專利名稱：作為用于治療不育的藥物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉衍生物的制作方法
專利說明作為用于治療不育的藥物的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物 本發(fā)明涉及4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物、含有所述衍生物的藥物組合物以及所述衍生物在制備用于治療生育障礙的藥物中的用途。
促性腺激素在各項機體功能(包括新陳代謝、溫度調(diào)節(jié)和生殖過程)中具有重要作用。促性腺激素作用于特定類型的生殖腺細胞，啟動卵巢和睪丸的分化及類固醇的形成。例如，垂體的促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡的發(fā)育和成熟中具有中樞作用，而LH(黃體生成素)可以誘導排卵(Sharp，R.M.Clin Endocrinol.33787-807，1990；Dorrington和Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35301-342，1979)。目前，F(xiàn)SH在臨床上用于刺激卵巢，也就是高度刺激卵巢以體外受精(IVF)和誘導不育性不排卵婦女排卵(Insler，V.Int.J.Fertility，3385-97，1988，Navot and Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer 53-13，1988)，以及還可用于男性性腺機能減退和男性不育。
促性腺激素FSH是在促性腺釋放激素的影響下由腺垂體釋放，并且是在妊娠期間由胎盤釋放出來的。在女性中，F(xiàn)SH作用于促進卵泡發(fā)育的卵巢，因而是調(diào)節(jié)雌激素分泌的主要激素。在男性中，F(xiàn)SH決定生精小管的完整性，同時作用于支持細胞以支撐配子形成。純化FSH在臨床上被用于治療女性不育和某些類型的男性精子發(fā)生衰竭。用于治療目的促性腺激素可由人尿源分離得到，但純度較低(Morse等人，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology 17143，1988)。或者，它們也可以重組促性腺激素制備。重組人類FSH可商購得到，并且可用于輔助生殖(Olijve等人.Mol.Hum.Reprod.2371，1996；Devroey等人.Lancet 3391170，1992)。
FSH激素的作用由屬于G蛋白偶聯(lián)受體大家族中的一員的特異性質(zhì)膜受體介導。這些受體由單一的多肽與七個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，能夠與Gs蛋白相互作用，例如導致腺苷酸環(huán)化酶的激活。
FSH受體是在卵泡生長過程中具有高度特異性的靶，且唯一表達在卵巢中。通常是在激活由FSH介導的受體之后開始誘導阻斷這種受體或者抑制該信號傳遞，這樣將干擾卵泡的發(fā)育，進而干擾排卵和生育。低分子量的FSH拮抗劑可能構(gòu)成了新型避孕藥的基礎，而低分子量的FSH激動劑則可用于與天然FSH相同的臨床目的，也就是可用于治療不育及代表體外受精的卵巢過度刺激。
具有拮抗特性的低分子量FSH類似物公開在國際申請WO2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N.V.)和WO2002/09706(Affymax Research Institute)中。
某些四氫喹啉衍生物最近作為FSH調(diào)節(jié)物質(zhì)，即具有激動或拮抗特性的物質(zhì)被公開在國際申請WO2003/004028(AKZO NOBEL N.V.)中。仍然需要選擇性激活FSH受體的低分子量激素類似物。
為此，本發(fā)明提供了通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽

式I 其中 R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基； R2是鹵素、(1-4C)烷氧基、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基或氟代(1-4C)烷基；或當R3是R9，R10-氨磺酰基時，R2可以是H； R3是OH、NO2、CN、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(1-4C)烷氧基羰基氧基、(3-4C)烯氧基羰基氧基、R7，R8-氨基、R9，R10-氨基、R9，R10-氨基羰基、R9，R10-氨磺?；虮交?1-4C)烷氧基，其中苯基環(huán)任選被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基； R4是R11-苯基或R11-(2-5C)雜芳基，其中苯基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基； R7是H、(1-4C)烷基； R8是(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷基羰基、(2-4C)烯基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、(3-4C)烯基氧基(1-4C)烷基羰基苯基羰基、(2-5C)雜芳基羰基、苯基(1-4C)烷基羰基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基羰基，其中苯基環(huán)或雜芳香環(huán)任選被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基； R9和R10獨立地選自H、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基； 或者R9和R10可以連接形成任選被一個或多個(1-4C)烷基取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)； R11是H、(1-6C)烷氧基羰基、R12，R13-氨基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷磺?；14-氧基、R14，R15-氨基、R14，R15-氨基羰基、R14，R15-氨磺?；?； R12是H、(1-4C)烷基； R13是(1-4C)烷磺?；?、(1-4C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基羰基、(4-6C)雜環(huán)烯基(1-4C)烷基羰基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基； R14和R15獨立地選自H、(1-6C)烷基、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基、(4-6C)雜環(huán)烯基(2-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基和(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基； X是O或R16-N； Y是CH2、C(O)或SO2； Z是CN或NO2； R16是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基。
根據(jù)本發(fā)明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物是有效的FSH受體活化劑，由于它們表現(xiàn)得類似激動劑，因而可用于與天然FSH相同的臨床目的，其優(yōu)勢在于可以通過合成制得，可以顯示出改變了的穩(wěn)定性且可以通過不同途徑給藥。
因此，本發(fā)明的FSH-受體激動劑可用于治療不育障礙，例如控制卵巢高度刺激和IVF過程。
定義中使用的術(shù)語(1-4C)烷基和(1-6C)烷基是指分別具有1-4個和1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。
術(shù)語(2-4C)烷氧基(2-4C)烷基是指其中烷基含有2-4個碳原子的烷氧基與具有2-4個碳原子的烷基相連。
術(shù)語氟代(1-4C)烷基和氟代(1-4C)烷氧基是指分別具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基，它們被至少一個氟原子取代。
術(shù)語(2-4C)烯基、(3-4C)烯基和(2-6C)烯基是指分別具有2-4個、3-4個和2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。
術(shù)語(2-4C)炔基是指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基和丙炔基。
術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基是指具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基是指被定義同上的(3-6C)環(huán)烷基取代的前述(1-4C)烷基。
術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基是指具有2-6個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子，且至少包括一個選自N、O和/或S中的雜原子的雜環(huán)烷基，其可以通過雜原子(如果可行的話)或碳原子相連。優(yōu)選的雜原子是N或O。最優(yōu)選的是哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基。
術(shù)語(4-6C)雜環(huán)烯基是指具有4-6個碳原子、優(yōu)選5-6個碳原子，且至少包括一個選自N、O和/或S中的雜原子的雜環(huán)烯基，其可以通過雜原子(如果可行的話)或碳原子相連。優(yōu)選的雜原子是N或O。
術(shù)語(2-5C)雜芳基是指具有2-5個碳原子和至少一個選自N、O和S中的雜原子的雜芳香基團，如咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。優(yōu)選的雜芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。(2-5C)雜芳基可以通過碳原子或雜原子(如果可行的話)相連。
本文中使用的術(shù)語(二)(1-4C)烷基氨基是指被烷基單或二取代的烷基，其中每個烷基含有1-4個碳原子且定義同上。
術(shù)語鹵素是指氟、氯、溴或碘；優(yōu)選氯、溴或碘。
術(shù)語可藥用鹽是指那些落入醫(yī)學判斷范圍之內(nèi)適合以接觸方式用于人體或低級動物組織而無異常毒性、刺激性、變態(tài)反應等的鹽，并且它們與合理的益處/風險比例相適應?？伤幱名}是本領域眾所周知的。它們可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中獲得，或者如果存在游離堿官能團的話，通過將該游離堿官能團與適宜的無機酸例如鹽酸、磷酸、或硫酸，或者與有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、羥基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反應而獲得。酸官能團可以與有機或無機堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。
本發(fā)明一方面涉及式I化合物，其中R1是(1-6C)烷基。更具體地說，本發(fā)明涉及其中R1是(1-4C)烷基的化合物。
本發(fā)明另一方面涉及根據(jù)式I的化合物，其中R2是鹵素。更具體地說，R2是Br。
在本發(fā)明另一方面，式I化合物中的R3是R9，R10-氨磺?；?。特別地，R9和R10獨立地是(1-6C)烷基。
本發(fā)明另一方面涉及式I化合物，其中R4是R11-苯基或R11-(2-5C)雜芳基，所述苯基或雜芳基任選進一步被一個(1-4C)烷氧基取代。特別地，本發(fā)明涉及其中R11是H或R12，R13-氨基的化合物。
本發(fā)明又一方面涉及式I化合物，其中X是O。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Y是CH2。
本發(fā)明另一方面涉及其中Z是CN的化合物。
本發(fā)明再一方面涉及上述基團R1-R16以及X、Y和Z的一種或多種特定定義被合并于式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物中的化合物。
本發(fā)明再一方面涉及根據(jù)式I的化合物，其在結(jié)合測試中具有小于10-8M的EC50(如實施例43所述)。
適合制備本發(fā)明化合物的一般性方法概述如下。

FG1和FG2是官能基團 A＝(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基 在某些情形中，根據(jù)所要進行反應的類型，含有官能基團的Rx-基團可能需要另外進行臨時性保護，這是本領域技術(shù)人員顯而易見的(參見Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&sons，Inc.New York，1999)。
其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z定義同上的式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物可以采用多種方法制備。方法A由通式結(jié)構(gòu)II的適當被官能化的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物出發(fā)，其中R1、R2、R4、X、Y和Z定義同上以及FG1是官能基團，例如硝基、疊氮基、(任選被保護的)氨基、(任選被保護的)羥基、羧
II-aI-aR8＝酰基或磺?；鵌-bR7＝烷基 R8＝?；蚧酋；? 酸、磺酰氯等，它們可以轉(zhuǎn)化為R3所定義的基團。
例如，將通式II-a化合物N-?；騈-磺?；玫酵ㄊ絀-a化合物，其中R1、R2、R4、X、Y和Z定義同上，R7是H以及R8是?；蚧酋；?br> 在典型實驗中，將化合物II-a在溶劑例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、四氫呋喃、1，4-二烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中與被適當取代的酰鹵、酸酐或磺酰鹵在堿例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺(DiPEA)或吡啶存在下反應，分別得到式I-a的N-乙?；騈-磺?；苌?。或者，N-乙酰化的通式I-a化合物可以通過將衍生物II-a與被適當取代的羧酸在偶聯(lián)試劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亞胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和叔胺堿(例如DiPEA)存在下、在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在環(huán)境溫度或高溫下反應得到。
其中R1、R2、R4、R8、X、Y和Z定義同上以及R7是(1-4C)烷基的通式I-b化合物可以通過將衍生物I-a使用通式R7-Hal的被適當取代的烷基鹵化物N-烷基化得到。上述反應通常在堿例如碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉或氫化鈉存在下，在適宜溶劑例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲亞砜、四氫呋喃或1，4-二烷中進行。

