專利名稱：：包含n，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺的局部止痛組合物及其使用方法包含N,2,3-三甲基-2-異丙基丁醐安的局部止痛組合物及其使用方法與相關申請的交叉參考依照35U.S.C§119(e)，本申i青要求October24,2005提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/729,844，的優(yōu)先權，其公開內(nèi)容引入本申請作為參考。介紹
背景技術：
：正在進行的一些研究領域正在發(fā)展更安全和有效的減輕或消除疼痛的經(jīng)皮止痛制劑。隨著時間的過去，發(fā)展了許多這樣的止痛制劑。這自括洗劑或油膏，包含阿司匹林或許多非甾體類抗炎劑中的任何一種。然而，現(xiàn)今許多局部止痛劑并不完全安全。例如，鎮(zhèn)靜劑(op101dS)可能導艦象強烈上癮。NSAIDs可能導致各種不期望的副作用例如惡心、嘔吐、便秘和血液凝結。局部麻醉藥也可導致各種不期望的副作用例如水泡、緩慢心率和頭暈。同樣地，剤艮多目前可用的止痛帝躋阿將疼痛降低至某些程度，盡管如此，人們?nèi)詫﹂_發(fā)出能在短時間內(nèi)提供更長效的止痛作用的新制劑抱有持續(xù)的興趣。因此，人們對開發(fā)新的局部止i^物有持續(xù)興趣。相關文獻美國專利No.4,296,255、4,296,093、4,230,688、4,226,988、4,193,936、4,153,679、4,150,052、4,070,496、4,070,449、4,060，091、4,059,118、4,034,109、4,033,994、4,032,661、4,020,153、5,266,592、4,459,425、5,773,410、6,267,974、6,592,884、5,959,161、6,328，982、6,359,168、6,214,788、5,608,119、6,769,428、6,455，080、6,656,456、6,821，507、6,740,311、6,677,391、6,497,859、6,769,428和6,719,995;日本專利No.2004059474;美國專利申請No.20040067970。發(fā)明簡述本發(fā)明提供包含N,2,3-三甲基-2-異丙基丁醐安的局部止痛組合物及其4頓方法。所述組合物包括在局部制劑中含有止痛有效量的N,2,3-三甲基-2-異丙基丁,安，所述律糊例如是貼、凝膠、乳劑、噴霧或泡沬。本發(fā)明還提供4頓所述組合物用于止痛的方法。圖1提供了本發(fā)明局部用貼的橫截面視圖。具體實施方案說明本申請?zhí)峁┌琋,2,3-三甲基-2-異丙基丁,安的局部止痛組，及其f頓方法。所述組合物包括在局部制劑中含有止痛有效量的N,2,3-三甲基-2-異丙基丁翻安，所述制齊,如是貼、凝膠、學L劑、噴霧或泡沬。本發(fā)明還提供4OT所述組合物用于止痛的方法。在詳細描述本發(fā)明之前，應當理解的是本發(fā)明不受描述的具體實案限制，而且可以變化。還應當理解的是，本文中所使用的術語僅用于描述具體的實施方式，而不是對本發(fā)明的范圍進行限制，因為本發(fā)明的范圍僅受其后的權利要求的限制。當涉及數(shù)值范圍時，應當理解^^插入數(shù)值到下限單位的十分之一，除非上下文另有說明，在該范圍上限和下限之間以及在該提及的范圍內(nèi)任何其他說明的數(shù)值或插入的數(shù)值，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。