專利名稱：：治療皮膚病變的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療皮膚病變的組合物，以及所述組合物的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及治療與諸如單純皰滲的病毒感染相關(guān)的皮膚病變的組合物。
背景技術(shù)：
：皰滲是由單純皰滲病毒(HSV)引起的性傳播疾病。有兩種類型的HSV:單純皰滲病毒1(HSV1)和單純皰瘆病毒2(HSV2)。HSV1或稱嘴部皰滲通常表現(xiàn)為在嘴上或嘴周圍的唇皰滲形式。HSV2或稱生殖器皰滲是一般發(fā)現(xiàn)于生殖器上的劇烈得多的一種毒抹。然而，兩種類型都可以發(fā)現(xiàn)于嘴或生殖器區(qū)域?？赡苁峭瑫r被HSV1和HSV2感染了。被一種毒林感染并不會使人對另一種產(chǎn)生免疫。皰滲病毒的復(fù)發(fā)發(fā)作一般在分階段進行之后。這些階段容易辨別，包括前驅(qū)癥狀、長皰、潰瘍、結(jié)痂和愈合。前驅(qū)癥狀一般為短期的麻刺感、發(fā)癢、麻木或灼燒感，而沒有發(fā)作的可見癥候。皰由一個或多個充滿液體的水泡形成，經(jīng)常成簇狀，通常周圍有生瘡發(fā)紅的皮膚。在潰瘍階段水泡開口形成疼痛的潰瘍或開放的瘡。在瘡的邊緣，軟或硬的黃色痂開始形成。這個階段一直存在潰瘍和疼痛、生瘡、發(fā)紅的皮膚。在結(jié)痂階段，滲出性掩或潰疬開始被痂或疤所完全覆蓋。不再有潰瘍或水泡。隨著痂、肺脹、疼痛和發(fā)癢的消失，進入治愈階段。由于病毒感染，特別是皰疹病毒引起的皮膚出滲一般具有延續(xù)10-60天的正常感染過程，這取決于引起感染的病毒種類和感染的解剖學(xué)位置。在最初的發(fā)作之后，病毒通常在皮膚或神經(jīng)組織中休眠(潛在狀態(tài))，直至有什么引發(fā)了另一次發(fā)疹或位點感染。當(dāng)病毒被再次激活時，通常會在它第一次進入機體時的位點上生瘡。通常引發(fā)物是未知的，但是對于有些人來說，過度暴露于陽光中，發(fā)燒，生理應(yīng)激或感情壓力，激素變化例如懷孕或月經(jīng)，或某種食物或藥物似乎會激活所述病毒。另一方面，一般認(rèn)為生殖器皰瘆是性傳播的。估計全世界有4千萬人具有慢性病毒感染的生殖器皰滲。每年大約500,000人患上新的有癥狀的皰滲，更多的人則沒有癥狀。估計大約世界人口的20%患有生殖器皰滲，90%患有口腔皰滲(唇皰瘆)。至今，還沒有防止皰滲感染的疫苗，也沒有任何方式從身體上除去該病毒。實際上，皰滲病毒隱藏至神經(jīng)系統(tǒng)中而使其難以被完全消除。以前對皰滲病毒感染的治療包括局部施用5wt%的阿昔洛韋(Zovirax)、口服鹽酸伐昔洛韋(valacyclovirHC1,Valtrex)和諸如Lectroject⑧的激光治療。這些治療中的每一個對于病人來說都較昂貴，并且起效很慢而且通常很疼。當(dāng)重復(fù)使用阿昔洛韋時常見諸如頭疼和惡心的副作用，而治療皰滲的Lectroject⑧激光療法增加了疤痕組織形成的可能性。所以，仍然對有效治療皮膚病變，特別是諸如皰滲的病毒感染相關(guān)的皮膚病變的需求。大部分皰滲藥物的作用是"抑制"機體內(nèi)部的病毒以減少其發(fā)作。相反，本發(fā)明人開發(fā)了一種組合物，通過在發(fā)作位點的直接接觸來基本除去所述病毒來起作用，這加速了病毒發(fā)作的痊愈時間，并減少了所述疾病的麻煩和困窘。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要提供一種用于治療與微生物如單純皰滲感染相關(guān)的皮膚和粘膜病變的局部制劑和方法。在第一方面中，本發(fā)明提供了一種用于局部治療皮膚或粘膜病變的組合物，其包括如下成分的協(xié)同組合4同4匕合物；和金絲桃提取物。所述組合物可進一步包括皮膚保護劑。所述組合物可進一步包括防腐劑。優(yōu)選地，所述防腐劑為GermallPlus(來自ISPSutton實驗室的DiazolidinylUrea(尿素醛)和lodopropyynylButylcarbamate)。優(yōu)選地，所述組合物包括(a)大約5~9%(w/w)的銅化合物；(b)大約0.05-0.15%(v/v)的金絲桃提取物；(c)大約1~5%(w/w)的皮膚保護劑；(d)可含或不含大約0.1~0,3%(w/w)的防腐劑；和(e)余量為水。所述銅化合物的形式優(yōu)選為硫酸銅、氯化銅或水楊酸銅。