或者，式I-b化合物可以通過本領域已知的使用烷基醛(例如乙醛、(異)丁醛)、丙酮或丁酮進行還原烷基化得到。通常，將通式II-a化合物使用適宜的羰基化合物和還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙?；饸浠c在適宜溶劑例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，任選在酸例如乙酸存在下處理，得到通式II-b化合物。通式II-b化合物隨后通過與由II-a制備通式I-a化合物所述相同的方法，可以N-?；騈-磺酰化得到通式I-b化合物。
通式II-b化合物還可以通過三步得到。首先，可以將式II-a化合物通過使用2，4-二硝基苯磺酰氯(DNS-Cl)N-磺?；D(zhuǎn)化為2，4-二硝基苯磺酰胺衍生物II-c。
該磺酰胺可以通過與式R7-OH(R7＝烷基)的被適當取代的伯或仲醇、三苯基膦(任選樹脂結(jié)合)和偶氮二羧酸二烷基酯在適宜溶劑例如1，4-二烷、四氫呋喃或二氯甲烷中，在高溫或環(huán)境溫度下進行本領域已知的Mitsunobu反應烷基化，得到通式II-d化合物?；蛘撸ㄊ絀I-c的磺酰胺可以使用式R7-Hal(Hal＝Cl、Br、I)的烷基鹵化物和適宜堿例如K2CO3在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或1，4-二烷中烷基化。N-S磺酰胺鍵使用伯胺例如丙胺在適宜溶劑例如二氯甲烷中裂解，隨后得到式II-b化合物?；蛘?，N-S磺酰胺鍵還可以使用巰基乙酸和叔胺堿在溶劑例如二氯甲烷中裂解。這類型反應的介紹可以參見有關(guān)文獻。例如參見Tetrahedron Lett.38(1997)5831-5834，Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)835-838。

I-cR9＝(被取代的)烷基或I-dR9＝(被取代的)烷基或環(huán)烷基 環(huán)烷基 R10＝(被取代的)烷基或環(huán)烷基 采用與制備衍生物II-b所述相同的方法，通過將化合物II-a與(被取代的)烷基醛或(環(huán)狀)酮(例如丙醛、環(huán)己酮、丙酮或乙醛)在還原條件下反應，或者通過將衍生物II-c使用R9-OH或R9-Hal烷基化，再除去DNS-基團，制備得到其中R1、R2、R4、R9、X、Y和Z定義同上的通式I-c化合物?；衔颕-c可以再次使用被適當取代的醛或酮還原烷基化以引入R10，得到其中R1、R2、R4、R9、R10、X、Y和Z定義同上的通式I-d化合物。在某些情形中，可以還原烷基化II-a兩次得到其中R9＝R10的通式I-d化合物(例如當使用甲醛時，R9＝R10＝甲基)。

通式II-a化合物可以通過將通式II-e化合物中的硝基還原為相應的氨基得到。通常，將化合物II-e使用鋅粉和乙酸在適宜溶劑例如THF或二烷中、在0℃至回流溫度的溫度下處理。替代性方法包括使用鐵、SnCl2或氫氣在過渡金屬催化劑例如鈀或鉑-活性碳存在下，使用本領域技術(shù)人員熟知的方法和試劑進行處理?；蛘撸ㄊ絀I-a化合物可以通過將通式II-f化合物中已知的N-保護基團(＝式II-f中的PG)例如烯丙氧基羰基(Alloc)、芴-9-基-甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)裂解得到相應的衍生物II-a而得到。相關(guān)的保護基團處理方法可以參見Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&sons，Inc.New York，1999。
可由皂化相應烷基酯II-g得到的通式II-h羧酸衍生物可以與通式結(jié)構(gòu)R9R10NH的胺，使用前面由II-a制備衍生物I-a所述的偶聯(lián)試劑縮合，得到其中R1、R2、R4、R9、R10、X、Y和Z定義同上的式I-e化合物?；蛘撸ㄊ絀I-h化合物可以通過本領域已知的方法轉(zhuǎn)化為相應的通式II-i的酰氯將通式II-h的羧酸使用亞硫酰氯或草酰氯和DMF在適宜溶劑例如二氯甲烷或甲苯中處理，得到相應的酰氯II-i。

接下來與通式結(jié)構(gòu)R9R10NH的胺任選在適宜叔胺堿存在下反應，得到通式I-e化合物。
其中R1、R2、R4、X、Y和Z定義同上以及R是氰基的通式I-f化合物可以通過將通式I-g的酰胺使用三氟乙酸酐和適宜堿例如三乙胺或吡啶在適宜溶劑例如二氯甲烷、1，4-二烷或四氫呋喃中、在0℃或環(huán)境溫度下脫水得到。由酰胺脫水得到芳基腈的相關(guān)方法可以參見有關(guān)文獻，例如參見Org.Prep.Proced.Int.26(1994)429-438，Acta Chem.Scand.53(1999)714-720，J.Org.Chem.57(1992)2700-2705。式I-g化合物按照衍生物I-e的合成步驟制備。

可以將其中R1、R2、R4、X、Y和Z定義同上的通式II-j化合物使用(被取代的)烷基鹵化物E-Hal(E＝烷基、氟代烷基、烷氧基烷基、羥烷基、(被取代的)苯基烷基或(被取代的)雜芳基烷基；Hal＝Cl、Br、I)O-烷基化，通過使用堿例如碳酸鉀或碳酸銫在適宜溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮，四氫呋喃、1，4-二烷或1-甲基-吡咯烷-2-酮中處理，得到其中R1、R2、R4、X、Y和Z定義同上以及E是烷基、氟代烷基、烷氧基烷基、羥烷基、(被取代的)苯基烷基或(被取代的)雜芳基烷基的通式I-h化合物。或者，也可以采用將衍生物II-c轉(zhuǎn)化為化合物的II-d的Mitsunobu條件實現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化。

II-j I-hE＝(被取代的)烷基 通式I化合物還可以通過對通式III化合物中的官能基團FG2進行操作得到(方法B)。例如，將通式III-a中的氨基按照與將衍生物II-a轉(zhuǎn)化為I-a和I-b相同的方式官能化，得到其中R1、R2、R3、R12、R13、X、Y和Z定義同上，A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-k化合物。

III-aA＝(被取代的)苯基I-kA＝(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基R12＝H或環(huán)烷基 R13＝?；蚧酋；? 其中R1、R2、R3、R14、X、Y和Z定義同上，R15是H以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-l化合物，可以通過將通式III-a化合物使用與由II-a制備化合物II-b相同的方法或者通過由II-a經(jīng)II-c和II-d制備衍生物II-b所述的三步順序還原烷基化獲得。將化合物I-l使用醛或酮在氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下還原烷基化，可以得到其中R1、R2、R3、R14、R15、X、Y和Z定義同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-m化合物。

I-lA＝(被取代的)苯基或I-mA＝(被取代的)苯基或 R15＝(被取代的)烷基， (被取代的)雜芳基(被取代的)雜芳基 環(huán)烷基R14＝(被取代的)烷基， R14＝(被取代的)烷基， 環(huán)烷基 環(huán)烷基 通式III-a化合物可以由通式III-b或III-c化合物參照分別由II-e或II-f制備II-a化合物的方法得到。

III-bA＝(被取代的)苯基III-aA＝(被取代的)苯基III-cA＝(被取代的)苯基或 或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基 (被取代的)雜芳基 PG＝保護基團 其中R1、R2、R3、R14、R15、X、Y和Z定義同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的酰胺衍生物I-n，可由羧酸III-e通過與由II-h制備I-e所述相同的方法制備得到(通過酰氯或使用偶聯(lián)試劑)。

類似地，其中R1、R2、R3、R14、X、Y和Z定義同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-o的酯，可由衍生物III-e和通式R14-OH的醇使用與將III-e轉(zhuǎn)化為相應的酰胺I-n相同的方法得到。
通式III-e化合物可以由相應的烷基酯III-d通過本領域技術(shù)人員熟知的堿或酸介導的酯裂解反應得到。
其中R1、R2、R3、R14、X、Y和Z定義同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-p衍生物，可以通過將通式III-g中的羥基使用通式R14-Hal的烷基鹵(其中Hal可以是Br、Cl或I)烷基化得到。通常，這類反應在非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷或四氫呋喃中、在堿例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫或三乙胺存在下、在環(huán)境溫度或高溫下進行?；蛘撸ㄊ絀II-g化合物向通式I-p的芳基醚的轉(zhuǎn)化也可以在Mitsunobu類型的烷基化條件下實現(xiàn)。在這類轉(zhuǎn)化中，式III-g化合物中的羥基的烷基化使用通式R14-OH的醇在(樹脂結(jié)合)三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或其衍生物存在下、在適宜非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中實現(xiàn)。

