專利名稱：：吸附劑的結(jié)腸遞送的制作方法吸附劑的結(jié)腸遞送發(fā)明領域本申請屬于治療劑的結(jié)腸給藥領域，特別涉及吸附劑材料至結(jié)腸的特異性給藥。發(fā)明背景細菌對抗生素的耐藥性在抗生素的使用開始后很短的時間內(nèi)出現(xiàn)并且在此后持續(xù)增加，但該問題的嚴重性不知何故一直深藏，直至九十年代早期因為新的抗菌劑不斷發(fā)現(xiàn)和推向市場才顯露出來。然而，現(xiàn)在因為制藥工業(yè)缺少新的抗菌劑，我們面臨嚴重的全球性公共衛(wèi)生危機。這些可獲得的抗菌劑的全球范圍的使用仍然在不斷增加，從而人中的抗性細菌的發(fā)生率在世界范圍內(nèi)正達到令人擔憂的水平。盡管細菌耐藥性可通過在感染部位直接選擇抗性病原體發(fā)生，但細菌病原體的增加的耐藥性在大多數(shù)情況下是個兩步驟過程，在該過程中耐藥性首先在共生菌叢中發(fā)生，然后耐藥性再水平轉(zhuǎn)移至致病種類。然而共生腸內(nèi)菌叢中的隱藏的、增加的耐藥性是所有抗生素使用的似乎恒定的繼發(fā)效應。研究者已顯示小鼠中P-內(nèi)酰胺酶的口胃給藥減少了固有微生物菌叢的P-內(nèi)酰胺酶相關性改變和病原菌的過度生長。將該原理轉(zhuǎn)移至人以減少抗生素治療期間腸內(nèi)耐藥性的發(fā)生需要抗生素水解酶至結(jié)腸的特異性遞送。該方法的一個例子描述于2003年8月6日提交的PCTW02004/016248，其內(nèi)容在此以其全文引用作為參考。然而，仍然存在許多誘導細菌耐藥性，但不可通過特定的酶除去的抗生素。此外，許多細菌產(chǎn)生毒素，所述毒素當其到達結(jié)腸時引起副作用例如腹瀉。已知吸附劑吸附多種有機化學物質(zhì)，例如抗生素。然而，吸附劑的施用通常與抗生素藥方相沖突，因為吸附劑可吸附大量的這些抗生素從而在抗生素到達血流之前使其失活[參考資料3-5]。因此本發(fā)明的目的是提供通過使用位點特異性微粒遞送系統(tǒng)將滅活劑靶向結(jié)腸的系統(tǒng)和使抗生素和其他活性劑失活的方法以及用于吸附有害或危險產(chǎn)物(例如，但不限于，毒素、化學物質(zhì)、變應原等)的方法。本發(fā)明的進一步目的是提供這樣的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)特異性地釋放其內(nèi)容物至結(jié)腸，并且不干擾抗生素吸收的正常部位即上胃腸("GI")道。本發(fā)明提供了這樣的系統(tǒng)和方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及可口服給藥的、位點特異性(結(jié)腸)的微粒遞送系統(tǒng)。當將該系統(tǒng)特異性地遞送至結(jié)腸時，它們能夠除去存在于結(jié)腸中的多種物質(zhì)或當所述物質(zhì)到達結(jié)腸時被除去。本發(fā)明也涉及使用遞送系統(tǒng)進4亍治療的方法和制備所述遞送系統(tǒng)的方法。所述微粒遞送系統(tǒng)基于封裝入和/或封裝在微粒上的吸附基質(zhì)，所述微粒選擇性地將吸附劑遞送至結(jié)腸。代表性藥物遞送系統(tǒng)包括基于果膠的珠，其中可任選地使果膠與金屬離子例如鋅和/或鈣離子交聯(lián)，并且可任選地用聚陽離子聚合物例如聚乙烯亞胺、殼聚糖或多聚賴氨酸使交聯(lián)的果膠珠形成網(wǎng)狀。此外，或代替果膠，也可使用其他聚合物例如殼聚糖、藻酸鹽、黃原膠、可得然膠、古爾膠和其他多糖(特別是可離子鍵交聯(lián)的多糖)和Eudragit(聚甲基丙烯酸甲酯聚合物)使顆粒成網(wǎng)狀。微粒遞送系統(tǒng)的作用是保護吸附劑和在上胃腸(GI)道中防止其的吸附作用。當微粒用果膠制造時，和當珠到達結(jié)腸時，特異性果膠分解酶降解果膠，從而使吸附劑釋放和具有完全活性。然后通過吸附入吸附劑或吸附在吸附劑上使存在于結(jié)腸中的抗生素、毒素和其他可被吸附的物質(zhì)失活。因為位點特異性微粒遞送系統(tǒng)特異性地在結(jié)腸中釋放吸附劑，因此它們當在上GI道中或人體中的其他部位時，不會顯著地干擾抗生素或任何其他活性物質(zhì)的正常吸收動力學。在一個實施方案中，當將抗生素與系統(tǒng)一起(即，在施用之前、期間或之后)施用時，使用吸附劑吸附殘留抗生素，例如但不限于P-內(nèi)酰胺、環(huán)化素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類。在該實施方案中，珠任選地也可包含能夠使抗生素失活的酶。這些酶的實例包括使P-內(nèi)酰胺、喹諾酮類和/或大環(huán)內(nèi)酯類失活的酶例如P-內(nèi)酰胺酶。據(jù)認為吸附劑能幫助使抗生素與酶接觸，進一步協(xié)助從患者的結(jié)腸除去抗生素。在另一個實施方案中，使用吸附劑吸附有害的或危險的由細菌和/或真菌吸收或產(chǎn)生的并且可在結(jié)腸中產(chǎn)生嚴重不良作用的產(chǎn)物例如，但不限于，毒素、化學物質(zhì)、變應原等。在另一個實施方案中，吸附劑用于吸附全身性施用的藥物，所述藥物，當它們在結(jié)腸外部與受體相互作用時導致有益效果，但當它們在結(jié)腸內(nèi)與受體相互作用時導致有害副作用例如腹瀉和/或便秘?？墒褂帽绢I域技術人員已知的方法制備包含吸附劑的微粒。在一個實施方案中，通過在果膠溶液中混合吸附劑，使果膠與金屬陽離子例如鋅或鈞交聯(lián)以形成封裝吸附劑的果膠珠，然后任選地用聚乙烯亞胺或任何其他合適的聚陽離子聚合物溶液使交聯(lián)的果膠珠形成網(wǎng)狀來制備微粒。然后可將所得的果膠珠包含在任何合適的藥物遞送裝置例如片劑或膠嚢中。附圖概述圖1顯示可用于制備此處描述的果膠鋅鹽或果膠釣鹽珠的方法的示意圖。圖2顯示典型的干燥的果膠鉤鹽珠(左)和其相對平滑的表面(右)的掃描電子顯微鏡(SEM)圖象。圖3顯示封裝活性炭(活性炭對果膠的比率=5/3w/w)的果膠鈣鹽。圖4顯示封裝凹凸棒土(凹凸棒土對果膠的比率=1/1w/w)的果膠鈣鹽珠。圖5顯示封裝高嶺土(高嶺土對果膠的比率=5/3w/w)的果膠釣鹽珠。在右邊的圖象中在珠的表面上可見高嶺土的層狀結(jié)構。圖6顯示封裝膠體二氧化硅(左邊，二氧化硅對果膠的比率=80/12w/w)或laponite(右邊，laponite對果膠的比率-16/6w/w)的果股4丐鹽珠的SEM圖象，圖7和8顯示在無果膠分解酶存在的情況下，在模擬的結(jié)腸介質(zhì)(SCM)中，通過吸附消除的阿莫西林(O.5和1mg/mL)的百分比(yo)對與各受試吸附劑一起孵育的接觸時間(分鐘)。在圖7中，菱形表示IOmg/mL濃度的活性炭，三角形表示200mg/mL濃度的凹凸棒土，和正方形表示200mg/mL濃度的高嶺土。