專利名稱：具有可變形片狀材料的瘺移植物的制作方法
本申請要求2005年4月29日提交的美國臨時專利申請系列號60/676,482的優(yōu)先權(quán)益，通過引用全文結(jié)合到本文中。
背景 本發(fā)明主要涉及醫(yī)療裝置，且具體涉及治療在消化道上具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品和方法。
作為深一層的背景，人們可能患有各種瘺。這些瘺可能因多種原因產(chǎn)生，例如，但不限于，作為天生缺陷，作為炎性腸道疾病例如節(jié)段性回腸炎的結(jié)果，輻射，創(chuàng)傷例如分娩，或作為外科手術(shù)的副作用。而且，可出現(xiàn)幾種不同類型的瘺，例如，尿道陰道瘺、膀胱陰道瘺、氣管食管瘺、胃皮膚瘺和多種肛門直腸瘺，例如直腸陰道瘺、直腸膀胱瘺、直腸尿道瘺或直腸前列腺瘺。
肛門直腸瘺可由肛門腺感染引起，肛門腺位于遠側(cè)肛管周緣的附近，遠側(cè)肛管周緣形成稱為齒狀線的解剖學界標。人體中發(fā)現(xiàn)約20-40個這類腺。肛門腺的感染會引起膿腫。然后這些膿腫會循軟組織(例如，通過或環(huán)繞括約肌)進入肛周圍皮膚，它從那里自然或經(jīng)手術(shù)排出。所生成的穿過軟組織的空腔被稱為瘺。通常位于或接近于齒狀線的瘺的內(nèi)在或內(nèi)部孔被稱為原發(fā)孔。通常位于肛周圍皮膚的任何外在或外部孔被稱為繼發(fā)孔。
這些瘺所采取的通道及其復雜性可能有所不同。瘺可采取從原發(fā)孔至繼發(fā)孔的″直線″通道，被稱為簡單瘺?；蛘?，瘺可由從原發(fā)孔分支的多個管組成，并具有多個繼發(fā)孔。這被稱為復雜瘺。
根據(jù)其與肛門括約肌的關(guān)系，對瘺所采取的解剖學途徑分類。肛門括約肌由兩個同軸肌肉帶，內(nèi)在或內(nèi)部括約肌和外在或外部肛門括約肌組成。通過兩個同軸肛門括約肌之間的瘺被稱為括約肌間瘺。穿過內(nèi)部或外部括約肌的那些瘺被稱為跨括約肌瘺，而越過兩種括約肌的那些瘺被稱為括約肌上瘺。由節(jié)段性回腸炎引起的瘺通?！宀蛔裱暹@些解剖平面，而被稱為″解剖外″瘺。
許多復雜瘺由多個管組成，某些為封端的，而其它的導致多個繼發(fā)孔。最常見的復雜瘺之一被稱為馬蹄形瘺。在這種情況下，感染開始于肛門腺(原發(fā)孔)中的12點位置或附近(患者俯臥時)。從該原發(fā)孔，瘺以周緣的方式從兩側(cè)繞過肛管。馬蹄形瘺的多個繼發(fā)孔可出現(xiàn)在肛管外圍附近的任何位置，生成帶用特有的馬蹄形構(gòu)型的瘺管。
治療肛周瘺的一種技術(shù)是挨著肛門切開，直到切口接觸到瘺，再從肛門組織切除瘺。這種外科手術(shù)趨于切斷肛門括約肌纖維，而可能引起失禁。
瘺的其它手術(shù)治療涉及采取盲法(blind manner)將瘺探頭穿過瘺管，首先僅用觸覺和經(jīng)驗引導探頭。使探頭穿過瘺管后，手術(shù)切開覆在上面的組織。這被稱為瘺管切開術(shù)。由于手術(shù)期間切開不定量的括約肌，瘺管切開術(shù)也可導致括約肌控制受損，甚至明顯失禁。
還有的其它方法涉及將硬化劑(sclerosant)或密封劑(例如，膠原或纖維蛋白膠)注入瘺管以阻塞瘺。典型地按兩步驟程序，用密封劑閉合瘺，包括第一步泄液線放置和數(shù)周后的纖維蛋白膠注入。這使殘余的感染消退并使瘺管在注入密封劑之前″成熟″。如果以單步驟程序?qū)⒚芊鈩┗蛴不瘎┳⑷搿鍩o準備的(unprepared)″或受感染的瘺，這會引起感染的發(fā)作，甚至進一步形成膿腫。
仍然需要可用于治療瘺的改良的和/或替代的醫(yī)療產(chǎn)品、方法和系統(tǒng)。本發(fā)明提供這些需要。
概述 在某些方面，本發(fā)明提供治療例如消化道中具有原發(fā)孔的瘺的獨特方法。本發(fā)明的某些實施方案涉及治療肛門直腸瘺的方法，它包括用與孔形狀不同但可充分可變形的以成形并充填孔的移植物材料阻塞瘺的原發(fā)孔。例如，某些發(fā)明方法包括提供包含可變形的片狀生物相容材料的可植入材料，并將該片狀生物相容材料擠壓進原發(fā)孔，以使片狀生物相容材料可變形的，符合(conform)并阻塞孔。可以任何適用的方法，施加這類壓力，包括但不限于，將片狀生物相容材料推入或拉入原發(fā)孔。生物相容材料優(yōu)選包括可重塑(remodelable)材料，例如，可重塑的細胞外基質(zhì)材料例如粘膜下層。同樣，可以單層或多層形式提供片狀生物相容材料。
在一個特定實施方案中，本發(fā)明提供治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品。該醫(yī)療產(chǎn)品包括含有順從(compliant)片狀生物相容材料的可植入材料。一經(jīng)環(huán)繞瘺的原發(fā)孔的軟組織的緊密接觸(impingement)，片狀生物相容材料就可變形，并被調(diào)整大小并成形，以便可變形為充填瘺的原發(fā)孔的三維立體實體。形成時，這類三維立體實體可包括伸入瘺管和潛在地經(jīng)瘺繼發(fā)孔伸出的部分。在某些情況下，可植入材料包括錐形端部和從中延伸出的一片或多片。這些片可以是或可以不是平的，并在某些情況下，包括許多折疊，例如，折疊扇形。
本發(fā)明的另一個實施方案提供治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的方法，瘺限定穿過軟組織的空腔，其中的空腔包括瘺管和原發(fā)孔。該方法包括提供含有可變形的片狀生物相容材料的可植入材料。此外，該方法包括迫使片狀生物相容材料進入空腔，以使片狀生物相容材料可變形的進入三維立體實體而緊密接觸在空腔組織表面上，并阻塞至少一段空腔。在某些情況下，該方法可包括，例如，阻塞原發(fā)孔處的空腔，阻塞瘺管(或它的任何片段)或二者。
本發(fā)明的又一實施方案提供治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品，瘺經(jīng)軟組織限定空腔，其中的空腔包括瘺管和原發(fā)孔。這類醫(yī)療產(chǎn)品包括含有順從片狀生物相容材料的可植入材料。一經(jīng)強制接觸限定空腔的軟組織表面，該片狀生物相容材料即可變形。此外，該片狀生物相容材料被調(diào)整大小并成形，以便可變形為三維立體實體，緊密接觸在軟組織表面上并阻塞至少一段空腔?？芍踩氩牧峡砂魏魏线m的生物相容材料，例如，膠原材料，特別是可重塑膠原材料。在某些情況下，醫(yī)療產(chǎn)品包括配件，它可以或可以不與產(chǎn)品整合在一起，以助于或促進產(chǎn)品在患者內(nèi)的展開。只是作為一個實例，這類配件可包括與產(chǎn)品相連的可吸收縫線。在某些情況下，該縫線可用來將產(chǎn)品拉入由瘺所限定的空腔和/或把產(chǎn)品固定在環(huán)繞瘺的去軟組織上。在某些情況下，可植入材料包含引導部分，例如，大體上錐形的頂端和至少一個片狀拖尾部分。
本發(fā)明的另一實施方案提供醫(yī)療盒。該醫(yī)療盒包括醫(yī)療產(chǎn)品，例如裝入密封包裝中的上述那些產(chǎn)品。在某些情況下，醫(yī)療盒包括迫使醫(yī)療產(chǎn)品進入瘺的原發(fā)孔的展開裝置。此外，密封包裝可包括識別用于治療瘺的包裝內(nèi)容物的標記。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療患者體內(nèi)孔的醫(yī)療產(chǎn)品。該醫(yī)療產(chǎn)品包括可植入材料，其包括引導部分和從引導部分延伸出的至少一個拖尾部分。引導部分包括錐形三維體，其具有逐漸斜向一段相對較大橫截面尺寸的相對較小橫截面尺寸的引導端。至少一個拖尾部分包括順從片狀生物相容材料。片狀生物相容材料一經(jīng)環(huán)繞孔的組織緊密接觸就可變形，并被調(diào)整大小和成形，以便可變形為充填孔的拖尾三維立體實體。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供治療延伸通過患者組織的空腔的方法，所述空腔具有第一個孔、第二個孔和通過這兩個孔的管。該方法包括(i)提供含有可變形的片狀生物相容材料的可植入材料；和(ii)將該可植入材料擠壓通過空腔，從第一個孔經(jīng)管延伸，并從第二個孔穿出，其中這類擠壓引起片狀生物相容材料可變形成充填第一個孔的三維立體實體。在某些情況下，片狀生物相容材料包括至少一個錐形部分。