III-fA＝(被取代的)苯基III-gA＝(被取代的)苯基I-pA＝(被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基或(被取代的)雜芳基 通式III-g衍生物可以通過裂解通式III-f化合物中的羥基-保護基團得到。本領域技術(shù)人員熟知的適宜保護基團是四氫吡喃基(THP)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保護基團。THP和TBS基團的裂解通常通過使用酸例如鹽酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸在適宜溶劑例如四氫呋喃或甲醇中處理實現(xiàn)?；蛘撸琓BS基團也可以通過使用氟化四正丁基銨在四氫呋喃中處理而除去。相關(guān)的保護基團處理方法可以參見Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&sons，Inc.New York，1999。
通式I化合物還可以按照轉(zhuǎn)化通式II和III化合物所述方法，通過同時對通式IV中的官能基團FG1和FG2進行處理得到(方法C)。這兩個官能基團可以但不必相同。本領域技術(shù)人員應該清楚，對官能基團FG1和FG2進行修飾的順序?qū)τ诤铣山Y(jié)果可能是關(guān)鍵的。很明顯，在某些情形中可能需要使用(正交)保護基團。
例如，使用由II-e制備衍生物II-a的方法，可以將通式IV-a的二硝基化合物還原為二氨基化合物IV-b。標準N-?；騈-磺?；玫狡渲蠷1、R2、R3、X、Y和Z定義同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)以及R13＝R8的通式I-q化合物。

IV-aA＝(被取代的)苯基 IV-bA＝(被取代的)苯基I-qA＝(被取代的)苯基或 或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基 (被取代的)雜芳基R8＝R13＝?；蚧酋；? 為了允許獨立地改變?nèi)〈?例如R8和R13)，通式IV化合物中的官能基團可能需要以正交方式官能化。例如，可以將通式IV-c化合物使用與由化合物II-a合成衍生物I-a、I-b、I-c和I-d所述相同的方法官能化，得到其中R1、R2、X、Y和Z定義同上，A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)以及G是NR7R8或NR9R10的通式IV-d化合物。這些化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R1、R2、X、Y和Z定義同上，A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)以及G是NR7R8或NR9R10以及K是NR12R13或NR14R15的衍生物I-r。

IV-cA＝(被取代的)苯基 IV-d A＝(被取代的)苯基 Ｉ-rA＝(被取代的)苯基或或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基 (被取代的)雜芳基G＝NR7R8或NR9R10G＝NR7R8或NR9R10K＝NR12R13或NR14R15 獲得所需通式I化合物的再一可能途徑是可以將通式V化合物官能化(方法D)。其中X＝O的通式V-a化合物可以通過O-烷基化、O-酰化或O-磺?；褂帽绢I域技術(shù)人員熟知的標準條件，用于制備其中R1、R2、R3、R4、Y和Z定義同上以及x＝O的化合物I-s。R4中(雜)芳基環(huán)的取代模式定義同上。在典型實驗中，將化合物V-a在溶劑例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、四氫呋喃、1，4-二烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中與式IX的被適當取代的(雜)芳香烷基鹵化物、式X的酰氯或式XII的磺酰氯在堿例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺(DiPEA)、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉存在下，任選在催化用量的碘化鉀或碘化四丁基銨存在下反應，分別得到式I-s的O-烷基化、O-?；騉-磺?；苌?。
或者，其中Y＝CH2的通式I-s的O-烷基化化合物可以使用本領域已知的Mitsunobu反應，用式XIII的醇、三苯基膦(任選樹脂結(jié)合)
和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)在適宜溶劑例如1，4-二烷、四氫呋喃或二氯甲烷中、在高溫或環(huán)境溫度下反應得到。
此外，其中Y＝C(O)的通式I-s的O-?；衔锟梢酝ㄟ^將式XI的(雜)芳香羧酸在偶聯(lián)試劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亞胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和叔胺堿(例如DiPEA)存在下、在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在環(huán)境溫度或高溫下反應得到。
類似地，通式I-t化合物可以由化合物V-b通過N-烷基化、N-酰化或N-磺?；?，使用與合成化合物I-s相同的方法利用式IX-XIII的試劑得到。此外，其中Y＝CH2的通式I-t化合物可以通過將式XIV的(雜)芳香醛與化合物V-b和適宜的還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化制備得到?；蛘?，可以將通式V-b化合物經(jīng)與(雜)芳香醛XIV通過本領域技術(shù)人員已知的方法反應后，再與還原劑例如硼氫化鈉反應，轉(zhuǎn)化為相應的苯甲亞胺，得到其中Y＝CH2的I-t化合物。

其中R1、R2、R3、R4、Y和Z定義同上以及X是NH的通式I-t化合物可以通過與由I-a制備衍生物I-b(如果Y＝C(O)或SO2)相同的方法N-烷基化，或者通過與由II-a制備衍生物化合物II-b所述相同的方法(如果Y＝CH2)，得到其中R16是(1-4C)烷基的通式I-u化合物。
其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z定義同上的通式I化合物還可以由通式VI的環(huán)己烷-1，3-二酮、通式VII的烯胺和通式VIII-a-b的苯甲醛出發(fā)，通過文獻中記載的三組分Hantzsch類型環(huán)縮合反應(方法E)制備得到。

相關(guān)的Hantzsch類型環(huán)縮合反應可以參見Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1481-1484，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(2002)1141-1156，Synlett(2002)89-92，Drug Dev.Res.51(2000)225-232，Drug Dev.Res.51(2000)233-243，J.Med.Chem.42(1999)1422-1427，同上.5266-5271，同上.41(1998)2643-2650，WO9408966，Arzneim.-Forsch./Drug Res.45(1995)1054-1056，J.Med.Chem.34(1991)2248-2260，同上.17(1974)956-65，Indian J.Chem.Sect B(1994)526-531，Chem.Rev.72(1972)，1-42。上述反應通常在高溫下、在適宜溶劑例如乙酸、(異)丙醇、乙醇、甲醇或其混合物中進行。
其中R2是H以及R3是R9，R10-氨磺?；约癛1、R4、X、Y和Z定義同上的通式I-w化合物，可以通過將通式I-v化合物使用氫氣和過渡金屬催化劑例如鈀-碳在適宜溶劑例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物中催化氫化合成得到。

通式II化合物可以由通式XV-a和XV-b衍生物，分別使用與制備通式I-s和I-t化合物相同的方法，使用式IX-XIV試劑得到。

與N-烷基化通式I-t化合物得到I-u相似，可以將其中R1、R2、R4、Y、Z定義同上以及X＝NH的通式II-k化合物N-烷基化得到其中R16是(1-4C)烷基的通式II-l化合物。

通式II和III化合物還可以通過Hantzsch類型環(huán)縮合反應合成，分別將化合物VI和VII與式XVI或XVII的醛反應。

通式III化合物還可以由通式V-a和V-b衍生物采用與分別制備通式I-s和I-t化合物所述相同的方法，使用式XVIII-XXIII試劑制備得到。

V-aX＝O IIIA＝(被取代的)苯基 V-bX＝NR16或(被取代的)雜芳基 類似地，通式IV化合物可以由通式XV-a和XV-b化合物采用與分別制備通式I-s和I-t化合物所述相同的方法，使用式XVIII-XXIII試劑制備得到。

XV-aX＝O IVA＝(被取代的)苯基 XV-bX＝NR16或(被取代的)雜芳基 通式IV和V-a-b化合物還可以通過前述Hantzsch類型環(huán)縮合反應，分別使用通式XXIV或XXV的取代苯甲醛得到。

IVA＝(被取代的)苯基VIVIIV-aX＝O 或(被取代的)雜芳基V-bX＝NH 其中R2是Br的通式V-c-d化合物還可以通過鄰溴化苯酚或苯胺得到，這是本領域技術(shù)人員熟知的。因此，將由化合物VI和VII和醛XXVI通過Hantzsch類型環(huán)縮合反應得到的式V-e-f化合物，經(jīng)使用溴在適宜溶劑例如乙酸、乙醇或二氯甲烷或其混合物中，任選在醋酸鈉存在下處理后得到式V-c-d化合物。或者，也可以使用N-溴代琥珀酰亞胺在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中實現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化。例如參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.26(2000)1113-1118，J.Org.Chem.44(1979)，4733-4735。

此外，其中R3是氨磺?；约癤＝O的通式V-i化合物可以通過將通式R9R10NH的胺與通式V-h化合物任選在叔胺堿例如三乙胺或DiPEA存在下反應得到?；衔颲-h通過氯磺?；ㄊ絍-g化合物得到。文獻中涉及氯磺?；椒拥南嚓P(guān)實例參見Tetrahedron 53(1997)4145-4158，Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)379-382。

通式V化合物還可以由通式XV化合物通過對FG1進行選擇性修飾得到。例如，其中R1、R2和Z定義同上以及FG1是NH2的通式XV-c-d化合物可以通過使用與由II-a制備I-a化合物所述相同的條件選擇性N-?；騈-磺?；?，得到其中R1、R2、R8和Z定義同上的通式V-j-k化合物。例如，報道酰化或磺?；?，2-二氨基苯衍生物時出現(xiàn)類似區(qū)域選擇性的文獻參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1988)1939-1943，J.Med.Chem.33(1990)2101-2108，J.Med.Chem.43(2000)4084-4097，Bioorg.Med.Chem.10(2002)3997-4004。例如描述區(qū)域選擇性官能化鄰羥基苯胺衍生物的文獻參見J.Org.Chem.53(1988)4762-4769，JP 2003026630，Pharm.Chem.J.36(2002)，410-412。
通式XV化合物還可以由前述Hantzsch-類型環(huán)縮合反應，通過使用通式XXVII的取代苯甲醛制備。此外，其中R2＝Br的通式XV化合物可以通過用通式XXVIII的醛進行Hantzsch反應，再將所得到的苯酚和苯胺參照式V-c-d化合物的制備鄰位溴化制備得到。

通式VI的取代環(huán)己烷-1，3-二酮可以商購得到，也可以由文獻步驟制備得到。相關(guān)實例參見J.Med.Chem.43(2000)4678-4693，Tetrahedron 56(2000)4753-4758，J.Med.Chem.35(1992)3429-3447，同上.24(1981)1026-1034，Org.Synt.Coll.Vol.V(1973)400，Chem.Ber.88(1955)316-327，Justus Liebig Ann.Chem.570(1950)15-31。