在圖8中，三角形表示10mg/mL濃度的活性炭，菱形表示5mg/mL濃度的活性炭，和圓形表示1mg/mL濃度的活性炭。圖9顯示在無果膠分解活性存在的情況下，在SCM中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星(初始濃度為100Mg/mL)的百分比(。/。)對與吸附基質(zhì)一起孵育的時間(分鐘)。三角形表示lmg/mL濃度的活性炭，菱形表示lmg/mL濃度的凹凸才奉土，和正方形表示1mg/mL濃度的高嶺土。圖IO顯示在無果膠分解活性存在的情況下，在SCM中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星(初始濃度為500yg/mL)的百分比(％)對與包含濃度lmg/mL的活性炭的吸附劑基質(zhì)一起孵育的時間(分鐘)。圖lla顯示在包含果膠分解酶的模擬的結(jié)腸介質(zhì)中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星(初始濃度為100jjg/mL)的百分比0O對與荷載有活性炭的果膠釣鹽珠(l個珠/mL)—起溫育的時間(分鐘)。圖lib在包含果膠分解酶的模擬的結(jié)腸介質(zhì)中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星(初始濃度為500jug/mL)的百分比00對與荷栽有活性炭的果膠4丐鹽珠(l個珠/mL)—起溫育的時間(分鐘)。圖12顯示以jag/mg活性炭表示的通過吸附消除的環(huán)丙沙星的劑量對孵育時間(分鐘)；荷載有活性炭的果膠鈣鹽(藍色正方形)和果膠鋅鹽(紅色圓圏)珠(6。/。w/v的抗衡離子)之間的比較。在含有500ug/mL的環(huán)丙沙星的模擬的結(jié)腸介質(zhì)中孵育珠(n=2)。圖13顯示在模擬的結(jié)腸介質(zhì)中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星的百分比對與荷載有活性炭的果膠鋅鹽珠(6%w/v的醋酸鋅)一起溫育的時間(分鐘)。環(huán)丙沙星初始濃度為500yg/mL。圖14顯示在模擬的結(jié)腸介質(zhì)中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星的百分比對與荷載有活性炭的果膠鋅鹽珠(10%w/v的醋酸鋅)一起溫育的時間(分鐘)。在包含100jug/mL的初始環(huán)丙沙星濃度的模擬的結(jié)腸介質(zhì)中溫育珠(2mg/mL(藍色實心圓)或5mg/mL(黑色空心圓))。圖15顯示在模擬的結(jié)腸介質(zhì)中，通過吸附消除的環(huán)丙沙星的百分比對與荷載有活性炭和10%(w/v)Tween80的果膠鋅鹽珠(10%w/v的醋酸鋅)一起溫育的時間(分鐘)。在包含100Mg/mL的初始環(huán)丙沙星濃度的模擬的結(jié)腸介質(zhì)中孵育珠(2mg/mL(藍色圓)。圖16顯示通過吸附消除的環(huán)丙沙星的百分比對與荷載有活性炭和5%(w/v)LutrolF68的果膠鋅鹽珠(10%w/v的醋酸鋅)一起溫育的時間(分鐘)。在包含100jag/mL的初始環(huán)丙沙星濃度的SCM中孵育珠(2mg/mL(藍色實心圓)或5mg/mL(黑色空心圓))。發(fā)明詳述在下面更詳細地描述包含被封裝的吸附劑的微粒遞送系統(tǒng)和制備和使用其的方法。如此處所用的，術語"封裝的"和"封裝"是指存在于珠中和/或存在于珠表面上的吸附劑。1.包含吸附劑的微粒的組分包含吸附劑的微粒包含吸附劑和聚合物組分，所述聚合物組分在微粒到達結(jié)腸之前不釋放顯著量的吸附劑。A.吸附劑的類型用于制備微粒的吸附劑必須具有高的比表面，和可以是藥物級的或可以不是藥物級的。合適的吸附劑的實例包括活性炭、粘土，包括膨潤土、高嶺土、蒙脫石、凹凸棒土、多水高呤土、laponite等，二氧化硅，包括膠體二氧化硅(例如Ludox⑧AS-40)、中孔性二氧化硅(MCM41)、煙霧硅膠、沸石等，滑石粉和用于細菌學檢驗的樹脂例如BACTEC⑧樹脂。在這些吸附劑中，優(yōu)選地使用藥物級的吸附劑，例如遵從藥典標準的活性炭(例如Merck，F(xiàn)rance)、高嶺土(例如VWR，F(xiàn)rance),凹凸才奉土(，J:i口Lavollee，F(xiàn)rance)、膨潤土(侈'j:ft口AcrosOrganics，F(xiàn)rance)、滑石USP(例如濯，F(xiàn)rance)。B.果膠珠果膠是適合用于制備微粒的聚合物的一個實例，鋅和鉤離子是適合用于在微粒中離子鍵交聯(lián)果膠珠的離子的實例，聚乙烯亞胺是需要網(wǎng)狀化的實施方案中適合用于使離子鍵交聯(lián)的果膠珠形成網(wǎng)狀的聚合物的例子?？蓮墓z、多價(即，二價或三價)金屬離子以及任選地陽離子聚合物形成合適的果膠珠，并且所述果膠珠可封裝一種或多種吸附劑。果膠果膠是從高級蔬菜的細胞壁分離的，廣泛用于農(nóng)業(yè)食品工業(yè)(作為果醬、水淇淋等的促凝劑或增稠劑)和藥物制劑的多糖。其是多分子和多元分散系。其組成根據(jù)來源、提取條件和環(huán)境因素而變化。果膠主要由P-1，4-(D)-半乳糖醛酸的線性鏈組成，有時散布鼠李糖單位。半乳糖醛酸的羧基可部分酯化從而產(chǎn)生甲基化果膠。根據(jù)它們的甲基化程度(DM:每100個半乳糖醛酸單位曱氧基的數(shù)目)區(qū)分兩種類型的果膠。-高度甲基化的果膠(HM:高曱氧基)其曱基化程度在50%至80%的之間變化。其微溶于水并且在酸性介質(zhì)(pH<3.6)中或在糖存在的情況下形成凝膠。-弱甲基化果膠(LM:低曱氧基)，曱基化程度在25至50%之間變化。比果膠HM更易溶于水，其在二價陽離子例如Zr^和Ca^離子存在的情況下產(chǎn)生凝膠。實際上，Zn2+和Ca2+離子在半乳糖醛酸的游離羧基之間形成"橋"。已由Grant等人在《蛋盒模型》的名稱(GrantG.T.等人(1973)Biologicalinteractionsbetweenpolysaccharidesanddivalentcations:theegg-boxmodel,FEBSLetters,32,195)下描述了所形成的網(wǎng)絡。也存在酰胺化果膠。通過用氨處理果膠，某些甲基羧基(-coociy可轉(zhuǎn)化成氨甲酰基(-CONH》。該酰胺化賦予果膠新的性質(zhì)，特別是對pH的變化的更強的抗性。酰胺化的果膠傾向于對pH的變化具有更強的耐受性，并且也經(jīng)研究以用于制備用于結(jié)腸遞送的基質(zhì)片劑(WakerlyZ.