通過詳細描述和包括于本文的插圖，本發(fā)明的其它實施方案，形式，特征，優(yōu)點，方面和益處會變得顯而易見。
圖的簡述

圖1是本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖2是本發(fā)明另一醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖3A是本發(fā)明另一醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖3B是呈折疊構(gòu)型的圖3A的醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖4是本發(fā)明另一醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖5是本發(fā)明另一醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖6是本發(fā)明另一醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖7是本發(fā)明另一醫(yī)療產(chǎn)品的透視圖。
圖8提供本發(fā)明的醫(yī)療盒的頂視圖。
詳述 盡管可以許多不同的形式實現(xiàn)本發(fā)明，為增進對本發(fā)明原理的理解，現(xiàn)在仍應參考示于圖中的實施方案，且用特定語言描述它。不過應該理解，不打算因此限制本發(fā)明的范圍。如同本發(fā)明所涉及領域的技術(shù)人員通常所經(jīng)歷的，可對所述實施方案進行任何改變和進一步的修飾并進一步應用本文所述的發(fā)明的原理。
如上所述，在某些情況下，本發(fā)明提供治療瘺的獨特醫(yī)療產(chǎn)品和方法。例如，某些發(fā)明方法包括提供含有可變形的片狀生物相容材料的可植入材料，并將該片狀生物相容材料壓入肛門直腸瘺的原發(fā)孔，以使片狀生物相容材料變形，符合并阻塞原發(fā)孔。生物相容材料優(yōu)選包括可重塑材料，例如，可重塑細胞外基質(zhì)材料例如粘膜下層。本發(fā)明還提供包含裝在滅菌包裝中的這類醫(yī)療產(chǎn)品的醫(yī)療盒。
用來構(gòu)成本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品的材料一般應該是生物相容的，并在產(chǎn)物的有利實施方案中，采用可重塑材料。包含可重塑膠原材料的醫(yī)療產(chǎn)品可提供特別的優(yōu)點。例如，可通過分離自溫血脊椎動物，尤其是哺乳動物的膠原材料提供這類可重塑膠原材料。這類經(jīng)分離的膠原材料可被加工，以便具有可重塑性并促進細胞侵入和向內(nèi)生長?？芍厮懿牧峡捎糜诒疚闹?，以促進本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品所植入的組織上、周圍或內(nèi)部，例如，瘺的瘺管或孔上、周圍或內(nèi)部的細胞生長。
可通過擁有活體營養(yǎng)性的(biotropic)膠原細胞外基質(zhì)(ECM)材料，在某些情況下包括生成血管的膠原細胞外基質(zhì)材料，提供適用的生物可重塑材料。例如，適用的膠原材料包括ECM材料，例如粘膜下層、腎囊膜、皮膚膠原(包括來自可用作人患者的同種異體移植物的人尸體的經(jīng)處理的皮膚膠原)、硬腦膜、心包、facia lata、漿膜、腹膜或基膜層，包括肝基膜。任何這些ECM材料或其它適用材料可以連續(xù)片狀形式被采用，例如，或可經(jīng)物理修飾，例如經(jīng)穿孔或切開，包括材料中的大量裂縫所形成的網(wǎng)孔構(gòu)型。為增加材料的一致性和/或為其它目的，可充分結(jié)合這類物理修飾。例如，針對這些目的的適用的粘膜下層材料包括腸粘膜下層(包括小腸粘膜下層)、胃粘膜下層、膀胱粘膜下層和子宮粘膜下層。本發(fā)明的優(yōu)選醫(yī)學移植產(chǎn)品將包括粘膜下層，例如衍生自溫血脊椎動物的粘膜下層。優(yōu)選哺乳動物粘膜下層材料。尤其是，衍生自生產(chǎn)肉類或其它制品而飼養(yǎng)的動物，例如豬、?；蜓虻恼衬は聦硬牧鲜怯欣?。豬粘膜下層，尤其是豬的小腸粘膜下層(SIS)，更特別的是基本保留其天然交聯(lián)的豬的小腸粘膜下層，為本發(fā)明的用途提供特別優(yōu)選的材料。
粘膜下層或其它ECM材料可衍生自任何適用的器官或其它生物結(jié)構(gòu)，例如，包括衍生自溫血脊椎動物的消化、呼吸、腸、尿或生殖道的粘膜下層?？赏ㄟ^收集這類組織來源并將來自存在于組織來源的平滑肌層、粘膜層和/或其它層的粘膜下層分層，得到用于本發(fā)明的粘膜下層。關(guān)于涉及用于本發(fā)明某些實施方案的粘膜下層及其分離和處理的其它資料，可參考，例如，美國專利號4,902,508、5,554,389、5,993,844、6,206,931和6,099,567。
本發(fā)明的粘膜下層或其它ECM材料可衍生自任何適用的器官或其它組織來源，通常為含有結(jié)締組織的來源。針對本發(fā)明用途所加工的ECM材料典型地包括豐富的膠原，最常見以基于干重計的至少約80％重量的膠原構(gòu)成。這類天然衍生的ECM材料會在極大程度上包括非隨機取向，例如，通常以單軸或多軸但規(guī)則取向的纖維出現(xiàn)的膠原纖維。當被加工以保留天然生物活性因子時，ECM材料可保留作為膠原纖維之間、之上和/或之中的固體所散布的這些因子。特別需要的天然衍生的用于本發(fā)明的ECM材料包括大量這類散布的、非膠原固體，它們在光顯微鏡檢測下易于確定。在本發(fā)明的各種實施方案中，在某些發(fā)明實施方案中，這類非膠原固體可組成大百分比的干重量的ECM材料，例如，至少約1％，至少約3％和至少約5％重量。
用于本發(fā)明的粘膜下層或其它ECM材料也可表現(xiàn)出生成血管的性質(zhì)，并因而有效地誘發(fā)用該材料移入的宿主的血管生成。在這點上，血管生成是過程，通過它身體生成新的血管，對組織產(chǎn)生增加的血液提供。因此，當與宿主組織接觸時，生成血管的材料促進或促使新血管的形成。最近已經(jīng)開發(fā)出對生物材料移植響應的血管生成的體內(nèi)測量方法。例如，一種這樣的方法采用皮下植入模型，以確定材料的生成血管特性。參見C.Heeschen等，Nature Medicine 7(2001)，No.7，833-839。當與熒光微血管照相術(shù)技術(shù)結(jié)合時，該模型可將血管生成的定量和定性測量導入生物材料。C.Johnson等，Circulation Research 94(2004)，No.2，262-268。
例如，按照Cook等的美國專利號6,206,931所述，用于本發(fā)明某些實施方案的粘膜下層或其它ECM材料優(yōu)選經(jīng)高度純化。因此，優(yōu)選的ECM材料會表現(xiàn)出低于約12內(nèi)毒素單位(EU)每克的內(nèi)毒素水平，更優(yōu)選低于約5EU每克，最優(yōu)選低于約1EU每克。作為額外的參數(shù)，粘膜下層或其它ECM材料可能有低于約1菌落形成單元(CFU)每克，更優(yōu)選低于約0.5CFU每克的生物負荷。希望真菌水平同樣低，例如，低于約1CFU每克，更優(yōu)選低于約0.5CFU每克。核酸水平優(yōu)選低于約5μg/mg，更優(yōu)選低于約2μg/mg，病毒水平優(yōu)選低于約50空斑形成單元(PFU)每克，更優(yōu)選低于約5PFU每克。用于本發(fā)明某些實施方案的ECM材料優(yōu)選用氧化劑特別是過酸，例如過氧乙酸消毒。美國專利號6,206,931所指出的粘膜下層或其它ECM組織的這些和其它性質(zhì)可能是用于本發(fā)明的任何ECM組織的特性。