式VII-a化合物可以商購得到，化合物VII-b在文獻中已有記載，參見例如Drug Dev.Res.51(2000)225-232。
通式IX-XIV和XVIII-XXIII化合物既可以商購得到，在文獻中也有記載，也可以由本領域技術(shù)人員方便地合成得到。
其中R2、R3、R4和Y定義同上以及X＝O的通式VIII-a的苯甲醛可方便地由通式XXV-a的苯甲醛使用與將式V-a轉(zhuǎn)化為I-s化合物所述相同的方法制備。類似地，其中R2、R3、R4和Y定義同上以及X＝N-R16的通式VIII-b化合物由XXV-b使用與將式V-b轉(zhuǎn)化為I-t化合物所述相同的方法制備。類似地，通式XVII-a-b的苯甲醛由醛XXV-a-b經(jīng)與化合物XVIII-XXIII反應制備得到。

按照相同方法，通式XVI-a-b和XXIV-a-b的苯甲醛由通式XXVII-a-b化合物制備。
通式XXV、XXVI、XXVII和XXVIII的苯甲醛可以商購得到，在文獻中也有記載，也可以由本領域技術(shù)人員制備。例如參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(2000)1119-1124，J.Chem.Soc.Chem.Commun.4(1993)419-420，Synth.Commun.20(1990)2659-2666，Chem.Pharm.Bull.34(1986)121-129，Indian J.Chem.Sect.B20(1981)1010-1013，Monatsh.Chem.106(1975)1191-1201，DE1070162，J.Org.Chem.23(1958)120，Tetrahedron Lett.25(1984)，2901-2904，J.Org.Chem.25(1960)，2053-2055，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(1992)，2235-2242。
此外，其中R2是溴化物以及X是N-H的通式XXV-c和XXVII-c的苯甲醛可以通過將通式XXIX化合物使用與將通式V-f轉(zhuǎn)化為V-d化合物所述相同的方法溴化得到。通式XXIX化合物可以方便地由通式XXX化合物使用與由II-e制備通式II-a化合物所述相同的還原方法制備。通式XXX化合物可以商購得到，在文獻中也有記載，也可以由本領域技術(shù)人員方便地制備得到。

此外，通式VIII、XVI、XVII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX的取代苯甲醛可以由相應的苯甲酸XXXI或通式XXXII的苯甲酸酯通過本領域已知的還原方法制備。此外，將醇XXXIII通過本領域熟知的方法氧化，也可以得到苯甲醛?？捎上鄳妆窖苌颴XXV芐基溴化制備得到的芐基溴化物XXXIV，也可以通過本領域已知的方法轉(zhuǎn)化為苯甲醛。此外，上述醛也可以通過將相應的通式XXXVI的(環(huán)狀)縮醛脫保護制備得到。