等人(1997)Studiesonamidatedpectinsaspotentialcarriersincolonicdrugdelivery,JournalofPharmacyandPharmacology.49，622)。用來源于較高級蔬菜和各種微生物(即，真菌和細菌)(在所述微生物中發(fā)現(xiàn)人結(jié)腸菌叢的細菌)的酶降解果膠。由微生物菌叢產(chǎn)生的酶由成組的多糖酶、糖苷酶和酯酶組成。其他聚合物，例如殼聚糖、藻酸鹽、黃原膠、可得然膠、古爾膠和其他多糖(特別是可離子鍵交聯(lián)的多糖)和Eudragit⑥(聚甲基丙烯酸甲酯聚合物)可用于制備微粒。金屬陽離子在一些實施方案中，將果膠與金屬陽離子進行離子鍵交聯(lián)。任何多價(即，二價、三價等)金屬陽離子可用于交聯(lián)果膠。實例包括鈣、鋅、鋁、鎂、鐵等。鋅和鈣是優(yōu)選金屬離子。陽離子聚合物在其中果膠與金屬離子離子鍵交聯(lián)的實施方案中，可進一步任選地用陽離子聚合物例如聚乙烯亞胺、殼聚糖或多聚賴氨酸使其形成網(wǎng)狀。已觀察到當果膠與鋅離子例如來自醋酸鋅的鋅離子鍵交聯(lián)時，網(wǎng)狀化不如當使用鈣離時重要。在這些陽離子聚合物中，聚乙烯亞胺可以是優(yōu)選的。聚乙烯亞胺是結(jié)合某些蛋白的強陽離子聚合物，并且通常在免疫學中用作沉淀和純化酶及脂質(zhì)的標記。其也稱作氮丙啶聚合物、epamine、聚亞乙基亞胺(epomine)、氮丙啶聚合物、丁氯苯磷酯、PEI和polymin(e)。聚乙烯亞胺的分子量在10，000和100，000道爾頓之間，優(yōu)選在20,000和50，000道爾頓之間。取決于使用的果膠的分子量和種類，可最優(yōu)化使用的聚乙烯亞胺的量。有利地，聚乙烯亞胺(當完全存在時)的最適濃度是提供網(wǎng)狀的果膠珠的濃度，所述網(wǎng)狀果膠珠的穩(wěn)定性足以使其在胃腸道中存在而不被破壞，但在結(jié)腸中的不穩(wěn)定性足以使其被充分降解，從而釋放有效量的吸附劑和/或活性物質(zhì)。在一些實施方案中，例如在其中使用鈣離子交聯(lián)果膠的實施方案中，據(jù)認為0至1%是聚乙烯亞胺實現(xiàn)這些目的最適宜濃度范圍。例如，當從1-10%(w/v)、有利地2至6%(w/v)的果膠溶液和2-10%(w/v)的氯化釣溶液制備果膠珠時，0至1%(w/v)的聚乙烯亞胺(PEI)濃度是最適宜的。如果與此處描述的工作實例中的相比，存在果膠的濃度、果膠的種類或所用的金屬離子的濃度或種類的變化，那么通過使用此處描述的教導，本領域技術人員可容易地最優(yōu)化聚乙烯亞胺的量或完全避免使用其。此外，除了聚乙烯亞胺外，可使用其他陽離子聚合物(只要它們允許果膠珠特異性地將封裝的吸附劑遞送至結(jié)腸)例如殼聚糖或多聚賴氨酸。崩解劑在離子致凝膠化作用之前可將崩解劑加入果膠溶液。當需要時，這些崩解劑可促進珠在結(jié)腸介質(zhì)中的崩解。代表性崩解劑包括D-乳糖、聚山梨醇酯表面活性劑例如Tween⑧80、泊洛沙姆例如LutrolF68(BASF)或聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮KollidonKl7，盡管可使用本領域內(nèi)已知的其他崩解劑。任意選擇的另外的組分果膠珠任選地可包含一種或多種另外的組分。在理想情況下，存在不被吸附劑吸附的組分，并包括賦形劑和使抗生素或其他被吸附的物質(zhì)失活的酶。例如，所述酶可以是使P-內(nèi)酰胺、喹諾酮類和/或大環(huán)內(nèi)酯類失活的酶例如內(nèi)酰胺酶。盡管不希望受特定的理論束綽，但據(jù)認為吸附劑可幫助使抗生素與酶接觸，從而進一步促進從患者的結(jié)腸除去抗生素。II.微粒遞送系統(tǒng)的制備可通過本領域技術人員已知的方法制備微粒。當微粒是離子鍵交聯(lián)的果膠珠時，可通過將吸附劑和/或活性劑在果膠溶液中混合，用金屬陽離子例如鋅或鈣交聯(lián)果膠從而形成封裝吸附劑和/或活性劑的果膠珠來制備它們，然后任選地用聚乙烯亞胺溶液使珠形成網(wǎng)狀。通常，通過逐滴向鋅鹽例如醋酸鋅或铞鹽例如氯化4丐溶液中加入1-10%(w/v)果膠水溶液以形成果膠鋅鹽或果膠鉤鹽珠，然后回收所述珠來制備不包含吸附劑的珠。任選地，可將離子鍵交聯(lián)的果膠鹽珠導入聚乙烯亞胺或其他陽離子聚合物水溶液，從而使離子鍵交聯(lián)的果膠珠成網(wǎng)狀。使用稍微不同的方法制備包含吸附劑的珠。將吸附劑與足夠的水混合以使其水化并且攪拌足夠的時間(通常12小時)以提供均勻的懸浮液，然后加入果膠(或果膠溶液)，當需要時加熱以保持溶液的粘性。然后，以與制備棵珠(即，不封裝吸附劑的珠)基本上相似的方式進行該方法。果膠溶液有利地為1至10%(w/v)，優(yōu)選2至6%,鋅或鈣離子溶液有利地為2至15%(w/v)，以及聚乙烯亞胺(當使用時)有利地為0.5至2%(w/v)。更優(yōu)選地，果膠溶液是大約3%(w/v)，鋅溶液為大約10%(w/v)或釣離子溶液為大約6%(w/v)，以及聚乙烯亞胺溶液(當使用時)為大約0.5至1%(w/v)，優(yōu)選大約0.8%(w/v)，盡管在任何情況下，有利地選擇提供網(wǎng)狀的果膠珠的聚乙類亞胺(如果存在)的量，所述網(wǎng)狀果膠珠在它們到達結(jié)腸前可存在于胃腸道中而不被破壞，并且在結(jié)腸中被充分降解從而提供活性劑的有效釋放。有利地在慢速攪動的條件下在鋅或鈣離子溶液中攪拌果膠珠進行IO分鐘至1小時，優(yōu)選進行大約20分鐘至30分鐘。在慢速攪拌的條件下將大約200顆珠在50mLmilli-Q水中洗滌0.5至10分鐘，優(yōu)選大約1分鐘，共三次?？扇我飧淖兿礈斓拇螖?shù)。任選地在慢速攪拌的條件下用聚乙烯亞胺使珠成網(wǎng)狀，進行15至40分鐘，優(yōu)選進行20分鐘，然后根據(jù)上述方法進行洗滌。在回收果膠珠后，在2Q至40。C之間的溫度下干燥它們30分鐘-10個小時，優(yōu)選在37。C下進行2小時或進行冷凍干燥。孩t粒的直徑在大約0.5mm至5mm之間，優(yōu)選在大約0.5至2mm之間?？赏ㄟ^使用不同的針頭大小并將果膠流過針頭來精細地調(diào)整微粒的直徑。在一個實施方案中，根據(jù)下列方法制備基于果膠的遞送系統(tǒng)，所述方法基于當將果膠溶液微滴置于二價或多價金屬離子例如醋酸鋅或氯化鉤的溶液中時果膠溶液微滴的離子致凝膠化作用。該方法的原理示于圖1。在該實施方案中，使用磁力攪拌器將果膠例如甲基化的和酰胺化的果膠(Unipectin0G175C,DegussaTexturantSystem,France)溶解在Milli-Q水中?？蓪⑷芤杭訜嶂链蠹s50°C以便溶解。終果膠濃度通常在1%至10%(w/v)之間，盡管可使用超出該范圍的濃度。