格雷劑量依賴性地增加圧人(39.2%-68.3%),所有普拉格雷劑量的效果均大于用氯吡格雷觀察到的效果(15.7%;p<0.05)。此外，6名氯吡格雷治療的受試者中有2名在第IO天顯示出極微的IPA。參見表l。表1:在第10個(gè)劑量后24小時(shí)使用20jaMADP評(píng)估的IPA水平<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)論當(dāng)以10個(gè)高達(dá)20mg的日劑量施用于健康受試者時(shí)，普拉格雷耐受性良好。與使用氯吡格雷(75mg)觀察到的IPA對(duì)比，所有劑量組中所有普拉格雷治療的受試者第10天的血小板聚集一致性地減少。臨床實(shí)施例2在阿司匹林治療的患有動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的患者中，與氯吡格雷相比，普拉格雷達(dá)到顯著更高的血小板聚集抑制和更低的無(wú)應(yīng)答者比率。背景使用氯吡格雷的更低水平的血小板聚集抑制(IPA)增加了血栓性事件的危險(xiǎn)。本研究在阿司匹林治療的患者中與氯吡格雷(Clop)相比分析了使用新的P2Yu拮抗劑普拉格雷(Pras)的IPA和無(wú)應(yīng)答者比率。方法在施用阿司匹林325mg7天后，將101名受試者隨機(jī)分入5種給藥方案中的1種，第1天給予負(fù)荷劑量(LD)，在第2-28天給予日維持劑量(MD):普拉格雷一40mgLD/5mgMD、40mgLD/7.5mgMD、60mgLD/10mgMD或60mgLD/15mgMD，或者氯吡格雷一300mgLD〃5mgMD。通過(guò)比濁法集合度測(cè)定(turbidometricaggregometry)測(cè)量對(duì)20jiMADP的IPA。無(wú)應(yīng)答者凈皮定義為那些在LD后4小時(shí)和MD期間在前劑量(pre-dose)時(shí)未達(dá)到^20。/。IPA的受試者。結(jié)果在LD后4小時(shí)，使用普拉格雷40mg(60.6%)和60mg(68.4%)的IPA比使用氯吡格雷300mg的IPA(30.0%，pO.0001)高。在第28天，與氯吡格雷75mg(31.2%)相比，使用普拉格雷10mg(57.5%)和15mg(65.8。/。)也觀察到更高的前劑量IPA(p<0.0001)。使用氯吡格雷LD(52%)和氯吡格雷MD(46%)的無(wú)應(yīng)答者比率顯著高于普拉格雷LD或普拉格雷10和15mgMD(參見圖1)。圖1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>鄰mg咖g300mg6mg7.5mg10mg15mg7加g結(jié)論在阿司匹林治療的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷LD和MD相比，普拉格雷40或60mgLD和10或15mgMD達(dá)到了更高的IPA和更低的無(wú)應(yīng)答者比率。以上數(shù)據(jù)顯示申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了有益的且優(yōu)良的給藥方案，其使對(duì)進(jìn)行普拉格雷治療的患者施用無(wú)應(yīng)答的劑量的可能性減至最小(附加的重點(diǎn)(emphasisadded))。臨床實(shí)施例3氯吡格雷應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者與新的噻吩并吡啶P2Yu受體拮抗劑普拉格雷比較背景使用氯吡格雷的更低水平的血小板聚集抑制(IPA)已經(jīng)被與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)后更高的不良事件危險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)。用根據(jù)Bayesian分類理論客觀定義的IPA閾值來(lái)識(shí)別氯吡格雷和新的噻吩并吡啶P2Yu受體拮抗劑普拉格雷的應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者。方法對(duì)通過(guò)比濁法集合度測(cè)定測(cè)量的ADP(5^iM和20nM)豫發(fā)的血小板聚集的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，這些數(shù)據(jù)來(lái)自三個(gè)單中心交叉臨床藥理學(xué)研究。受試者(N-112,年齡18-65歲)是健康志愿者，其對(duì)20|tiMADP的基線最大血小板聚集(MPA)>70%，將這些受試者隨機(jī)分為氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量(LD)或普拉格雷60mgLD。在LD后4-5小時(shí)和24小時(shí)評(píng)價(jià)與基線相比MPA的變化(AMPA)和IPA。應(yīng)答者被定義為響應(yīng)于20jiMADP達(dá)到AMPA》15%或IPA220Q/。的個(gè)體。對(duì)于5pMADP，應(yīng)答者-皮定義為AMPA220%或IPA225%。結(jié)果對(duì)于5pMADP,約75%的受試者為氯吡格雷應(yīng)答者，100%的受試者為普拉格雷應(yīng)答者(pO.OOl)。對(duì)于20nMADP，約60%的受試者為氯吡格雷應(yīng)答者，100%的受試者為普拉格雷應(yīng)答者0<0.001，表2)。