本發(fā)明化合物具有至少兩個手性碳原子，因而可以以純對映體、或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物、或者非對映異構(gòu)體的混合物形式獲得。獲得純對映體的方法是本領域眾所周知的，例如將由光學活性酸和外消旋混合物獲得的鹽結(jié)晶，或者利用手性柱的色譜法。分離非對映異構(gòu)體，可以利用正相或反相柱。
本發(fā)明化合物可以形成水合物或溶劑化物。本領域技術(shù)人員已知，當進料化合物使用水凍干時會形成水合物質(zhì)，或者當其在含有適宜有機溶劑的溶液中濃縮時會形成溶劑化物。本發(fā)明化合物包括上面所列舉的化合物的水合物或溶劑化物。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物是FSH受體的激動劑。測定受體結(jié)合的方法、以及測定促性腺激素的生物活性的體外和體內(nèi)測試都是眾所周知的。通常，將被表達的受體與待測化合物接觸，然后測定對功能應答的結(jié)合或刺激或抑制情況。
為了測定功能應答，將離體的編碼有DNA的FSH受體(優(yōu)選為人受體)基因表達在適宜的寄主細胞中。這種細胞可以是中國倉鼠卵巢細胞，不過其它細胞也是適宜的。優(yōu)選該細胞是哺乳動物來源的細胞(Jia等人，Mol.Endocrin.5759-776，1991)。
構(gòu)建重組FSH表達細胞系的方法是本領域眾所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloninga Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受體的表達是通過表達編碼所需蛋白質(zhì)的DNA實現(xiàn)的。定點誘變、附加序列的連接、PCR、以及合適的表達系統(tǒng)的構(gòu)建技術(shù)都是迄今本領域眾所周知的?？梢岳脴藴使滔嗉夹g(shù)合成構(gòu)建編碼所需蛋白質(zhì)的部分或全部DNA，優(yōu)選包括容易連接的限制位點。可對DNA編碼序列提供用來轉(zhuǎn)錄和翻譯包含的編碼序列的適當控制因子。眾所周知，現(xiàn)在可以獲得與各種宿主相容的表達系統(tǒng)，所述宿主包括原核宿主例如細菌、和真核宿主例如酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、禽類細胞等。
然后，將表達受體的細胞與測試化合物接觸以觀察對功能應答的結(jié)合、或刺激或抑制情況。
或者，也可以利用包含所表達受體的離體細胞膜測定化合物的結(jié)合情況。
為了測定結(jié)合情況，可以利用放射性標記的或熒光標記的化合物?？梢允褂萌祟愔亟MFSH作為對照化合物。
在替代方法中，可以進行競爭性結(jié)合測定。
另一種測定法涉及通過測定受體介導的cAMP積累的刺激情況來篩選FSH受體激動劑化合物。因此，這種方法包括在宿主細胞表面上表達受體，以及將細胞曝露于測試化合物下。然后測量cAMP的含量。cAMP的水平可以因測試化合物與受體結(jié)合后的刺激效應而升高。
除了直接測定在曝露細胞中的例如cAMP水平之外，還可以利用這樣的細胞系，也就是它們除了用受體編碼的DNA轉(zhuǎn)染之外，還用編碼報道基因的第二DNA轉(zhuǎn)染，其表達相應于cAMP水平。這樣的報道基因可能是cAMP可誘導的，或者可以以使得與新cAMP應答部分相連的方式構(gòu)建。一般來說，報道基因可能受對cAMP水平改變起反應的任何反應元件控制。適宜的報道基因例如是LacZ、堿性磷酸酶、火螢熒光素酶和綠熒光蛋白。這類反式激活測定法的原理是本領域眾所周知的，描述在例如Stratowa，Ch.Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.(1995)Curr.Opin.Biotechnol.6574中。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有與可藥用輔劑和任選的其它治療劑混合的具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽。所述輔劑從與組合物中的其它組分相容的角度來說，必須是“可接受的”并且對其接受者無害。
組合物包括例如適合口服、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部、或者直腸給藥等的組合物，它們均以單位劑量形式給藥。
對于口服給藥而言，活性組分可以以獨立的單元提供，例如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑等。
對于非腸道給藥而言，本發(fā)明的藥物組合物可以以單劑量或多劑量容器的形式提供，例如預定量的注射液，如裝在密閉小瓶或安瓿中，還可以在冷凍干燥的(凍干)條件下貯存，使用前只需要加入無菌液體載體例如水。
按照例如描述在標準文獻Gennaro，A.R.等人，RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤其參見第5部分PharmaceuticalManufacturing)中的方法，與這類可藥用輔劑混合之后，活性劑可以被壓制成固體單元劑量形式，例如丸、片，或者加工成膠囊劑或栓劑。通過借助于可藥用液體，活性劑可以液體組合物的形式使用，例如為溶液劑、混懸劑、乳劑形式的注射制劑，或者噴霧劑例如鼻腔噴霧劑。
為了制備固體劑量單元，預期可利用常規(guī)添加劑，例如填充劑、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可以利用不對所述活性化合物的功能產(chǎn)生干擾的任何一種可藥用添加劑?？膳c本發(fā)明的活性劑一起作為固體組合物施用的適當載體包括以適當含量使用的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或其混合物。對于非腸道給藥而言，可利用含水混懸劑、等滲鹽溶液劑和無菌注射溶液劑，它們含有可藥用分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
本發(fā)明進一步包括前述的藥物組合物，它與適合于所述組合物的包裝材料相結(jié)合，所述包裝材料包括使用該組合物用于前述用途的說明。
使用活性組分或其藥物組合物的精確劑量和給藥方案可以隨特定化合物、給藥途徑、以及服用該藥物的個體患者年齡和病況不同而不同。
一般來說，非腸道給藥要求比更依賴于吸收的其它給藥方法更低的劑量。然而，人的適宜劑量可以是0.05-25mg/kg體重。所需劑量可以是單劑量形式或者作為多個子劑量形式，在一天內(nèi)以適當間隔給藥，或者就女性受治療者而言，所需劑量還可以是在月經(jīng)周期中以適當?shù)娜臻g隔給藥的多個子劑量形式。劑量和給藥方案可以隨女性和男性受治療者不同而不同。
因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療。
本發(fā)明進一方面還涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物在制造用于治療對FSH受體介導途徑具有響應的障礙的藥物中的用途，優(yōu)選用于治療生育障礙。因此，需要該治療的患者可以施用適宜用量的本發(fā)明化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物在制備用于治療生育障礙的藥物中的用途。
通過下面的實施例對本發(fā)明進行示例性描述。
實施例 一般性注釋 在實施例中使用下述縮寫DMA＝N，N-二甲基苯胺，DIPEA＝N，N-二異丙基乙基胺，TFA＝三氟乙酸，HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，F(xiàn)moc＝9-芴基甲氧羰基，F(xiàn)moc-Cl＝9-芴基甲氧羰基氯化物，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，THF＝四氫呋喃。
除非另外指出，下面實施例中的所有終產(chǎn)物由水/1，4-二烷混合物、水/叔丁醇或水/乙腈混合物凍干。如果化合物以HCl-或TFA鹽制備，可以將相應的酸在凍干前以適當用量加入至溶劑混合物中。
實施例中所述終產(chǎn)物的名稱采用Beilstein Autonom程序(版本2.02.304)生成。
使用下述分析HPLC方法測量保留時間 方法1柱5μm Luna C-18(2)150×4.6mm；流速1ml/min；檢測210nm；柱溫40℃；溶劑ACH3CN/H2O＝1/9(v/v)；溶劑BCH3CN；溶劑C0.1M三氟乙酸水溶液；梯度溶劑A/B/C＝65/30/5-10/85/5(v/v/v)，持續(xù)30.00min，然后保持A/B/C＝10/85/5(v/v/v)不變，持續(xù)10.00min。
方法2與方法1相同，除了所使用的梯度梯度溶劑A/B/C＝75/20/5-15/80/5(v/v/v)，持續(xù)30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不變，持續(xù)10.00min。
方法3與方法1相同，除了所使用的梯度梯度溶劑A/B/C＝95/0/5-15/80/5(v/v/v)，持續(xù)30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不變，持續(xù)10.00min。
方法4與方法1相同，除了所使用的梯度梯度溶劑A/B/C＝60/40/0-0/100/0(v/v/v)，持續(xù)20.00min，然后保持A/B/C＝0/100/0(v/v/v)不變，持續(xù)10.00min。
如果使用適宜的分析HPLC方法觀察到各立體異構(gòu)體出現(xiàn)基線分離，則對非對映異構(gòu)體比例(diast)進行測量。或者，當鑒定出與各立體異構(gòu)體相應的不同信號時，通過1H NMR分析測量非對映異構(gòu)體比例。
下述方法用于制備性HPLC-純化 方法A柱＝Luna C-18。梯度0.1％三氟乙酸的H2O溶液/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20-0/100(v/v)，持續(xù)30-45min，這取決于分離的方便程度。檢測210nm。
方法B柱＝Luna C-18。梯度H2O/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20-0/100(v/v)，持續(xù)30-45min，這取決于分離的方便程度。檢測210nm。
實施例1 4-[3-溴-4，5-雙-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 (a).3-溴-4，5-雙-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲醛 將5-溴-3，4-二羥基苯甲醛(100mg)、3-甲氧基芐基溴(71μl)、碳酸鉀(140mg)和碘化四丁基銨(10mg)在5ml DMF中的混合物在60℃下攪拌3h。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率143mg。
(b).4-[3-溴-4，5-雙-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-4，5-雙-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲醛(143mg)、3-氨基巴豆腈(28mg)、5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(52mg)在乙醇(10ml)中的混合物在80℃下攪拌17h。混合物真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/1→2/8(v/v)作為洗脫劑。
收率122mg。MS-ESI[M+H]+＝657.4/659.4；分析HPLC Rt＝17.18min(非對映異構(gòu)體1)Rt＝17.43min(非對映異構(gòu)體2)(方法4) 非對映異構(gòu)體比例4∶1 實施例2 4-[3-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 (a).3-溴-4-羥基-5-硝基-苯甲醛 將3-溴-4-羥基苯甲醛(250mg)溶解于5ml乙酸中。加入硝酸(52μl)，混合物攪拌3h，期間形成固體。濾出固體，用水洗滌并真空干燥。
收率249mg。MS-ESI[M+H]+＝245.8/247.8 (b).3-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯甲醛 向3-溴-4-羥基-5-硝基-苯甲醛(87.4mg)的無水二氯甲烷(7.5ml)溶液中加入3-甲氧基芐醇(35μl)、三苯基膦(103mg)和偶氮二羧酸二乙酯(45μl)?；旌衔镌诘獨夥障聰嚢?7h，然后真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯9/1→1/1(v/v)作為洗脫劑。
收率50mg。
(c).4-[3-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯甲醛(50mg)、3-氨基巴豆腈(13mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(25mg)在10ml乙醇中的混合物在80℃下攪拌17h?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯8/2→1/1(v/v)作為洗脫劑。
收率50mg。MS-ESI[M+H]+＝566.2/568.2；分析HPLC Rt＝22.66min(方法1) 非對映異構(gòu)體比例4∶1 實施例3 4-[3-氨基-5-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將實施例2c所述化合物(81mg)溶解于THF(10ml)中，冷卻至0℃。加入乙酸(123μl)，再加入鋅粉(187mg)。在室溫下攪拌1h后，混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率15.3mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝536.4/538.4；分析HPLCRt＝18.77min.(方法1) 非對映異構(gòu)體比例5∶1 實施例4 4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 (a).3-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯甲醛 將5-硝基-3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(100mg)、3-甲氧基芐基溴(73μl)、碳酸鉀(144mg)和碘化四丁基銨(10mg)在DMF(5ml)中的混合物在60℃下攪拌90min?；旌衔飪A入水，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯2/1(v/v)作為洗脫劑。
收率43mg。
(b).4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯甲醛(40mg)、3-氨基巴豆腈(10mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(19mg)在乙醇(2ml)中的混合物在80℃下攪拌17h?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/1(v/v)作為洗脫劑。
收率50mg。MS-ESI[M+H]+＝532.4；分析HPLCRt＝21.17min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝21.55min.(非對映異構(gòu)體2)(hetero1) 非對映異構(gòu)體比例4.5∶1 實施例5 4-[3-氨基-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 向冷卻至0℃的實施例4b所述化合物(100mg)和乙酸(162μl)的THF(5ml)溶液中加入鋅粉(246mg)，同時劇烈攪拌。
攪拌30min后，混合物過濾，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率85mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝502.4；分析HPLCRt＝15.28min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝16.38min.(非對映異構(gòu)體2)(方法2) 非對映異構(gòu)體比例4∶1 實施例6 N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-丁酰胺 將實施例3所述化合物(100mg)、丁酰氯(21μl)和N，N-二異丙基乙基胺(162μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率52mg。MS-ESI[M+H]+＝606.2/608.2；分析HPLCRt＝21.60min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝21.99min.(非對映異構(gòu)體2)(方法1) 非對映異構(gòu)體比例4∶1 實施例7 [3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-氨甲酸甲酯 將實施例3所述化合物(100mg)、氯代甲酸甲酯(17μl)和N，N-二異丙基乙基胺(162μl)在無水二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉枚燃淄橄♂專蔑柡蚢q.NaHCO3洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率35mg。MS-ESI[M+H]+＝594.2/596.2；分析HPLCRt＝20.33min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝20.73min.(非對映異構(gòu)體1)(方法1) 非對映異構(gòu)體比例5∶1 實施例8 N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺 將實施例3所述化合物(100mg)、甲氧基-乙酰氯(24.3mg)和N，N-二異丙基乙基胺(162μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉枚燃淄橄♂專蔑柡蚇aHCO3水溶液洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率37mg。MS-ESI[M+H]+＝608.2/610.2；分析HPLCRt＝19.99min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝20.44min.(非對映異構(gòu)體2)(方法1) 非對映異構(gòu)體比例5∶1 實施例9 呋喃-2-羧酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-酰胺 將實施例3所述化合物(100mg)、2-呋喃甲酰氯(28.9mg)和N，N-二異丙基乙基胺(162μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉枚燃淄橄♂專蔑柡蚢q.NaHCO3洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率92mg。MS-ESI[M+H]+＝630.2/632.2；分析HPLCRt＝21.27min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝21.75min.(非對映異構(gòu)體2)(方法1) 非對映異構(gòu)體比例5∶1 實施例10 N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-甲磺酰胺 將實施例3所述化合物(100mg)、甲磺酰氯(22μl)和吡啶(46μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用飽和aq.NaHCO3洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率55mg。MS-ESI[M+H]+＝614.2/616.2；分析HPLCRt＝18.24min.(方法1) 非對映異構(gòu)體比例6∶1 實施例11 2-甲氧基-苯甲酸2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-硝基-苯基酯 (a).3-溴-4-羥基-5-硝基-苯甲醛 向冷卻后的3-溴-4-羥基苯甲醛(5g)的乙酸(50ml)溶液中加入硝酸(1.17ml)?；旌衔锓胖潦覝?。攪拌17h后，濾出所得到的沉淀。固體用水洗滌并真空干燥。