然后用蠕動泵或注射器泵推動果膠溶液通過針頭(內(nèi)徑0.5mm)并以通常每分鐘60至80個珠的速度(盡管可使用更高和更低的速度，且速度可依賴于方法的規(guī)模而變化)逐滴落入二價或多價金屬離子溶液例如醋酸鋅或氯化鈣溶液(具有通常為大約1至12%w/v之間的鹽濃度)中。為降低其粘性，可在被泵入的同時將溶液加熱至大約50°C左右。根據(jù)蛋盒模型[參考文獻6]金屬離子例如鋅或鈣與果膠分子上可獲得的C00-基相互作用。在鹽浴中攪拌果膠滴進行20至30分鐘左右以使鹽擴散入果膠基質(zhì)，從而完全形成金屬離子果膠(例如果膠鋅鹽或果膠鉤鹽)網(wǎng)絡。理想地過濾珠，然后如前面所述，用milli-Q水漂洗和洗滌珠至少三次以除去過量的鹽，然后進行干燥?？墒褂萌魏魏线m的方法，通常通過簡單地將珠置于烘箱中在37。C下進行至少2小時或通過冷凍千燥它們來進行干燥。在干燥后，棵珠(即，不封裝任何東西)具有大約1毫米的大小?？赏ㄟ^例如改變果膠溶液的流速、針頭的大小、果膠濃度或封裝的材料的量來改變珠的大小。常見的干燥的棵珠示于圖2?？弥榫哂邢喈敼饣谋砻?。吸附劑在果膠鋅鹽或果膠鉤鹽珠中的封裝通過分別制備吸附劑在水中的懸浮液和果膠溶液來簡單地進行吸附劑的封裝。如下制備吸附劑懸浮液稱取干燥吸附劑并使用磁力攪拌器將其加入水(濃度在1至10。/。w/v之間)中。攪拌懸浮液過夜以確保吸附劑完全水合(或在粘土的情況下被完全打散)。該延長的攪拌似乎也對活性炭很重要如果不將吸附劑攪拌過夜，則該懸浮物是不均勻的并且也不容易封裝。加熱果膠溶液(最大50。C)，然后使用三葉片螺旋漿工具將吸附劑懸浮液與其混合進行至少30分鐘。果膠溶液與吸附劑懸浮液的混合對于吸附劑在果膠基質(zhì)中的適當和均勻的封裝是至關重要的。例如，如果不對吸附劑懸液攪拌過夜，當加入果膠時觀察到相分離富含果膠的相和富含吸附劑的相。當將所述懸浮液良好地水合過夜時，不均一性消失。除了藥物級吸附劑外，也封裝laponiteXLG(Rockwood，UK)和膠體二氧化珪(LudoxAS-40，Sigma，F(xiàn)rance)。以與天然粘土相同的方式水合Laponite。在膠體二氧化珪的情況下(40。/。w/v)，因為該吸附劑已經(jīng)是懸浮液，因此使用三葉片螺旋漿工具直接將其與果膠溶液混合。可使用與所述的用于棵珠的方法相同的方法制備包含吸附劑的珠。干燥珠的SEM圖象示于圖3、4、5和6。與棵珠相比，所有珠都具有相當粗糙的表面。粗糙是由吸附劑的封裝引起?？赏ㄟ^在干燥前切開珠并用掃描電子顯微鏡對內(nèi)部進行成像(此處未顯示)來確認珠內(nèi)的封裝是均勻的。吸附劑似乎均勻地分布在果膠鹽基質(zhì)內(nèi)。這些結(jié)果顯示盡管有歸因于果膠溶液的高度粘性和相分離問題的配制困難，但可能在果膠溶液中整合大量吸附劑，然后形成封裝大量這些吸附劑的果膠鋅鹽或果膠鈣鹽珠。在下面提供的實施例中評估按照此處描述的方法制造的珠的穩(wěn)定性和吸附性質(zhì)。III.包含果膠珠的藥物遞送系統(tǒng)可收集果膠珠并將其與合適的賦形劑混合，配制成多種口服藥物遞送裝置。例如，可將珠與固體賦形劑混合，然后壓成片劑或包裝在膠嚢中。也可將果膠珠與不降解果膠珠的液體/凝膠賦形劑組合，然后可將該混合物/分散體整合入膠嚢例如軟膠嚢。如果想要，可用合適的腸溶衣包被用果膠珠生產(chǎn)的片劑或膠嚢劑，從而提供當在胃中時有增強的穩(wěn)定性而不降解。胃中的pH是1至3的級，但其在小腸和結(jié)腸中增加，達到接近7的值(HovgaardL.等人(1996)CurrentApplicationsofPolysaccharidesinColonTargeting,CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,13，185)。以包含果膠珠的片劑、膠嚢、球狀體等形式存在的藥物遞送裝置，通過使用pH依賴性聚合物(不溶于酸性pH但溶于中性或堿性pH)包被它們(Kinget等人op.cit.),在不被暴露于pH的這些變化的情況下，可到達結(jié)腸。目前流行的用于該目的的聚合物是曱基丙烯酸的衍生物，EudragitL和S(AshfordM.等人(1993)，AninvivoinvestigationintothesuitabilityofpH-dependentpolymersforcolonictargeting,InternationalJournalofPharmaceutics,95，193和95，241;和DavidA.等人(1997)Acrylicpolymersforcolon-specificdrugdelivery,S.T.P.PharmaSciences,7，546)。以選擇的適合提供病癥(對于所述病癥，施用吸附劑)的充分治療或預防的量施用藥物遞送裝置。在理想情況下，此處描述的吸附劑的有效劑量足以在結(jié)腸中提供希望的吸附效果，所述劑量可依賴于被吸附的物質(zhì)的性質(zhì)而變化。一般地，吸附劑的有效劑量是低于100mg/kg體重，通常低于大約1mg/kg患者體重和通常，但經(jīng)常在大約10mg至低于100mg/kg患者體重之間。上述有效劑量通常表示作為單劑施用的量，或在24小時的時期內(nèi)施用的一個或多個劑量。IV.使用包含吸附劑-果膠珠的藥物遞送裝置進行治療的方法可將藥物遞送裝置用于治療適合使用吸附劑的結(jié)腸給藥進行治療的狀況和病癥類型。在一個實施方案中，所述病癥是由結(jié)腸暴露于抗生素引起的病癥例如腹瀉。在該實施方案中，吸附劑使抗生素失活，并且可以以治療有效劑量給已施用了抗生素、正在施用抗生素或?qū)⑹┯每股氐幕颊呤┯盟鲅b置?？墒箍杀晃饺胛絼﹥?nèi)/吸附在吸附劑上的任何抗生素失活?？杀晃降目股胤N類的代表性實例包括P-內(nèi)酰胺、環(huán)化素、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、氨基糖苷類、糖肽類、磺酰胺、苯丙醇、磺酰胺、呋喃類、多肽、噁唑烷酮和抗生素例如磷霉素、利福平等。在另一個實施方案中，可給遭受存在于結(jié)腸中的細菌或真菌毒素的效應的患者施用藥物遞送裝置。此類毒素的實例包括真菌毒素、內(nèi)毒素或腸毒素，例如由艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile)產(chǎn)生的毒素(據(jù)認為是世界范圍內(nèi)的抗生素致腹瀉的主要誘因)。在該實施方案中，以吸附毒素的治療有效劑量施用吸附劑。在另一個實施方案中，給遭受用藥物活性劑治療的病癥的患者施用藥物遞送裝置，所述藥物活性劑是結(jié)合患者體內(nèi)(除了結(jié)腸以外)的相關受體以治療所述病癥，但當結(jié)合結(jié)腸內(nèi)受體時導致副作用的藥物活性劑。