專利名稱：作為用于治療不育藥物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉衍生物的制作方法
作為用于治療不育藥物的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物本發(fā)明涉及4-苯基-5-氧代-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物、含有 所述衍生物的藥物組合物以及所述衍生物在制備用于治療不育的藥物 中的用途。促性腺激素在各項機(jī)體功能(包括新陳代謝、溫度調(diào)節(jié)和生殖過程)中 具有重要作用。促性腺激素作用于特定類型的生殖腺細(xì)胞，啟動卵巢和睪 丸的分化及類固醇的形成。例如，垂體的促性腺激素FSH (促卵泡激素)在 刺激卵泡的發(fā)育和成熟中具有關(guān)鍵作用，而LH (黃體生成素)可以誘導(dǎo)排 卵(Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33:787-807， 1990; Dorrington和 Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301—342， 1979)。目前，F(xiàn)SH 在臨床上用于刺激卵巢，也就是高度刺激卵巢以體外受精(IVF)和誘導(dǎo)不育 性不排卵婦女排卵(Insler， V. ， Int. J. Fertility, 33:85-97， 1988， Navot and Rosenwaks， J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13， 1988), 以及還可用于男性性胨水能減退和男性不育。促性腺激素FSH是在促性腺釋放激素的影響下由腺垂體釋放，并 且是在妊娠期間由胎盤釋放出來的。在女性中，F(xiàn)SH作用于促進(jìn)卵泡 發(fā)育的卵巢，因而是調(diào)節(jié)雌激素分泌的主要激素。在男性中，F(xiàn)SH決 定生精小管的完整性，同時作用于支持細(xì)胞以支撐配子形成。純化FSH 在臨床上被用于治療女性不育和某些類型的男性精子發(fā)生衰竭。用于 治療目的促性腺激素可由人尿源分離得到，但純度較低(Morse等人， Amer. J. Reproduct. Immunol, and Microbiology 17:143, 1988)。 或者，它們也可以重組促性腺激素制備。重組人類FSH可商購得到， 并且可用于輔助生殖(01ijve等人，Mol. Hum. Reprod. 2:371， 1996; Devroey等人，Lancet 339:1170， 1992)。 FSH激素的作用由屬于G 蛋白偶聯(lián)受體大家族中的一員的特異性質(zhì)膜受體介導(dǎo)。這些受體由單
一的多肽與七個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，能夠與Gs蛋白相互作用，例如導(dǎo)致 腺苦酸環(huán)化酶的激活。FSH受體是在卵泡生長過程中具有高度特異性的靶，且唯一表達(dá) 在卵巢中。通常是在激活由FSH介導(dǎo)的受體之后開始誘導(dǎo)阻斷這種受 體或者抑制該信號傳遞，這樣將干擾卵泡的發(fā)育，進(jìn)而干擾排卵和生 育。低分子量的FSH拮抗劑可能構(gòu)成了新型避孕藥的基礎(chǔ)，而低分子 量的FSH激動劑則可用于與天然FSH相同的臨床目的，也就是可用于 治療不育及代表體外受精的卵巢過度興奮。具有拮抗特性的低分子量FSH類似物公開在國際申請WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N. V.)和WO 2002/09706 (Affymax Research InstUute)中。某些四氬會啉衍生物最近作為FSH調(diào)節(jié)物質(zhì)，即具有激動或拮抗 特性的物質(zhì)被公開在國際申請WO2003/004028 (AKZO NOBEL N. V.)中。仍然需要選擇性激活FSH受體的低分子量激素類似物。為此，本發(fā)明提供了具有通式I的4-苯基-5-氧代-l，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽其中W是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基； R2、 113獨立地是面素、(l-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、 (l-4C)烷氧基、(3-4C)烯氧基或(3-4C)炔氧基；R4是苯基或(2-5C)雜芳基，兩者均被IT取代，且任選在(雜)芳香
環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、卣素、硝基、 三氟甲基、氰基、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷硫基和 (二) (l-4C)烷基氨基；R'是H、 (l-4C)烷硫基、(l-4C)烷磺?；?二) (1-4C)烷基氨基、 R8R9-氨基、！TRH-氨基羰基、R"R"-氨基(1-4C)烷基羰基氨基、R"R15-氨基-(l-4C)烷基、R"-氧基、R"R"-氨基羰基(1-4C)烷氧基、R"-氧基 (l-4C)烷基、R"-氧基羰基(1-4C)烷基、R"R"-氨磺?；?、R"-氧基磺 ?；被鶃啺芳谆?、(二) (1-4C)烷基氨基亞胺甲基或(2-6C)雜環(huán)烷 基亞胺曱基、三氟甲基磺?；?；R"-氧基羰基、R"-羰基或R"R"-氨基 羰基；R8是H或(1-4C)烷基;R'是(1-4C)烷磺?；?、(l-6C)烷基羰基、(2-6C)烯基羰基、(2-6C) 炔基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基羰基、(1-4C) 烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(3-4C)炔氧基羰基、(二)(1-4C)烷 基氨基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基羰基、(5-8C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C) 環(huán)烷基(1-4C)烷基、(二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷 基(2-4C)烷基或苯基羰基、苯基磺?；?、苯基(l-4C)烷氧基(1-4C)烷 基羰基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基羰基、(2-5C)雜芳基磺?；?、 (2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、卣素、硝基、三氟曱基、氰基、(l-化) 烷基、(l-4C)烷氧基或(二) (1-4C)烷基氨基； R"是H或(1-4C)烷基；R"是羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷 基或(二)-(l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基；或R"R"-氨基羰基中的R"R"可以連接形成被一個或多個選自下述的 取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(l-4C)烷基、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基(l-4C)烷基；R"、R"獨立地是H、 (l-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C) 環(huán)烷基、羥基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(l-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、 (二) (1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷基或苯基(l-4C)烷基、(2-5C)雜芳基 (l-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取 代羥基、氨基、卣素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(l-4C) 烷氧基和(二) (l-4C)烷基氨基；或R"R"-氨基(l-4C)烷基羰基^^基中的R12R13可以連接形成任選被一 個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷 基環(huán)(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基-(l-4C)烷基；R"、R"獨立地是H、 (l-6C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(l-4C)烷基、 (3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷 基、(二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧 基羰基-(l-4C)烷基、(l-6C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(l-4C) 烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二) (l-4C)烷基氨基羰基、(2-6C) 雜環(huán)烷基羰基或(2-5C)雜芳基(l-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基羰基、苯基羰基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述 的取代基取代羥基、氨基、卣素、硝基、三氟曱基、氰基、(l-4C) 烷基或(1-4C)烷氧基、(二) (1-4C)烷基氨基；或R1115-氨基(l-4C)烷基中的R"R15可以連接形成任選被一個或多個 選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán) (1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基(l-4C)烷基；R"是(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基、(二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷 基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、 羥基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基 羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(3-4C)炔氧基羰基、(二) (l-4C)烷基氨基 羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基羰基或苯基(l-4C)烷基、(2-5C)雜芳基(l-4C) 烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥 基、氨基、卣素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧 基和(二) (l-4C)烷基氨基；R"、R's獨立地是H、 (l-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基、(1-4C) 烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(二) (1-4C) 烷基氨基-(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基或苯基(l-4C)烷 基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選 自下述的取代基取代羥基、氨基、囟素、硝基、三氟甲基、氰基、 (1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基和(二) (l-4C)烷基氨基；或R"R"-氨基羰基(l-4C)烷氧基中的R"R"可以連接形成任選被一個 或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基 環(huán)(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基-(1-4C)烷基；R"是H或(1-6C)烷基；IT、R"獨立地是H、 (l-6C)烷基、(l-6C)烯基、(l-6C)炔基或(l-4C) 烷氧基(1-4C)烷基；或112°1121-氨磺酰基中的R2°R21可以連接形成任選被一個或多個選自下 述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷 基、(1-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基-(l-4C)烷基；X是O或N-R22;Y是CH2、 C(O)或S02;Z是CN或N02;R"是H、 (l-4C)烷基；R"、R"獨立地是H、 (1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C) 環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)坑基、(2-6C)雜環(huán)烷 基-(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基羰基(l-4C)烷基、(二)(l-4C)烷基氨 基羰基(l-4C)烷基或苯基氨基羰基(l-4C)烷基、(2-5C)雜芳基氨基羰 基(1-4C)烷基、苯基、(2-5C)雜芳基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳 基(l-4C)烷基，任選在(雜)原子上被一個或多個選自下述的取代基取 代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟曱基、氛基、(l-化)烷基、(2-化) 烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基和(二) (l-4C)烷基氨基；或R"R"-氨基羰基中的R23R"可以連接形成任選被一個或多個選自下 述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(l-4C)烷 基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羥基-(l-4C)烷基；
條件是排除其中X是O， W是苯基以及IT選自H、 (1-4C)烷硫基、 (1-4C)烷磺?；⒍?1-4C)烷基氨基、R"-氧基羰基、R"-羰基和R23R24-氨基羰基的式I化合物，以及其中X是O， 114是(2-5C)雜芳基和R'是 H或(二) (l-4C)烷基氨基的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明的4-苯基-5-氧代-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫會啉衍生物是 有效的FSH受體活化劑，由于它們表現(xiàn)得類似激動劑，因而可用于與 天然FSH相同的臨床目的，其優(yōu)勢在于可以通過合成制得，可以顯示 出改變了的穩(wěn)定性且可以通過不同途徑給藥。因此，本發(fā)明的FSH-受體激動劑可用于治療不育障礙，例如控制 卵巢高度刺激和IVF過程。定義中使用的術(shù)語(1-4C)烷基是指具有1-4個碳原子的支鏈或非 支鏈烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語(1-6C)烷基是指具有l(wèi)-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu) 選(l-5C)烷基，最優(yōu)選(1-4C)烷基。術(shù)語(5-8C)烷基是指具有5-8個碳原子的支鏈或非支鏈烷基。術(shù)語(2-6C)烯基是指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，例 如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。術(shù)語(2-4C)烯基是指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，例 如乙烯基、正丙烯基和2-丁烯基。術(shù)語(2-6C)炔基是指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，例 如乙炔基、丙炔基和正戊炔基。術(shù)語(2-4C)炔基是指具有2-4個碳原子的炔基，例如乙炔基和丙 炔基。術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基是指具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基是指環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基具有 3-6個碳原子且定義同上，烷基具有l(wèi)-4個碳原子且定義同上。術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基羰基具有3-6個碳原子且定義同上