涉及在提及的范圍內(nèi)任何明確排除界限值的情況，這些較小范圍的上限和下限獨立地包含于該較小范圍，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當提及的范圍包括一個或兩個界限值，除去界限值的范圍和界限值本身都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除非另有定義，所有本文使用的科技和科學術語與本發(fā)明所屬領域普通技術人員普遍理解的含義相同。盡管任何與本文描^&相同或相^以的方法或材料都可以用于實踐或檢驗本發(fā)明，現(xiàn)將說明具有fW性的方法和材料。本說明書中弓間為參考的所有出版物和專利，如同齡單個出版物或?qū)＠貏e地單獨地說明其被弓i用作為參考，并且在本文弓l用作為參考公開并描述與所弓閱出版物有關的方法和/或物質(zhì)。任何出版物的弓閱因為其公開早于申請日，并且不應解釋為承認本申請沒有資格根據(jù)優(yōu)先發(fā)明提早公開日期。此外，出版物的日期可能與實際出版日期不同并且需要獨立確定。應注意，在本文中和后附的權利要求中，單數(shù)形式"一種"、"一個鄰"該'包括復數(shù)指示物除非上下文清楚地另有說明。還應注意權利要求排除了任何任5選元素。同樣地，該聲明目的為提供4頓排他的與權禾腰求要素有關的術語如"單獨的"、"唯一的"等等，或'否定的"限制的用法在先基礎。本領域技術人員閱讀本公開后都將明白，本文中描述和說明的每個與蟲的實施方式具有個別的組分和特征，其可以輕易地與其他任意實施方式中的特征分離或結合，而不背離本發(fā)明的范圍或精神。文中敘述的任何方法都可按事件中柳頃糊行，或按扭可其{腿輯上可能柳#1行。頓本申請各種典型的實施方式的進一步描述中，首先考察典型的局部組合物的細節(jié)，其后是對典型方法和本組合物施用方法的討論，以及可用于本發(fā)明方法的本組合物的典型藥盒。局部止痛組合物如上所述，本發(fā)明涉及局部止痛組合物及其在治療需要止痛，即正遭受痛苦的個體中的使用方法。本局部止痛組合物的特征為含有局部止痛有效量的N,2,3-三甲基-2-異丙基丁醐安(也稱為WS-23;CAS#51115^674)。WS-23活性物質(zhì)可由任何常規(guī)工藝制備，其中典型的工藝被記載在U.S.專利號4,296,255中。止痛有效量是指組合物中含有WS-23活性tl質(zhì)的量，當根據(jù)本發(fā)明方法局部施用時，施用對象感覺疼痛緩解，其中此處止痛不僅指完全消除疼痛，也指疼痛程度的可須糧至啲減輕，例如，使用試驗部分中記載的等級測量。在典型的實施方式中，WS-23活性物質(zhì)在局部組合物中的含量為約0.1至30。/。(w/w)，或約2至20o/o(w/w)。局部組合物可為各種不同的局部施用形式，包括但不限于，貼，例如，包括水湊搬貼、凝膠、乳劑、泡沫、洗劑、噴霧劑、軟膏劑、帶狀貼(tape)、膏劑等。在感興趣的典型的實施方式中，局部制劑是局部用貼。在某個實施方式中，本發(fā)明的局部用貼特征為存在凝膠粘附基質(zhì)，并可以被看作是水凝膠貼。如本領域所知，局部用貼，如圖1所示的實施方式10，一般包括l砂交粘附基質(zhì)12，背襯層13和釋放層16。在典型的實施方式中，凝膠粘附基質(zhì)是(除了活性物質(zhì)外)由聚合物、粘附樹脂、增翻U、增稠劑、增塑劑、pH調(diào)節(jié)劑、交聯(lián)劑、保水劑、防腐劑等等組成的混合物。