例如，結(jié)腸包括膽堿能(http:〃www.med-associates.com/gimm/gimmDrugScreen.htm)和5-羥色胺受體，所述受體也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在使用結(jié)合膽堿能受體的試劑進行治療的情況下，如果所述化合物結(jié)合結(jié)腸內(nèi)的受體，可導致副作用。此處描述的吸附劑顆粒與結(jié)合此類受體的試劑的同時服用可使這些副作用減少至最少或消除所述副作用。已知胃腸問題是通常報導的關于血壓藥物(鈣通道阻斷劑)，疼痛藥物(特別是麻醉藥)、抗抑郁藥、含有鋁和鈣的抗酸劑、抗震顫麻痹藥、鎮(zhèn)痙劑、利尿劑和抗驚厥劑的有害藥物反應，和已知許多藥物種類與便秘相關。通常，便秘持續(xù)，患者因為副作用難以承受而中止治療(http://www,med-associates.com/gimm/gimmDrugScreen.htm)。藥物例如利哌利酮可與結(jié)腸病癥例如巨結(jié)腸相關(http://www,sma.org,sg/smj/4310/4310cr2.pdf)<>參考下列非限定性實施例可進一步理解本發(fā)明。實施例1:荷載的珠在模擬的胃腸介質(zhì)中的穩(wěn)定性在37°C下在輕微的切向攪拌條件下，在模擬的胃介質(zhì)(SGM)(USPXXIV)(表l)、模擬的腸介質(zhì)(SIM)(USPXXIV)(表2)和含有果膠分解酶的模擬的結(jié)腸介質(zhì)(SCM)(表3)中估量使用上述方法制備的選擇的制劑的溶解時間。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表1:當用醋酸鋅(6。/。w/v)取代氯化鈣(6。/。w/v)進行離子致凝膠化作用時，模擬的胃介質(zhì)中的崩解時間。對于該組實驗只洗滌珠一次。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表2:當用醋酸鋅(6%w/v)取代氯化鈣(6%w/v)進行離子致凝膠化作用時，模擬的腸介質(zhì)中的崩解時間。對于該組實驗只洗滌珠一次。當用醋酸鋅取代氯化鈣進行離子致凝膠化作用時，觀察到在模擬的腸介質(zhì)和結(jié)腸介質(zhì)中穩(wěn)定性的增強。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表7:使用不同濃度的氯化鉤制備并使用聚乙烯亞胺包被的果膠鈣鹽珠在SIM中和于SIM中進行5小時后在SCM中的穩(wěn)定性。珠洗滌方法包括在50mLMilli-Q水中漂洗大約200顆珠3次，各進行1分鐘。與未包被的果膠鉤鹽珠相比，PEI包被極大地增加了珠在模擬的腸介質(zhì)和模擬的結(jié)腸介質(zhì)中的穩(wěn)定性(表7)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表8:使用不同濃度的氯化鈣制備并使用聚乙烯亞胺包被的果膠鈣鹽珠在不于SIM中進行預孵育的情況下在SCM中的穩(wěn)定性。珠洗滌方法包括在50mLMilli-Q水中漂洗大約200顆珠3次，各進行1分鐘。在不于SIM中預孵育的情況下，與未包被的果膠釣鹽珠相比，PEI包被極大地增加了珠在模擬的結(jié)腸介質(zhì)中的穩(wěn)定性(表8)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表9:包含崩解劑的果膠鋅鹽珠在SIM中和于SIM中進行5小時后在SCM中的穩(wěn)定性。珠洗滌方法包括在50mLMi11i-Q水中漂洗大約200顆珠3次，各進行1分鐘。不同的受試崩解劑不影響珠在SIM中的穩(wěn)定性所有制劑穩(wěn)定至少5小時(表9)。與不使用崩解劑制備的果膠鋅鹽珠相比，包含d-乳糖或KollidonK17不改變珠在SIM中孵育后在SCM中的崩解時間。在另一方面，高濃度的Tween⑧80(c=10%(w/v))和中等濃度的LutrolF68(<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>200顆珠3次，各進行1分鐘。如已在使用SIM中預孵育的情況下觀察到的，當需要快速崩解時，兩種制劑是有益的Tween80(c=10%(w/v))和LutrolF68(c=5%(w/v))(表IO)。實施例2.暴露的吸附劑在模擬的結(jié)腸條件下的吸附功效使用HPLC，通過確定抗生素的殘留濃度，在模擬的結(jié)腸條件下就阿莫西林和環(huán)丙沙星檢測三種藥物級吸附劑的吸附作用。用于這些實驗的模擬的結(jié)腸介質(zhì)(SCM)如下HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。可在37°C下在輕微的切向攪拌條件下在上述的結(jié)腸介質(zhì)中溫育吸附劑。在希望的時間點上，收集懸浮液并使用微量離心機以10，000RPM進行離心。在注射器驅(qū)動的過濾裝置(Millex-HV，0.45|um，PVDF，4mm;Millipore，F(xiàn)rance)上過濾上清液，然后使用HPLC就其抗生素濃度對其進行分析。使用相同的實驗條件孵育受試SCM的對照樣品。通過與孵育的對照比較，確定在與吸附劑一起孵育后保留在SCM中的抗生素的百分比。阿莫西林的吸附動力學研究凹凸棒土、活性炭和高嶺土在模擬的結(jié)腸條件下吸附阿莫西林的能力。使用與UV檢測器(入-230nm)偶聯(lián)的HPLC確定在暴露于吸附劑之前和之后的阿莫西林的濃度。在室溫下使用Ypersphere5pm(250x4.6mm,Interchim，F(xiàn)rance),C18反相柱進行分離。流動相由95%磷酸鹽溶液(0^04，0.01M，用正磷酸酸化至pH3)和5%乙腈的混合物組成。流速固定在1.3mL/分鐘。使用阿莫西林進行結(jié)合實驗的實驗條件和結(jié)果顯示于表11中。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*圖7."圖80表11:通過吸附至棵露的吸附劑上進行的阿莫西林消除的實驗條件和特征。圖7和8顯示在無果膠分解酶的SCM中，消除的阿莫西林(O.5和1mg/mL)的百分比對與各受試吸附劑接觸的時間。如這些圖中所示，使用活性炭進行的阿莫西林的吸附非常有效，而對于凹凸棒土和高嶺土觀察到較低的吸附程度。在6小時的孵育后，從不同的吸附劑消除的阿莫西林的百分比在從大約25°/。至高達95%的范圍內(nèi)變化，對于活性炭具有更大的減少。這些結(jié)果顯示，總是在與活性炭相對短的接觸時間后達到最大吸附。