的環(huán)烷基與烷基羰基中的具有1-4個碳原子的烷基相連。術(shù)語(3-6C)環(huán)烷基羰基是指具有3-6個碳原子且定義同上的環(huán)烷 基與羰基相連。術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基是指具有2-6個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子 且至少包括一個選自N、 0和/或S中的雜原子的雜環(huán)烷基，其可以通 過雜原子(如果可行的話)或碳原子相連。優(yōu)選的雜原子是N或O。最 優(yōu)選的是哌啶-l-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-l-基和哌溱-l-基。術(shù)語(4-6C)雜環(huán)烯基是指具有4-6個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子 且至少包括一個選自N、 0和/或S中的雜原子的雜環(huán)烯基，其可以通 過雜原子(如果可行的話)或碳原子相連。優(yōu)選的雜原子是N或0。術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基(l-4C)烷基是指雜環(huán)烷基烷基，其中雜環(huán)烷 基具有2-6個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子且定義同上，烷基具有1-4 個碳原子且定義同上。術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基是指雜環(huán)烷基烷基，其中雜環(huán)烷 基具有2-6個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子且定義同上，烷基具有2-4 個碳原子。術(shù)語(2-6C)雜環(huán)烷基羰基是指雜環(huán)烷基羰基，其中雜環(huán)烷基具有 2-6個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子且定義同上。術(shù)語(2-5C)雜芳基是指被取代或未被取代的具有2-5個碳原子且 至少包括一個選自N、 0和S中的雜原子的芳香基團(tuán)，例如咪唑基、噻 二唑基、吡咬基、蓉吩基或呋喃基，優(yōu)選的雜芳基是噻吩基、呋喃基 和吡啶基。(2-5C)雜芳基可以通過碳原子或雜原子(如果可行的話)相 連。術(shù)語(2-5C)雜芳基(l-4C)烷基是指雜芳基烷基，其中雜芳基含有 2-5個碳原子且定義和優(yōu)選同上，烷基含有1-4個碳原子且定義同上。術(shù)語(2-5C)雜芳基氨基羰基(l-4C)烷基是指其中雜芳基含有2-5 個碳原子且定義和優(yōu)選同上的雜芳基氨基羰基與含有1-4個碳原子且 定義同上的烷基相連。術(shù)語(2-5C)雜芳基羰基是指雜芳基羰基，其中雜芳基含有2-5個
碳原子且定義和優(yōu)選同上。術(shù)語(2-5C)雜芳基磺酰基是指雜芳基磺?；?，其中雜芳基含有 2-5個碳原子且定義和優(yōu)選同上。術(shù)語(l-6C)烷基羰基是指烷基羰基，其中烷基含有l(wèi)-6個碳原子 且定義同上。術(shù)語(2-6C)烯基羰基是指烯基羰基，其中烯基含有2-6個碳原子 且定義同上。術(shù)語(2-6C)炔基羰基是指炔基羰基，其中炔基含有2-6個碳原子 且定義同上。術(shù)語(l-4C)烷磺酰基是指烷磺?；?，其中烷基含有l(wèi)-4個碳原子 且定義同上。術(shù)語(1-4C)烷硫基是指具有l(wèi)-4個碳原子的烷硫基，其中烷基定 義同上。術(shù)語(1-4C)烷氧基是指具有l(wèi)-4個碳原子的烷氧基，其中烷基定 義同上。優(yōu)選(1-2C)烷氧基。術(shù)語(3-4C)烯氧基是指具有3-4個碳原子的烯氧基，其中烯基定 義同上。術(shù)語(3-4C)炔氧基是指具有3-4個碳原子的炔氧基，其中炔基定 義同上。術(shù)語(1-4C)烷氧基羰基是指烷氧基羰基，其中烷氧基含有1-4個 碳原子且定義同上。優(yōu)選(1-2C)烷氧基羰基。術(shù)語(3-4C)烯氧基羰基是指烯氧基羰基，其中烯基含有3-4個碳 原子。術(shù)語(3-4C)炔氧基羰基是指炔氧基羰基，其中炔基含有3-4個碳 原子。術(shù)語(l-4C)烷氧基(1-4C)烷基是指其中烷基含有1-4個碳原子的 烷氧基與具有1-4個碳原子的烷基相連。術(shù)語(l-4C)烷氧基(2-4C)烷基是指其中烷基含有1-4個碳原子的 烷氧基與具有2-4個碳原子的烷基相連。
術(shù)語(1-4C)烷氧基羰基(l-4C)烷基是指烷氧基羰基烷基，其中烷 基含有1-4個碳原子且定義同上。術(shù)語苯基(1-4C)烷基是指苯基與具有1-4個碳原子且定義同上的 烷基相連。術(shù)語苯基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基是指其中烷基含有1-4個 碳原子的苯基烷氧基與烷基羰基中的烷基相連，其中烷基同樣含有 1-4個碳原子。術(shù)語苯基氨基羰基(1-4C)烷基是指苯基氨基羰基與具有1-4個碳 原子且定義同上的烷基相連。本文中使用的術(shù)語羥基(2-4C)烷基是指具有2-4個碳原子的羥基烷基，其中烷基定義同上。術(shù)語羥基羰基(1-4C)烷基是指羥基羰基烷基，其中烷基含有l(wèi)-4個碳原子且定義同上。本文中使用的術(shù)語(二) (1-4C)烷基氨基是指被烷基單或二取代的 烷基，其中每個烷基含有l(wèi)-4個碳原子且定義同上。術(shù)語(二) (1-4C)烷基氨基羰基是指(二)烷基氨基羰基，其中(二)烷基氨基定義同上。術(shù)語(二) (l-4C)烷基氨基羰基(l-4C)烷基是指(二)烷基氨基羰基 烷基，其中烷基含有l(wèi)-4個碳原子且定義同上。術(shù)語氨基羰基(1-4C)烷氧基是指氨基羰基烷氧基，其中烷基含有 l-4個碳原子且定義同上。本文中使用的術(shù)語(二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基是指具有1-4 個碳原子的(二)烷基氨基通過氨基與具有2-4個碳原子的烷基相連， 其中烷基定義同上。術(shù)語氨基(l-4C)烷基羰基氨基是指氨基烷基羰基氨基，其中烷基 含有l(wèi)-4個碳原子且定義同上。本文中使用的術(shù)語氨基(2-4C)烷基是指具有2-4個碳原子的氨基烷基，其中烷基定義同上。本文中使用的術(shù)語(二) (l-4C)烷基氨基亞胺甲基是指烷基氨基亞 胺甲基，其中氨基被具有1-4個碳原子且定義同上的烷基單或二取代。本文中使用的術(shù)語(2-6C)雜環(huán).烷基亞胺甲基是指雜環(huán)烷基亞胺甲 基，其中雜環(huán)烷基定義同上。術(shù)語囟素是指氟、氯、溴或碘；優(yōu)選氯、溴或碘。術(shù)語可藥用鹽是指那些落入醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)適合以接觸方式用 于人體或低級動物組織而無異常毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等的鹽，并 且它們與合理的益處/風(fēng)險比例相適應(yīng)。可藥用鹽是本領(lǐng)域眾所周知 的。它們可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中獲得，或者如 果存在游離堿官能團(tuán)的話，通過將該游離堿官能團(tuán)與適宜的無機(jī)酸例 如鹽酸、磷酸、或硫酸，或者與有機(jī)酸例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石 酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、羥基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙 酸、甲磺酸等反應(yīng)而獲得。酸官能團(tuán)可以與有機(jī)或無機(jī)堿例如氫氧化 鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應(yīng)。本發(fā)明還涉及式I化合物，其中W是(1-6C)烷基。更具體地說， 本發(fā)明涉及其中^是(1-4C)烷基的化合物。本發(fā)明另一方面是根據(jù)式I的化合物，其中R2、 113是鹵素和/或 (l-4C)烷氧基。在又一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Y是CH2。本發(fā)明另一方面是其中Z是CN的化合物。本發(fā)明另一方面涉及其中X = 0的化合物。本發(fā)明還涉及根據(jù)通式i的化合物，其中R'是R8r9-氨基、RieRu-氨基羰基、R、"-氨基(1-4C)烷基羰基氨基、R"R"-氨基(1-4C)烷基或 R"R"-氨基羰基(l-4C)烷氧基。本發(fā)明另一方面涉及這樣的化合物，其中 R8是H，119是(1-4C)烷磺酰基、(1-6C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(1-4C) 烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二) (l-4C)烷基氨基羰基、(2-6C) 雜環(huán)烷基羰基或苯基羰基、苯基(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基羰基、(2-5C) 雜芳基羰基、(2-5C)雜芳基磺?；?2-5C)雜芳基(l-4C)烷基，任選
在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自卣素或(1-4C)烷氧基中的取代基取代；R"是H或(1-4C)烷基;R"是羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(2-4C)烷 基或(二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基；或IT和R"—起和與它們相連的N形成任選被一個或多個選自(l-4C) 烷基中的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)；R12、 R"獨立地是H、 (l-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(2-4C)烷 基、(l-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基或 (二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基或苯基(l-4C)烷基、(2-5C)雜芳基 (1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自卣素中的取代基 取代；或R"和R"—起和與它們相連的N形成(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C) 雜環(huán)烷基環(huán)，兩者均任選被一個或多個選自(l-4C)烷基或羥基(l-4C)烷基中的取代基取代；R"、 R"獨立地是H、 (1-6C)烷基、羥基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧 基羰基(1-4C)烷基、(l-6C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(l-4C)烷 氧基羰基或(2-5C)雜芳基(l-4C)烷基或(2-5C)雜芳基羰基、苯基羰基；R"是(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基、(二) (1-4C)烷基氨基(2-4C)烷 基、(2-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基羰基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基 羰基(l-4C)烷基；或者苯基(l-4C)烷基或(2-5C)雜芳基(l-4C)烷基， 任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自卣素或(l-4C)烷氧基中的取代 基取代；R'7、lT獨立地是H、 (l-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(l-4C) 烷氧基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基；或者苯基(1-4C)烷 基或(2-5C)雜芳基(l-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選 自卣素中的取代基取代；或R"和R"—起和與它們相連的N形成任選被一個或多個選自(l-4C) 烷基或羥基(l-4C)烷基中的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2_6C)雜環(huán)烷基環(huán)。本發(fā)明還涉及根據(jù)式I的化合物，其中W是RY-氨基。本發(fā)明另 一方面涉及其中R8是H以及R9是(1-4C)烷磺酰基的化合物。本發(fā)明再一方面涉及上述基團(tuán)RLR"以及X、 Y和Z的一種或多種 特定定義被組合于式I的4-苯基-5-氧代-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氬查啉衍生 物中的化合物。本發(fā)明還涉及選自下述的化合物^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -3， 4, 5-三甲氧基-苯曱 酰胺；^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺；^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]_苯基} -2- [4- (2-羥基-乙基)-哌溱-l-基]-乙酰胺；4- {3-溴-4- [3- (3， 6-二氫-2F吡啶-l-羰基)-芐氧基]-5-乙氧基 -苯基} _2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈；3- [雙-(2-甲氧基- 乙基)-氨基]-f {3- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙酰胺；2-U-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基] -苯氧基} -W ^二曱基-乙酰胺；4- {3-溴-5-乙氧基-4- [ 3- (2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-芐氧 基]-苯基}-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈；呋喃-2-羧酸{2- [2-溴-4- (3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-酰胺;^{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-丙烯酰胺；環(huán)丙烷羧酸{2- [2-溴-4- (3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基)-酰胺;2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-氨甲酸甲酯；1-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基} - 3-甲基-脲；{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-吡啶-2-基}-氨甲酸曱酯；4-(3-溴-5-乙氧基-4-{3-[(1^咪唑-4-基甲基)-氨基]-芐氧 基}-苯基)-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氬-喹啉-3-曱腈；#-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-甲磺酰胺；{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-會啉-4—基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸烯丙酯；4-[3-溴-5-乙氧基-4-(l-甲磺酰基-lF吡咯-2-基曱氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈;4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氬 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-^甲基-苯曱脒；4- {3-溴-5-乙氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基} -2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-甲腈；y\H2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；4- {3-溴-4- [2-(環(huán)丙基曱基-氨基)-千氧基]-5-乙氧基-苯基} -2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈；或^ {2- [2-溴-4- ((4R， 7S) -3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基