更優(yōu)選的，所述銅化合物為石克酸銅形式，更優(yōu)選為五水合石克酸銅。優(yōu)選地，所述銅化合物為大約59y。(w/w)的硫酸銅，更優(yōu)選是五水合辟u酸銅。典型地，所述銅化合物提供大約1~5。/。(w/w)濃度的銅離子。優(yōu)選地，所述好u酸銅的濃度為大約5wt%。更優(yōu)選地，所述五水合石克酸銅的濃度為約7.8wt%。金絲桃(hypericumperforatum)為植物提取物(花提取物)，可以通過溶劑(乙醇)抽提來得到或制備。優(yōu)選地，所述金絲桃的體積濃度為約0.1%。所述組合物進一步包括真,薈(aloevera)。真,薈由屬于百合科的仙人掌樣植物的AloeBarbadenisis植株得到，并可以通過溶劑(乙醇)抽提得到或制備。優(yōu)選地，所述真,薈的濃度為大約1.0wt%。在一個實施方式中，所述組合物可進一步包括抗壞血酸鈉。優(yōu)選地，所述抗壞血酸鈉的濃度為大約3~10%(w/w)。在另一個實施方式中，所述組合物可進一步包括過氧化氫。優(yōu)選地，所述過氧化氫的濃度為大約3~10%(w/w)。優(yōu)選地，所述皮膚保護劑選自由甘油或山梨醇所組成的組中。更優(yōu)選的，所述皮膚保護劑為甘油。優(yōu)選以大約5.0wt。/。的濃度使用所述皮膚保護劑。優(yōu)選水的重量百分比濃度為大約60-85%。優(yōu)選所述組合物的形式選自膏狀物、洗液、潤膚劑、凝膠或乳液。在第二方面中，本發(fā)明提供了一種治療或防止皮膚病變的方法，包括將治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的第一方面所述的組合物施用于所述病變處。在第三方面中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第一方面所述的組合物在用于治療或預(yù)防病毒相關(guān)的皮膚或粘膜病變的藥物的生產(chǎn)中的應(yīng)用。每次病毒感染優(yōu)選施用所述組合物一次。所述組合物優(yōu)選施用于可見的和成熟的病變上。在一個優(yōu)選的形式中，所述病變位于嘴上或嘴周圍。在另一個優(yōu)選形式中，所述病變位于受試者的生殖器區(qū)域或其周圍。優(yōu)選地，所述病變?yōu)榕c皮膚感染相關(guān)。更優(yōu)選地，所述皮膚感染可與細(xì)菌、真菌或病毒感染相關(guān)。優(yōu)選所述病變與病毒感染相關(guān)。更優(yōu)選所述病毒感染選自單純皰滲病毒、帶狀皰滲病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、帶狀皰滲相關(guān)病毒、水痘帶狀皰療病毒、水痘相關(guān)病毒或人類免疫缺陷病毒。優(yōu)選所述病毒為單純皰滲病毒。優(yōu)選所述病變?yōu)榕c真菌感染相關(guān)。更優(yōu)選所述真菌感染為癬。使用的載體、賦形劑和/或稀釋劑應(yīng)是人類或獸醫(yī)應(yīng)用可接受的。這樣的載體、賦形劑和/或稀釋劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。適于使用的載體和/或稀釋劑包括任何所有的溶劑、分散介質(zhì)、水溶液、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。除了與所述活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或制劑活性成分也可以加入到所述組合物中。在第四方面中，本發(fā)明提供了一種制備用于治療病毒相關(guān)的皮膚或粘膜病變的組合物的方法，所述方法包括由銅化合物形成銅溶液；向所述銅溶液中加入甘油；向所述銅溶液中加入金絲桃；用水將所述溶液調(diào)至所要的濃度；加入或不加入防腐劑；和過濾以除去沉淀或不進行過濾。除非上下文需要，本說明書通篇的用語"包括(comprise)"，或其變體如"comprises(單數(shù)第三人稱)，，或"comprising(動名詞)，，，應(yīng)理解為暗示包含所述的元件、整體或步驟，或元件、整體或步驟的組，但不排除任何其他的元件、整體或步驟，或元件、整體或步驟的組。包括在本申請文件中的任何關(guān)于文獻、操作、材料、裝置、物品等的討論的目的僅僅為本發(fā)明提供背景，而并不意味這承認(rèn)其在本申請公開的發(fā)明的優(yōu)先權(quán)之前在澳大利亞存在而構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)或本領(lǐng)域公知的部分。