盡管也可得到并采用具有其它厚度的分離層，當完全水合時，這樣分離出的用于本發(fā)明的粘膜下層或其它ECM組織層的典型層厚介于約50-約250微米，當完全水合時，更典型地從約50-約200微米。這些層厚可隨用作組織來源的動物的類型和年齡而變。同樣地，這些層厚可隨得自動物來源的組織來源而變。此外，本發(fā)明的粘膜下層和其它ECM組織材料可用作異種移植物(即，交叉物種，例如用于人受體的非人供體)、同種移植物(即，與受體相同物種的種內(nèi)供體)和/或自體移植物(即，供體和受體為同一個體)。
如所制備和所采用的那樣，粘膜下層材料或其它任何ECM材料可任選保留和/或包括天然于來源組織的生長因子或其它生物成分。例如，粘膜下層或其它可重塑ECM組織材料可包括或保留一種或多種生長因子，例如但不限于，堿性成纖維細胞生長因子(FGF-2)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、表皮生長因子(EGF)和/或血小板衍化生長因子(PDGF)。同樣地，用于本發(fā)明時，粘膜下層或其它ECM材料可包括其它天然生物活性劑，例如但不限于，蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖。此外，ECM材料可包括其它生物材料，例如肝素、硫酸肝素、透明質(zhì)酸、纖連蛋白、細胞因子等。因此，一般說來，粘膜下層或其它ECM材料可包括一種或多種生物活性成分，它們直接或間接誘導細胞響應，例如在細胞形態(tài)學、增殖、成長、蛋白或基因表達方面的變化。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，ECM材料會表現(xiàn)出促進血管生成的能力。
此外，除這類天然生物活性成分所包含的之外或作為選擇，非天然生物活性成分，例如經(jīng)重組技術(shù)或其它方法(例如，基因材料例如DNA)合成制備的那些可結(jié)合到本發(fā)明的ECM材料中。這些非天然生物活性成分可為天然地衍生或重組制備的蛋白質(zhì)，它們對應于天然存在于ECM組織中的那些，但或許是不同的種類(例如，應用于其它動物例如豬的膠原ECMs的人蛋白)。這些非天然生物活性成分也可為藥物。可加至(或摻入)ECM材料，例如一個或多個ECM層的示例性藥物包括，例如，抗凝劑例如肝素，抗生素，抗炎劑，血栓促進物質(zhì)，例如血凝因子，例如凝血酶、纖維蛋白原等和抗增殖劑，例如，泰素衍生物，例如紫杉醇。這類非天然生物活性成分可以任何適用的方式，僅僅舉出幾個，例如，通過表面處理(例如，噴霧)和/或浸漬(例如，浸泡)，摻入和/或結(jié)合到本發(fā)明材料中。此外，作為預制備步驟，這類試劑可在程序之前不久或在移入本專利中的ECM材料期間或之后，施加到ECM材料中。
用于本發(fā)明的ECM材料可免于額外的非天然交聯(lián)，或可包含額外的交聯(lián)。這類額外的交聯(lián)可通過光致交聯(lián)技術(shù)，通過化學交聯(lián)，或通過由脫水或其它方法誘發(fā)的蛋白交聯(lián)實現(xiàn)。然而，在希望保存可重塑性質(zhì)情況下，因為某些交聯(lián)技術(shù)、某些交聯(lián)試劑和/或某些交聯(lián)度可能破壞可重塑材料的可重塑性質(zhì)，所以可重塑ECM材料的任何交聯(lián)可實現(xiàn)到一定程度或以某種方式實施，使材料至少保留其部分可重塑性。可用的化學交聯(lián)劑包括，例如，醛例如戊二醛，二酰亞胺例如碳二亞胺，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸化物，核糖或其它糖，酰疊氮，磺基-N-羥基琥珀酰胺或聚環(huán)氧化物化合物，包括，例如，多縮水甘油醚(polyglycidyl ethers)，例如可以商品名DENACOL EX810得自日本大阪的Nagese Chemical Co.的乙二醇二縮水甘油醚和以商品名DENACOL EX313也得自NageseChemical Co.的丙三醇聚甘油醚。典型地，當被采用時，聚甘油醚或其它聚環(huán)氧化物化合物每分子將具有2-約10個環(huán)氧化物基團。
在某些情況下，本發(fā)明提供包含多層材料的醫(yī)療產(chǎn)品。這類多層材料可包含多個粘合在一起的ECM材料層、多種粘合在一起的非ECM材料或一種或多種ECM材料層的組合和一種或多種粘合在一起的非ECM材料層。為形成多層ECM材料，例如，兩個或多個ECM片被堆積，或一個ECM片自身折疊至少一次，再用粘結(jié)技術(shù)，例如化學交聯(lián)技術(shù)或在脫水條件下的真空擠壓將各層熔合(fused)或粘合在一起。
粘合劑、膠粘物或其它粘接劑也可用于實現(xiàn)本發(fā)明各材料層間間的粘合。適用的粘合劑可包括，例如，膠原凝膠或糊劑、明膠，或包括反應單體或聚合物的其它試劑，例如，氰基丙烯酸酯粘合劑。同樣地，可用化學交聯(lián)劑例如戊二醛、甲醛、環(huán)氧化物、京尼平(genipin)或其衍生物、碳二亞胺化合物、聚環(huán)氧化物化合物或其它類似試劑，包括在以上討論中所指出的其它那些，實現(xiàn)或促進各ECM材料層間的粘合。也可通過使基質(zhì)暴露于紫外線，通過用酶例如轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和賴氨酰氧化酶處理基于膠原基質(zhì)和通過光致交聯(lián)，催化各ECM材料的交聯(lián)。這些方法的一種或多種與脫水誘發(fā)的粘合的組合也被用來使各ECM材料層相互粘合。
多種脫水誘發(fā)的粘合方法可用來使本發(fā)明ECM材料的各部分熔合在一起。在一個優(yōu)選實施方案中，在脫水條件下，壓縮多層ECM材料。在本上下文中，術(shù)語″脫水條件″被定義為包括促進或誘發(fā)水從ECM材料除去的任何機械或環(huán)境條件。為促進被壓縮ECM材料的脫水，壓縮基質(zhì)結(jié)構(gòu)的兩個表面中的至少一個可以是水滲透性的?？扇芜x通過施加吸水材料，加熱基質(zhì)結(jié)構(gòu)或越過被壓縮表面的表面的吹空氣或其它惰性氣體，進一步促進ECM材料的脫水。脫水粘合ECM材料的一種特別有用的方法是凍干，例如，使材料凍干或經(jīng)受蒸發(fā)冷卻條件。凍干也用于涉及本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品的干燥操作。例如，在置于包裝中被運輸或貯存之前，含有ECM材料的醫(yī)療產(chǎn)品可經(jīng)受凍干條件。
脫水粘合的另一種方法包括在共同擠壓裝置的同時，對裝置抽真空。這種方法被稱為真空擠壓。甚至在沒有其它用于實現(xiàn)粘合的試劑的存在下，真空擠壓期間，相互被迫接觸的ECM材料的脫水也有效地使材料相互粘合，盡管由于在至少部分脫水誘發(fā)的粘合中也發(fā)揮優(yōu)勢而可用這類試劑。由于充分壓縮和脫水，可使ECM材料形成大體單一的ECM結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的某些方面，在使對本發(fā)明的ECM材料例如，存在的天然膠原結(jié)構(gòu)和潛在生物活性物質(zhì)的有害效果最小的相對溫和溫度的暴露條件下，進行干燥操作是有利的。因此，完全沒有或基本沒有暴露于高于人體溫度或略高于，例如，不高于約38℃下所進行的干燥操作優(yōu)選用于本發(fā)明的某些情況。這些包括，例如，低于約38℃下的真空擠壓操作，低于約38℃下的加壓空氣干燥，或未伴隨主動加熱-于大約室溫(約25℃ )下或伴隨冷卻的這些處理的一種。當然，相對低的溫度條件也包括凍干條件。
本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品可包括衍生自大量生物聚合物的生物相容材料，它們可以是天然存在的或體外發(fā)酵、重組基因工程的產(chǎn)品等。經(jīng)過例如編織、編結(jié)、澆鑄、模制和擠出技術(shù)，可適當?shù)厥菇?jīng)純化生物聚合物形成底物。適用的生物聚合物包括，但不限于，膠原、彈性蛋白、角蛋白、明膠、聚氨基酸、多糖(例如，纖維素和淀粉)及其共聚物。