-1， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4， 5-二氟-苯 基}-曱磺酰胺。制備本發(fā)明的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物的 適宜方法概述如下。<formula>formula see original document page 23</formula>本發(fā)明的4-苯基-5-氧代-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物I可以由 通式結(jié)構(gòu)II的被適當(dāng)官能化的1，4-二氫吡啶衍生物出發(fā)制備，其中 R1、 R2、 R3、 X、 Y和Z定義同上，以及A是苯基或雜芳基環(huán)。ll-a: A=(被取代的)苯基 ll-b:A-(被取代的)苯基 l-a: A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基119=酰基或磺酰基例如，將通式II-b化合物?；蚧酋；玫酵ㄊ絀-a化合物，其 中R1、 R2、 R3、 X、 Y和Z定義同上，R8是H， 119是?；蚧酋；约?A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)。取代基II A—被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基
在典型實驗中，將化合物II-b在溶劑例如二氯曱烷、^滬二甲基 甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、四氫呋喃、1，4-二p惡烷、曱苯、l-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中，與被適當(dāng)取代的酰基囟、酸酐或磺酰卣在堿例 如三乙胺、《舲二異丙基乙基胺(DiPEA)或吡啶存在下反應(yīng)，分別得到 式I-a的iV"?；騘磺酰化衍生物?；蛘?，iV"?；耐ㄊ絀-a化合物HH《A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基也可以通過將(雜)芳香羧酸在偶聯(lián)試劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)、 (3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亞胺(EDCI)、屮(苯并三唑-l-基)-X A iY，，『-四曱基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或(7-氮雜苯并三唑-l-基)-^ ^ A，， y -四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和叔胺堿(例如DiPEA)存 在下，在溶劑例如^薩二曱基曱酰胺或二氟甲烷中，在環(huán)境或高溫下 反應(yīng)得到。其中R1、 R2、 R3、 X、 Y和Z定義同上，119是(被取代的)烷基以及A 是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-b化合物，可以通 過將氨基使用通式E-C(O)H的被適當(dāng)取代的醛(E-烷基、環(huán)烷基、環(huán) 烷基烷基、(二)烷基氨基烷基、雜環(huán)烷基烷基、(雜)芳基、(雜)芳烷 基)和適宜的還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙?；饸浠c還原胺化 得到。類似地，被適當(dāng)取代的酮也可以用于上述步驟中。或者，通式 I I-b化合物與通式E-C (0) H的被適當(dāng)取代的醛(見上)通過本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的方法反應(yīng)后，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的(雜)芳基亞胺II-c，接著 使用還原劑例如硼氫化鈉還原得到通式I-b化合物。在該情形中，也 可以使用被適當(dāng)取代的酮。& A-(被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基 lC—被取代的)烷基， 環(huán)烷基或者，通式II-b化合物通過使用2，4-二硝基苯磺酰氯磺?；?， 可以轉(zhuǎn)化為2，4-二硝基苯磺酰胺衍生物II-d。該磺酰胺按照本領(lǐng)域已 知的MUsunobu反應(yīng)可以被烷基化，通過使用式R9-0H的被適當(dāng)取代 的伯或仲醇(R9 -烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(二)烷基氨基烷基、 雜環(huán)烷基烷基或(雜)芳烷基)、三苯基膦(任選樹脂結(jié)合)和偶氮二羧酸 二烷基酯，在適宜溶劑例如1，4-二-惡烷、四氫呋喃或二氯曱烷中，在 高溫或環(huán)境溫度下反應(yīng)得到通式II-e化合物?；蛘?，該磺酰胺也可以 使用式R9-卣素(Hal =C1、 Br、 I)的烷基鹵和適宜堿例如^(:03在溶劑 例如鳳^二甲基甲酰胺、四氫呋喃或1，4-二喁烷中烷基化。隨后將 N-S磺酰胺鍵使用伯胺例如丙胺在適宜溶劑例如二氯甲烷中裂解，得 到式I-b化合物?；蛘?，N-S磺酰胺鍵也可以使用巰基乙酸和叔胺堿 在溶劑例如二氯甲烷中裂解。用于這類型反應(yīng)的步驟可以參見有關(guān)文 獻(xiàn)。例如參見Tetrahedron Lett. 38 (1997) 5831-5834， Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 835-838。
其中R1、 R2、 R3、 R9、 X、 Y和Z定義同上，R8是(1-4C)烷基以及A 是(被取代的)(雜)芳基的通式I-c化合物，可以由化合物I-a、 I-b 或II-f制備。將化合物I-a使用R8-Hal (Hal = Cl、 Br、 I)或RS-OH 通過與烷基化化合物Il-d所述相同的方法烷基化，得到希望的A舲 二取代苯胺衍生物I-c。此外，式I-b化合物通過與還原烷基化式II-b 化合物所述相同的方法烷基化，同樣得到式I-c的《A^二取代苯胺衍生物。
<formula>formula see original document page 26</formula>
ll-f: R8 = (1-4C)烷基 l-c l-a或l-b可以將通過與合成式I-b化合物所述相同的方法制備得到的通式II-f化合物，按照分別制備I-a和I-b所述那樣進(jìn)行酰化、磺?；?還原烷基化，得到通式I-c化合物?？梢詫⑼ㄊ絀I-a化合物中的硝基還原成相應(yīng)的氨基，得到通式 II-b化合物。典型的是將化合物II-a使用鋅和乙酸在適宜溶劑例如 THF或二嗜、烷中，在Or至回流溫度的溫度下處理。替代性方法包括使 用鐵、SnCh或氫氣在過渡金屬催化劑例如鈀或鉑-活性碳存在下，釆 用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法和試劑處理。或者，通式II-b化合物也 可以通過裂解通式II-g化合物中的已知義*護(hù)基團(tuán)得到，例如烷氧 羰基(Alloc)、藥-9-基-曱氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)得到，得 到相應(yīng)的衍生物II-b。相關(guān)保護(hù)基團(tuán)的處理方法可以參見尸ro&c"Ve ^row;^ // Orga/ /c iy/^力es/s， T. W. Greene和P. G. M. Wuts， John Wiley & sons, Inc., New York, 1999。
保護(hù)基團(tuán)<formula>formula see original document page 27</formula>H—g: A=(被取代的)苯基 n-b: A=(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基可以將易受相應(yīng)烷基酯n-h皂化影響的通式ii-i的羧酸衍生物與通式結(jié)構(gòu)RUH的胺，使用前面制備衍生物I-a所述的偶聯(lián)試劑 縮合，得到式I-d化合物，其中R1、 R2、 R3、 R1。、 R11、 X、 Y和Z定義 同上，以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)。類似的偶聯(lián) 方法已被描述用于制備衍生物I-a?；蛘?，可以將通式II-i化合物通 過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯II-j。將通式II-i的羧酸使 用亞硫酰氯或草酰氯和DMF在適宜溶劑例如二氯曱烷或甲苯中處理， 得到相應(yīng)的酰氯II-j。接下來與通式結(jié)構(gòu)RUH的胺任選在適宜叔 胺堿的存在下反應(yīng)，得到通式I-d化合物。ll-j: A-(被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基R12ll-b: A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基ll-k:A—被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基 Hal = Br, CI n = 1-4Le. A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基n = 1-4R12ll-l:A-(被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基R1'、N一 Hll-h: A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基Ik A-(被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基R1'、N HW: A"被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基'R11 10H:noo人A-Y基烷oo人<c-RXI2 o:R
其中R1、 R2、 R3、 R12、 R13、 X、 Y和Z定義同上，以及A是(被取代 的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-e化合物，可以通過將通式 II-b化合物使用適宜的酰基囟?；玫交衔颕I-k，再通過與R12R13NH 的胺進(jìn)行氯或溴的標(biāo)準(zhǔn)取代反應(yīng)得到。此外，在羰基和NR"R"基團(tuán)之 間具有兩個碳間隔的通式I-e化合物，可以通過將通式II-b化合物使 用ot， P-不飽和酰氯?；玫酵ㄊ絀I-l化合物，然后通過與通式 R"R"NH的被適當(dāng)取代的胺進(jìn)行本領(lǐng)域已知的Michael加成反應(yīng)得到。<formula>formula see original document page 29</formula>其中R1、 R2、 R3、 R"、 R15、 X、 Y和Z定義同上，以及A是(被取代 的)苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-f化合物，可以通過將通式 R"R"NH的胺使用通式II-m的卣化物在叔堿例如《^二異丙基乙基胺 或三乙胺存在下，在適宜溶劑例如M^二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二 氯曱烷中烷基化制備得到。其中R1、 R2、 R3、 R16、 X、 Y和Z定義同上，以及A是(被取代的) 苯基或(被取代的)雜芳基環(huán)的通式I-g衍生物，可以通過將通式II-o 化合物中的羥基使用通式R"-Hal的烷基卣(其中Hal可以是Br、 CI 或I)烷基化制備得到。典型的是，這類反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑例如X舲 二曱基甲酰胺、1,4-二喁烷或四氫呋喃中，在堿例如氫化鈉、碳酸鉀、 碳酸銫或三乙胺存在下，在環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行?；蛘撸ㄊ絀I-o 化合物向通式I-g的芳基醚的轉(zhuǎn)化也可以在Mitsunobu類型的烷基化 條件下實現(xiàn)。在這種轉(zhuǎn)化中，式II-o化合物中羥基的烷基化使用通式 R"-OH的醇在(樹脂結(jié)合)三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或其衍生物存 在下，在適宜非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中實現(xiàn)。保護(hù)基團(tuán)<formula>formula see original document page 30</formula>或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基通式II-o衍生物可以通過裂解通式II-n化合物中的羥基-保護(hù)基 團(tuán)得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適宜保護(hù)基團(tuán)是四氫吡喃基(THP)或叔 丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保護(hù)基團(tuán)。THP和TBS基團(tuán)的裂解通常通過 使用酸例如鹽酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸在適宜溶劑例如四氬呋喃或 甲醇中處理完成。或者，TBS基團(tuán)還可以通過使用氟化四正丁基銨在 四氫呋喃中處理進(jìn)行裂解。相關(guān)保護(hù)基團(tuán)的處理可以參見戶r^ec"Ve ^roi/;^ // Or^3/7/c 5y/ f力es2's， T. W. Greene和P. G. M. Wuts， John Wiley & sons, Inc., New York, 1999。
具有通式I-h的本發(fā)明化合物可以通過將衍生物II-q與通式 R17R18NH的胺在偶聯(lián)試劑和叔胺堿存在下，按照例如制備通式I-d衍生'R18Halll-o > Hal-CI' Br或lH H ||p. A=(被取代的)苯基 ||q. A=(被取代的)苯基 |h. A=(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基.'或(被取代的)雜芳基.或(被取代的)雜芳基 n = 1-4 n = 1-4 n = 1-4物所述進(jìn)行縮合制備得到。希望的式I-q衍生物可由兩步合成方法由 通式II-o化合物得到，即將酚部分使用適宜的閨代烷基酯烷基化得到 式II-p衍生物，隨后酯官能團(tuán)進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸或堿介導(dǎo) 的裂解反應(yīng)。通式I-i衍生物可由通式II-r的腈通過本領(lǐng)域已知的Pinner脒 合成得到。上述合成步驟包括將衍生物II-r中(雜)芳基環(huán)上的腈官能 團(tuán)使用適宜酸例如鹽酸，使用適宜醇作為溶劑，任選在共溶劑例如NH人^取代基 i代基ll-r: A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基ll-s:A-(被取代的)苯基l-i: A-(被取代的)苯基 或(被取代的)雜芳基或(被取代的)雜芳基 Alk-(1-4C)烷基1，4-二"惡烷或二乙醚存在下，在環(huán)境溫度或高溫下選擇性轉(zhuǎn)化為亞胺 酸酯II-s。與適宜的非環(huán)狀或環(huán)狀胺反應(yīng)，得到脒衍生物I-i。相關(guān) 的脒形成反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如參見J. Med. Chem. 42 (1999) 5415-5425， Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 697-700， J. Org. Chem. 62 (1997)， 8449-8454。
其中X是O的通式III-a可用于通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行(^烷基化、^?；騘磺?；苽淦渲蠷1、 R2、 R3、 R4、 Y和Z定義同上以及X是O的I-j化合物。W中(雜)芳基環(huán)的取代 模式定義同上。在典型實驗中，將化合物III-a在溶劑例如二氯甲烷、 ^^二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇、四氫呋喃、1，4-二哺烷、甲苯、 l-曱基-吡咯烷-2-酮或吡啶中與式IV的被適當(dāng)取代的(雜)芳香烷基 卣化物、式V的酰氯或式VII的磺酰氯在堿例如三乙胺、^舲二異丙 基乙基胺(DiPEA)、碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉存在下，任選在催化用量 的碘化鉀或碘化四丁基銨存在下反應(yīng)，分別得到式I-j的^烷基化、 f?；騘"磺酰化衍生物。