收率3.7g。
(b).4-(3-溴-4-羥基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-4-羥基-5-硝基-苯甲醛(2g)、3-氨基巴豆腈(667mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(1.25g)在乙醇(75m1)中的混合物加熱至回流17h?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率1.8g。MS-ESI[M+H]+＝446.2/448.2 (c).2-甲氧基-苯甲酸2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-硝基-苯基酯 將4-(3-溴-4-羥基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(200mg)、N，N-二異丙基乙基胺(390μl)和2-甲氧基-苯甲酰氯(53μl)在二氯甲烷(4ml)中的混合物攪拌4h?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率90mg。MS-ESI[M+H]+＝580.2/582.2；分析HPLCRt＝24.32min.(方法2) 實施例12 4-[3-溴-5-異丙氨基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 向?qū)嵤├?所述化合物(100mg)、乙酸(114μl)和丙酮(20μl)在2ml二氯甲烷和2ml甲醇中的混合物中加入氰基硼氫化鈉(25mg)在1ml甲醇中的溶液。攪拌17h后，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯9/1→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率94mg。MS-ESI[M+H]+＝578.4/580.4；分析HPLCRt＝23.34min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝23.73min.(非對映異構(gòu)體2)(方法1) 非對映異構(gòu)體比例5∶1 實施例13 4-[3-溴-5-二甲氨基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 向?qū)嵤├?所述化合物(100mg)和乙酸(114μl)在2ml二氯甲烷和2ml甲醇中的混合物中加入37％甲醛的甲醇(64μl)溶液和氰基硼氫化鈉(16mg)。
攪拌17h后，真空除去二氯甲烷。殘余溶液冷卻至0℃，期間形成固體。固體通過過濾收集，用冷甲醇洗滌，然后通過制備性HPLC(方法B)純化。
收率90mg。MS-ESI[M+H]+＝564.4/566.4；分析HPLCRt＝16.18min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝16.71min.(非對映異構(gòu)體2)(方法1) 非對映異構(gòu)體比例10∶1 實施例14 丙烷-1-磺酸[5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-3-乙氧基-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-酰胺 (a).3-乙氧基-4-羥基-5-硝基-苯甲醛 向3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(5g)的乙酸(50ml)溶液中加入分成2份的硝酸(1.4ml)。所得到的懸浮液攪拌17h。固體通過過濾收集，用水洗滌并真空干燥。
收率5.07g。
(b).4-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-乙氧基-4-羥基-5-硝基-苯甲醛(1.5g)、3-氨基巴豆腈(584mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(1.09g)在乙醇(60ml)中的混合物回流加熱17h?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率1.3g。MS-ESI[M+H]+＝412.3 (c).4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將4-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(1.5g)、3-甲氧基芐基溴(2.56ml)、氫氧化鉀(450mg)和氯化芐基三乙銨(415mg)在60ml二氯甲烷和60ml水中的混合物攪拌48h。有機層分離后干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯7/3→4/6(v/v)作為洗脫劑。
收率1.2g。MS-ESI[M+H]+＝532.3 (d).4-[3-氨基-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈和乙酸(1.3ml)的THF(33ml)溶液冷卻至0℃。加入分成數(shù)份的鋅粉(3.02g)，同時劇烈攪拌?；旌衔锓胖潦覝?，攪拌1h。混合物隨后過濾并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率1.1g。MS-ESI[M+H]+＝502.3 (e).丙烷-1-磺酸[5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-3-乙氧基-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-酰胺 向4-[3-氨基-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-腈(220mg)和吡啶(106μl)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入丙烷-1-磺酰氯(94mg)。攪拌17h，混合物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和NaHCO3水溶液萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率41mg。MS-ESI[M+H]+＝608.4；分析HPLCRt＝20.50min.(方法1) 非對映異構(gòu)體比例5∶1 實施例15 N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-甲磺酰胺 (a).4-氨基-3-硝基-苯甲醛 將4-氟-3-硝基苯甲醛(3g)緩慢加入至50ml濃NH4OH水溶液中。攪拌3h后，混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率2.1g。MS-ESI[M+H]+＝167.2 (b).4-氨基-3-溴-5-硝基-苯甲醛 將4-氨基-3-硝基-苯甲醛(2.1g)溶解于25ml二氯甲烷中。加入溴(2ml)和乙酸(1ml)，混合物在室溫下攪拌2h。混合物用乙酸乙酯稀釋，用NaHSO3水溶液洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率2.5g。MS-ESI[M+H]+＝245.0/247.0 (c).4-(4-氨基-3-溴-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將4-氨基-3-溴-5-硝基-苯甲醛(665mg)、3-氨基巴豆腈(223mg)、5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(418mg)在50ml乙醇中的混合物在80℃下攪拌4h，然后在室溫下攪拌16h。反應混合物真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率680mg。MS-ESI[M+H]+＝445.2/447.2 (d).4-(3，4-二氨基-5-溴-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將4-(4-氨基-3-溴-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(600mg)溶解于THF(150ml)中，冷卻至0℃。加入乙酸(1.3ml)，再加入鋅粉(2g)。所得到的漿狀物在0℃下攪拌2h，然后在室溫下繼續(xù)攪拌4h。混合物過濾后，用飽和aq.NaHCO3稀釋，再用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯3/1→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率316mg。MS-ESI[M+H]+＝415.2/417.2 (e).[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯 將4-(3，4-二氨基-5-溴-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(316mg)和N，N-二甲基苯胺(195μl)溶解于二氯甲烷(40ml)中，冷卻至0℃。逐滴加入9-芴基甲基氯代甲酸酯(187mg)的二氯甲烷(3ml)溶液。攪拌2h后，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率381mg。
(f).[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯 向[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯的甲醇(5ml)溶液中加入乙酸(143μl)和間甲氧基苯甲醛(304μl)。攪拌2h后，加入氰基硼氫化鈉(158mg)。所得到的混合物攪拌3h，然后用水猝滅，再用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率145mg。MS-ESI[M+H]+＝757.6/759.6 (g).4-[3-氨基-5-溴-4-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(145mg)溶解于20％哌啶的DMF(5ml)溶液中，攪拌1小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率70mg。MS-ESI[M+H]+＝535.4/537.4 (h).N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-甲磺酰胺 向4-[3-氨基-5-溴-4-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(70mg)和吡啶(40μl)在1ml二氯甲烷中的溶液中分批加入甲磺酰氯(50μl)，直到通過TLC判斷轉(zhuǎn)化完全(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1/1，v/v)。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率18mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝613.4/615.4；分析HPLCRt＝21.27min.(方法2) 實施例16 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-芐氧基)-苯甲酸甲酯 (a).5-甲?；?2-羥基-苯甲酸甲酯 將5-甲?；?2-羥基-苯甲酸(11.3g)溶解于甲醇(35ml)和濃硫酸(3ml)中?；旌衔锛訜峄亓?0h。加入乙醚，混合物傾入水。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物溶解于二烷(80ml)和水(50ml)的混合物中，用6N鹽酸(2.5ml)處理。15min后，真空除去二烷。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率8.23g。MS-ESI[M+H]+＝181.2 (b).3-溴-5-甲?；?2-羥基-苯甲酸甲酯 向冷卻至0℃的5-甲酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯(7.93g)的乙酸(50ml)和二氯甲烷(40ml)溶液中加入溴(2.49ml)。攪拌17h后，混合物放至室溫。加入醋酸鈉(3.61g)，繼續(xù)攪拌1h。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率11.88g。MS-ESI[M+H]+＝259.0/261.0 (c).3-溴-5-甲?；?2-(3-硝基-芐氧基)-苯甲酸甲酯 將3-溴-5-甲酰基-2-羥基-苯甲酸甲酯(518mg)、碳酸鉀(613mg)、碘化四丁基銨(68mg)和3-硝基芐基溴(525mg)在DMF(10ml)中的混合物在60℃下加熱5h。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率851mg。MS-ESI[M+H]+＝394.0/396.0 (d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-芐氧基)-苯甲酸甲酯 將3-溴-5-甲?；?2-(3-硝基-芐氧基)-苯甲酸甲酯(788mg)、3-氨基巴豆腈(165mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(308mg)在乙醇(5ml)中的混合物在80℃下加熱17h?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率1.37g。MS-ESI[M+H]+＝594.4/596.4；分析HPLCRt＝24.59min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝24.89min.(非對映異構(gòu)體2)(方法2) 實施例17 丙烷-1-磺酸{3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺 (a).丙烷-1-磺酸[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺 將實施例15d所述化合物(4g)溶解于250ml二氯甲烷中。加入吡啶(1.5ml)，再逐滴加入丙磺酰氯(1.03ml)在50ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔飻嚢?7h，然后用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率5.44g。MS-ESI[M+H]+＝521.4/523.4 (b).丙烷-1-磺酸{3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺 將丙烷-1-磺酸[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺(842mg)和乙酸(950μl)溶解于甲醇(25ml)中。加入3-吡啶-甲醛(carboxaldehyde)(1.52ml)，所得到的混合物攪拌17h。加入氰基硼氫化鈉(1.02g)，繼續(xù)攪拌17h。混合物用乙酸乙酯稀釋，用aq.檸檬酸和NaHCO3水溶液洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率237mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝612.4/614.4；分析HPLCRt＝8.79min.(方法2) 實施例18 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-N-丙基-苯甲酰胺 將實施例22c所述化合物(100mg)、正丙胺(145μl)、TBTU(75mg)和N，N-二異丙基乙基胺(31μl)在二氯甲烷(10ml)中的混合物攪拌65h?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用飽和NaHCO3水溶液萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率41mg。MS-ESI[M+H]+＝605.4/607.4；分析HPLCRt＝26.72min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝27.01min.(非對映異構(gòu)體2)(方法2) 實施例19 4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺 (a).4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸 將實施例17a所述化合物(600mg)、苯甲酸-4-羧醛(863mg)和乙酸(657μl)在甲醇(5ml)中的混合物攪拌1小時。加入氰基硼氫化鈉(361mg)，混合物攪拌17h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率605mg。MS-ESI[M+H]+＝655.4/657.4 (b).4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺 將4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸(200mg)、TBTU(300mg)、N，N-二異丙基乙基胺(536μl)和2-甲氧基乙胺(134μl)在DMF(2ml)中的混合物在室溫下攪拌2h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用NaHCO3水溶液洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率115mg。MS-ESI[M+H]+＝712.4/714.4；分析HPLCRt＝17.99min.(方法2) 實施例20 4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺 將組胺(283mg)和實施例19a所述化合物(200mg)在TBTU(300mg)和N，N-二異丙基乙基胺(536μl)存在下，按照實施例19b所述方法進行縮合。