為了更清楚地理解本發(fā)明，在此結(jié)合下列實施例說明優(yōu)選的形式。具體實施例方式先前的局部藥物治療有時使用高至10%重量比的高濃度的硫酸銅。已發(fā)現(xiàn)高濃度銅會引起有潛在致命危險的血液毒性。相反，本發(fā)明意外地顯示用5~9wt。/。濃度的銅化合物與0.05~0.15wt。/。的金絲桃提取物一起使用在皮膚病變的治療中得到了協(xié)同的抗病毒效果。較低濃度的銅的使用得到安全的組合物，提供甚至在開放的傷口上局部使用的有效劑量。而現(xiàn)有技術(shù)的應(yīng)用表明，高濃度的硫酸銅的使用對提供足夠的抗病毒活性是必需的。明人發(fā)現(xiàn)才艮據(jù)本發(fā)明用銅化合物或金絲桃提取物相比顯然更加有效，并且在更低濃度時具有抗孩i生物作用。—現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種包括銅(優(yōu)選為五水硫酸銅形式)和草本抗病毒劑(如金絲桃)的協(xié)同組合的組合物能夠有效地顯著降低諸如皰滲病變的病毒的治愈時間，停止從首次發(fā)作期的病毒發(fā)作的正常進行，并減少該病毒的進一步復(fù)發(fā)，這也是本發(fā)明的主題。本發(fā)明的組合物是在草本基水溶液中以銅作為活性痕量金屬的含銅的溶液。本發(fā)明涉及用于治療與病毒相關(guān)的皮膚和粘膜病變的化學(xué)添加物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)選為硫酸銅形式的銅和草本抗病毒劑金絲桃提取物的組合，在治療皮膚病變中具有協(xié)同的抗病毒作用。在這方面，提供了一種治療病與毒相關(guān)的皮膚和/或口腔粘膜病變的組合物和方法。該方法包括對病人給以有效量的優(yōu)選包括硫酸銅和金絲桃的組合物。而這并不意味著本發(fā)明以任何方式被根據(jù)本發(fā)明的銅和金絲桃的作用模式的理論解釋所限制，目前認(rèn)為這些活性成分可以通過組合物的輕微酸性導(dǎo)致其對所述病毒的腐蝕而發(fā)揮其抗病毒和治愈作用。并且，制備所述組合毒保護被膜的硫分子，并且使之與病毒直接接觸并隨之破壞所述病毒。本發(fā)明的組合物在藥物領(lǐng)域中公認(rèn)為適合局部施用，并包括但不限于，膏狀物、洗液、液體乳液、凝膠、水溶液等。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包4舌含量為約5~9wt%，優(yōu)選7.8wt。/。的五水合硫酸銅，或約1~5wt/。的銅離子(相當(dāng)于大約3~7%的橫^酸銅)，優(yōu)選為5wt%;約5wty。的甘油；和約0.05~0.15wt。/。的金絲桃提取物，優(yōu)選0.1wt。/。。仔細(xì)選擇本發(fā)明組合物的成分提供了最優(yōu)的抗病毒作用，產(chǎn)生出人意料的增強效果。除了增強的治療效果，目的組合物的優(yōu)點還有它是安全的，且沒有已知的副作用，不像許多先前的含銅制劑。所述組合物也可以安全用于獸醫(yī)中。所述皮膚保護劑在皮膚表面形成屏障來保護其免受由于接觸和摩擦等導(dǎo)致的刺激。所述皮膚保護劑還在所述病變上形成保護屏障，防止活性成分由于唾液的作用而損失。在優(yōu)選的實施方式中，所述皮膚保護劑為甘油。除了上述成分，本發(fā)明的組合物可包括其他成分，例如制藥工業(yè)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的通常存在于這種配方中的成分。這些成分包括但不限于，一種或多種防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、調(diào)味劑、芳香劑、潤滑劑、濕潤劑、著色劑、色素等。本領(lǐng)域技術(shù)人員明了的是，可以根據(jù)施用的面積和用途用這些成分中的一些或全部來實現(xiàn)本發(fā)明所述組合物的配制。例如，對于要用在嘴上或嘴周圍的制劑，加入調(diào)味劑來掩蓋主要成分的味道是必需的。雖然通過將所述組合物涂敷于可見的成熟的病變部位可以得到最好的長期效果，但是病人們報告說早期施用該組合物在防止發(fā)作方面取得了巨大的成功。這可以包括一有如發(fā)癢、麻刺感、發(fā)紅或發(fā)炎的癥狀的跡象，就將所述組合物局部施用于病變部位。