或者，其中Y是CH2的通式I-j的^"烷基化化合物可以通過與式 VIII的醇、三苯基膦(任選樹脂結(jié)合)和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶 氮二羧酸二乙酯)在適宜溶劑例如1，4-二p惡烷、四氫呋喃或二氯甲烷 中，在高溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行本領(lǐng)域已知的Mitsunobu反應(yīng)得到。
此外，其中Y是C(O)的通式I-j的^"酰化化合物可以通過將式 VI的(雜)芳香羧酸在偶聯(lián)試劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)、 (3-二甲 氨基丙基)-乙基-碳二亞胺(EDCI)、 ^"(苯并三唑-1-基)-A《W ,TT -四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或^ (7-氮雜苯并三唑-l-基)-M M W , iT -四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和叔胺堿(例如DiPEA)存在下，在溶劑例 如iV，戶二曱基甲酰胺或二氯甲烷中，在環(huán)境溫度或高溫下反應(yīng)得到。 類似地，通式I-k化合物可以由化合物III-b通過^烷基化、^<formula>formula see original document page 33</formula>
酰化或A^磺?；褂门c合成化合物I-j所述相同的方法，使用式IV-X 的試劑制備得到。此外，其中Y是CH2的通式I-k化合物可以通過將 式IX的(雜)芳香醛IX使用化合物III-b和適宜的還原劑例如氰基硼 氬化鈉或三乙?；饸浠c還原胺化制備得到?；蛘?，可以將通式III-b化合物通過與(雜)芳香醛IX采用本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的方法反應(yīng)后，再使用還原劑例如硼氫化鈉還原得到其 中Y = CH2的化合物I-k,從而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的節(jié)亞胺。<formula>formula see original document page 33</formula>其中R1、 R2、 R3、 114和Z定義同上以及X是NH的通式I-k化合物 可以通過與制備衍生物I-b所述相同的方法iV"烷基化，得到其中R22 是(1-4C)烷基的通式I-1化合物。 通式ii化合物還可以由通式ni-a和in-b衍生物出發(fā)，使用與制備通式I-j和I-k化合物所述相同的方法，利用式X-XV試劑得到。<formula>formula see original document page 34</formula>v取代基 v取代基ll-t:A-(被取代的)苯基 ll-u:A-(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基 或(被取代的)雜芳基與A^烷基化通式I-k化合物得到1-1相類似，可以將其中R1、 R2、 W和Z定義同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)雜芳基的通式 II-t化合物^"烷基化得到其中R"是(1-4C)烷基的通式II-u化合物。其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Y和Z定義同上的通式I化合物還可以由<formula>formula see original document page 34</formula>通式XVI的環(huán)己烷-1， 3-二酮、通式XVI1的烯胺和通式XVIII-a-b 的苯甲醛出發(fā)，通過文獻(xiàn)中記載的三組分Hantzsch類型環(huán)縮合反應(yīng)制 備得到。Hantzsch類型環(huán)縮合反應(yīng)可以參見Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484， J. Chem. Soc.， Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156， Synlett (2002) 89-92， Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232， Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243， J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427，同上.5266-5271，同上.41 (1998) 2643-2650， WO 9408966， Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056， J. Med.Chem. 34 (1991) 2248-2260，同上.17 (1974) 956-65， Indian J. Chem. ， Sect B (1994) 526-531， Chem. Rev. 72 (1972)， 1-42。上 述反應(yīng)通常在高溫下、適宜溶劑例如乙酸、(異)丙醇、乙醇、曱醇或 其混合物中進(jìn)行。A'取代基 取代基\ ;1"=(被取代的)苯基 XVI XVII lll-a:X = 0丄.，、"，必 川-b:X-NI 或(被取代的)雜芳基通式II和III-a-b化合物還可以通過上述Hantzsch類型環(huán)縮合 反應(yīng)，分別使用通式XIX或XX的取代苯甲醛制備得到。其中W是Br的通式III-c-d化合物還可以通過鄰-溴化苯酚或苯 胺得到，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。因此，式III-e-f化合物在使 用溴在適宜溶劑例如乙酸、乙醇或二氯曱烷或其混合物中，任選在醋 酸鈉存在下處理后，得到式III-c-d化合物?；蛘?，還可以使用^溴 代琥珀酰亞胺在iV，滬二甲基曱酰胺或乙腈中完成上述轉(zhuǎn)化。例如參 見J. Chem. Soc. Perkin Trans. 26 (2000) 1113-1118， J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735。XXI-a: X = O lll-e: X = O lll-c: X = OXXI-b: X = NH lll-f: X = NH lll-d: X = NH
通式III-e-f化合物通過上述Hantzsch反應(yīng)，^吏用通式XXI-a-b 的苯甲醛制備。通式IV-XV化合物既可以商購得到，在文獻(xiàn)中也有記載，還可以 由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便地合成得到。通式XVI的取代環(huán)己烷-1， 3-二酮可以商購得到，也可以由文獻(xiàn)步 驟制備得到。相關(guān)實例參見J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693， Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758， J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447，同上.24 (1981) 1026—1034， Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400， Chem. Ber. 88 (1955) 316-327， Justus Liebig Ann. Chem. 570 (1950) 15-31。<formula>formula see original document page 36</formula>式XVII-a化合物可以商購得到，XVII-b化合物可以通過本領(lǐng)域 已知的方法制備，參見例如Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232。其中R2、 R3、 114和Y定義同上以及X = 0的通式XVIII-a的苯甲 醛可以方便地由通式XX-a的苯曱醛，使用與將式III-a化合物轉(zhuǎn)化為 I-j化合物相同的方法制備。類似地，通式XVIII-b化合物由XX-b使 用與將式III-b化合物轉(zhuǎn)化為I-k化合物相同的方法制備。<formula>formula see original document page 37</formula>通式XX-a和XX-b的苯曱醛可以商購得到，也可以按照文獻(xiàn)步驟 制備得到J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124， J. Chem. Soc. ， Chem. Commun. 4 (1993) 419-420， Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666， Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 121-129， Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013， Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201， DE 1070162， J. Org. Chem. 23 (1958) 120， Tetrahedron Lett. 25 (1984)， 2901-2904， J. Org. Chem. 25 (1960)， 2053-2055， J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. 2 (1992)， 2235-2242。此外，其中<formula>formula see original document page 37</formula>R2是溴以及X是N-H的通式XX-c的苯甲醛可以通過溴化通式XXI化合 物制備，使用與將通式III-f化合物轉(zhuǎn)化為III-d化合物相同的方法。 通式XXI化合物可以方便地由通式XXII化合物使用與由II-a化合物 制備通式II-b化合物所述相同的還原方法制備。通式XXII化合物可
以商購得到，在文獻(xiàn)中也有報道，還可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員方便地合 成得到。類似地，通式XIX-a-b -f汙生物可由化合物XX-a-b通過與化合物 X-XV如前述制備衍生物XVIII-a-b那樣進(jìn)行反應(yīng)得到。本發(fā)明化合物具有至少兩個手性碳原子，因而可以以純對映體、 或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物、或者非對映異構(gòu)體的混合物形式獲得。獲得 純對映體的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，例如將由光學(xué)活性酸和外消旋 混合物獲得的鹽結(jié)晶，或者利用手性柱的色i普法。分離非對映異構(gòu)體， 可以利用正相或反相柱。XXV-a XXIV-a XX川-a此外，對映體純的通式XXIII的六氫喹啉衍生物可以以對映體純 形式獲得，通過將對映體純的酰胺XXIV使用三氟乙酸酐和適宜堿例如 三乙胺或吡啶，在適宜溶劑例如二氯曱烷、1,4-二喁烷或四氫呋喃中，在ox:或環(huán)境溫度下脫水。與酰胺脫水得到腈相關(guān)的反應(yīng)可以參見有關(guān)文獻(xiàn)，例如參見Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994) 429-438， Acta Chem. Scand. 53 (1999) 714—720， J. Org. Chem. 57 (1992) 2700-2705。通式XXIII化合物如果需要的話，隨后可以通過前面概述 的合成步驟轉(zhuǎn)化為通式I化合物。通式XXIV的酰胺可以通過裂解通式 XXV (示出XXV-a)的酰胺中的手性節(jié)基得到。上述反應(yīng)可以使用酸例 如三氟乙酸在二氯曱烷中攪拌實現(xiàn)。通式XXV化合物可以通過上述Hantzsch類型環(huán)縮合反應(yīng)，由XVI、 烯胺XXVI和被適當(dāng)取代的苯甲醛出發(fā)制備。上述反應(yīng)得到通式XXV a-d的4種立體異構(gòu)體，它們可以通過色鐠技術(shù)分離，例如使用硅膠 的快速柱色謙法和/或HPLC。烯胺XXVI可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，經(jīng)過兩步由商購
得到的(S) + (4-甲氧基-苯基)-乙胺和二烯酮或2， 2， 6-三甲基-1， 3-二喝英(dioxin) -4-酮制備得到。本發(fā)明化合物可以形成水合物或溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知， 當(dāng)進(jìn)料化合物使用水凍干時會形成水合物質(zhì)，或者當(dāng)其在含有適宜有 機(jī)溶劑的溶液中濃縮時會形成溶劑化物。本發(fā)明化合物包括上面所列 舉的化合物的水合物或溶劑化物。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物是 FSH受體的激動劑。測定受體結(jié)合的方法、以及測定促性腺激素的生 物活性的體外和體內(nèi)測試都是眾所周知的。通常，將被表達(dá)的受體與 待測化合物接觸，然后測定對功能應(yīng)答的結(jié)合或刺激或抑制情況。為了測定功能應(yīng)答，將離體的編碼有DNA的FSH受體基因(優(yōu)選為 人受體)表達(dá)在適宜的寄主細(xì)胞中。這種細(xì)胞可以是中國倉鼠卵巢細(xì) 胞，不過其它細(xì)胞也是適宜的。優(yōu)選該細(xì)胞是哺乳動物來源的細(xì)胞(Jia 等人，Mol.Endocrin.， 5:759-776， 1991)。構(gòu)建重組FSH表達(dá)細(xì)胞系的方法是本領(lǐng)域眾所周知的(Sambrook 等人，Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,最新版)。受體的 表達(dá)是通過表達(dá)編碼所需蛋白質(zhì)的DM實現(xiàn)的。定點誘變、附加序列 的連接、PCR、以及合適的表達(dá)系統(tǒng)的構(gòu)建技術(shù)都是迄今本領(lǐng)域眾所周 知的。可以利用標(biāo)準(zhǔn)固相合成方法構(gòu)建編碼所需蛋白質(zhì)的部分或全部
DNA，優(yōu)選包括容易連接的限制位點。可對DNA編碼序列提供用來轉(zhuǎn)錄 和翻譯包含的編碼序列的適當(dāng)控制因子。眾所周知，現(xiàn)在可以獲得與 各種宿主相容的表達(dá)系統(tǒng)，所述宿主包括原核宿主例如細(xì)菌、和真 核宿主例如酵母、植物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞、哺乳動物細(xì)胞、禽類細(xì)胞等。然后，將表達(dá)受體的細(xì)胞與測試化合物接觸以觀察對功能應(yīng)答的 結(jié)合、或刺激或抑制情況?；蛘?，也可以利用包含所表達(dá)受體的離體細(xì)胞膜測定化合物的結(jié) 合情況。為了測定結(jié)合情況，可以利用放射性標(biāo)記的或熒光標(biāo)記的化合物。 可以使用人類重組FSH作為對照化合物。在替代方法中，可以進(jìn)行竟?fàn)幮越Y(jié)合測定。另一種測定法涉及通過測定受體介導(dǎo)的cAMP積累的刺激情況來 篩選FSH受體激動劑化合物。因此，這種方法包括在宿主細(xì)胞表面上 表達(dá)受體，以及將細(xì)胞膝露于測試化合物下。然后測量cAMP的含量。 cAMP的水平可以因測試化合物與受體結(jié)合后的刺激效應(yīng)而升高。除了直接測定在曝露細(xì)胞中的例如cAMP水平之外，還可以利用這 樣的細(xì)胞系，也就是它們除了用受體編碼的DNA轉(zhuǎn)染之外，還用編碼 報道基因的第二DNA轉(zhuǎn)染，其表達(dá)相應(yīng)于cAMP水平。這樣的報道基因 可能是cAMP可誘導(dǎo)的，或者可以以使得與新cAMP應(yīng)答部分相連的方 式構(gòu)建。 一般來說，報道基因表達(dá)可能受對cAMP水平改變起反應(yīng)的任 何反應(yīng)元件控制。適宜的報道基因例如是LacZ、堿性磷酸酶、火螢熒 光素酶和綠熒光蛋白。這類反式激活測定法的原理是本領(lǐng)域眾所周知 的，描述在例如Stratowa， Ch. ， Himmler， A.和Czernilof sky， A. P. ， (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574中。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有與可藥用輔劑和任選的其它 治療劑混合的具有通式I的4-苯基-5-氧代-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫奮啉衍 生物或其可藥用鹽。所述輔劑從與組合物中的其它組分相容的角度來 說，必須是"可接受的"并且對其接受者無害。組合物包括例如適合口服、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、 局部、或者直腸給藥等的組合物，它們均以單位劑量形式給藥。對于口服給藥而言，活性組分可以以獨立的單元提供，例如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑等。