合適的本發(fā)明的生物相容植入材料也可包括大量合成聚合材料，包括但不限于，生物再吸收和/或非生物再吸收塑料?？刹捎玫纳镌傥栈蛏锟晌站酆衔锇ǎ幌抻?，聚(L-乳酸)、聚己內(nèi)酯、聚(交酯-乙交酯共聚物)、聚(羥基丁酸酯)、聚(羥基丁酸酯-戊酸酯共聚物)、聚二氧雜環(huán)己烷酮(dioxanone)、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(乙醇酸-共-亞丙基碳酸酯)、聚羥基烷酸酯(alkanaates)、聚磷酸酯、聚磷酸酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(亞丙基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚草酸亞烷基酯和含磷氮鏈聚合物。例如，在只需暫時阻塞或閉合功能時，可用這些或其它生物再吸收材料，和/或只需生物再吸收材料暫時參與情況下，就與非生物再吸收材料相組合。
可采用的非生物再吸收或生物穩(wěn)定聚合物包括，但不限于，聚四氟乙烯(PTFE)(包括膨脹型PTFE)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚氨基甲酸酯、硅氧烷和聚酯和其它聚合物例如，但不限于，聚烯烴、聚異丁烯和乙烯-α烯烴共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、鹵代乙烯聚合物和共聚物，例如聚氯乙烯；聚乙烯醚，例如聚乙烯基甲基醚；聚亞乙烯基鹵化物，例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮(polyvinyl ketones)；聚乙烯基芳族化合物，例如聚苯乙烯，聚乙烯基酯，例如聚乙烯基乙酸酯；乙烯基單體相互間和烯烴的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS樹脂和乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物；聚酰胺，例如尼龍66和聚己內(nèi)酰胺；醇酸樹脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亞胺；聚醚；環(huán)氧樹脂、聚氨基甲酸酯；人造纖維；和人造纖維-三乙酸酯。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)而討論治療在消化道中具有原發(fā)孔的瘺的本發(fā)明特定醫(yī)療產(chǎn)品、系統(tǒng)和方法，應該再次關(guān)注，瘺可被描述為通過軟組織限定的空隙，所述空隙包括瘺管、原發(fā)孔和可能的一個或多個繼發(fā)孔?？筛鶕?jù)本發(fā)明通過阻塞該空腔或其任何部分，治療這類瘺。例如，本發(fā)明的方法可包括阻塞原發(fā)孔處的空隙、阻塞瘺管(或其一段)、阻塞任何繼發(fā)孔或其任何組合。
說明性地，優(yōu)選的本發(fā)明的瘺治療方法包括提供含有順從片狀生物相容材料的可植入材料并迫使該片狀生物相容材料進入原發(fā)孔，以使片狀生物相容材料變形以符合和阻塞原發(fā)孔。該片狀生物相容材料優(yōu)選一經(jīng)與圍繞瘺的原發(fā)孔的軟組織緊密接觸就可變形的。這類可變形的材料可包括本文所述的任何ECM和其它生物相容材料。此外，該片狀生物相容材料優(yōu)選被調(diào)整大小并成形，以便可變形為充填瘺的原發(fā)孔的三維立體實體。在這樣操作中，有利的植入材料也將是充分柔軟的，而不會真正切開或撕開周圍的軟組織。
在某些情況下，在形成時，這類三維立體實體包括伸入瘺管的部分，以及潛入或經(jīng)瘺的任何繼發(fā)孔伸出瘺管的部分。該伸入部分會或不會符合并阻塞瘺空腔的其它部分，即，非原發(fā)孔的那些，例如瘺管。同樣，在某些情況下，該伸出部分可用來使醫(yī)療產(chǎn)品附在瘺繼發(fā)孔的軟組織上或近旁，作為防止產(chǎn)品不希望地反向遷移回到消化道的一種手段。應以所希望的操作方式使大量生物相容的植入材料從繼發(fā)孔伸出，這些量應予削減，以使植入材料不再伸出，新形成的端部可被縫合，或者如果需要，以其它方式固定在皮膚下面。
本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品或其任何組成，可具有任何實用的大小和形狀，以治療脊椎動物尤其是人的消化道具有原發(fā)孔的瘺。一般說來，選作特定治療用途的片狀生物相容材料的大小和形狀應基于，至少部分基于要治療的瘺的大體大小和形狀。在某些情況下，外科醫(yī)生或其它醫(yī)療人員可在展開前，修飾所提供的產(chǎn)品，例如，通過修飾片狀生物相容材料的大小和形狀，以適合特定的瘺治療用途。
本發(fā)明的片狀生物相容材料優(yōu)選被調(diào)整大小并成形，以至被形成時，三維立體實體具有約1cm-約50cm，更典型地約1cm-約15cm和甚至更典型地約2cm-約10cm的長度。同樣地，當被形成時，優(yōu)選材料的大小和形狀使得至少一部分三維立體實體符合瘺周圍的軟組織，以至少阻塞原發(fā)孔。因此，只要形成時的三維立體實體能阻塞至少某段瘺空腔，片狀生物相容材料(例如，材料側(cè)面的材料厚度或長度，只是給出幾個實例)的任何尺寸或材料的其它任何性質(zhì)(例如，其密度)就會變化。
在某些情況下，片狀生物相容材料被調(diào)整大小并成形，以使形成的三維立體實體符合并阻塞瘺的原發(fā)孔。優(yōu)選地，這類三維立體能符合并阻塞具有約1-約20毫米，更典型地從約5-約10毫米的直徑的原發(fā)孔。在某些優(yōu)選方面，這類三維立體實體包括可重塑材料，例如，可重塑ECM材料。例如，通過克服細菌和通常對瘺環(huán)境有害的其它物質(zhì)的影響，這類材料的生物活性促進所希望的瘺的康復。本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品以某些形式結(jié)合有效量的抗菌劑。示例性的這類物質(zhì)包括，例如，銀化合物，例如銀鹽(例如，硫酸銀)、右旋糖酐、殼聚糖、氯己定和氧化氮供體化合物。這類試劑可結(jié)合到整個醫(yī)療產(chǎn)品和/或它們的表面上或所選擇的區(qū)域。
現(xiàn)在參照圖1，所顯示的是本發(fā)明的示例性醫(yī)療產(chǎn)品20的透視圖。產(chǎn)品20包括含有兩層生物相容材料，例如，粘合在一起的小腸粘膜下層(SIS)的順從片狀多層材料21。片狀材料21具有第一端22、第二端23(與第一端22反向)和漸開(diverging)側(cè)24。(在其它情況下，本發(fā)明提供類似產(chǎn)物，它包括表現(xiàn)為其它合適的幾何形狀的片狀生物相容材料，僅舉出幾種，例如，等邊三角形或其它任何合適的三角形或類似三角形。) 一經(jīng)與環(huán)繞瘺空腔的軟組織例如原發(fā)孔和/或瘺管緊密接觸，片狀SIS材料21優(yōu)選為可變形的。此外，片狀SIS材料21優(yōu)選被調(diào)整大小和成形，以便可變形為三維立體實體，充填該空腔或其一段。因此，為適于特定的瘺治療用途，材料21的厚度及第一端22、第二端23和漸開側(cè)24的長度可不同，并取決于大量因素，包括但不限于，SIS材料21的一種或多種其它性質(zhì)或物理特性(例如，其可變形的度)和/或被設計的產(chǎn)品要治療的瘺的大體大小和形狀。
例如，改變片狀SIS材料21的一種途徑是在脫水條件下壓縮它，例如，真空擠壓它。改變多層片狀SIS材料的厚度的另一途徑是改變包含于其中的材料層的數(shù)量。此外，圖示于圖1的片狀SIS材料21包括粘合在一起的兩層可重塑SIS材料。然而，應該注意到，可用任何實用數(shù)量的材料層，包括1、3、4、5、6、7、8、9、10或更多層SIS材料，制成片狀SIS材料21。同樣，包含于本發(fā)明的多層片狀材料的任何材料層可具有粘合和未粘合部分。例如，緊鄰片狀材料21的第一端22的各材料層可相互粘合，而緊鄰片狀材料21的第二端23的可不相互粘合。
繼續(xù)圖1，根據(jù)本發(fā)明，醫(yī)療產(chǎn)品20用于治療瘺。說明性地，片狀多層SIS材料21可被壓入肛門直腸瘺空腔，以使片狀SIS材料21可變形的，符合并阻塞空腔或它的任何部分。在某些情況下，用定位于空腔的整個變形的SIS片實現(xiàn)閉塞。在其它情況下，實現(xiàn)空腔閉塞，其中只有一部分變形的SIS片定位于其中。