實施例實施例1用下面給出的配方1制備水溶液。配方1成分典型含量才全定為五水硫酸銅(CuSCV5H20)最大7.80%w/w檢定相當(dāng)于無水硫酸銅(CuS04)最大5.0%w/w甘油最大5.0%w/w金絲桃最大0.1%v/vGermallPlus(防腐劑)最大0.3%v/v凈化的水余量配方2成分典型含量檢定為硫酸銅最大9%w/w甘油最大5.0%w/w金絲桃最大0.15%v/vGermallPlus(防腐劑)最大0.3%v/v凈化的水余量配方3成分典型含量檢定為硫酸銅最大5%w/w甘油最大l%w/w金絲桃最大0.05。/。v/vGermallPlus(防腐劑)最大0.1%v/v<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在合適的容器中裝入大約60%的蒸餾水來制備所述溶液。在持續(xù)攪拌下，向水中加入銅化合物。持續(xù)混合所述溶液10分鐘，或直至所述銅化合物完全溶解。向該溶液中加入甘油并混合幾分鐘。在持續(xù)攪拌下逐步加入金絲桃。緩慢加入所需量的水并持續(xù)攪拌約10分鐘使該溶液達到最終重量。向該溶液中加入防腐劑GermallPlus,然后靜置12~15小時來穩(wěn)定該溶液。然后過濾該溶液以除去沉淀，并封裝。實施例2用所述組合物治療單純皰滲病人檢測實施例1中制備的溶液抗皰滲病毒的有效性。為了測定所述組合物在減少皰滲發(fā)作的治愈時間和/或減少該發(fā)作的復(fù)發(fā)中的有效性，觀察了51個病人。在用所述組合物治療的51個病人中，34個病人患有與單純皰滲病毒1相關(guān)的嘴部病變，19個病人患有與單純皰滲病毒2相關(guān)的生殖器病變(2個病人既患有嘴部病變又患有生殖器病變)。在病毒相關(guān)的病變區(qū)域局部施用所述組合物之后，51個病人中的38個報告了所述病變的治愈時間的顯著減少(24小時內(nèi)結(jié)痂形成)，其中的47個病人報告了病毒發(fā)作的復(fù)發(fā)減少。所有病人都才艮告了在施用所述組合物之后所述病變相關(guān)的疼痛和不適的實質(zhì)性降低。實施例3患有單純皰滲病變(HSV1和HSV2)的病人中所述組合物的安全性、耐受性和功效評價的預(yù)期、比較研究該研究涉及150個年齡在18~55歲之間的單純皰滲(HSV1和HSV2)病人，他們在外生殖器和皮膚上具有活躍的病變。受試者被隨機分為兩組(A和B)。A組中的受試者局部施用實施例1中所述的組合物，轉(zhuǎn)移2-4滴(根據(jù)病變面積)到濕棉簽(足以將其浸透)上，臨床上僅僅在病變部位涂一次。B組中的受試者每天兩次(早一次晚一次)局部施用0.5~1.5克的對比品(阿昔洛韋5%膏狀物)以覆蓋病變部位，共用7天。A組中的病人在第2、3、8和14天前來測定的功效和安全性。B組的病人在第3天和第8天前來評價功效，并在第14天隨訪。從第1天到第14天中病人還每天記錄他/她對病人的癥狀的評價。在整個研究中，用不良事件報告來評價安全性。在最初篩選和第14天(研究的結(jié)束)的隨訪中獲得血液學(xué)檢驗和臨床化學(xué)檢驗室的檢驗、驗?zāi)颉⒁约盎A(chǔ)系統(tǒng)的體檢。治療在第l天開始，此時實驗室研究的結(jié)果未出。如果在實驗室研究報告中出現(xiàn)不正常的值，那么該病人立即退出該研究。在48小時內(nèi)應(yīng)完成功效終點評價，以測定大于等于50%生痂/結(jié)疤或治愈潰瘍的時間。皮膚檢測包括紅斑的消失、潰瘍中的生痂/結(jié)疤、疼痛的消失和發(fā)癢和灼燒感的消失。A組中，皮膚功效檢測應(yīng)在第2、3和8天的每次觀察時進行，而B組則在第3和8天進行或直至觀察到100%結(jié)痂。A組中，在第1、2、3和8天檢測紅斑、硬化和刺痛感來評價局部皮膚耐受性，而B組中應(yīng)在第3和第8天進行這些檢測或直至觀察到100%結(jié)痂。膚和粘膜病變中的增強的效用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以對本發(fā)明進行多種變化和/或4務(wù)改而不背離如此處廣泛描述的本發(fā)明的精神或范圍。所以應(yīng)認(rèn)為這些實施例是示例性的而不是限制性的。權(quán)利要求1、一種用于皮膚或粘膜病變的局部治療的組合物，包括有效量的銅化合物；和金絲桃提取物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包括皮膚保護劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述銅化合物為碌u酸銅、氯化銅或水楊酸銅。