專利名稱：利用肉豆蔻衣木脂素預防和治療ppar介導的疾病的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過將有效量肉豆蔻衣木脂素(macelignan)或其藥學上可接受的鹽 施用于受試者治療PPAR介導的疾病的方法。
背景技術：
過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一種核內受體，其以使得過氧化物酶體 的量增加的化合物，即過氧化物酶體增殖劑為配體，并且已知它的亞型體有PPARa ,PPAR δ 禾口 PPAR γ (J. Steroid Biochem.Molec. Biol. ,51,157,1994；Gene Expression，4，281， 1995 ；Biochem.Biophys. Res. Commun. ,224,431,1996)。
PPAR主要調控與脂肪代謝有關的基因或與脂肪細胞分化有關的基因的表達 (J. Invest. Dermatol. 111，1116-1121，1998 ;J.Med. Chem.，43，527-550，2000)。已發(fā)現(xiàn) PPAR的異構體PPARa主要在肝臟、視網膜以及脂肪組織中表達，而且參與了脂肪酸的氧 化、毒性物質的中和或炎癥反應。已經發(fā)現(xiàn)PPAR γ主要在脂肪細胞、免疫細胞、腎上腺、脾 臟以及小腸中表達，并且已知其作為脂肪細胞分化的主要介質發(fā)揮作用。PPARS表達范圍 廣泛，但表達具有非組織特異性，其機能了解的不清楚(Endocrinology.，137，354，1996)。
由于PPAR在脂肪代謝方面扮演著重要角色，已經開展了許多用于開發(fā)與PPAR有 關的代謝性疾病治療劑的研究。已經探明，在PPARa活化時，肝臟中使脂肪酸的分解增加、 脂肪酸合成降低的酶的表達升高，從而甘油三酯的合成以及VLDL(極低密度脂蛋白)的生 成以及分泌也降低。并且也探明了，PPARa的活化在使脂肪分解酶LPL(脂蛋白脂肪酶)活 化的同時，還使誘導VLDL生成的apoC-III的生成減少(Curr. Pharm Des.，3 :1_14，1997)。 已知，作為PPARa配體的貝特類(fibrate)使甘油三酯減少20-50%，并使LDL減少，而增 iJP HDL(Atherosclerosis, 171 :1-13,2-3) 0所以，PPARa可用于治療甘油三酯的積累造成 的肥胖病以及血脂異常、心血管疾病(Curr. Opin. Lipidol.，10 =245-257,1999)。
另外，PPARy的活化導致脂肪細胞的糖感受性(sugar receptability)被最大 化，刺激脂肪細胞分化并降低胰島素抵抗(Tren. Pharmacol. Sci.，25 =331-336, 2004)。因 此，PPARy配體能用作治療胰島素抵抗引起的非胰島素依賴型糖尿病0型糖尿病)的藥 物，目前如匹格列酮和羅西格列酮之類的TS)藥物作為PPAR γ的配體用作治療非胰島素依 賴型糖尿病的藥物。
如上所述，因為PPAR是治療包括糖尿病、糖尿病并發(fā)癥或類似病癥在內的代謝疾 病的靶標，所以至今已有許多開發(fā)PPAR配體用于活化PPAR的嘗試。美國專利6，939，875公 開了用于治療PPAR介導的疾病而使用的組合物，所述組合物對非胰島素依賴型糖尿病、肥 胖癥、進食障礙疾患(eating disorders)、食欲低下(suppressing appetite)、瘦素水平調 制(leptin level modulation)、代謝綜合癥(metabolic syndrome)有療效。另夕卜，美國專 利6，967，212公開了關于具有PPAR激動劑作用、且含有取代的吡咯酸衍生物的組合物，所 述組合物對胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素癥、高脂血癥、肥胖癥、X綜合癥、代謝異常綜合 癥、炎癥、糖尿病并發(fā)癥(diabetic complications)、糖穩(wěn)態(tài)受損、糖耐量減低、高甘油三酸酯血癥(hypertriglyceridemia)或者動脈硬化癥(atherosclerosis)等具有療效。除此之 外，已知其它治療PPAR介導的各種疾病的物質(美國專利6，930，120、美國專利7，041，691 和美國專利7，037，914)。