可以任何合適的方式將片狀SIS材料21壓入瘺空腔。例如，可將片狀SIS材料21推入或拉入空腔。在示例性實施方案中，片狀SIS材料21的第一端22經(jīng)原發(fā)孔被推入瘺并朝向繼發(fā)孔。這可以任何合適的方式實現(xiàn)。說明性地，可將一對手術(shù)止血鉗或一個瘺探頭穿過繼發(fā)孔并潛在地經(jīng)原發(fā)孔穿出。再用止血鉗鉗住SIS材料21的第一端22或固定到探頭，并經(jīng)原發(fā)孔將材料拉入瘺管。在某些說明性實施方案中，在將片狀SIS材料21壓入空腔前，調(diào)節(jié)瘺管周圍的組織，以使其啟動愈合反應。
在某些情況下，片狀SIS材料21會被成形或被調(diào)整大小，以至原發(fā)孔的直徑大于第一端22的寬度，卻小于材料第二端23的寬度；然而，在供選擇的實施方案中，當各端存在于瘺管的原發(fā)孔中時，片狀材料將被成形和被調(diào)整大小，以至第一端22的聚集片狀材料占據(jù)的體積小于第二端23的聚集片狀材料占據(jù)的體積。在這些情況下，隨著SIS片狀材料21被拉入空腔，它自身折疊和/或卷起一次或多次，符合原發(fā)孔，并當被充分拉緊時，其逐漸″楔″入原發(fā)孔內(nèi)。例如，隨著它被推入或拉入原發(fā)孔，通過對片21的通道增加的阻力可證實這類楔入。由于第二端23被楔入原發(fā)孔，可變形的SIS材料被置于阻塞空腔的位置。這類楔入或放置可足以消除用其它方法將產(chǎn)品固定到環(huán)繞瘺的軟組織上的需求。雖然如此，在某些情況下，例如，通過縫合，將第一端22和/或第二端23進一步固定到軟組織上。同樣，例如，可修整第一端22和/或第二端23，以防止植入的SIS材料從原發(fā)孔和/或繼發(fā)孔不希望地突出。在某些情況下，通過沿著放置的導線跟蹤產(chǎn)品幫助或促進本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品的展開。
在其它實施方案中，將片狀SIS材料21壓入瘺空腔涉及將片狀材料21推入空腔或它的任何部分。說明性地，可用合適的展開裝置將片狀SIS材料21插入空腔。例如，醫(yī)療產(chǎn)品可預載入具有外殼的展開裝置。再將該展開裝置插入空腔，例如，經(jīng)繼發(fā)孔，以使片狀SIS材料21可變形的，符合并充填至少空腔的原發(fā)孔。隨后，除去外殼，留下展開在空腔內(nèi)的可變形的片狀材料或它的任何片段。
在某些情況下，三維立體實體(即，變形的片狀生物相容材料)包括容納組織向內(nèi)生長的材料。在這類情況下，根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品一經(jīng)展開，來自患者的細胞就可浸潤材料，導致，例如，新組織生長于三維立體實體之上、周圍和/或之中。在某些情況下，這類新組織也可生長在任何折縫或裂縫中，產(chǎn)品展開期間，當材料自身折疊和/或卷攏以符合瘺空腔周圍的軟組織時，所述折縫或裂縫形成于材料內(nèi)和/或在材料之間。在某些實施方案中，所展開的根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品包括可重塑材料。在這些實施方案中，可重塑材料促進新組織形成并能分解而被新組織替代，以使三維立體所實現(xiàn)的原始瘺的閉合始終保持于重塑過程，以至最終用新組織形成閉合或基本閉合。
具有相對更開放的基質(zhì)結(jié)構(gòu)(即，更高的孔隙率)的可重塑ECM材料比具有相對更封閉或塌陷的基質(zhì)結(jié)構(gòu)的那些材料更能表現(xiàn)出不同的材料性質(zhì)。例如，與具有相對更封閉基質(zhì)結(jié)構(gòu)的那些材料相比，具有相對更開放基質(zhì)結(jié)構(gòu)的ECM材料往往更加柔軟和更易于順從植入部位。同樣，多種因素，包括用于灌輸并支撐患者組織形成成分例如成纖維細胞的材料的基質(zhì)結(jié)構(gòu)中可得到的開放空間的量，可影響在可重塑材料中和/或周圍的組織生長的速度和量。因此，更開放的基質(zhì)結(jié)構(gòu)可使可重塑材料中和/或周圍的患者組織更快和更有效地生長，這會依次導致患者組織對材料的更快重塑。
關(guān)于這一點，本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品的任何組成(包括任一層ECM材料)都會有一定水平或程度的孔隙率。在某些實施方案中，通過在壓縮下干燥，降低某層ECM材料的孔隙率。一般說來，通過減少開放基質(zhì)中的空腔尺寸，壓縮柔順的開放基質(zhì)材料，例如柔順的ECM材料，增加材料的堆積密度和減少材料的孔隙率。在某些情況下，本發(fā)明的情況例子是，尤其是在真空擠壓條件下，這類材料被壓縮的同時被干燥，開放基質(zhì)結(jié)構(gòu)可在一定程度上固定在該相對更高堆積密度、更低孔隙率狀態(tài)(即，呈相對更壓縮的狀態(tài))。應該注意到，可通過常規(guī)試驗設計不同的壓縮和干燥技術(shù)和/或方法，包括不同程度的壓縮和干燥，以使材料層針對特定用途或手術(shù)而具有最佳程度的材料堆積密度和/或孔隙率。在某些情況下，使本發(fā)明的片狀生物相容材料成形，以便在形成時，所述三維立體實體沿其長度具有不均勻的孔隙率。例如，這類三維立體實體可具有阻塞瘺的原發(fā)孔的、具相對更封閉的基質(zhì)結(jié)構(gòu)的部分，和伸入瘺管的、具相對更開放基質(zhì)結(jié)構(gòu)的部分。使在原發(fā)孔或附近的材料具有相對更封閉的基質(zhì)結(jié)構(gòu)可抑制細菌和其它不希望的物質(zhì)從瘺通入消化道。
在某些情況下，醫(yī)療產(chǎn)品20包括幫助或促進產(chǎn)品在患者內(nèi)展開(或以其它方式提供如下所述的其它益處給患者)的配件(它可與或不與片狀生物相容材料21整合在一起)。作為一個實例，這類配件可包含可吸收縫線或與產(chǎn)品相連的其它類似裝置。放置產(chǎn)品后，相連的縫線可用來將產(chǎn)品拉入瘺所限定的空腔內(nèi)和/或?qū)a(chǎn)品固定在瘺周圍的軟組織上。此外，這類配件可結(jié)合一個或多個倒鉤，或用于去上皮形成或以其它方式對限定瘺空腔的軟組織表面產(chǎn)生外傷的其它合適的裝置，以便在產(chǎn)品展開期間，配件(例如，縫線)借此通過。這類去上皮形成作用(de-epithelialization)等可用來引發(fā)愈合響應和/或以其它方式促進瘺的愈合過程，例如，通過提高可植入ECM材料的某些重塑特性。除此之外或作為選擇，產(chǎn)品20可具有附在將被楔入原發(fā)孔的端部附近的縫線或其它固定裝置，于是，縫線或其它裝置可用來將該端部固定就位和/或拉動區(qū)域中的組織，由被植入裝置20閉塞原發(fā)孔。所提供的任何這類縫線還可包括用于這類手術(shù)的所附帶的手術(shù)針。
縫線或其它類似裝置可以任何合適的方式與片狀材料相連。例如，在某些情況下，縫線被粘附或以其它方式粘合至材料上。在其它情況下，通過使縫線的一端穿過緊挨著材料第一端22的小孔25(圖1中用虛線(phantom)表示)，使縫線結(jié)合或連接到材料。隨后，例如，用一個結(jié)使這端縫線圍著所牽制的材料形成一個圈。在另外的情況下，在粘結(jié)操作前，通過將縫線的一端放置在各層之間，使縫線與多層片狀材料相連。這類粘結(jié)可充分保持材料和縫線嚙合，例如，當材料被拉經(jīng)原發(fā)孔時。
現(xiàn)在參考圖2，所表示的是示例的本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品20的透視圖。除第一端22包括尾部26或從中延伸出的薄材料段外，該產(chǎn)品還包括類似于圖1的那個的順從片狀生物相容材料21。例如，該″尾部″可用來將產(chǎn)品20拉入瘺管。例如，通過用止血鉗等鉗住尾部26，片狀材料21尾部可首先被拉入瘺的原發(fā)孔。隨后，尾部26可經(jīng)瘺管充分前移，以便第二端23變形以符合并充填原發(fā)孔和/或另一段瘺空腔。當它從第一端22移開時，加寬的第二端23增加了所形成的三維立體實體的橫截面，以充填至少原發(fā)孔。尾部26可足夠長以退出繼發(fā)孔。在某些情況下，尾部26具有約2cm-約10cm的總長度和至少約3cm長的錐形截面。在某些情況下，在穿過其中時，尾部結(jié)合有使瘺管的軟組織表面去上皮形成的一個或多個配件。