4、根據(jù)權(quán)利要求3所迷的組合物，其中所述銅化合物為硫酸銅。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述硫酸銅為無水五水合硫酸銅。6、根據(jù)權(quán)利要求15中任一項所述的組合物，進一步包括防腐劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述防腐劑為GermallPlus。8、根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項所述的組合物，其中所述銅化合物的濃度為大約5~9%(w/w)。9、根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項所述的組合物，其中所述金絲桃提取物的濃度為大約0.05~0.15%(v/v)。10、根據(jù)權(quán)利要求29中任一項所述的組合物，其中所述皮膚保護劑的濃度為大約1~5%(w/w)。11、根據(jù)權(quán)利要求IO所述的組合物，其中所述皮膚保護劑為甘油。12、根據(jù)權(quán)利要求311中任一項所述的組合物，其中所述硫酸銅的濃度為大約7.8%(w/w)。13、根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項所述的組合物，其中所述銅化合物提供大約1~5%(w/w)的銅離子濃度。14、根據(jù)權(quán)利要求6~13中任一項所述的組合物，其中包括大約0.1~大約0.3%(w/w)的防腐劑。15、根據(jù)權(quán)利要求1~14中任一項所述的組合物，其中進一步包括濃度為約1.0%(v/v)的真，薈。16、根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，進一步包括濃度為約3~10%(w/w)的抗壞血酸鈉。17、根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，進一步包括濃度為約3~10%(w/w)的過氧化氫。18、根據(jù)權(quán)利要求117中任一項所述的組合物，其形式為膏狀物、洗液、潤月夫劑、凝膠或乳液。19、一種治療或防止皮膚病變的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~18中任一項所述的組合物施用于所述病變。20、根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病變?yōu)槠つw或粘膜病變。21、根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述皮膚病變與細(xì)菌、真菌或病毒感染相關(guān)。22、根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述病毒感染選自由單純皰滲病毒、帶狀皰滲病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、帶狀皰滲相關(guān)病毒、水痘帶狀皰滲病毒、水痘相關(guān)病毒或人類免疫缺陷病毒所組成的組中。23、根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述病毒感染由單純皰滲病毒引起。24、根據(jù)權(quán)利要求1~18中任一項所述的組合物在用于治療或預(yù)防病毒相關(guān)的皮膚或粘膜病變的藥物的生產(chǎn)中的應(yīng)用。25、一種制備用于治療病毒相關(guān)的皮膚或粘膜病變的組合物的方法，所述方法包括由銅化合物形成銅溶液；向所述銅溶液中加入甘油；向所述銅溶液中加入金絲桃；用水將所述溶液調(diào)至所要的濃度；力口入或不加入防腐劑；和—過濾以除去沉淀或不進行過濾。全文摘要本發(fā)明提供了一種用于皮膚和粘膜病變的局部治療的組合物，其包括銅化合物和金絲桃提取物的協(xié)同組合。文檔編號A61K36/38GK101203232SQ200680022189公開日2008年6月18日申請日期2006年6月20日優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日發(fā)明者約翰·斯普吉申請人:德耐米克利爾集團有限公司