無論受試阿莫西林的濃度(0.5和1mg/mL)和活性炭的量(l、5和10mg/mL)如何，平臺期都在15至30分鐘的孵育后出現(xiàn)。除了更高的濃度(200mg/mL)，凹凸棒土和高嶺土不減少阿莫西林濃度，并且只在6小時后達到穩(wěn)定狀態(tài)。此外，圖8中顯示的結(jié)果表明吸附速率與活性炭濃度無關。然而，在飽和狀態(tài)下吸附的阿莫西林的量是強劑量依賴性的。對于活性炭獲得的結(jié)果非常具有前景。它們證明相當少量的該吸附劑(1mg/mL至10mg/mL)使得人們能夠消除濃度在0.250rag/mL至1mg/mL范圍內(nèi)的糞便的阿莫西林。根據(jù)有關阿莫西林藥理學的知識，預期的糞便中的阿莫西林的殘留濃度(大約5至10%的標準口服劑量(1至2g/天))對應于0.08至0.33mg/mL糞便。該濃度范圍與此處描述的微粒能夠滅活的濃度范圍一致。環(huán)丙沙星的吸附動力學使用與278nm處的UV檢測偶聯(lián)的HPLC確定在與棵露吸附劑接觸后的環(huán)丙沙星濃度。如上面所述制備對照樣品。使用C18Symmetry柱(5Mm，150x4.6mm;Waters,France)在25°C下進行分離。流動相為在10%的在0.02MNaH2P0,溶液中配制的乙腈(用正磷酸酸化至pH3)。流速為1roL/分鐘。表12顯示關于環(huán)丙沙星的吸附動力學的實驗條件和結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*圖9。**圖10。表12:通過吸附至棵露的吸附劑上進行的環(huán)丙沙星消除的實驗條件和特征。圖9顯示通過吸附消除的環(huán)丙沙星的消除百分比對與吸附基質(zhì)一起孵育的時間。與阿莫西林相比，觀察到對于三種受試吸附劑，吸附的速率更快。不依賴于所用的吸附劑，在15至30分鐘之間達到平臺期。如對于阿莫西林已看到的，活性炭展示比凹凸棒土更高的吸附能力，所述凹凸棒土比高呤土更有效率。如圖IO中所示，當環(huán)丙沙星濃度增加5倍時，活性炭上的吸附平衡仍然在15至30分鐘的孵育后發(fā)生。此外，1mg/mL活性炭在通過吸附消除抗生素(0.5mg/mL的45%)中仍然有效，所述抗生素在15至30分鐘內(nèi)被消除。即使只有45%的初始濃度被失活，但其仍然在數(shù)量上表示通過吸附消除的抗生素的更高量大約0.225mg/mL。這些結(jié)果與糞便中環(huán)丙沙星的預期殘留濃度一致，該殘留濃度表示最大25°/。的口服劑量(1至1.5g/天)，即大約0.420mg/mL至0.625mgM。實施例3:封裝的吸附劑在模擬的結(jié)腸條件中的吸附功效實驗1:將封裝活化碳的果膠鈣鹽珠用于該實驗。活性炭對果膠的比率為5/3(w/w)。對于本實驗只洗滌珠一次。在模擬的結(jié)腸條件下確定吸附劑在從果膠釋放后減少環(huán)丙沙星的濃度的功效。用于本研究的SCM如下包含果膠分解酶溶液(Pectinex⑧SPLUltra,Sigma，F(xiàn)rance)(1/20;v/v)的HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。在輕微的切向攪拌條件下在37°C下在包含環(huán)丙沙星的上述SCM中孵育珠。在希望的時間點上使用微量離心機以10，000RPM離心樣品。在注射器推進的過濾裝置(Millex⑧-HV，0.45pm，PVDF，4mm)上過濾上清液并使用HPLC對其進行分析。環(huán)丙沙星的吸附動力學表13顯示了在活性炭從果膠鈣鹽珠釋放后通過其吸附消除環(huán)丙沙星的實驗條件和百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表13:在模擬的結(jié)腸條件下，通過吸附至從果膠鈣鹽珠釋放的活性炭上進行的環(huán)丙沙星消除的結(jié)合實驗的實驗條件和參數(shù)。通過使用以1/20包含果膠酶的SCM，在大約30分鐘后完全崩解果膠鈣鹽珠。圖11a和b顯示當在SCM中與荷栽活性炭的珠一起孵育時，環(huán)丙沙星通過吸附被消除。與使用棵露的吸附劑的結(jié)合實驗相比，穩(wěn)定狀態(tài)延遲。在吸附速率上觀察到的差異可能是由用于果膠鈣鹽基質(zhì)崩解所花時間導致的。在吸附平衡上，通過吸附消除的環(huán)丙沙星的量在數(shù)量上與吸附至未封裝的活性炭上的量相同。這表明當在包含果膠酶的SCM中孵育時活性炭確實從珠中釋放出來并且其吸附能力不受封裝影響。實驗2:將封裝活性炭的果膠鈣鹽和果膠鋅鹽珠用于本實驗?；钚蕴繉z的比率為5/3(w/w)。用于離子致凝膠化作用的鈣濃度是6%(w/v)以及用于離子致凝膠化作用的鋅濃度是6%(w/v)。進行溫和的洗滌；對于本實驗只對珠洗滌一次。在模擬的結(jié)腸條件下確定吸附劑在從果膠釋放后減少環(huán)丙沙星濃度的功效。用于本研究的SCM如下包含果膠分解酶溶液(Pectinex⑧SPLUltra,Sigma,France)(1/20;v/v)的HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。在輕微的切向攪拌條件下在37°C下在包含環(huán)丙沙星的上述SCM中孵育珠。在希望的時間點上使用微量離心機以10，000RPM離心樣品。在注射器推進的過濾裝置(Millex⑧-HV，0.45um，PVDF，4mm)上過濾上清液并使用HPLC對其進行分析。通常用1.5mLSCM孵育一顆珠。圖12顯示兩種類型的珠(Ca和Zn)都能吸附環(huán)丙沙星。對于果膠鋅鹽珠吸附動力學更長，可能歸因于其在SCM中較慢的崩解時間。從果膠鈣鹽珠中釋放的活性炭的吸附能力傾向于在3小時的溫育后達到飽和，而通過吸附至從果膠鋅鹽珠釋放的活性炭上的環(huán)丙沙星的消除在4小時的接觸后仍然增加。如圖13中所示，在SCM中孵育4小時后通過吸附消除了大約40%的初始環(huán)丙沙星。實驗3:將封裝活性炭的果膠鋅鹽珠用于本實驗。活性炭對果膠的比率為5/3(w/w)。用于離子致凝膠化作用的鋅濃度是10%(w/v)。對于本實驗洗滌珠三次，進行1分鐘。在模擬的結(jié)腸條件下確定吸附劑在從果膠釋放后減少環(huán)丙沙星濃度的功效。用于本研究的SCM如下包含果膠分解酶溶液(Pectinex⑧SPLUltra,Sigma,France)(1/5;v/v)的HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。通常，使用包含IOOlag/mL的環(huán)丙沙星的SCM孵育一個或兩個珠(2mg或5mg的珠MSCM)。在輕微的切向攪拌條件下在37°C下在包含環(huán)丙沙星的上述SCM中孵育珠。在希望的時間點上使用微量離心機以10，000RPM離心樣品。