圖3A表示示例性本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品40的透視圖。產(chǎn)品40包括順從片狀生物相容的合成聚合材料41，它具有相對窄的中間區(qū)域43和從中間區(qū)域43向外張開的兩個相對寬的外部區(qū)域42。在治療瘺的方法中，片狀材料41可在中間區(qū)域43處折疊或彎曲，例如，通過使縫線50與中間區(qū)域43相連并如圖3B中所示的那樣牽拉，或作為選擇用鉗子或另一種類似夾緊裝置鉗住并牽拉中間區(qū)域43。隨后，可先將片狀材料41的中間區(qū)域拉入瘺，隨后壓入外部區(qū)域42。例如，與只包括相同大小和形狀的一個外部區(qū)域的片狀材料相比，這兩個外部區(qū)域42提供更大的材料表面積。在某些情況下，由于，例如，一經(jīng)環(huán)繞瘺的原發(fā)孔的軟組織緊密接觸，外部區(qū)域材料就相互折疊和/或卷攏，該更大的材料表面積可更好地閉塞瘺空腔或其任何一段。在某些情況下，片狀材料41的總長至少是要治療的瘺的長度的兩倍。在某些情況下，從中部區(qū)域43延伸到外部區(qū)域42的材料的長度至少為約3cm。
說明性地，本發(fā)明的另一個優(yōu)選瘺治療方法包括，提供含有順從片狀生物相容材料的可植入材料，并將該片狀生物相容材料擠壓進空腔，以使片狀生物相容材料變形為三維立體實體，與空腔軟組織表面緊密接觸到并阻塞至少一段空腔。在某些情況下，一但與限定空腔的軟組織表面進行強迫性接觸，該片狀生物相容材料就為可變形的。這類可變形的材料可包括任何ECM和本文所述的其它生物相容材料。此外，該片狀生物相容材料可被調(diào)整大小并成形，以變形為三維立體實體，在緊密接觸時阻塞原發(fā)孔處的空腔，阻塞瘺管(或它的任一段)或二者。在某些情況下，形成的這樣的三維立體包括伸入瘺管和從瘺繼發(fā)孔潛在伸出的部分。
在某些實施方案中，本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品包括可植入材料，它具有成型的或以其它方式修飾的、帶有由此延伸出的至少一個拖尾片的尖端。這樣的示例性拖尾片可作為多條(strands)，例如，伸長的條提供，例如，一般可通過將較大的整片切開成較小的線段(segments)制成，這些線段一般可沿著裝置的經(jīng)線延伸。此外，任何量的這類條可包括大量切割，例如橫向切割，這可用來增加材料表面積，以提高材料的閉塞能力。例如，現(xiàn)參照圖4，所表示的是本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品60的透視圖。產(chǎn)品60包括包含從中延伸出的單片63的圓錐形或類似圓錐形的尖端62的可植入材料61。片63可以是平的或可以是不平的。在某些情況下，所述片是卷曲的，例如，包含許多折疊或彎曲。在某些情況下，至少一部分片63是扇形折疊的，例如，如圖5所示的那樣。此外，圓錐形端部62可以具有或可以不具有沿著其長度的連續(xù)的錐度，并可具有圓形的部分。在某些情況下，端部的圓錐形可使醫(yī)療產(chǎn)品的端部更容易首先插入瘺空腔。在某些情況下，端部和/或其它部分的可植入材料可包括倒鉤或?qū)a(chǎn)品固定到瘺空腔周圍的軟組織的其它合適配件。在本發(fā)明的某些情形中，展開期間，使可植入材料從中穿過時，這類倒鉤和其它配件也可用來磨損或以其它方式損傷(例如，去上皮形成)限定瘺空腔的軟組織表面。這類磨損等可用來引發(fā)愈合響應和/或以其它方式促進愈合過程。
此外，在某些實施方案中，可采用本文所討論的任何合適的干燥技術(shù)，使條的頂端形成任何合適的形狀，例如，子彈形、圓錐體、半球體或圓柱體。作為選擇，或可通過將一條或多條片狀材料連到預制頂端上形成示例性的裝置，它可由可重塑，例如，可重塑海綿或合成的，例如，可吸收或不可吸收的任何合適材料組成。可采用任何合適的連接方法，例如粘合、粘結(jié)，例如，熱法脫水和/或機械方法，例如，環(huán)、扣件或縫線將條連到頂端。頂端可含有內(nèi)腔，可用來在說明性展開步驟期間，接收線引導，或用來提供經(jīng)閉合瘺管的材料引流。
在其它方面，可將可植入材料制成材料中部比端部窄，能有助于抑制需要縫合等的展開材料的移動。例如，所成形的可植入材料可變形為楔入或納入原發(fā)孔和繼發(fā)孔的三維立體實體。可以任何合適的方式，包括但不限于，圍繞材料中部施加ECM材料帶，圍繞材料中部系一條ECM材料或再吸收縫線或真空擠壓材料中部的部分，形成更窄的中部區(qū)域。
現(xiàn)在參照圖6，所表示的是本發(fā)明的示例性醫(yī)療產(chǎn)品80的透視圖。產(chǎn)品80包括可植入材料81，它包括帶有從其中延伸的兩片83的圓錐形頂端82。在某些情況下，片83其實只包括大致對半折疊的一片材料，其中的材料折疊產(chǎn)生圓錐頂端82。在某些情況下，例如，通過凍干、真空擠壓或交聯(lián)(只舉出幾種)，進一步加工形成圓錐頂端82的材料，以改變頂端的一種或多種性質(zhì)，例如，它的孔隙率。在其它情況下，片83包括適于，例如通過粘合、熱法脫水粘合等結(jié)合的兩片材料。如圖7中所示的那樣，各片或它們的任何部分可被扇形折疊。
現(xiàn)在參考圖8，所表示的是本發(fā)明的示例性醫(yī)療盒100的頂視圖，它包括密封在滅菌藥品包裝中的醫(yī)療產(chǎn)品60。尤其是，醫(yī)療盒100的包裝包括襯背層101和前薄膜層102(從襯背層101部分撕開)。采用醫(yī)藥包裝中常規(guī)的壓力粘合邊緣將103醫(yī)療產(chǎn)品密封于襯背層101和薄膜102之間?？稍谝r背層101中提供切口104，以幫助使用者從襯背層101分離薄膜層102。
例如，可通過輻照、環(huán)氧乙烷氣體或其它任何合適的滅菌技術(shù)，對醫(yī)療盒100滅菌，因此，要選擇醫(yī)療包裝的材料和其它性質(zhì)。同樣，本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品可以任何合適的狀態(tài)容納于滅菌包裝中。合適的狀態(tài)包括，例如，水合或脫水狀態(tài)?？捎帽绢I域已知的任何方法(例如，凍干或風干)使醫(yī)療產(chǎn)品脫水。如果本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品以脫水狀態(tài)貯存，那么優(yōu)選經(jīng)再水合仍保留其全部生物和機械性質(zhì)(例如，形狀、密度、撓性等)。
因此，要選擇包裝的材料和其它性質(zhì)。例如，包裝可包括向人和/或機器、計算機或其它電子裝置表明包裝的內(nèi)容物的標記。這類標記可包括用來形包裝內(nèi)容物的材料的尺寸、類型和/或物理狀態(tài)。在某些實施方案中，所出售的醫(yī)療產(chǎn)品包裝帶有使用說明書。例如，在特別優(yōu)選的實施方案中，醫(yī)療盒包括密封于滅菌包裝中的至少一件醫(yī)療產(chǎn)品，其中的包裝具有標明至少一件醫(yī)療產(chǎn)品具有本文所公開的物理特性的明顯標記，和/或可包含或附有印刷材料，所述印刷材料標明具有這類物理特性的內(nèi)容物并包括涉及其作為治療瘺的醫(yī)療產(chǎn)品的用途的信息。包裝還可包括涉及至少醫(yī)療產(chǎn)品的尺寸，和/或涉及所成型的至少一件醫(yī)療產(chǎn)品所治療部位的明顯標記。
本發(fā)明還提供一系列醫(yī)療盒，其中的本發(fā)明醫(yī)療盒包括一個或多個醫(yī)療產(chǎn)品，例如密封于密封包裝中的本文所公開的那些。當醫(yī)療盒包括多于一件醫(yī)療產(chǎn)品時，例如，多件醫(yī)療產(chǎn)品時，產(chǎn)品可各具有基本相同的大小和形狀，或者，作為選擇，可在大小和形狀方面不同。
在展開前、期間和/或之后，可修飾本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品。說明性地，產(chǎn)品可經(jīng)切割、修整、滅菌，和/或用一種或多種所需的組合物，例如本文前面所公開的任何那些，例如，抗凝劑(例如，肝素)、生長因子或其它希望的性質(zhì)改性劑處理(例如，接觸、浸滲、涂布等)。在某些情況下，在展開根據(jù)本發(fā)明的片狀生物相容材料之后，一或多部分的材料，例如，從原發(fā)孔和/或任何繼發(fā)孔突出的材料被修剪掉或以其它方式被除去。