此外，局部用貼還可包含其他生理學上可接受的載體或其他次要的纟忝加劑，尤其是與感官性質(zhì)相關的，例如芳香劑、染料、乳化劑、緩沖劑、抗生素、穩(wěn)定劑等。6背襯層通常由能夠配合人體運動的柔韌的材料律喊，包括例如，塑料膜、各種無紡布、織物、斯潘德克斯彈性纖維等等。釋方媳通常由任何常規(guī)材料制成，其中典型的釋方爐包括聚酯，例如PET或pp等。這些典型實施方式中的局部用貼可4頓任何常規(guī)制備工藝制造。制備本貼的一個常規(guī)工藝包括均勻混合前述成分來制敘粘附基質(zhì)，然后將糊狀物涂在背襯層上，最后將所得產(chǎn)品切割成指定尺寸而得到期望的局部用貼。更具體的制備工藝的描述，參見U.S.專利號5,827,529和U.S.專利申請?zhí)?0/615,320、WO02/078757和WO02/078756和U.S.專利號:5,120,544;5,160,328;5^270,358;5,423,737;5,476,443;5,489,262;5,501,661;5,827,529;6,039,940;6,096,333;6^214,374;6,296,869;6,348,212;6,455,065;Jd^文獻公開的內(nèi)容均被引入本文作為參考。應注意的是，上述制備工藝僅僅是代表性的。任何常規(guī)的制備工藝，只要會,生產(chǎn)本局部用貼，如上所述，均可使用。在感興趣的典型的實施方式中，局部制劑影賺和乳劑。如本領域所知，凝膠、乳劑通常是由(除活性物質(zhì)外)7K、7jC溶性聚合物、防腐劑、乙醇、多元醇、乳化劑、VASELINE礦物油、蠟、竊U、增稠劑、增塑劑、pH調(diào)劑、保水齊(」等等組成的混合物。此外，凝膠和乳劑還可包含其他生理學上可接受的載體或其他次要的添加劑，尤其是與感官性質(zhì)相關的，例如芳香劑、染料、乳化劑、緩沖劑、抗生素、穩(wěn)定劑等。在這些典型的實施方式中局部和乳劑可用任何常規(guī)的工藝制造。在感興趣的典型的實施方式中，局部制劑是軟膏劑。如本領域所知。軟膏齊嗵常是除活性物質(zhì)外，由蠟、VASELINE礦物油、防腐劑、高級醇、多元醇、乳化劑、溶劑、增稠劑、增塑劑等等組成的混合物。此外，軟膏劑還可包含其他生理學上可接受的載體或其他次要的添加劑，尤其是與感官性質(zhì)相關的，例如芳香劑、染料、乳化劑、緩沖劑、抗生素、穩(wěn)定劑等。這些典型實施方式中的軟膏劑可4OT任何常規(guī)工藝制備。WS-23局部組合物的使用方法發(fā)現(xiàn)本局部組合物可用于在對象中治療疼痛。同樣地，發(fā)現(xiàn)本組合物可在對象中治療疼痛的方法，其中，已知對象遭受疼痛并且將組合物用于治療疼痛。在本方法的實踐中，局部組合物被施用于任何便利的局部部位。感興趣的局部部位包括但不限于，手臂、腿、軀干、頭部等。施用后被局部組合物覆蓋的表面面積必須足夠提供期望的藥物給藥量，在典型的實施方式中，該表面面積為約l至200cm2，在許多實施方式中為約10至180cm2，通常為約100至150cm2，例如，140cm2。在典型的實施方式中，組合物保持在施用部位的時間不超過約48小時，在典型的實航式中不艦約24小時。但是，在典型的實施方式中，制劑保持在;^用部位的時間至少為約15至30併中，通常為至少約1小時。在執(zhí)行本方法時，局部組合物的給定劑量可在給定的時間范圍內(nèi)單次給藥或多次給藥，例如在疼痛病癥治療的過程中，其中當多數(shù)組合物在給定的時間范圍內(nèi)給藥時，齊糧方案可以是每天、每周、每兩周、每月給藥等等。在本方法中，包含WS-23活性物質(zhì)的局部組合物被施用在對,近部位的角質(zhì)化皮膚上，其中此處短語"M部位"涉M象感知到的疼痛的位置。