但是，由于目前已知的PPAR配體引起對肝臟的毒性、低血糖癥狀以及肥胖癥等副 作用，有必要開發(fā)出毒性等副作用小的、天然物質來源的能夠活化PPAR的配體，然而對從 天然物質中開發(fā)能夠活化PPAR的配體的研究極少。
與此同時，肉豆蔻(Myristica fragrans)是熱帶栽培的多年生植物，作為其果實 的肉豆蔻衣(mace)或肉豆蔻(nutmeg)自古用作香料。肉豆蔻衣木脂素是從肉豆蔻中發(fā)現(xiàn) 的代表性木脂素類化合物(PhytOChemiStry，59 169-17，2002)，已經報道其具有誘導細胞 凋亡的半胱氨酸蛋白酶3活性的增強作用(Biol. Pharm. Bull. ,27 1305-1307，2004)，針對 口腔微生物的抗菌活性(韓國專利公報10-2005-0035954)以及抑制脂質過氧化以及活性 氧生成的效果(Biochem. Biophys. Res. Commu.，331 :1264-1269)等。但是，還沒有針對肉豆 蔻衣木脂素和PPAR之間的關系的研究報告。
發(fā)明詳述
本文中，本發(fā)明的發(fā)明者們以多種天然物質為來源，為發(fā)現(xiàn)能治療糖尿病、糖尿病 并發(fā)癥、肥胖癥和高血脂癥等PPAR介導的疾病的物質進行了深入探索，結果發(fā)現(xiàn)了從肉豆 蔻中分離出的肉豆蔻衣木脂素能活化PPAR，并具有治療PPAR介導的疾病方面的功效，本發(fā) 明就是基于此發(fā)現(xiàn)而完成。
因此，本發(fā)明的目的是提供了治療PPAR介導的疾病方法，所述方法包括向受試者 施用有效量的肉豆蔻衣木脂素或其藥學上可接受的鹽。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了治療PPAR介導的疾病的方法，所述方法包括向 受試者施用有效量的肉豆蔻衣木脂素或其藥學上可接受的鹽。
下文對本發(fā)明的內容進行更詳細的說明。
本發(fā)明的特征在于提供了一種治療PPAR介導疾病的方法，該方法包括向受試者 施用有效量的下述化學式(I)的肉豆蔻衣木脂素、或其藥學上可接受的鹽。
化學式I
權利要求
1.治療PPAR介導的疾病的方法，其包括將有效量的下述化學式(I)的肉豆蔻衣木脂 素或其藥學上可接受的鹽施用至受試者化學式I
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述PPAR介導的疾病選自如下構成的組非胰島 素依賴型糖尿病、高胰島素血癥、肥胖癥、高血糖癥、高脂血癥、X綜合癥、高膽固醇血癥、高 脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗、代謝障礙綜合征、糖尿病并發(fā)癥、糖穩(wěn)態(tài) 受損、糖耐量受損、高甘油三酯血癥、骨質疏松、腎小球腎炎、或糖尿病腎病。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述的受試者為人。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述的PPAR為PPARα或PPAR γ。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療PPAR介導的疾病的方法，其特征在于將有效量的下式的肉豆蔻衣木脂素或其藥學上可接受的鹽施用至受試者。本發(fā)明的肉豆蔻衣木脂素通過作為PPAR的配體而發(fā)揮作用，從而活化PPAR，因此具有預防和治療PPAR介導的疾病的效果。所以，本發(fā)明的肉豆蔻衣木脂素可用于預防和治療PPAR介導的疾病，例如糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。
文檔編號A61K31/357GK102036662SQ200680023007
公開日2011年4月27日 申請日期2006年6月27日 優(yōu)先權日2005年6月27日
發(fā)明者孫鐘熙, 李在英, 秋政翰, 鄭栽潤, 鄭熹徹, 金我真, 金正煥, 金道彥, 韓奎利, 黃在寬 申請人:新樹股份有限公司