此外，結(jié)合進本發(fā)明的ECM材料的任何外原性生物活性物質(zhì)可來自ECM材料所衍生自動物的同種動物(例如，相對于ECM材料是自身固有的或同種異體的)，或可來自與ECM材料來源不同的物種(相對ECM材料是異體的)。在某些實施方案中，相對接受移植物的患者，ECM材料可為異體的，而任何附加的外原材料應來自與接受移植物的患者相同的物種(例如，自身固有的或同種異體的)。說明性地，可用已用本文所述的外原性人材料修飾過的異體ECM材料(例如，豬、?；蚓d羊衍生的)處理人患者，這些外原的材料被天然地衍生和/或重組制備。
在某些情況下，本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品帶有粘合劑或在適合時的硬化劑，以促進和/或促使瘺空腔的阻塞。同樣地，本發(fā)明的瘺治療方法可包括多個步驟，其中這類物質(zhì)或材料被施加到被展開的醫(yī)療產(chǎn)品和/或瘺周圍的軟組織上。例如，粘合劑、膠或其它粘結(jié)劑也可用于實現(xiàn)本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品和瘺空腔周圍的軟組織之間的粘結(jié)。合適的粘合劑可包括，例如，纖維蛋白或膠原凝膠或糊劑、明膠或包括反應性單體或聚合物的其它試劑，例如，氰基丙烯酸酯粘合劑。在本發(fā)明的某些情況下，瘺治療方法包括，在將材料片擠入瘺之前，用硬化劑接觸瘺周圍的軟組織表面，例如，原發(fā)孔上或附近的軟組織表面和/或瘺管襯里的軟組織。硬化劑的這類用途可去上皮生成或以其它方式損傷或破壞這些軟組織表面，引起愈合響應的啟動。
在某些情況下，本發(fā)明的瘺治療方法包括內(nèi)窺鏡檢查照影(瘺窺鏡)步驟。例如，可用這樣的內(nèi)窺鏡檢查照影確定瘺的形狀和大小，這依次可用于瘺治療中選擇適當大小并成形的醫(yī)療產(chǎn)品。說明性地，可在直接視覺下，將很薄的彈性內(nèi)窺鏡插入瘺的繼發(fā)孔并經(jīng)瘺管前移，經(jīng)原發(fā)孔穿出。通過操作瘺的瘺窺鏡，可準確確定原發(fā)孔。同樣，可在本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品展開之前和/或期間，清洗瘺。例如，可在植入產(chǎn)品前，用沖洗液除去位于瘺中的任何炎性或壞死組織。在某些實施方案中，對醫(yī)療產(chǎn)品和/或瘺周圍的軟組織施加一種或多種抗生素，作為瘺中殘余感染的額外預防或治療措施。
在其它實施方案中，在接受本發(fā)明醫(yī)療產(chǎn)品之前，將瘺引流?？赏ㄟ^經(jīng)由瘺插入稱為泄液線(希臘語，″線″)的狹窄直徑的橡膠引流管實現(xiàn)這類引流。泄液線穿過瘺管并結(jié)成一個圈圍繞著所包圍的組織，在確定閉合或密封瘺之前，放置數(shù)周或數(shù)月。通常進行該手術(shù)以引流來自該區(qū)域的感染，并在確定閉合手術(shù)之前使瘺管成熟。
此外，在給出的醫(yī)療手術(shù)期間，本文所述的瘺治療方法可用來閉合一個或多個瘺。同樣，本發(fā)明方法可用來治療復雜瘺。對于多個瘺，可植入多個醫(yī)療產(chǎn)品，直到所有的瘺已經(jīng)被處理。在復雜瘺例如，馬蹄形瘺的情況中，可能存在一個原發(fā)孔和從該孔延伸出的兩個或更多個瘺管。在這類情況下，可用一個頭部分和兩個或更多個尾部分構(gòu)成醫(yī)療產(chǎn)品。各″尾″可被拉入原發(fā)孔，其后拉入從中延伸出的一個瘺管?？墒┘映浞值睦σ允诡^部分緊貼地楔入原發(fā)孔。如需要，產(chǎn)品的各尾和/或頭可經(jīng)縫線和/或粘合劑固定，而任何多余的材料可被修剪掉。
同樣，在某些情況下，本發(fā)明提供瘺的治療方法，包括提供片狀生物相容材料，它被調(diào)整大小并成形以便變形為三維立體實體，緊密接觸和/或被瘺周圍的軟組織緊密接觸，以阻塞原發(fā)孔處的空腔，阻塞瘺管(或它的任一段)或二者。在某些情況下，本發(fā)明提供患者身體上或之中的任何部分的孔的阻塞方法，例如，阻塞尿道陰道瘺、膀胱陰道瘺、氣管食管瘺、胃皮膚瘺和任何數(shù)量的肛門直腸瘺，例如直腸陰道瘺、直腸膀胱瘺、直腸尿道瘺或直腸前列腺瘺的原發(fā)孔(或任何其它片段)。
本說明書中所引用的所有公開和專利申請通過引用結(jié)合到本文，就如各單一公開或?qū)＠暾埍粚ｉT和個別指出通過引用被結(jié)合一樣。此外，本文所指出的任何理論、操作機理、證據(jù)或發(fā)現(xiàn)旨在進一步增加對本發(fā)明的理解，而并不打算以任何方式將本發(fā)明限制于這類理論、操作機理、證據(jù)或發(fā)現(xiàn)。盡管已經(jīng)在附圖和前文的描述中詳細圖解和描述本發(fā)明，仍適當?shù)卣J為它們是示例性的而非限制性的，應理解，只反映了和描述了經(jīng)選擇的實施方案，而在本文或被下列權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神范圍內(nèi)產(chǎn)生的所有等同物、變化和修飾均希望予以保護。
權(quán)利要求
1.一種治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的方法，該方法包括
提供包含可變形的片狀生物相容材料的可植入材料；和
迫使片狀生物相容材料進入原發(fā)孔，以使片狀生物相容材料變形以符合并阻塞孔。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物相容材料包括可重塑的細胞外基質(zhì)材料。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述可重塑的細胞外基質(zhì)材料包括粘膜下層。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述可重塑細胞外基質(zhì)材料包括豬粘膜下層。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述可植入材料包括錐形端部，其帶有從中延伸出的至少一片薄片。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述可植入材料包括錐形端部，其帶有從中延伸出的至少兩片薄片。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述至少一片薄片是平面的。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述至少一片薄片是卷曲的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述至少一片薄片包括許多折疊。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述至少一片薄片是扇形折疊的。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述可變形的片狀生物相容材料包括延伸入瘺管的部分。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述可變形的片狀生物相容材料包括自瘺管的繼發(fā)孔突出的部分。
13.一種治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品，該醫(yī)療產(chǎn)品包括
含有順從片狀生物相容材料的可植入材料；
經(jīng)圍繞瘺的原發(fā)孔的軟組織緊密接觸而可變形的所述片狀生物相容材料；
所述片狀生物相容材料還被調(diào)整大小并成形，以便可變形為充填瘺的原發(fā)孔的三維立體實體。
14.權(quán)利要求13的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述生物相容材料包括膠原材料。