疼痛部位可為各種身體部位。施用組合物的皮膚部位(即施用部位)必須足夠靠近M部位，例如，皮膚部位能覆蓋住疼痛部位，這樣通過組合物與皮膚表面的接觸，WS-23活性物質(zhì)可輕易達到疼痛部位并發(fā)揮作用。局部組合物|用的具體皮膚部位必然取決于疼痛部位的位置。例如，治療頭痛時，將局部組合物施用于對象的太陽穴。同樣地，治療背痛時，將局部組合物施用于對象的局部背部位置。在典型的實施方式中，疼痛部位和給藥部位的距離不超過3cm，在典型的實施方式中，不超過lcm。本組合物通常被施用于皮膚部位并保持一段時間使其達到期望的疼痛緩解效果，其中在典型的實施方式中，局部組合物被施用于目標皮膚部位并保持0.25至24小時，例如約0.5至10小時，包括約1至8小時，在這段時間內(nèi)，由于WS-23活性物質(zhì)的作用，對象將感覺疼痛纟激率。如果除去局部組合物后疼痛復發(fā)，可使用新的局部組合物。這個過程可根據(jù)需要進行重復，并期望達到疼痛的緩解。在典型的實施方式中，對象在施用后立刻感覺到纟激？。在某些實施方式中，對象在施用局部組合物后的約0.25至30全H巾，通常在約5至30^H中后，將至少感覺有一些疼痛緩解。施用的組合物的量通常應足夠覆蓋疼痛部位區(qū)域的大部分皮膚，使對象感覺疼痛緩解。施用的局部組合物的準確用量可由經(jīng)驗決定。例如，施用的組合物的量應足夠覆蓋該區(qū)域的至少約50%,更通常至少約75%。對于溶液、分散體、凝膠、洗劑、乳劑等等，可將組合物涂布在區(qū)域上，并任選地在其上蓋上覆蓋物。對于貼，可將合適大小的貼放置在該區(qū)域的皮膚部位。便利地，該組合物可以以本領域公知的單位劑量形式i^共。在施用局部組合物之后，WS-23活性物質(zhì)穿過艦表面，對象感覺繊緩解。結果，對象至少感覺到疼痛踱的部分減輕，在某些情況下可能感覺疼痛完全消失。所以，根據(jù)本方法施用局部組合物可治療遭受疼痛的對象。可根據(jù)本方法治療各種對象。通常這樣的對象為"哺乳動物或'哺乳類動物'，其中這些術語廣泛地指屬于哺乳類的有機體。4細本方法治療靈長類是特別感興趣的，(例如，人類、猩猩和猴子)，其中該方法特別適組合使用于治療遭受的人類。在典型的實施方式中，本方法用于治療以出現(xiàn)疼痛為特征的病癥。治療指至少改善對象感覺到的疼痛，其中所述的改善廣泛地指至少是參數(shù)大小的減少，例如，疼痛等級評定，伴隨的被治療的病理學病癥、伴隨其的副作用。同樣地，治療也包括完全抑制疼痛，例如預防發(fā)生或中止，例如結束，如象不再遭受疼痛，或至少代表病理學病癥的癥狀。在典型的實施方式中，本方法導致測量的疼痛等級至少改變約1個點，如下文的試驗部分報告，例如至少改變約2個點或更多，包括至少改變3個點或更多，等等。同樣地，治療包括治愈和維持疼痛病癥。在典型的實施方式中，根據(jù)本方法治療的疼痛病癥為下列中的一種或多種背痛、偏頭痛、肩膀僵硬、風濕性關節(jié)炎、腕骨fflit綜合癥(carpaltunnelsyndrome)、關節(jié)炎癥、擦傷、肌肉疲勞、骨折、反射交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙、糖尿病疼痛，將在下文具體描述。典型的特殊用途通過如上所述本組合物被局部施用于疼痛區(qū)域，可用于治療伴隨許多病癥的疼痛。特別地，本組合物可用于治療疼痛，包括但不限于，關節(jié)炎、頸部疼痛、肩膀疼痛、背痛、手術疼痛、手術前和手術后疼痛、太陽穴下頜骨關節(jié)綜合癥、腕骨通道綜合癥和骨損傷疼痛。