在注射器推進的過濾裝置(Millex⑧-HV，0.45jam，PVDF，4mm)上過濾上清液并使用HPLC對其進行分析。如圖14中所示，通過荷載活性炭的果膠鋅鹽珠進行的環(huán)丙沙星的吸附動力學是個兩步驟過程。在珠完全崩解前，環(huán)丙沙星被緩慢而微弱地吸附(在孵育的笫1個小時期間，對于2mg或5mg珠/mLSCM分別只有大約10°/或30%被吸收)。在l小時的孵育后，珠使其活性炭內(nèi)容物釋放，從而吸附更快更強。在4小時的孵育后，高達70%的初始環(huán)丙沙星被2mg/mLSCM的活性炭濃度消除。珠的量增加至5mg/mLSCM導致至基質(zhì)上的吸附速率的增加；吸附過程在孵育2小時后傾向于平臺期，在4小時后高達95%的初始環(huán)丙沙星被吸附消除。實驗4:將封裝活性炭的果膠鋅鹽珠用于本實驗?；钚蕴繉z的比率為5/3(w/w)。用于離子致凝膠化作用的鋅濃度是10°/。(w/v)。使用10%(w/v)Tween80配制珠。洗滌珠三次，進行1分鐘。在模擬的結(jié)腸條件下確定吸附劑在從果膠釋放后減少環(huán)丙沙星濃度的功效。用于本研究的SCM如下包含果膠分解酶溶液(Pectinex⑧SPLUltra,Sigma，F(xiàn)rance)(1/5;v/v)的HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。通常，使用包含IOOjug/mL的環(huán)丙沙星的SCM孵育一顆珠(2mg的珠/mL的SCM)。在輕微的切向攪拌條件下在37。C下在包含環(huán)丙沙星的上述SCM中醉育珠。在希望的時間點上使用微量離心機以10，000RPM離心樣品。在注射器推進的過濾裝置(Millex-HV，0.45pm，PVDF，4mm)上過濾上清液并使用HPLC對其進行分析。如圖15中所示，環(huán)丙沙星的吸附緩慢而微弱即使活性炭已從珠釋放，在3小時的溫育后只有10%的初始濃度被吸附。環(huán)丙沙星可與Tween80竟爭至活性炭上的吸附。實驗5:將封裝活性炭的果膠鋅鹽珠用于本實驗?；钚蕴繉z的比率為5/3(w/w)。用于離子致凝膠化作用的鋅濃度是10%(w/v)。使用5%(w/v)LutrolF68配制珠。洗滌珠三次，進行1分鐘。在模擬的結(jié)腸條件下確定吸附劑在從果膠釋放后減少環(huán)丙沙星濃度的功效。用于本研究的SCM如下包含果膠分解酶溶液(Pectinex⑧SPLUltra,Sigma，F(xiàn)rance)(1/5;v/v)的HEPES(2.383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。通常，使用包含IOOjug/mL環(huán)丙沙星的SCM孵育一顆或兩顆珠(2mg或5mg的珠/mLSCM)。在輕微的切向攪拌條件下在37°C下在包含環(huán)丙沙星的上述SCM中孵育珠。在希望的時間點上使用微量離心機以10，000RPM離心樣品。在注射器推進的過濾裝置(Millex⑧-HV，0.45mm，PVDF，4mm)上過濾上清液并使用HPLC對其進行分析。如圖16中所示，通過吸附至從果膠鋅鹽珠(用LutrolF68制備的)釋放的活性炭上消除的環(huán)丙沙星的量增加，直至其在2至3小時的孵育后達到平臺(不依賴于所使用的珠的量)。對于2mg/mL和5mg/mLSCM的珠濃度，在3小時孵育后消除的環(huán)丙沙星分別為大約30%和60%的初始濃度?；钚蕴康奈侥芰λ坪跏艿絃utrolF68的存在的影響。實驗6:環(huán)丙沙星至荷栽活性炭的珠上的吸附的對照"棵珠"在模擬的結(jié)腸條件中的吸附功效。將"棵珠"用于這些實驗。如對于荷載吸附劑的珠所提到的，使用3%(w/v)果膠溶液和分別使用6和10%w/v的醋酸鹽溶液制備果膠鈣鹽和果膠鋅鹽珠。在與使用荷載的珠進行的結(jié)合實驗相同的實驗條件下將環(huán)丙沙星(100Jug/mL)與"棵珠"一起溫育?；谝粋€荷載活性炭的珠包含大約0.5mg的果膠的事實，以1mL/0.5mg棵珠的比例使用環(huán)丙沙星溶液進行對照試驗。如上所述，通過使用混合的HPLC-UV確定殘留的抗生素濃度。在3小時的溫育后，受試樣品中的環(huán)丙沙星水平與對照無差異(表14和15)。抗生素的量保持恒定，表明環(huán)丙沙星不被果膠吸附。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表14:在SCM(果膠分解酶1/20)中，在不與或與棵果膠鉤鹽珠一起孵育后的殘留的環(huán)丙沙星的濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表15:在SCM(果膠分解酶1/20)中，在不與或與棵果膠鋅鹽珠一起孵育后的殘留的環(huán)丙沙星的濃度。實施例4:艱難梭菌毒素的吸附封裝的吸附劑在模擬的結(jié)腸條件中的吸附功效由Sigma-Aldrich(USA)提供艱難梭菌毒素(A和B)?；旧先缟纤鰧⒎庋b活性炭的果膠鈣鹽珠用于本實驗?；钚蕴繉z的比率為5/3(w/w)。在模擬的結(jié)腸條件下確定吸附劑在從果膠釋放后減少艱難梭菌毒素濃度的功效。用于本研究的SCM如下包含果膠分解酶溶液(Pectinex⑧SPLUltra,Sigma,France)(1/20;v/v)的HEPES(2,383g/L)和NaCl(8.474g/L)溶液(pH6)。在輕微的切向攪拌條件下在37。C下在包含艱難梭菌毒素的上述SCM中孵育珠。在希望的時間點上使用微量離心機以10,000RPM離心樣品。在注射器推進的過濾裝置(Millex⑧-HV，0.45jam，PVDF，4mm)上過濾上清液并使用ELISA測定法(來自meridianBioscience,Inc.Cincinnati,Ohio的試齊寸盒PremierToxinsA&B)對其進行分析。觀察到在SCM中毒素的快速吸附，表明此處描述的結(jié)腸微粒遞送系統(tǒng)能吸附結(jié)腸中的細菌和真菌毒素，和減輕由這些毒素引起的癥狀。參考文獻1.Leonard,F.，等人,Useofbeta-lactamaseproducinganaerobestopreventceftriaxonefromdegradingintestinalresistancetocolonization.JInfectDis，1989.160(2):p.20274—80.2.Stiefel，U.，等人，Oraladministrationofbeta-lactamasepreservescolonizationresistanceofpiperaci11in—treatedmice.JInfectDis，2003.188(10):p.1605—9.3.Alegakis，A.K.