15.權(quán)利要求13的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述生物相容材料包括細胞外基質(zhì)材料。
16.權(quán)利要求13的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述生物相容材料包括可重塑材料。
17.權(quán)利要求15的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述細胞外基質(zhì)材料包括粘膜下層。
18.權(quán)利要求15的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述細胞外基質(zhì)材料包括豬粘膜下層。
19.權(quán)利要求18的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述豬粘膜下層包括小腸粘膜下層、膀胱粘膜下層或胃粘膜下層。
20.權(quán)利要求15的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述細胞外基質(zhì)材料包括漿膜、心包、硬腦膜、腹膜或皮膚膠原。
21.權(quán)利要求13的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述三維立體實體部分延伸進入瘺管。
22.權(quán)利要求13的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述三維立體實體部分從瘺管中的繼發(fā)孔伸出。
23.權(quán)利要求13的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述醫(yī)療產(chǎn)品還包括與所述片狀生物相容材料相關(guān)的縫線，所述縫線有效地將所述片狀生物相容材料拉入原發(fā)孔。
24.一種治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的方法，瘺通過軟組織限定空腔，所述空腔包含瘺管和原發(fā)孔，該方法包括
提供含有可變形的片狀生物相容材料的可植入材料；
將片狀生物相容材料擠壓進空腔，以使片狀生物相容材料變形成為與空腔的軟組織表面緊密接觸的三維立體實體，并阻塞至少一段空腔。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述生物相容材料包括可重塑細胞外基質(zhì)材料。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述可重塑細胞外基質(zhì)材料包括豬粘膜下層。
27.一種用于治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品，所述瘺經(jīng)軟組織限定空腔，所述空腔包括瘺管和原發(fā)孔，醫(yī)療產(chǎn)品包括
含有順從片狀生物相容材料的可植入材料；
所述片狀生物相容材料經(jīng)強制接觸限定空腔的軟組織而可變形；
所述片狀生物相容材料還被調(diào)整大小并成形，以便可變形為緊密接觸軟組織表面并阻塞至少一段空腔的三維立體實體。
28.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料具有錐形部分。
29.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料包括單層材料。
30.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料包括至少兩層材料。
31.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料包括2-10層材料。
32.權(quán)利要求31的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述2-10層材料相互粘合。
33.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料包括凍干膠原。
34.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述生物相容材料包括細胞外基質(zhì)材料。
35.權(quán)利要求34的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述細胞外基質(zhì)材料包括漿膜、心包、硬腦膜、腹膜或皮膚膠原。
36.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述生物相容材料有效促進軟組織的組織向內(nèi)生長。
37.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料被調(diào)整大小并成形，以便可變形為緊密接觸在軟組織表面上并阻塞一段瘺管的三維立體實體。
38.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料被調(diào)整大小并成形，以便可變形為緊密接觸在軟組織表面上并阻塞原發(fā)孔處空腔的三維立體實體。
39.權(quán)利要求27的醫(yī)療產(chǎn)品，其中所述片狀生物相容材料被調(diào)整大小并成形，以便可變形為緊密接觸在軟組織表面上并阻塞原發(fā)孔處的空腔并充分伸入瘺管中的三維立體實體。
40.一種醫(yī)療盒，它包括
治療消化道中具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品，該醫(yī)療產(chǎn)品包括
包含順從片狀生物相容材料的可植入材料；
所述片狀生物相容材料經(jīng)緊密接觸圍繞瘺的原發(fā)孔的軟組織而可被變形；
所述片狀生物相容材料還被調(diào)整大小并成形，以便可變形為充填瘺的原發(fā)孔的三維立體實體；和
包封有所述醫(yī)療產(chǎn)品的密封包裝。
41.權(quán)利要求40的醫(yī)療盒，它還包括將所述醫(yī)療產(chǎn)品擠壓入原發(fā)孔的展開裝置。
42.權(quán)利要求40的醫(yī)療盒，其中所述密封包裝包括識別用于治療瘺的所述包裝內(nèi)容物的標記。
43.一種治療患者體內(nèi)孔的醫(yī)療產(chǎn)品，該醫(yī)療產(chǎn)品包括
可植入材料，其包括引導部分和至少一個從所述引導部分延伸出的拖尾部分；
包含一錐形三維體的所述引導部分，其具有逐漸斜向一段相對較大橫截面尺寸的相對較小橫截面尺寸的引導端；
所述至少一個拖尾部分，其包含順從片狀生物相容材料；
所述片狀生物相容材料，其在緊密接觸圍繞所述孔的組織時為可變形的；
所述片狀生物相容材料，其還被調(diào)整大小并成形，以便可被變形為充填所述孔的拖尾三維立體實體。
44.一種治療延伸穿過患者組織的空腔的方法，該空腔具有第一個孔、第二個孔和通過這兩個孔的管，該方法包括
提供含有可變形的片狀生物相容材料的可植入材料；和
擠壓可植入材料穿過空腔，從第一個孔通過管延伸，并從第二個孔穿出；
所述擠壓導致所述片狀生物相容材料變形為充填第一個孔的三維立體實體。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述片狀生物相容材料包括至少一個錐形部分。
全文摘要
描述治療例如消化道中具有原發(fā)孔的瘺的醫(yī)療產(chǎn)品、系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的某些方法包括提供包含順從片狀生物相容材料的可植入材料，并將該片狀生物相容材料擠壓入原發(fā)孔，以使片狀生物相容材料變形，符合并阻塞原發(fā)孔。生物相容材料優(yōu)選包含可重塑材料，例如可重塑細胞外基質(zhì)材料，例如粘膜下層。
文檔編號A61L27/36GK101217987SQ200680023043
公開日2008年7月9日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者U·H·帕特爾, F·J·奧伯米勒, C·D·費特, M·R·格拉漢 申請人:庫克生物科技公司