本組合物還可用于治療伴隨下列病癥的疼痛骨關節(jié)炎、自身免疫疾病如類Mi顯關節(jié)炎和牛皮癬關節(jié)炎、痛風、^i:性脊椎炎、少年關節(jié)炎、全身性紅斑狼疫、伴隨感染的關節(jié)炎、^更皮病和纖維i/i瘤。此外，本組合物還可用于治療肌肉疼痛、伴隨肌肉緊張、疲勞、脊柱彎曲、未成年人和成年人脊柱圓盤壓迫、緊縮的神經(jīng)、緊張或扭傷的月幾肉以及神經(jīng)緊張的疼痛。進一步地，本組合物可用于治療伴隨下列病癥的疼痛外傷、血腫、肌炎、背下部綜合癥(lowerbacksyndromes)、脊柱狹窄、關節(jié)痛、骨痛和由后胸(metastic)癌弓l起的骨折，例如孚L腺癌，肺癌。本組合物還可用于治療伴隨癌癥的肌肉、骨頭和關節(jié)疼痛。本組合物可用于治療伴隨下列病癥的疼痛腰部脊柱和其他部位的骨質(zhì)疏松性(osteoprotic)斷裂，和外傷性骨折，包括骨盆骨折。在關節(jié)痛方面，本組合物可用于降低所有關節(jié)1K更并增強關節(jié)的靈活性。本組合物還可用于治療伴隨手術前和手術后整形手術過程中的疼痛。例如，本組合物可在關節(jié)鏡檢查前^施用治療疼痛，尤其是在肩部和膝蓋。此外，本組合物可用于治療手術后整形恢復時的疼痛，例如腱、肌肉和骨的修復，以及關節(jié)置換，包括髖蓋置換。例如，骨折需要使用平板、螺釘或其他附件保持骨骼在一起。替換這些裝置需要手術，由此導致的手術后疼痛可由本組合物治療。此外，本組合物還可用于治療由下列病癥導致的疼痛髓核突出(椎間盤突出)、肌肉骨骼疼痛、關節(jié)錯位、椎間盤突出、椎間盤脫出(包括腰部和頸部)、#椎間盤、急性頸部扭傷、纖維肌炎、肋間痛、肌肉撕裂、腱炎、滑囊炎、半月板撕裂、腱撕裂和骨刺。本組合物還可用于治療疼痛例如頸部肌肉活動過度(痙攣)、一種非常普通的可由許多原因?qū)е碌牟“Y，包括緊張、對發(fā)炎或半脫位關節(jié)的反應、關節(jié)炎變化、不好的姿勢或工作習慣、創(chuàng)傷、系統(tǒng)疾病和相鄰部位的病狀。本發(fā)明的組合物還可用于治療由與運動相關的損傷導致的疼痛。這些與運動相關的損傷包括但不限于，血腫、撞傷、扭傷(例如，踝關節(jié)扭傷)、肌肉痙攣(例如，肌肉牽拉傷)、部分腱撕裂、腱炎、滑囊炎、肌炎、夕卜傷性關節(jié)炎和關節(jié)脫節(jié)后期插入。治療與運動相關的損傷導致的疼痛時，將本組合物如本文所述施用于疼痛區(qū)域。本組合物可與運動損傷療法技術結合，例如物理治療、10針灸、力量訓練、生物反饋技術等等。本組合物還可治療年長者特有的疼痛。年長者遭受的許多骨、關節(jié)，肉疼痛可由許多原因?qū)е?。其中一些原因是已知的，其他的還未知。在某些情況下，這些疼痛是老化過程中導致的疾病的自然結果，其包括伴隨運動功能衰退、萎縮、飲食改變等等伴隨的疼痛。結果，年長者的疼痛控制是困難的。通常，年長者被要求每天服用多種藥物來有效地控制他們的疼痛。艦年長者有很多顯著的缺點，例如這些藥物的副作用、混合藥物的不良反應、以及過多的費用和花費在堅,日服藥的努力。因此，使用本組合物治療年長者的骨、關節(jié)或肌肉疼痛可有效地將他們每天服用，或未來將要服用止痛藥的數(shù)量減低至最小。并且，年長者的疼痛可導致該年齡組的抑郁、不活動和不運動。通過使用本組合物減少疼痛可使年長的對象具有更強的獨立性、增強的活動性、社會性、食欲和全面的良好狀態(tài)。此外，本發(fā)明的組合物可輔助物理治療。通常，物理治療包括被動和主動治療或強壯和/或治愈肌肉、腱、關節(jié)的方法。