，等人，Invitrostudyofoxytetracyclineadsorptiononactivatedcharcoal.JEnvironSciHealthB，2000.35(5):p.559-69.4.Browne,J.E.，等人，Characterizationandadsorptivepropertiesofpharmaceuticalgradeclays.JPharmSci，1980.69(7):p.816-23.5.Khalil，S.，L.Mortada，和M.E卜Khawas，Theuptakeofampicillinandamoxycillinbysomeadsorbents.Int.J.Pharm.,1984.18:p.157-167.6.Grant,G.，等人，Biologicalinteractionsbetweenpolysaccharidesanddivalentcations:theegg-boxmodel.FEBSletter,1973.32:p.195-198.對于所有目的，此處提及的各文獻以其全文在此引用作為參考。由于已在此處公開了本發(fā)明的主題，因此應當很明顯許多本發(fā)明的改變、替代和變化在其教導中是可能的。要理解除了如明確描述的那樣外還可以其他方式實施本發(fā)明。此類改變、替代和變化希望在本申請的范圍內(nèi)。權利要求1.用于吸附劑的結(jié)腸釋放的口服遞送裝置a)能夠吸附抗生素、細菌或真菌毒素或已知的當其到達結(jié)腸時引起有害副作用的藥物活性劑的吸附劑，和b)果膠珠制造的藥物遞送裝置。2.權利要求l的遞送系統(tǒng)，其中將果膠與鋅或鈣離子交聯(lián)。3.權利要求2的遞送系統(tǒng)，其中交聯(lián)的果膠包含崩解劑。4.權利要求2的遞送系統(tǒng)，其中用聚乙烯亞胺使交聯(lián)的果膠成網(wǎng)狀。5.權利要求4的遞送系統(tǒng)，其中聚乙烯亞胺的量足以允許大部分果膠珠通過胃腸道至結(jié)腸而不釋放吸附劑，并也足以使果膠珠在結(jié)腸中充分降解，從而釋放出有效量的吸附劑。6.權利要求1至5中任一項的遞送裝置，其中吸附劑選自活性炭、粘土、滑石粉和樹脂例如用于血液培養(yǎng)瓶中的樹脂。7.權利要求6的遞送裝置，其中粘土選自膨潤土、高嶺土、蒙脫石、凹凸才奉土、多水高呤土和laponite。8.權利要求6的遞送裝置，其中二氧化硅選自膠體二氧化硅、中孔性二氧化硅、煙霧硅膠和沸石。9.權利要求1至8中任一項的遞送裝置，其中果膠是酰胺化的果膠。10.權利要求1至9中任一項的遞送裝置，其中從包含l-10%w/v果膠和2-12%w/v醋酸鋅或氯化鉤的溶液制備裝置。11.權利要求1至10中任一項的遞送裝置，其還包含使抗生素失活的酶。12.用于治療或預防抗生素對腸內(nèi)菌叢的有害效應的方法，其包括在施用抗生素之前、期間或之后對患者施用權利要求1至11中任一項的遞送裝置。13.用于治療或預防細菌或真菌毒素對腸內(nèi)菌叢的有害效應的方法，其包括對患者施用權利要求1至11中任一項的遞送裝置。14.用于治療或預防藥物活性劑的有害效應的方法，其包括在施用藥物活性劑之前、期間或之后對患者施用權利要求1至11中任一項的遞送裝置，所述藥物活性劑，當其與結(jié)腸外的受體相互作用時具有有益的效應，但當其與結(jié)腸內(nèi)的受體結(jié)合時具有有害的副作用。15.制備用于遞送使抗生素失活的活性劑至結(jié)腸的口服藥物遞送裝置的方法，包括a)向二價陽離子鹽的水溶液中加入包含溶解的、分散的或懸浮的吸附劑的果膠水溶液以獲得包含活性劑的陽離子鹽形式存在的果膠珠，其中吸附劑通過吸附使抗生素失活，和b)任選地通過將其導入聚乙烯亞胺的水溶液中來使所得的珠成網(wǎng)狀。16.權利要求15的方法，其中陽離子鹽是鋅或鈣離子。17.權利要求15的方法，其中聚乙烯亞胺的量足以允許大部分果膠珠通過胃腸道至結(jié)腸而不釋放活性劑，并也足以使果膠珠在結(jié)腸中充分降解，從而釋放出有效量的吸附劑。18.權利要求15至17中任一項的方法，其中吸附劑選自活性炭、粘土、滑石粉和用于細菌學檢驗的樹脂。19.權利要求18的方法，其中粘土選自膨潤土、高嶺土、蒙脫石、凹凸才奉土、多7K高嶺土和laponite。20.權利要求18的方法，其中二氧化硅選自膠體二氧化硅、中孔性二氧化硅、煙霧硅膠和沸石。21.用于吸附劑的結(jié)腸釋放的口服遞送裝置，其包括a)吸附劑，和b)包含果膠珠的藥物遞送裝置。22.權利要求21的口服遞送裝置，其中將果膠與鋅或鈣離子交聯(lián)。23.權利要求22的口服遞送裝置，其中使用聚乙烯亞胺使交聯(lián)的果膠成網(wǎng)狀。24.權利要求23的口服藥物遞送裝置，其中聚乙烯亞胺的量足以允許大部分果膠珠通過胃腸道至結(jié)腸而不釋放吸附劑，并也足以使果膠珠在結(jié)腸中充分降解，從而釋放出有效量的吸附劑。25.用于治療或預防抗生素對腸內(nèi)菌叢的有害效應的方法，其包括在施用抗生素之前、期間或之后對患者施用權利要求21至24中任一項的遞送裝置。26.用于治療或預防細菌或真菌毒素對腸內(nèi)菌叢的有害效應的方法，其包括對患者施用權利要求21至24中任一項的遞送裝置。27.用于治療或預防藥物活性劑的有害效應的方法，其包括在施用藥物活性劑之前、期間或之后對患者施用權利要求21至24中任一項的遞送裝置，所述藥物活性劑，當其與結(jié)腸外的受體相互作用時具有有益的效應，但當其與結(jié)腸內(nèi)的受體結(jié)合時具有有害的副作用。全文摘要公開了包含吸附劑的可口服施用的、位點特異性(結(jié)腸)的微粒遞送系統(tǒng)。當特異性地遞送至結(jié)腸時，它們可除去存在于結(jié)腸中的多種物質(zhì)或當所述物質(zhì)到達結(jié)腸時消除它們。也公開了使用遞送系統(tǒng)進行治療的方法和制備所述遞送系統(tǒng)的方法。微粒遞送系統(tǒng)基于被封裝入微粒和/或封裝在微粒上的吸附基質(zhì)，所述微粒選擇性地將吸附劑遞送至結(jié)腸。代表性藥物遞送裝置包括果膠珠，其可任選地與金屬離子例如鋅和/或鈣交聯(lián)。遞送系統(tǒng)保護吸附劑并且在上胃腸道(GI)中防止其吸附作用。當用果膠制造微粒時，并且當將珠對結(jié)腸施用時，結(jié)腸中的特異性果膠分解酶降解果膠，從而使吸附劑能夠被釋放和具有完全活性。然后通過吸附入吸附劑或吸附在吸附劑上使存在于結(jié)腸中的抗生素、毒素和其他可被吸附的物質(zhì)失活。文檔編號A61K9/16GK101257892SQ200680023117公開日2008年9月3日申請日期2006年5月18日優(yōu)先權日2005年5月18日發(fā)明者A·安德里蒙,E·法塔爾,H·C·于蓋,N·特薩皮斯申請人:達沃爾泰拉公司;國家科研中心