對于非腸道給藥而言，本發(fā)明的藥物組合物可以以單劑量或多劑量容器的形式提供，例如預(yù)定量的注射液，如裝在密閉小瓶或安瓿中，還可以在冷凍千燥的(凍干)條件下貯存，使用前只需要加入無菌液體載體例如水。按照例如描述在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)Gennaro， A. R.等人，Remington: r力e 5We"ce fl/7f/戶ra"/ce o尸尸/ ar邁ac/ (第20版，Lippincott Williams & Wilkins， 2000， 尤其參見第 5 部分Pharmaceutical Manufacturing)中的方法，與這類可藥用輔劑混合之后，活性劑可以 被壓制成固體單元劑量形式，例如丸、片，或者加工成膠嚢劑或栓劑。 通過借助于可藥用液體，活性劑可以液體組合物的形式使用，例如為 溶液劑、混懸劑、乳劑形式的注射制劑，或者噴霧劑例如鼻腔噴霧劑。為了制備固體劑量單元，預(yù)期可利用常規(guī)添加劑，例如填充刑、 著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可以利用不對所迷活性化合物的功 能產(chǎn)生干擾的任何一種可藥用添加劑?？膳c本發(fā)明的活性劑一起作為 固體組合物施用的適當(dāng)栽體包括以適當(dāng)含量使用的乳糖、淀粉、纖維 素衍生物等或其混合物。對于非腸道給藥而言，可利用含水混懸劑、等滲鹽溶液劑和無菌注射溶液劑，它們含有可藥用分散劑和/或潤濕 劑，例如丙二醇或丁二醇。本發(fā)明進(jìn)一步包括前述的藥物組合物，它與適合于所述組合物的 包裝材料相結(jié)合，所述包裝材料包括使用該組合物用于前述用途的說 明。使用活性組分或其藥物組合物的精確劑量和給藥方案可以隨特定 化合物、給藥途徑、以及服用該藥物的個體患者年齡和病況不同而不 同。一般來說，非腸道給藥要求比更依賴于吸收的其它給藥方法更低 的劑量。然而，人的適宜劑量可以是0. 05-25 mg/kg體重。所需劑量 可以是單劑量形式或者作為多個子劑量形式，在一天內(nèi)以適當(dāng)間隔給 藥，或者就女性受治療者而言，所需劑量還可以是在月經(jīng)周期中以適 當(dāng)?shù)娜臻g隔給藥的多個子劑量形式。劑量和給藥方案可以隨女性和男 性受治療者不同而不同。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療。本發(fā)明進(jìn)一方面還涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代 -l，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物在制造用于治療對FSH受體介導(dǎo)途徑 具有響應(yīng)的障礙的藥物中的用途，優(yōu)選用于治療生育障礙。因此，需 要該治療的患者可以施用適宜用量的本發(fā)明化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代 -l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫喹啉衍生物在制備用于治療不育的藥物中的用途。通過下面的實施例對本發(fā)明進(jìn)行描述。一般性注釋在實施例中使用下述縮寫DMA-^^二甲基苯胺，DIPEA = A^^ 二異丙基乙基胺，TFA =三氟乙酸，HATU = f (7-氮雜苯并三唑-l-基)-^^iV，，y，-四甲基脲六氟磷酸鹽，F(xiàn)moc = 9-芴基曱氧羰基， Fmoc-Cl = 9-芴基曱氧羰基氯，Alloc =烯丙氧基羰基，DMF - W,薩 二曱基曱酰胺，THF =四氫呋喃。除非另外指出，下面實施例中的所有終產(chǎn)物由水/1 ， 4-二喁烷混合 物、水/叔丁醇或水/乙腈混合物凍干。如果化合物以TFA鹽制備，可 以將該酸在凍干前以適當(dāng)用量加入至溶劑混合物中。實施例中所述終產(chǎn)物的名稱采用Beilstein Autonom程序(版本 2. 02. 304)生成。使用下述分析HPLC方法測量保留時間方法1:柱5 m m Luna C-18 (2) 150x4. 6 mm; 流速1 ml/min; 檢測210腿;柱溫40 。C;溶劑A: CH3CN/H20 - 1/9 (v/v);溶劑 B: CH3CN;溶劑C: 0. 1 M三氟乙酸水溶液；梯度溶劑A/B/C -65/30/5-10/85/5 (v/v/v)，持續(xù)30.00 min，然后保持A/B/C = 10/85/5 (v/v/v)不變，持續(xù)IO. 00 min。方法2:與方法l相同，除了所使用的梯度 75/20/5-15/80/5 (v/v/v)，持續(xù)30. 00 min， 15/80/5 (v/v/v)不變，持續(xù)IO. 00 min。方法3:與方法l相同，除了所使用的梯度 35/60/5-10/85/5 (v/v/v)，持續(xù)30. 00 min， 10/85/5 (v/v/v)不變，持續(xù)IO.OO min。方法4:與方法l相同，除了所使用的梯度 95/0/5-15/80/5 (v/v/v)，持續(xù)30.00 min， 15/80/5 (v/v/v)不變，持續(xù)IO.OO min。方法5:與方法l相同，除了所使用的梯度 75/25/0-0/100/0 (v/v/v)，持續(xù)20.00 min， 0/100/0 (v/v/v)不變，持續(xù)10.00 min。方法6:與方法1相同，除了所使用的梯度 60/40/0-0/100/0 (v/v/v),持續(xù)20.00 min， 0/100/0 (v/v/v)不變，持續(xù)10.00 min。方法7:與方法l相同，除了所使用的梯度 70/30/3-40/60/3 (v/v/v)，持續(xù)30. 00 min， 0/100/3 (v/v/v)不變，持續(xù)10.00 min。方法8: 柱3 /a m Luna C-18 (2) 100x2 mm (Phenomenex); 流 速0.25ml/min;檢測210 nm;柱溫40 。C;溶劑A: CH3CN/H20 -1/9 (v/v);溶劑B: CH3CN;梯度溶劑A/B = 65/35-10/90 (v/v)，持 續(xù)30.00 min，持續(xù)2. 00分鐘至A/B = 0/100 (v/v)，然后保持A/B -0/100 (v/v)不變，持續(xù)8. OOmin,然后持續(xù)1. 00分鐘至A/B - 65/35 (v/v)，最終保持A/B = 65/35 (v/v)不變,持續(xù)15, 00 min。方法9:柱Chiralpak AD-H 25 x 0.46 cm;檢測手性(+/_) 和210nm;條件恒溶劑組成庚烷/異丙醇80/20 (v/v)。如果使用適宜的分析HPLC方法觀察到各立體異構(gòu)體出現(xiàn)基線分 離，則可以測量對非對映異構(gòu)體比例(Diast. ratio:)?；蛘?，當(dāng)鑒定梯度溶劑A/B/C = 然后保持A/B/C -梯度溶劑A/B/C = 然后保持A/B/C =梯度溶劑A/B/C = 然后保持A/B/C -梯度溶劑A/B/C -然后保持A/B/C -梯度溶劑A/B/C -然后保持A/B/C -梯度溶劑A/B/C -然后保持A/B/C -
出與各立體異構(gòu)體相應(yīng)的不同信號時，通過^ NMR分析測量非對映異 構(gòu)體比例。制備性HPLC純化在Luna C-18(2)柱(5 u m) (150 x 21. 2 mm) 上進(jìn)行，使用水/乙腈混合物，任選在O. 1% TFA水溶液存在下，使用 所示梯度流速20 ml/min:檢測210 nm。實施例l滬{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基} -3， 4， 5-三曱氧基-苯甲 酰胺(a) . 3-溴-5-乙氧基-4- (3-硝基-芐氧基)-苯曱醛 將3-硝基節(jié)基溴(2 g)、 3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(2. 06 g)、K2C03 (2.55 g)和B仏NI (186 mg)在DMF (50 ml)中的混合物在60。C下 攪拌2h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層干燥 (MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物由庚烷重結(jié)晶。 收率2.98 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 380/382(b) . 4-[4-(3-硝基-芐氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例la的產(chǎn)物(2g)、 3-氨基巴豆腈(431 mg)和5-丙基環(huán)己烷 -l，3-二酮(810 mg)在乙醇(20 ml)中的混合物在80。C下攪拌4 h。反應(yīng) 混合物真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色鐠法處理，使用庚烷/乙酸乙酯= 1/1 (v/v)作為洗脫劑。收率2.7 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 580/582(c) . 4- [4- (3-氨基-芐氧基)-3-溴-5-乙氣基-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈將SnCl2 (1.62 g)加入至實施例lb的產(chǎn)物(500 mg)的乙醇(10 ml) 溶液中。攪拌18 h后，反應(yīng)混合物傾入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層 分離后，用0.5N NaOH和水洗滌，千燥(MgSO4，過濾并真空濃縮。收率440 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 550/552(d). AM3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣曱基]-苯 基} -3， 4， 5-三曱氧基-苯曱酰胺將實施例lc的產(chǎn)物(44 mg)、 3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(39 mg)和 DIPEA (70 Ml)在二氯甲烷(lO ml)中的混合物攪拌18 h。反應(yīng)混合 物用二氯曱烷稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過 濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(O — 90%乙腈)。收率 39 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 744.4/746.4;分析HPLC: Rt = 20.73 min l(方法l)。實施例2^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7, 8-六氬-全啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -3， 3-二曱基-丁酰胺將實施例lc所述產(chǎn)物(44 mg)使用3，3-二甲基-丁酰氯(16 mg)按 照實施例ld所述方法進(jìn)行?；?。收率36 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 648/650;分析HPLC: Rt = 22.58 min (方法1)實施例3f {3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧甲基]-苯基} -2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺(a). 2-溴-舲{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-乙酰胺將溴乙酰氯(600 inl)的二氯甲烷(5 ml)溶液逐滴加入至實施例 lc的產(chǎn)物(1.32 g)和DIPEA (2.1 ml)的二氯甲烷(25 ml)溶液中。攪 拌4 h后，反應(yīng)混合物用水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSO,)，過濾并 真空濃縮。收率900 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 670/672/674(b).薩{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1，4, 5，6,7，8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-基}-2-[(吡啶-4-基曱基)-氨基]乙酰胺將實施例3a的產(chǎn)物(5Q mg)和4-曱基吡啶胺(81 mg)在二氯甲烷 /THF - 4:1 (v/v) (2.5 ml)中的混合物攪拌18 h。反應(yīng)混合物用二 氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真 空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(O — 90%乙腈，0.1% TFA)。 收率17.9mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+= 698. 4/700. 4;分析HPLC: Rt = 8.85 min (非對映異構(gòu)體l), Rt - 9.07 min (非對映異構(gòu)體2) (方法2)實施例4^D-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -2-(環(huán)戊基-甲基-氨 基)-乙酰胺將實施例3a所述產(chǎn)物(50mg)與環(huán)戊基-甲基-胺(74 mg)按照實施 例3b所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率53 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+ = 689/691;分析HPLC: Rt = 13. 45 min (非對映異構(gòu)體1) ， Rt = 13. 72 rain (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。實施例5^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -2- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-l-基]-乙酰胺將實施例3a所述產(chǎn)物(50mg)與2-哌溱-l-基-乙醇(98mg)按照實 施例3b所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率41 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H〗+ =720/721;分析HPLC: Rt = 10. 40 min (非對映異構(gòu)體1) Rt = 10. 67 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。實施例63-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]乙基-^ (2-羥基-乙基)-苯曱酰(a) . 3- (2-溴-6-乙氧基-4-曱?；?苯氧甲基)-苯曱酸曱酯將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯曱醛(2 g)使用3-溴曱基-苯甲酸甲酯 (2.06 g)按照實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物經(jīng)硅膠色鐠法處 理，使用庚烷/乙酸乙酯=7/3 (v/v)作為洗脫劑。收率2.42 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 393/395(b) . 3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯曱酸甲酯標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由實施例6a的產(chǎn)物(2. 4 g)、 3-氨基巴豆腈(504 mg)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮(947 mg)出發(fā)。 收率2.96 g。 MS-ESI: [M+H〗+ = 593/595(c) . 3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯曱酸將實施例6b的產(chǎn)物(2. 96 g)和2N NaOH (5 ml)在二嗜烷(100 ml) 中的混合物攪拌3天。反應(yīng)混合物傾入水，然后加入4N HCl直到pH 2, 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。 收率3.0 g。 MS-ESI: [M+H]+ - 579/581(d) . 3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5, 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣曱基]-^乙基-^ (2-羥基- 乙基)-苯 曱酰胺將實施例6c的產(chǎn)物(90 mg)、 2-乙氨基-乙醇(49 mU和TBTU (82 mg)在二氯曱烷(5 ml)中的混合物攪拌4h。