物理治療的缺點包括對象感覺疼痛和不舒服。本發(fā)明的制劑可用于治療該疼痛。例如，可在每次物理治療的同時和/或之后，將本制劑施用于M區(qū)域(如前文所述)。本組合物還可用于治療伴隨固定組織的疼痛。治療受損肌肉、骨骼、腱和關節(jié)時常常需要將組織固定一段時間。在這些情況下，組織ffiil各種裝置固定，這些裝置包括但不限于支架、吊帶、模型、繃帶和夾板。時常地，當除去這些裝置并且之后，對象將在固定區(qū)域或其周圍繼續(xù)感覺肌肉、骨骼、腱和/或關節(jié)疼痛。本制劑可用前述方法施用于疼痛區(qū)域用于治療該疼痛。TENS或經(jīng)皮電神經(jīng)刺激的特征為高電壓，感覺電流并用于阻斷疼痛。本組合物可與電神經(jīng)肌肉剌激聯(lián)合使用來增強治療疼痛的效果。例如，在電神經(jīng)肌肉剌激之前或之后，可將本組合物用前述方法施用于作用部位。本組合物可與局部或其他注射麻醉劑組合使用，例如利多卡因(含或不含有類固醇)。例如，可將含有利多卡因(含或不含有類固醇)的注射針劑注射入疼痛區(qū)域。在注射之前或之后，可將本組合物施用在注射部位上或其周圍，進一步麻醉該皮膚區(qū)域。此外，本組合物可與口服麻醉劑或抗炎劑(例如，NSAIDS和Cox-2抑制劑)組合使用減輕疼痛。當這樣iOT時，例如，本組合物可提供增強的和/或額外的止痛效果。本組合物還可與加熱治療裝置組合使用，戶萬述加熱治療裝置包括但不限于熱貼例如熱墊或熱毛巾。該裝置還可包括透熱療法，一種深層組織加熱療法，其中fflil高頻率電流、超聲波或微波輻射使受損組織的M^升高。透熱療法用于降低疼痛、緩解肌肉痙攣、減少軟組織攣縮、消退炎癥、并且愈合。本組合物可與熱貼自熱療法^^[OT來提供增強和/或額外的止痛效果。此外，本組合物可與嗎啡類物質(zhì)，例如可待因、阿片、oxy-cotcontin、Percocet、Demorol和Vicadin組合使用。當這樣使用時，例如，嗎悶^^物質(zhì)與本發(fā)明任意制劑組合4頓時可達到更高齊糧阿片類物質(zhì)才能達到的麻醉效果，而具有較少的副作用。此外，本組合物可與生物反饋技術組合使用。生物反饋是一種有用的技術，其可通藤控和控制某些生理學過程來減少緊張狀態(tài)、降低焦慮并會激軍受心理影響的癥狀。生物反饋技術和本組合物的組合4OT可使對象在他或她的生理學過程中得到更好的控制，并ffiil使用該技術ii5便好的止痛作用。本組合物還可與針灸療法組合使用。針灸療法通常涉及將很小的針插入身體表面的某4^寺殊的穴位。已證實針灸可有效纟激疼痛。針灸還可用于治療骨關節(jié)炎、腰背痛、腕骨通道綜合癥、纖維肌瘤和其他導致慢性疼痛的病癥。本組合物與針灸齢使用可提供增強和/或加成的止痛效果。藥盒本申請還提供藥盒，其中所述藥盒至少包括一種或多種如前述的局部組合物或制劑。藥盒中的局部制劑可如下文所述存在于包裝中。當需要時，藥盒中的局部組合物可存在于獨立的小藥袋或類似的容器中，保存組合物直到被使用。目標藥盒還可包括關于符合使用貼的說明，其中該說明典型地包括關于在何處施用貼、劑量表等{言息。說明通常記錄在合適的記錄介質(zhì)上。例如，說明印刷在基質(zhì)上，例如紙或塑料等。同樣地，說明也可作為包裝插入物存在于藥盒中，藥盒中容器的標簽或其組成部分(例如，伴隨包裝或次級包裝(subpackaging))等。在其他的實施方式中，該說明可以電子存儲數(shù)據(jù)文件的形式存在于合適的電腦可讀存儲介質(zhì)中，例如CD-ROM、軟盤等。下列實用性的對比的實施例用于說明本發(fā)明而不對其產(chǎn)生任何限制。