表2.應(yīng)答者的數(shù)量和百分比氯吡格雷普拉格雷(N=112)(N=91)P誦值5jaMADP△MPA》20%82(73%)91(100%)<0.001IPA225%87(78%)91(100%)<0.00120jiMADPAMPA>15%68(61%)91(100%)<0.001IPA^20%64(57%)91(100%)<0.001結(jié)論應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者的比例部分取決于ADP濃度。對(duì)普拉格雷60mgLD的應(yīng)答比率顯著高于用氯吡格雷300mgLD所觀察到的應(yīng)答比率，用根據(jù)Bayesian分類理論客觀定義的閾值為量度。權(quán)利要求1.治療人的血管疾病的方法，其包括下列步驟(a)施用約30mg至70mg式(I)化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽的負(fù)荷劑量；之后(b)施用約7.5mg至15mg式(I)化合物或相當(dāng)量的其可藥用鹽的維持劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物是2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4，5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c吡啶鹽酸加成鹽(普拉格雷HC1)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于約40mg至60mg式(I)化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于40mg式(I)化合物，每天施用的維持劑量相當(dāng)于lOmg式(I)化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于60mg式(I)化合物，日維持劑量相當(dāng)于10mg式(I)化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于60mg式(I)化合物，日維持劑量相當(dāng)于15mg式(I)化合物。7.沖艮據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中負(fù)荷劑量相當(dāng)于40mg式(I)化合物，日維持劑量相當(dāng)于15mg式(I)化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中患者還被施用日劑量約75mg至325mg的阿司匹林。9.預(yù)防和/或治療人的血栓形成誘發(fā)的或血栓栓塞誘發(fā)的疾病的方法，其包括施用約7.5mg至15mg式(I)化合物或其可藥用鹽的日維持劑量10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中2-乙酰氧基-5-(-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-cl吡啶(普拉格雷)以其HC1鹽的形式被施用。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中血管疾病是急性冠狀動(dòng)脈綜合征、進(jìn)行了醫(yī)學(xué)處理的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、中風(fēng)、HRVD，其各自任選地被用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)和/或阿司匹林聯(lián)合治療。12.預(yù)防和/或治療人的血栓形成誘發(fā)的或血栓栓塞誘發(fā)的疾病的方法，其包括施用約7.5mg至10mg普拉格雷的日維持劑量。13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中負(fù)荷劑量是43.91mg普拉格雷鹽酸鹽，日維持劑量是10.98mg普拉格雷鹽酸鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中負(fù)荷劑量是65.86mg普拉格雷鹽酸鹽，日維持劑量是10.98mg普拉格雷鹽酸鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中負(fù)荷劑量是43.91mg普拉格雷鹽酸鹽，日維持劑量是10.98mg普拉格雷鹽酸鹽。16.HC1鹽形式的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物適合用在權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所定義的方法中。全文摘要本發(fā)明涉及治療人的血管疾病的給藥方案，其包括下列步驟施用約30mg至70mg普拉格雷或其可藥用鹽的負(fù)荷劑量，之后施用約7.5mg至15mg普拉格雷或其可藥用鹽的日維持劑量。文檔編號(hào)A61K31/47GK101198329SQ200680021794公開日2008年6月11日申請(qǐng)日期2006年6月13日優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日發(fā)明者C·D·佩恩,G·J·維拉科迪,J·A·雅庫(kù)博夫斯基,J·T·勃蘭特,K·J·溫特斯,N·A·法里德申請(qǐng)人:伊萊利利公司