反應(yīng)混合物用飽和NaHC03 洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(0 — 90% 乙腈，0.1% TFA)。收率43 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 650/652;分析 HPLC: Rt = 19.96 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 20.22 min (非對映 異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例3:1。實施例74-{3-溴-4-[3-(3， 6-二氫-2^吡啶-l-羰基)-芐氧基]-5-乙氧基 -苯基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例6c所述化合物與l，2，3，6-四氫-吡啶(47 p l)和TBTU (82mg)按照實施例6d所述方法進(jìn)行偶聯(lián)。收率61mg。MS-ESI: [M+H] + =644/646;分析HPLC: Rt = 23. 48 min (非對映異構(gòu)體l) ， Rt = 23. 75 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)非對映異構(gòu)體比例3:1。實施例8{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7, 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氣甲基]-苯氣基}-乙酸叔丁酯(a) . 3-溴甲基-苯酚在0。C和氮氣氛下，將四溴化碳(28. 05 g)在20 min內(nèi)加入至3-羥 基苯曱醇(7 g)和三苯基膦(22. 18 g)的二氯曱烷(250 ral)溶液中。在 0。C下攪拌1 h后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色語法處理， 使用庚烷/乙酸乙酯=2/1 (v/v)作為洗脫劑。收率10 g。 MS-ESI: [M-H]— = 184. 8/186.8(b) . 2- (3-溴曱基-苯氧基)-四氫-吡喃在0。C下，將3，4-二氫-2H-吡喃(9.8 ml)和催化用量的吡啶-對甲 苯磺酸鹽加入至實施例8a的產(chǎn)物(10 g)的二氯甲烷(300 ml)溶液中。 在室溫下攪拌1.5 h后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHC03 和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng) 硅膠色鐠法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=4/1 (v/v)。收率13.6 g。(c) . 3-溴-5-乙氧基-4- [3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-芐氧基]-苯甲醛將3-乙氧基-4-羥基-5-溴-苯甲醛(ll. 19 g)使用實施例8b的產(chǎn)物 (13.6 g)按照實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物經(jīng)硅膠色鐠法處 理，使用庚烷/乙酸乙酯- 3/1 (v/v)作為洗脫劑。收率17.8 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 435/437(d) . 4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-芐氣基]-
苯基} -2-曱基-5-氣代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-查啉-3-甲腈標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，使用實施例8c的產(chǎn)物 (5.5 g)、 3-氨基巴豆腈(1 g)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮(1.95 g)。 收率6.4 g。 MS-ESI: [M+H]+ - 635.4/637.4(e) . 4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-羥基-芐氣基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6, 7， 8-六氬-壹啉-3-曱腈將草酸加入至實施例8d的產(chǎn)物(6.4 g)的曱醇(135 ml)和水(15 ml) 溶液中，至pH 2。在55。C下攪拌2h后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物 溶解于乙酸乙酯中，用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干 燥(MgS04),過濾并真空濃縮。收率5.5 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 551. 2/553. 2(f) . {3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧曱基]-苯氣基卜乙酸 叔丁酯將實施例8e的產(chǎn)物(100 mg)、溴代乙酸叔丁酯(105 mg)和CsC03 (355 mg)在二p惡烷(7 ml)中的混合物在8(TC和氮氣氛下攪拌18 h。反 應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層分 離后干燥(MgS(M，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(50 —100%乙腈)。收率34. 5mg。 MS-ESI: [M+H] + = 665. 4/667. 4;分 析HPLC: Rt = 10.16 min (非對映異構(gòu)體l)， 10.55 min (非對映異 構(gòu)體2)(方法3)非對映異構(gòu)體比例5:1實施例9AM3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氯甲基]-苯基} -2-(3-吡咯烷-l-基-丙 氨基)-乙酰胺將實施例3a所述產(chǎn)物(100mg)與3-吡咯烷-1-基-丙基胺(191 mg) 按照實施例3b所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率32 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+ = 718.6/720.6;分析HPLC: Rt = 7.24 min (方法2)。
實施例IOU-(爺基-甲基-氨基)-AM3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代 -7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯 基}-丙酰胺(a) . ^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基 -l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣曱基]-笨基}-丙烯酰向?qū)嵤├齦c的產(chǎn)物(l. 5 g)的二氯甲烷溶液中加入丙烯酰氯(222 Hl)和DIPEA (2, 38ml)。攪拌18h后，反應(yīng)混合物用水洗滌。有機(jī)層 分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。收率1.65g。 ESI-MS: [M+H〗+ =604. 2/606.2(b) , {3-(芐基-甲基-氨基)-滬D- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5, 6， 7， ^^^ziz^^lgA4z^&^Ak 苯基}-丙酰胺將實施例10a的產(chǎn)物(150 mg)和N-甲基-芐胺(300 mg)在THF (2.5 ml)中的混合物攪拌18 h。反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物溶解于乙酸乙 酯中，用水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSOj,過濾并真空濃縮。殘余 物通過制備性HPLC純化(IO — 90%乙腈，0.1% TFA)。收率34 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H〗+= 725. 4/727. 4;分析HPLC: Rt = 14. 32 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt - 14.58 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)實施例113- [雙-(2-甲氣基-乙基)-氨基] -滬(3- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基 -5-氣代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧甲基]-笨基)-丙酰胺標(biāo)題化合物按照實施例10b所述方法得到，由雙-(2-甲氧基-乙 基)-胺(319mg)和實施例10a的產(chǎn)物(150mg)出發(fā)。收率30 mg (TFA 鹽)。MS-ESI: [M+H〗+- 737. 4/739. 4;分析HPLC: Rt = 13.24min (方
法2)。實施例124- {3-溴-5-乙氧基-4- [ 3-(吡啶-2-基曱氧基)-芐氣基]-苯基} -2-甲基-5-氣代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氬-會啉-3-曱腈將實施例8e的產(chǎn)物(100 mg)、 2-曱基吡啶氯鹽酸鹽(31. 2 mg)和 CsC03 (124 mg)在DMF (7 ml)中的混合物在60。C和氮氣氛下攪拌18 h。 反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層 分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(O —100%乙腈，0.1%TFA)。收率19. 6 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H] + =642. 1/644.1;分析HPLC: Rt = 17.24 min (方法2)。實施例134- {3-溴-5-乙氧基-4- [3- (4-氟-芐氧基)-芐氧基]-苯基)-2-曱基 -5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物按照實施例12所述方法得到，由4-氟-芐基溴(23. 7 M l)和實施例8e的產(chǎn)物(IOO mg)出發(fā)。殘余物通過制備性HPLC純化 (50 —畫乙腈)。收率58. 9mg。 MS-ESI: [M+H] += 659. 2/661. 2; 分析HPLC: Rt = 14.38 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 14.90 min (非 對映異構(gòu)體2)(方法3)。非對映異構(gòu)體比例5:1實施例144一{3—溴—4一[3-(2-二乙氨基-乙氧基)-芐氣基]-5-乙氧基-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4, 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈標(biāo)題化合物按照實施例12所述方法得到，由2-二乙氨基乙基氯 鹽酸鹽(32. 7 mg)和實施例8e的產(chǎn)物(IOO mg)出發(fā)。殘余物通過制備 性HPLC純化(O — 100%乙腈，0. 1%TFA)。收率62. 9 mg (TFA鹽)。 MS-ESI: [M+H]+- 650.4/652.4; 分析HPLC: Rt = 13.35 min (非對 映異構(gòu)體l)， Rt - 13.70 (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。
實施例152-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯氧基} -X ^二甲基-乙酰胺標(biāo)題化合物按照實施例12所述方法得到，由2-氯-^^二甲基乙 酰胺(19. 6 jal)和實施例8e的產(chǎn)物(IOO mg)出發(fā)。殘余物通過制備 性HPLC純化(O — 100%乙腈)。收率53.8 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 636.4/638.4 ;分析HPLC: Rt = 20. 44 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt -20. 77 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例5:1實施例164- {3-溴-5-乙氧基-4- [3- (2-曱氧基-乙氧基) -芐氧基]-苯基} -2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例8e的產(chǎn)物(100mg)、 2-曱氧基乙醇(29 ju 1)、偶氮二羧 酸二乙酯(57 m 1)和結(jié)合聚合物的三苯基膦(122mg)在二氯甲烷(6ml) 中的混合物在氮氣氛下攪拌54 h。反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮。殘余 物通過制備性HPLC純化(50 — 100%乙腈)。收率15 mg。 MS-ESI: [M+H]+ - 609.2/611.2;分析HPLC: Rt = 7.66 min (方法3)。實施例174- {3-溴-5_乙氧基-4- [3- (2-嗎啉-4-基-2-氧代- 乙氧基)-芐氧 基]-苯基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈(a) {3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯氧基}-乙酸將實施例8f的化合物(620 mg)在二氯曱烷(45 ml)和三氟乙酸(5 ml)中的混合物攪拌4 h。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗 滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSO,)，過濾并真空濃縮。收率553 mg。MS-ESI: [M+H]+ = 609. 2/611.2(b). 4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-