實施例下文記載實用性的對比的實施例，但是制備方法不受其限制。實施例1，用WS-23局部用貼治療背痛5%WS-23貼可如下制備將5%WS-23與12%蓖麻油、0.15%尼泊金甲酉旨、8%聚丙烯,、0.4%酒石酸、3%聚乙烯醇、0.04%鋁交聯(lián)劑、4%纖維素膠、20%丙三醇和47.41%水混^'」成粘附基質(zhì)。將所得的M^粘附基質(zhì)涂在PET無紡布上，重量為1000^m2。在所得產(chǎn)品上壓上PP膜并剪切成10cmX14cm大小。B.微i憤將局部用貼施用于對象的腰背處，8小時/每天，共4周。C.結果魏等級對象姓名首字母0天7天14天21天28天Y.M.0605050404M.S.0403040202A.N.0403020201*魏等級10:失去能力的，必須照顧疼痛。08:居IJ烈的，不f據(jù)中精神，只能做簡單的事情。06:中度的，但可繼續(xù)進行某些身體活動。04:可忍受的，有時可忽略。02:輕微的，感覺到輕微的隱痛。00:無痛實施例2，治療肩S旁fi石更A.局部鵬20%WS-23局部透皮湊朋交如下制備將20。/。WS-23與20。/。避鄉(xiāng)安(deet)、0.15%尼泊金甲酉旨、20%水、5%卡波姆和34.85%乙醇混合。將所得混合物方M軟管密封。13B.微i憤將局部凝膠施用于對象的左肩^"肩，一天兩次，8小時一次，共一周。C.結果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>，等級和1.C(前述)中所用等級相同。實施例3，治療腕骨鵬綜合癥A.局部乳劑20%WS-23透皮乳劑如下制備將20y。WS-23與40。/。丙烯乙二醇、7%水、0.2%尼泊金甲酉旨、0.1%尼泊金丙酯、3%蠟、1.7%單硬脂酸甘油酉旨、1.3%氫化蓖麻油、1%聚山梨酯80、2%異丙基肉豆蔻酸酯、7%硬脂酰醇和16.7%VASELINE，礦物油膠狀物混合。將所得混合物方M軟管并密封。B.方法將局部乳劑施用于膽的手背，一天兩次，8小時一次，共兩周。C.結果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>j^等級和i.c.(前述)中戶萬用等級相同。實施例4，治療偏頭痛A.局部軟膏劑-20。/。WS-23局部軟膏劑如下制備將20。/。WS-23與25。/。避鄉(xiāng)安、10%硬脂酰醇、10。/。蜂蠟和60。/oVASELINE，礦物油膠狀物混合。將戶萬得混合物方JCA軟管并密封。B.方法將局部軟膏齊鵬用于對象的每邊太陽穴，8小時/天，共2天。C.結果疼痛等級對象姓名首字母o天l天2天AO.040100YK.050301MO.050200，等級和l.C.(前述)中戶萬用等級相同。從上述結果和討論可明白地看出，本發(fā)明提供一種重要的新局部止痛活性物質(zhì)，其組分提供比目前4頓的局部活性物質(zhì)更多的益處，包括沒有副作用。同樣地，本發(fā)明對本領域作出顯著貢獻。盡管前述為了說明而對發(fā)明進行了細節(jié)描述，為了能清楚地理解而描述了實施例，本領域普通技術人員容易明白在本發(fā)明的教導下，可進行某些改變或修飾而不超出后附豐又利要求的精神或范圍。相應地，前文僅僅描述了本發(fā)明的原理。應當理解本領域技術人員可以設計各種布置，雖然在本文中沒有明確說明或記載，但體現(xiàn)本發(fā)明的原理并在其精神和范圍以內(nèi)。此外，所有本文中敘述的例子和假定的措詞其目的為幫助讀者理解本發(fā)明的原理和發(fā)明者貢獻的對本領域有貢獻的和i念，并且其不能被解釋限定為該具體敘述的例子和假設的。