收率123mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝748.4/750.4；分析HPLCRt＝10.38min.(方法2) 實施例21 4-[3-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將實施例22c所述化合物(100mg)、嗎啉(50μl)、HATU(100mg)和N，N-二異丙基乙基胺(92μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用飽和NaHCO3水溶液萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率54mg。MS-ESI[M+H]+＝634.4/636.4；分析HPLCRt＝21.32min.(方法2) 實施例22 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酰胺 (a).3-溴-5-甲?；?2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸甲酯 將實施例16b所述化合物(4.62g)、3-甲氧基芐基溴(3.03ml)、碳酸鉀(5.47g)和碘化四丁基銨(606mg)在DMF(90ml)中的混合物在60℃下攪拌5h?；旌衔飪A入水，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物由乙醇和二乙基醚(1/1，v/v)重結(jié)晶。
收率5.65g。
(b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7， 8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸甲酯 將3-溴-5-甲酰基-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸甲酯(3.78g)、3-氨基巴豆腈(822mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(1535mg)在乙醇(25ml)中的混合物在80℃下攪拌17h?；旌衔镎婵諠饪s。
收率5.9g。
(c).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸 將3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸甲酯(5.7g)的二烷(135ml)和1N NaOH(15ml)溶液攪拌17h?；旌衔镉脻庖宜崴峄?，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物溶解于乙醇中，然后濃縮直到固體沉淀析出。固體通過過濾收集，用石油醚洗滌。
收率4.2g。MS-ESI[M+H]+＝563.6/565.2 (d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酰胺 將3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲酸(57mg)、氯化銨(18mg)、HATU(57mg)和N，N-二異丙基乙基胺(34μl)在DMF(0.8ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉盟♂?，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率29mg。MS-ESI[M+H]+＝564.4/566.4；分析HPLCRt19.64min.(方法2) 實施例23 N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 將實施例17a所述化合物(229mg)和N，N-二甲基苯胺(480mg)的THF(4ml)溶液使用75μl 3-甲氧基苯甲酰氯處理。攪拌17h后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率151mg。MS-ESI[M+H]+＝655.4/657.4；分析HPLCRt＝20.82min.(方法2) 實施例24 N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲磺酰氨基-芐氧基)-苯基]-甲磺酰胺 (a).3-溴-4-羥基-5-硝基-苯甲醛 向3-溴-4-羥基-苯甲醛(20g)的乙酸(200ml)溶液中加入發(fā)煙硝酸(4.18ml)。所得到的懸浮液攪拌3h。固體通過過濾收集。向濾液中加入另外的420μl發(fā)煙硝酸。45min.后，加入水，所得到的沉淀通過過濾收集。合并的固體用水洗滌并真空干燥。
收率18.26g。MS-ESI[M+H]+＝245.8/247.8 (b).4-(3-溴-4-羥基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-4-羥基-5-硝基-苯甲醛(18.26g)、3-氨基巴豆腈(6.09g)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(11.45g)在乙醇(250ml)中的混合物在80℃下攪拌17h?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑。
收率16.49g。MS-ESI[M+H]+＝446.2/448.2 (c).4-(3-氨基-5-溴-4-羥基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 向4-(3-溴-4-羥基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-腈(15.8g)和乙酸(30ml)的THF(300ml)溶液中加入分成數(shù)份的鋅粉(46g)，同時劇烈攪拌。2h后，混合物過濾并濃縮直到形成沉淀。該沉淀通過過濾收集，用乙醇洗滌。
收率9.27g。MS-ESI[M+H]+＝416.2/418.2 (d).4-[3-氨基-5-溴-4-(3-硝基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將4-(3-氨基-5-溴-4-羥基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(5g)、3-硝基芐基溴(2.72g)、碳酸鉀(3.65g)和碘化鉀(400mg)在DMF(100ml)中的混合物在室溫下攪拌65h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率1.45g。MS-ESI[M+H]+＝551.4/553.4 (e).N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-芐氧基)-苯基]-甲磺酰胺 將4-[3-氨基-5-溴-4-(3-硝基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(1.15g)和三乙胺(740μl)的二氯甲烷(20ml)溶液使用甲磺酰氯(203μl)處理。攪拌18h后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。將該粗產(chǎn)物N，N-雙-甲磺?；?苯胺衍生物溶解于THF(20ml)中，用2N NaOH(3ml)處理。2h后，混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率950mg。MS-ESI[M+H]+＝629.2/631.2 (f).N-[2-(3-氨基-芐氧基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-甲磺酰胺 將N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-芐氧基)-苯基]-甲磺酰胺(950mg)和硫化鈉(350mg)在乙醇(12ml)和水(250μl)中的混合物加熱回流2h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率709mg。MS-ESI[M+H]+＝599.2/601.2 (g).N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲磺酰氨基-芐氧基)-苯基]-甲磺酰胺 向N-[2-(3-氨基-芐氧基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(709mg)和吡啶(286μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲磺酰氯(138μl)。攪拌18h后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率172mg。MS-ESI[M+H]+＝677.2/679.2；分析HPLCRt＝22.37min.(方法3) 實施例25 4-[3-溴-5-氰基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將實施例22d所述化合物(54mg)的二氯甲烷(1.2ml)溶液冷卻至0℃。加入三乙胺(58μl)，再逐滴加入三氟乙酸酐(25μl)?；旌衔锓胖潦覝亍Ｔ俅渭尤肴野?58μl)和三氟乙酸酐(25μl)。攪拌1h后，混合物用水萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率26mg。MS-ESI[M+H]+＝546.2/548.2；分析HPLCRt＝24.86min.(方法2) 實施例26 N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺 (a).丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-酰胺 將實施例17a所述化合物(688mg)與間甲氧基苯甲醛(605μl)在乙酸(570μl)和氰基硼氫化鈉(317mg)存在下、在甲醇(6ml)中如實施例17b所述進行縮合。
收率300mg。MS-ESI[M+H]+＝641.4/643.4 (b).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-(3-甲氧基-芐基)-乙酰胺 將丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-酰胺(120mg)的吡啶(3ml)溶液使用乙酸酐(153μl)處理。攪拌17h后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率27mg。MS-ESI[M+H]+＝683.2/685.2；分析HPLCRt＝21.09min.(方法2) 實施例27 丙烷-1-磺酸{3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-[(3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺 將實施例26a所述化合物(180mg)、37％甲醛的水溶液(230μl)和乙酸(160μl)在甲醇(5ml)中的混合物攪拌2h。加入氰基硼氫化鈉(176mg)，繼續(xù)攪拌17h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率17mg。MS-ESI[M+H]+＝675.2/677.2；分析HPLCRt＝28.11min.(方法2) 實施例28 丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-芐氨基)-苯基]-甲基-酰胺 將實施例26a所述化合物(180mg)、甲基碘(19μl)和碳酸鉀(19mg)在DMF(1ml)中的混合物攪拌65h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專盟礈?。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率31mg。MS-ESI[M+H]+＝655.4/657.4；分析HPLCRt＝25.00min.(方法2) 實施例29 N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-煙酰胺 將實施例17a所述化合物(100mg)、TBTU(123mg)、煙酸(47mg)和N，N-二異丙基乙基胺(168μl)在2ml二氯甲烷和2ml THF中的混合物攪拌65h。混合物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和NaHCO3水溶液萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率74mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝626.4/628.4；分析HPLCRt＝12.03min.(方法2) 實施例30 N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺 (a).丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(2-硝基-芐氨基)-苯基]-酰胺 將實施例17a所述化合物(1.05g)與2-硝基苯甲醛(1.61g)在乙酸(1.21ml)和氰基硼氫化鈉(1.34g)存在下、在甲醇(25ml)中如實施例17b所述進行縮合。
收率1.21g。MS-ESI[M+H]+＝676.2/678.2 (b).丙烷-1-磺酸[2-(2-氨基-芐氨基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺 將丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(2-硝基-芐氨基)-苯基]-酰胺(1.21g)和乙酸(1.6ml)溶解于THF(150ml)中。加入鋅粉(2.32g)，同時劇烈攪拌。3h后，混合物過濾，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率430mg。MS-ESI[M+H]+＝626.4/628.4 (c).N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺 將丙烷-1-磺酸[2-(2-氨基-芐氨基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺(430mg)和N，N-二異丙基乙基胺(120μl)的1，2-二氯丙烷(50ml)溶液冷卻至0℃，然后使用乙酰氯(49μl)的1，2-二氯丙烷(15ml)溶液處理。攪拌2h后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率45mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝668.2/670.2；分析HPLCRt＝18.91min.(方法2) 實施例31 (2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯基)-氨甲酸甲酯 向?qū)嵤├?0b所述化合物(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(84μl)和氯代甲酸甲酯(12μl)。攪拌17h后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率19mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝684.2/686.2；分析HPLCRt＝17.90min.(方法2) 實施例32 N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰胺 (a).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺 向?qū)嵤├?7a所述化合物(400mg)和N，N-二甲基苯胺(350μl)在THF(10ml)中的溶液中加入3-硝基苯甲酰氯(150μl)?；旌衔飻嚢?7h，然后傾入水，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/3(v/v)作為洗脫劑。
收率412mg。MS-ESI[M+H]+＝670.2/672.2 (b).3-氨基-N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺 向冷卻至0℃的N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺(412mg)和乙酸(520μl)的THF(10ml)溶液中加入鋅粉(810mg)，同時劇烈攪拌。攪拌4h后，混合物過濾并真空濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率257mg。MS-ESI[M+H]+＝640.4/642.4 (c).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-氯-乙酰氨基)-苯甲酰胺 向3-氨基-N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺(257mg)的THF(6ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(205μl)和氯代乙酰氯(50μl)?；旌衔飻嚢?7h，然后用二氯甲烷稀釋，用水和飽和NaHCO3水溶液萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率287mg。MS-ESI[M+H]+＝716.2/718.2 (d).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-乙酰氨基)-苯甲酰胺 向N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-氯-乙酰氨基)-苯甲酰胺(143mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入哌嗪(172mg)?；旌衔飻嚢?7h，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率18mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝766.4/768.4；分析HPLCRt＝4.87min.(方法2) 實施例33 4-[3-溴-5-(2-羥基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 (a).3-溴-5-羥基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲醛 將3-溴-4，5-二羥基-苯甲醛(1g)、碳酸鋰(314mg)、3-甲氧基芐基氯(742μl)和催化用量的碘化四丁基銨在DMF(5ml)中的混合物在60℃下攪拌17h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專盟礈臁Ｓ袡C層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率1.48g。MS-ESI[M+H]+＝337.2/339.2 (b).4-[3-溴-5-羥基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-5-羥基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯甲醛(1.43g)、3-氨基巴豆腈(350mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(654mg)在乙醇(100ml)中的混合物在80℃下加熱17h?；旌衔镎婵諠饪s，然后通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率1.31g。MS-ESI[M+H]+＝537.2/539.2 (c).4-[3-溴-5-(2-羥基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將4-[3-溴-5-羥基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(100mg)、2-溴乙醇(16μl)、碘化四丁基銨(5mg)和碳酸鉀(50mg)在DMF(2ml)中的混合物在70℃下攪拌17h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專盟礈?。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率36mg。MS-ESI[M+H]+＝581.4/583.4；分析HPLCRt＝20.57min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝20.91min.(非對映異構(gòu)體2)(方法2) 實施例34 4-[3-溴-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將實施例33b所述化合物(100mg)使用2-甲氧基溴乙烷(22μl)、碳酸鉀(50mg)和碘化四丁基銨(5mg)在DMF(2ml)中按照實施例33c所述方法進行烷基化。