芐氧基]-苯基}-2-曱基-5-氣代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例17a所述化合物(79 mg)與嗎啉(34 jul)和TBTU (62 mg) 按照實施例6d所述方法進(jìn)行偶聯(lián)。收率50. 5mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 678.4/680.4;分析HPLC: Rt = 16.29 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 16.65 (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例5:1實施例182-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧甲基]-苯氧基} - A^噻吩-2-基甲基-乙酰胺將實施例17a所述化合物(75 mg)與2-噻吩曱胺(38 pl)和TBTU (59 mg)按照實施例6d所述方法進(jìn)行偶聯(lián)。殘余物通過制備性HPLC純化 (40 — 100%乙腈)。收率45.7mg。 MS-ESI: [M+H] += 704. 4/706. 4; 分析HPLC: Rt = 6.96 min (方法3)。實施例19f {2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -2-吡咯烷-l-基-乙酰(a) . 3-溴-5-乙氧基-4- (2-硝基-芐氧基)-苯曱醛將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(5 g)使用2-硝基芐基溴(4. 85g) 按照實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。收率7. 88g。 MS-ESI: [M+H] + =380/382(b) . 4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-硝基-芐氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由實施例19a的產(chǎn)物 (7.88 g)、 3-氨基巴豆腈(L7 g)和5-丙基環(huán)己烷-1，3-二酮(3.2 g) 出發(fā)。收率8.54 g。 MS-ESI: [M+H]+ - 580.2/582.2(c) . 4-[4-(2-氨基-芐氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-會啉-3-曱腈在0。C下，將鋅粉(9. 01 g)分成數(shù)份加入至實施例19c的產(chǎn)物(6. 9 g) 和乙酸(5.9 ml)的THF (150 ml)溶液中。在0。C下攪拌1 h，在室溫下 攪拌2h后，反應(yīng)混合物過濾，用二氯曱烷稀釋，用飽和NaHC03和鹽水 洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04),過濾并真空濃縮。收率3.66 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 550. 2/552.2(d) . 2-溴{2- [2-溴-4- (3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-奮啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-乙酰胺將溴乙酰氯(O. 546 ml)與實施例19c的產(chǎn)物(1. 2 g)按照實施例3a 所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率1.36 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 626.2/628.2(e) . AM2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1, 4， 5， 6， 7, 8-六氫-全啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-2-吡 咯烷-l-基-乙酰胺將實施例19d的產(chǎn)物(136 mg)和吡咯烷(181 jul)在THF (5 ml)中 的混合物攪拌54 h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaHC03 和鹽水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO,)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備 性HPLC純化(IO — 100%乙腈，0. 1%TFA)。收率51. 8 mg (TFA鹽)。 MS-ESI: [M+H]+ = 661.4/663.4;分析HPLC: Rt = 13.58 (方法2)實施例20^~{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基} -2- [ (2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺標(biāo)題化合物按照實施例19e所述方法制備，由實施例19d的產(chǎn)物 (136 mg)和M^ 〃-三曱基-乙烷-1，2-二胺(277 Ml)出發(fā)。收率41 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+= 690. 4/692. 4;分析HPLC: Rt = 12. 14 min (非對映異構(gòu)體l), Rt = 12.46 (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非 對映異構(gòu)體比例7:1
實施例214- [ 3-溴-5-乙氧基-4- (2-甲硫基-嘧啶-4-基曱氣基)-苯基]-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈(a) . 5-溴-2-曱硫基-嘧啶-4-羧酸在5。C下，將三乙胺(16. 9 ml)逐滴加入至mucobromic acid (10.31 g)和2-甲基-異硫脲(11. 13 g)的水(200 ml)溶液中。在5。C下攪拌3 h 后，反應(yīng)混合物溫?zé)?室溫)，繼續(xù)攪拌54 h。反應(yīng)混合物用濃HC1 (33%) 酸化。標(biāo)題產(chǎn)物過濾得到。收率4.1 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 249/251(b) . 2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸將實施例21a的產(chǎn)物(517 mg)在甲醇(25 ml)中、在PARR裝置中、 在K0H (260 mg)和10。/D Pd-BaS04 (260 mg)存在下氫化4 h。反應(yīng)混合 物用decalite過濾，用曱醇(溫?zé)?洗滌。濾液濃縮至初始體積的50%， 然后加入濃HC1 (33W至pH 1。濾出沉淀(KBr),母液真空濃縮。殘余 物由二喁烷重結(jié)晶。收率200 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 170(c) . 2-曱硫基-嘧啶-4-基)-曱醇在0。C下，將草酰氯(295 ul)加入至DMF (91.2 jLil)的二氯甲烷 (2 ml)溶液中。在0。C下攪拌1 h后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物溶 解于乙腈(2 ml)和THF (3ml)中，然后在0。C和氮氣氛下分批加入實施 例21b的產(chǎn)物(200 mg)。在0。C下攪拌15 min后，反應(yīng)混合物冷卻 (-78。C)，加入2M NaBH4的DMF (590 pl)溶液。在-20。C下攪拌3 h后， 反應(yīng)混合物用2N HC1猝滅，真空濃縮。殘余物溶解于水中，殘余溶液 使用2N NaOH調(diào)節(jié)至pH 11,然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層分離后干燥 (MgS0j，過濾并真空濃縮。收率180 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 156(d) . 3-溴-5-乙氧基-4- (2-曱硫基-嘧啶-4-基曱氧基)-苯曱醛 將實施例21c的產(chǎn)物(180 mg) 、 3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(289mg)、聚合物結(jié)合的三苯基膦(393 mg)和偶氮二羧酸二乙酯(186y 1) 在二氯曱烷(25 ml)中的混合物攪拌18 h。反應(yīng)混合物濾出后，濾液真 空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色i普法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=3/2 (v/v)
作為洗脫劑。收率98 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 383/385(e). 4- [3-溴-5-乙氧基-4- (2-甲硫基-嘧啶-4-基甲氧基) -苯 基]_2-曱基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5， 6, 7, 8-六氫-會啉-3-甲腈標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由實施例22d的產(chǎn)物(49 mg)、 3-氨基巴豆腈(11 mg)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮(20 mg)出發(fā)。 殘余物通過制備性HPLC純化(O — 100%乙腈，0.1% TFA)。收率24 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H] + = 583. 2/585. 2;分析HPLC: Rt = 25. 06 fflin (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 25.51 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。 非對映異構(gòu)體比例4:1實施例22呋喃-2-羧酸{2- [2-溴-4- (3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基] -苯基}-酰胺將實施例19c的產(chǎn)物(IOO mg)、 2-呋喃曱酰氯(36 ml)和DIPEA (159 lil)在二氯曱烷(5 ml)中的混合物攪拌16 h。反應(yīng)混合物用二 氯曱烷稀釋，用飽和NaHCOr洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSOJ ，過濾并 真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(20 — 100%乙腈)。收率67 mg。 MS-ESI: [M+H] + = 644. 4/646. 4;分析HPLC: Rt - 20. 19 min (方 法1)。實施例23^{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基] -苯基}-丙烯酰胺將實施例19c的產(chǎn)物(100 mg)與丙烯酰氯(29 pl)在DIPEA (159 M 1)存在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率51. 1 mg。MS-ESI: [M+H]+ - 604.4/606.4;分析HPLC: Rt = 19.01 min (非對映異構(gòu)體 1)， Rt = 19.42 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例 9: 1 實施例24環(huán)丙烷羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣曱基]-苯基}-酰胺將實施例19c的產(chǎn)物(100 mg)與環(huán)丙烷羰基氯(33 ial)在DIPEA (159 yl)存在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率52. lmg。 MS-ESI: [M+H]+ = 618.2/620.2;分析HPLC: Rt - 20.30 min (非對 映異構(gòu)體l)， Rt = 20.71 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異 構(gòu)體比例7:1實施例252-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -奮啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -氨曱酸曱酯將實施例19c的產(chǎn)物(100 mg)與氯甲酸甲酯(28 mD在DIPEA (159 ial)存在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率65. 9 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 608.2/610.2;分析HPLC: Rt = 21.37 min (非對 映異構(gòu)體l)， Rt = 21.87 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異 構(gòu)體比例11:1實施例262-[2-溴_4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-氨甲酸異丁酯將實施例19c的產(chǎn)物(100 mg)與氯曱酸異丁酯(47 /al)在DIPEA (159 jal)存在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率70 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 650. 4/652.4;分析HPLC: Rt= 26.84 min (非對映 異構(gòu)體)，Rt - 27.26 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體 比例7:1實施例27 2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-吹喃-3-羧酸甲酯(a) . 2- (2-溴-6-乙氧基-4-甲?；?苯氧曱基)-呋喃-3-羧酸甲將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(123 mg)使用2-溴甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(109 mg)按照實施例la所迷方法進(jìn)行烷基化。收率191 mg。 MS-ESI: [M+H]+ - 383/385(b) . 2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-呋喃-3-羧酸 曱酯標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由實施例27a的產(chǎn)物(191 mg)、 3-氨基巴豆腈(41 mg)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮(77 mg)出發(fā)。 殘余物通過制備性HPLC純化(IO — 90%乙腈)。收率168 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 583/585;分析HPLC: Rt = 23.06 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt =23.43 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1實施例28丙烷-l-磺酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-酰胺將丙烷-1-磺酰氯(31 jil)和吡啶(44 m D加入至實施例19c的 產(chǎn)物(IOO mg)的二氯甲烷(3 ml)溶液中。攪拌18 h后，反應(yīng)混合物用 二氯曱烷稀釋，用飽和NaHC03洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSOj，過濾 并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(20 — 100%乙腈)。收率 52. 7mg。 MS-ESI: [M+H]+= 656. 4/658. 4;分析HPLC: Rt - 22. 36 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 22.72 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非 對映異構(gòu)體比例7:1實施例294-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氣曱基]-(2-甲氧基- 乙基)-苯甲酰胺(a) . 4- (2-溴-6-乙氧基-4-甲?；?苯氣甲基)-苯甲酸曱酯將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯曱醛(4 g)使用4-溴甲基-苯甲酸曱酯 (3.73 g)按照實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。收率6.4 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 393/395(b) . 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氣代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧曱基]-苯甲酸曱酯標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由施例29a的產(chǎn)物(6. 4 g)、 3-氨基巴豆腈(1.34 g)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮(2. 51 g)出發(fā)。 收率6.74 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 593/595(c) . 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4, 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氡甲基] -苯甲酸將實施例29b的產(chǎn)物(6. 5 g)和2N NaOH (11. 3 ml)在二喁烷(400 ml) 中的混合物在50。C下攪拌18 h。反應(yīng)混合物傾入水，加入W HC1直到 pH2，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾 并真空濃縮。收率6.4 g。 MS-ESI: [M+H]+ - 579/581(d) . 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基](2-甲氧基-乙基)-苯曱酰度將實施例29c所述化合物(100 mg)與2-甲氧基-乙胺(44 " 1)和 TBTU (82mg)按照實施例6d所述方法進(jìn)行偶聯(lián)。