此外，本文敘述原理、方面和實施方式的語句以及具體的實施例，目的為包含其結構的和功能的類似物。另外，該類似物包括目前己知的類似物和將來發(fā)展的類似物，即，任何發(fā)展的元素具有相同的功能，而不考慮結構。本發(fā)明的范圍，因此不限律lj于文中記載和描述的可效仿實施方式。相反，本發(fā)明的范圍和精神體現(xiàn)于后附的權利要求。1權利要求1，一種局部止痛組合物，包括止痛有效量的N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺。2,如權利要求1所述的組合物,其中所述局部組合物包括約0.1至30%的N又3-三甲基-2-異丙基丁醐安。3,如權利要求2所述的組合物,其中所述局部組，包括約2至20%的N又3-三甲基-2-異丙基丁醐安。4,如^l利要求1所述的組合物,其中所述局部組^t/是局部用貼。5,如權利要求4所述的組合觀其中所述局部用貼是7j^鵬貼。6,如^l利要求1所述的組合物,其中所述局部組合物是。7,如t^利要求1所述的組合物,其中所述局部組合物乳劑。8,如^l利要求1所述的組合觀其中所述局部組合物是泡沫。9,在遭受痛苦的對象中治療疼痛的方法,所述方法包括向所述對象局部施用局部止痛組合物,該組合物包含一定量的有效治療所述對象的所述疼痛的N又3-三甲基2-異丙基丁,安。10,如權利要求9所述的方法,其中向所艦象在靠近所述繊的位置處局部給藥所述局部組合物。11,如權利要求9所述的方法,其中所述局部組合物包括約0.1至30%的N又3-三甲基-2-異丙基丁翻安。12,如^l利要求11所述的方法,其中所述局部組合物包括約0.2至20%的N又3-三甲基-2-異丙基丁翻安。13,如權利要求9所述的方法,其中所述局部組合物是局部用貼。14,如權利要求13所述的方法,其中所述局部用貼是7KM^貼。15,如權利要求9所述的方法,其中局部組合物是灌艦。16,如權利要求9所述的方法,其中局部組合物是乳劑。17,如權利要求9所述的方法，其中局部組合物是泡沫。18,如權利要求9所述的方法,其中所述疼痛選自背痛、不嚴重的運動損傷、偏頭痛、肩膀僵硬、類風濕關節(jié)炎、腕骨通道綜合癥、關節(jié)炎、擦傷、肌肉疲勞、骨折、反射交感神經(jīng)營養(yǎng)障礙和糖尿病疼痛。19,如權利要求9所述的方法,其中所艦象是哺乳動物。20,如權利要求19所述的方汰其中所述哺乳動物是人類。21,—種藥盒，包括(a)—種局部止痛組合物，該組合物包括止痛有效量的N又3-三甲基-2-異丙基丁翻安;和(b){頓所述組，向需要的)(提供止痛作用的說明。22，如權利要求21所述的藥盒,其中所述藥盒包括多種所述組^tJ。23,如權利要求22所述的藥盒,其中所述多種組^tJ存在于3拉的容器中。24,如權利要求23所述的藥盒,其中所述獨立容器為密封的小藥袋。全文摘要本申請?zhí)峁┌琋，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺的局部止痛組合物及其使用方法。所述組合物包括在局部用制劑中含有止痛有效量的N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，所述制劑例如是貼、凝膠、乳劑、噴霧或泡沫。本發(fā)明還提供使用所述組合物用于止痛的方法。文檔編號A61K31/04GK101534805SQ200680023458公開日2009年9月16日申請日期2006年10月16日優(yōu)先權日2005年10月24日發(fā)明者J·舒多,川畑誠一郎,町田裕治申請人:帝國制藥美國公司