收率48mg。MS-ESI[M+H]+＝595.2/597.2；分析HPLCRt＝24.72min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝25.08min.(非對映異構(gòu)體2)(方法2) 實施例35 4-[3-溴-5-羥基-4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將100mg實施例33b所述化合物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率54mg。MS-ESI[M+H]+＝537.4/539.4；分析HPLCRt＝21.85min.(方法2) 實施例36 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺 (a).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-羥基-苯磺酰胺 將實施例37b所述化合物(1.5g)和二乙胺(3.1ml)在二烷(30ml)中的混合物攪拌17h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。
收率1.43g。MS-ESI[M+H]+＝536.2/538.2 (b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺 將3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-羥基-苯磺酰胺(1.43g)、3-甲基吡啶氯(689mg)、碳酸鉀(774mg)和碘化鉀(93mg)在DMF(40ml)中的混合物在70℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌17h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率991mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝627.2/629.2；分析HPLCRt＝17.36min.(方法3) 實施例37 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺 (a).4-(3-溴-4-羥基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-4-羥基-苯甲醛(13.07g)、5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(10.02g)和3-氨基巴豆腈(5.34g)在乙醇(165ml)中的混合物在80℃下攪拌17h。所形成的沉淀通過過濾收集。濾液真空濃縮，然后用乙酸乙酯研磨。固體合并后真空干燥。
收率20.25g。MS-ESI[M+H]+＝401.2/403.2 (b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-羥基-苯磺酰氯 在氮氣氛下的壓力容器中，向冷卻至-10℃的47ml氯磺酸中緩慢加入4-(3-溴-4-羥基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈(20.25g)?；旌衔锓胖潦覝亍嚢?7h后，混合物傾入800ml碎冰，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯研磨。固體收集后真空濃縮。
收率23.7g。MS-ESI[M+H]+＝499.0/501.0 (c).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-羥基-N-甲基-苯磺酰胺 將單甲胺鼓泡通過3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-羥基-苯磺酰氯(240mg)的二烷(5ml)溶液，持續(xù)30min.混合物攪拌17h。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率60mg。MS-ESI[M+H]+＝494.2/494.2 (d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺 將3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-羥基-N-甲基-苯磺酰胺(52mg)、3-吡啶甲基氯.HCl(24mg)和碳酸鉀(88mg)在DMF(2ml)中的混合物在70℃下加熱2h，然后在室溫下加熱17h。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率15.5mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝585.2/587.2；分析HPLCRt＝8.73min.(非對映異構(gòu)體1)Rt＝9.44min.(非對映異構(gòu)體2)(方法2) 非對映異構(gòu)體比例10∶1 實施例38 4-[3-溴-5-羥基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 (a).3-溴-5-羥基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲醛 將3-溴-4，5-二羥基-苯甲醛(1g)、3-吡啶甲醇(448μl)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(908μl)和聚合物支持的三苯基膦(1.53g，3mmol/g負載)在THF(50ml)中的混合物在氮氣氛下攪拌17h?；旌衔镞^濾后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作為洗脫劑。
收率330mg。MS-ESI[M+H]+＝308.2/310.2 (b).4-[3-溴-5-羥基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將3-溴-5-羥基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲醛(165mg)、3-氨基巴豆腈(44mg)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(83mg)在乙醇(25ml)中的混合物在80℃下攪拌17h。混合物隨后真空濃縮，殘余物由乙腈重結(jié)晶。
收率105mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝508.4/510.4；分析HPLCRt＝7.65min.(方法2) 實施例39 4-[3-溴-5-氟甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將實施例38b所述化合物(700mg)、溴-氟-甲烷(1557mg)和碳酸鉀(761mg)在DMF(10ml)中的混合物在壓力容器中攪拌20h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯2/8(v/v)作為洗脫劑。
收率842mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝540.2/542.2；分析HPLCRt＝5.84min.(方法1) 非對映異構(gòu)體比例7∶1 實施例40 4-[3-溴-5-(2，2-二氟-乙氧基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-甲腈 將實施例38b所述化合物(150mg)、2，2-二氟-1-溴乙烷(86mg)、碳酸鉀(82mg)和催化用量的碘化四丁基銨在DMF(5ml)中的混合物在40℃下攪拌17h。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法A)。
收率113mg(TFA鹽)。MS-ESI[M+H]+＝572.2/574.2；分析HPLCRt＝10.99min.(方法2) 實施例41 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N，N-二甲基-2-(噻唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺 (a).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺 將二甲胺鼓泡通過實施例37b所述化合物(4.1g)的二烷(85ml)溶液，持續(xù)30min.混合物用水和二氯甲烷稀釋。在水層中形成大量沉淀，通過過濾收集后真空干燥。
收率2.19g。MS-ESI[M+H]+＝508.2/510.2 (b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-N，N-二甲基-2-(噻唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺 將3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-羥基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(200mg)、碳酸鉀(109mg)、碘化鉀(5mg)和4-氯甲基-噻唑.HCl(71mg)在DMF(4.5ml)中的混合物在60℃下加熱6h?；旌衔镉盟♂專靡宜嵋阴ポ腿?。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)。
收率110mg。MS-ESI[M+H]+＝605.2/607.2；分析HPLCRt＝19.62min.(方法2) 實施例42 3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺 將實施例41a所述化合物(153mg)、碳酸鉀(125mg)和5-氯甲基-1，3-二甲基-1H-吡唑(55mg)在DMF(1.4ml)中的混合物在60℃下加熱3h?；旌衔镉?N鹽酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(方法B)，然后通過氧化鋁色譜法純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑。
收率51mg。MS-ESI[M+H]+＝616.2/618.2；分析HPLCRt＝18.40min.(方法2) 實施例43 化合物對CHO細胞中表達的人類FSH受體的激動活性 在使用人類FSH受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染并用cAMP響應元件(CRE)/啟動子(導向螢火蟲熒光素酶報道基因的表達)共轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中，測試化合物對人類FSH受體的激動活性。化合物與Gs-偶聯(lián)的FSH受體結(jié)合導致cAMP增加，它反過來引起熒光素酶報道構(gòu)建物的反式激活增大。利用發(fā)光計數(shù)器量化熒光素酶活性。在濃度范圍0.1nM-10μM對化合物進行了測試。利用本測試測量了EC50(測試化合物引起熒光素酶刺激最大值一半(50％)時的濃度)和相對于重組人類FSH而言的效力。為此使用了軟件程序XLfit(Excel版本2.0，built30，ID Business Solutions Limited)。
前述實施例所述的化合物均具有小于5.10-6M的活性(EC50)。部分化合物例如實施例2、10、17、19、20、24、30-32、36、37和39-42顯示出小于10-8M的EC50。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽
式I
其中
R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；
R2是鹵素、(1-4C)烷氧基、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基或氟代(1-4C)烷基；或者當R3是R9，R10-氨磺?；鶗r，R2可以是H；
R3是OH、NO2、CN、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(1-4C)烷氧基羰基氧基、(3-4C)烯氧基羰基氧基、R7，R8-氨基、R9，R10-氨基、R9，R10-氨基羰基、R9，R10-氨磺?；虮交?1-4C)烷氧基，其中苯基環(huán)任選被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基；
R4是R11-苯基或R11-(2-5C)雜芳基，其中苯基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基；
R7是H、(1-4C)烷基；
R8是(1-4C)烷磺?；?1-4C)烷基羰基、(2-4C)烯基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、(3-4C)烯基氧基(1-4C)烷基羰基苯基羰基、(2-5C)雜芳基羰基、苯基(1-4C)烷基羰基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基羰基，其中苯基環(huán)或雜芳香環(huán)任選被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基；
R9和R10獨立地選自H、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基；
或者R9和R10可以連接形成任選被一個或多個(1-4C)烷基取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)；
R11是H、(1-6C)烷氧基羰基、R12，R13-氨基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷磺?；?、R14-氧基、R14，R15-氨基、R14，R15-氨基羰基、R14，R15-氨磺?；?；
R12是H、(1-4C)烷基；
R13是(1-4C)烷磺?；?1-4C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基羰基、(4-6C)雜環(huán)烯基(1-4C)烷基羰基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基；
R14和R15獨立地選自H、(1-6C)烷基、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基、(4-6C)雜環(huán)烯基(2-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基和(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基；
X是O或R16-N；
Y是CH2、C(O)或SO2；
Z是CN或NO2；
R16是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中R1是(1-6C)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中R2是鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中R3是R9，R10-氨磺?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中R9和R10獨立地是(1-6C)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中R4是R11-苯基或R11-(2-5C)雜芳基，其中苯基或雜芳基任選進一步被一個(1-4C)烷氧基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中R11是H或R12，R13-氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中Z是CN。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中X是O。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，其中Y是CH2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物，用于治療。
12.藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物和藥學上適宜的輔劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療生育障礙的藥物中的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽，其中取代基如說明書中所定義。本發(fā)明化合物是有效的FSH受體活化劑，因此可用于治療生育障礙，例如控制卵巢高度刺激和IVF過程。
文檔編號A61K31/47GK101212972SQ200680023747
公開日2008年7月2日 申請日期2006年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月4日
發(fā)明者C·M·提姆斯, W·F·J·卡斯滕斯, P·M·格里馬波韋達 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司