收率70mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 636.4/638.4;分析HPLC: Rt - 19.25 min (非對映異構(gòu)體 1)， 19. 55min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1 (HPLC)實施例304- {3-溴_5-乙氣基-4- [3-(異丁氨基-曱基) -芐氧基]-苯基} -2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1, 4, 5， 6, 7, 8-六氫-喹啉-3-曱腈(a). 4-(3-溴-5-乙氣基-4-羥基-苯基)-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由3-溴-5-乙氧基-4-羥 基-苯曱醛(6 g)、 3-氨基巴豆腈(2.01 g)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮 (3.8g)出發(fā)。反應(yīng)混合物冷卻(0。C)，標(biāo)題化合物濾出后，用乙醇(冷) 洗滌。收率6.3 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 445/447(b) . 4-[3-溴-4- (3-溴甲基-芐氧基)-5-乙氣基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氬-會啉-3-甲腈將實施例30a的產(chǎn)物(1.96 g)、 oc， ot，-二溴-間二曱苯(9. 31 g) 和環(huán)3 (1.22 g)在DMF (100 ml)中的混合物在60。C和氮氣氛下攪拌2 h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī) 層干燥(MgS0J，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色鐠法處理，使用庚 烷/乙酸乙酯=1/2 (v/v)。收率2.52 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 627.4/629.4/631.4;分析HPLC: Rt = 17.71 min (非對映異構(gòu)體l)， 18. 07min (非對映異構(gòu)體2)(方法6)。非對映異構(gòu)體比例4:1(c) . 4-U-溴-5-乙氧基-4-[3-(異丁氨基-曱基)-芐氧基]-苯 基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例30b的產(chǎn)物(100 mg)和異丁胺(79y 1)在乙腈(5 ml)中的 混合物攪拌18 h。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶解于二氯曱烷中， 用飽和NaHCOr冼滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘 余物通過制備性HPLC純化(O — 100%乙腈，0. 1°/ TFA)。收率76 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H〗+= 620. 4/622. 4;分析HPLC: Rt = 13. 56 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 13.85 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非 對映異構(gòu)體比例3:1實施例314- [3-溴-5-乙氧基-4- (3- {[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-芐氧 基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4, 5， 6, 7, 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物按照實施例30c所述方法制備，由實施例30b的產(chǎn)物 (100 mg)和4-(氨甲基)吡啶(81p 1)的乙腈(5 ml)溶液出發(fā)。收率41 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+ - 655.2/657.2;分析HPLC: Rt = 8.08 min (方法2)。非對映異構(gòu)體比例3:1實施例324- [4- (3-氨基曱基-芐氣基)-3-溴-5-乙氣基-苯基]-2-甲基-5-氣 代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氬-壹啉-3-曱腈(a) . 4- [4= (3=疊氮曱基-節(jié)氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈將實施例30b的產(chǎn)物(250 mg)和NaN3 (78 mg)在DMF (10 ml)中的 混合物攪拌2h。反應(yīng)混合物傾入水，濾出沉淀，用水洗滌并真空千燥 (50。C)。收率197 mg。 MS-ESI: [M+H〗+ = 590.4/592.4;分析HPLC: Rt = 23.72 min (非對映異構(gòu)體l)， Ry - 24.12 min (非對映異構(gòu)體 2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例3.5:1(b) . 4-[4-(3-氨基甲基-芐氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-曱腈將實施例32a的產(chǎn)物(133 mg)、聚合物結(jié)合的三苯基膦(150 mg) 和10滴水在THF/二氯甲烷- 2: 1 (v/v)中的混合物在40。C下攪拌18 h。 反應(yīng)混合物過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(0 — 100% 乙腈，0.1% TFA)。收率197 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+ = 564.2/566.2;分析HPLC: Rt = 10.31 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 10. 58 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例3:1實施例334- [ 3-溴-5-乙氧基-4- (3-羥甲基-芐氧基) -苯基]-2-曱基-5-氧代 -7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例30b的產(chǎn)物(100 mg)和CaC03 (80 mg)在二哺烷/水=1/1 (v/v)中的混合物在100。C下攪拌18 h。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋， 然后加入2N HC1。有機(jī)層分離后，用飽和NaHC(V洗滌，干燥(MgS04), 過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(20 — 100%乙腈)。
收率44 mg。 MS-ESI: [M+H〗+ = 565. 2/567. 2;分析HPLC: Rt-15.96 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt - 16.33 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。 非對映異構(gòu)體比例4:1實施例341-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -3-曱基-脲將實施例19c的化合物和4-硝基苯基氯代甲酸酯(55 nig)在二氯甲 烷(4 ml)中的混合物攪拌2 h。加入甲胺(2.7ml， 2M THF溶液)，繼續(xù) 攪拌3h。反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，用飽和NaHC03洗滌。有機(jī)層分 離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(20 —100%乙腈)。收率54 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 607.2/609.2;分 析HPLC: Rt = 15.88 min (非對映異構(gòu)體l), Rt = 16.18 min (非對 映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例8:1實施例35哌嗪-1-羧酸{2- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-酰胺標(biāo)題化合物按照實施例34所述方法制備，由實施例19c的產(chǎn)物(15 0 mg)、 4-硝基苯基氯代曱酸酯(55 mg)和哌嗪(469 mg)出發(fā)。殘余物通 過制備性HPLC純化(O — 100%乙腈，0.1% TFA)。收率69 mg (TFA 鹽)。MS-ESI: [M+H]+= 662. 2/664. 2;分析HPLC: Rt = 11. 70 min (非 對映異構(gòu)體l)， Rt = 12.04 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映 異構(gòu)體比例5:1實施例36^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-芐基} -3， 3-二甲基-丁酰胺 將實施例32b的產(chǎn)物(100mg)與叔丁基乙酰氯(27 ja l)按照按照實
施例Id所述方法進(jìn)行偶聯(lián)。收率33.5 mg。 MS-ESI: [M+H]+ -662.4/664.4;分析HPLC: Rt = 21.26 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 21.54 min (非對映異構(gòu)體2)(方法1)。實施例37{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5, 6, 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-芐基}-氨甲酸乙酯將實施例32b的產(chǎn)物(100 mg)與氯甲酸乙酯(19 yl)在DIPEA (93 lil)存在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。收率37mg。 MS-ESI: [M+H〗+ = 636.2/638.2;分析HPLC: Rt = 19.81 min (非對映異構(gòu)體 1)， Rt- 20. 14 min (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例 4. 5: 1實施例38{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-吡啶-2-基}-氨甲酸曱酯(a) . 4- (2-氨基-吡啶-3-基甲氧基)-3-溴-5-乙氣基-苯曱醛 將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯曱醛(490 mg)與(2-氨基-吡啶-3-基)-曱醇(250 mg)按照實施例21d所述方法進(jìn)行Mi tsunobu反應(yīng)。殘余 物經(jīng)硅膠色i普法處理，使用二氯甲烷/甲醇=99/1 (v/v)作為洗脫劑。 收率500 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 351/353。(b) . 4-[4-(2-氨基-吡啶-3-基曱氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物按照實施例lb所述方法制備，由實施例38a的產(chǎn)物(500 mg)、 3-氨基巴豆腈(116mg)和5-丙基環(huán)己烷-l，3-二酮(218 mg)出發(fā)。 收率290 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 551/553(c) . {3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l, 4， 5， 6， 7， 8-六氬-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-吡啶-2-基}-氨曱酸曱酯
將實施例38b的產(chǎn)物(50 mg)與氯甲酸曱酯(8 yl)在DIPEA (47 jul)存在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。殘余物通過制備性 HPLC純化(IO — 90%乙腈)。收率17mg。MS-ESI: [M+H]+ = 609/611; 分析HPLC: Rt = 13.82 min (非對映異構(gòu)體l), Rt = 14,08 min (非 對映異構(gòu)體2)(方法5)。非對映異構(gòu)體比例7:2實施例394-(3-溴-5-乙氧基-4-{3-[(1^咪唑-4-基曱基)-氨基]-芐氡 基}-苯基)-2-曱基-5-氣代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例lc的產(chǎn)物(100 mg)、 1^咪唑-4-曱醛(21 mg)、 NaC (25 mg)和乙酸(114jiil)在甲醇(3ml)中的混合物攪拌18 h。反應(yīng)混合 物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥 (MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(40 — 100% 乙腈)。收率13mg。 MS-ESI: [M+H] + = 550. 2/552. 2;分析HPLC: Rt - 7.27 min (方法l)。非對映異構(gòu)體比例4:1。實施例404-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4, 5， 6, 7, 8-六氫 一喹啉一4-基)—6-乙氧基-苯氧甲基]-薩(2-曱氧基-乙基)-苯磺酰胺(a) . 4 -溴甲基-苯磺酰氯在20X:下，將過氧苯曱酰(600 mg)加入至4-曱基-苯磺酰氯(9. 5 g) 和^溴代琥珀酰亞胺(8. 9 g)的1，2-二氯丙烷(60ml)溶液中。反應(yīng)混 合物在80'C下攪拌2 h。反應(yīng)混合物濃縮后，標(biāo)題化合物在由庚烷重 結(jié)晶后得到白色固體。收率2.26 g。(b) . 4-溴甲基-^ (2-曱氣基-乙基)-苯磺酰胺在20r下，將三乙胺(61 mg)加入至實施例40a的產(chǎn)物(135 mg) 的二乙醚(2 ml)溶液中。5分鐘后，加入2-曱氧基-乙胺(37 mg)。反 應(yīng)混合物在20。C下攪拌3h，真空濃縮。殘余物溶解于二氯曱烷(20ml) 中，用飽和NaHCOr冼滌數(shù)次。有機(jī)相分離后，干燥(MgS04)并真空濃縮。
得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色油狀物。收率120 mg。 MS-ESI: [M+H]+ -308/310。(c). 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7, 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-舲(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰在20。C下，將實施例40b的產(chǎn)物(120 mg)的DMF (3ml)溶液加入 至實施例30a的產(chǎn)物(222 mg)、 K2C03 (200 mg)和KI (10mg)的DMF (7 ml)懸浮液中。反應(yīng)混合物在20t:下攪拌16h,傾入10 ml飽和NaHC03， 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層濃縮后，溶解于二氯甲烷中，用水洗滌，干 燥(MgS04)并真空濃縮。通過制備性HPLC (0—90% CH3CN， 0.1% TFA) 得到標(biāo)題產(chǎn)物。收率22mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 672/674;分析HPLC: Rt = 21.31 min (方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1實施例414-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 一喹啉-4—基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-W， F二乙基-苯磺酰胺(a) . 4-溴曱基-^^二乙基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物參照實施例40b得到，由二乙胺(37 mg)和實施例40a 的產(chǎn)物(135 mg)出發(fā)。收率122 mg。 Rf (庚烷/乙酸乙酯(1/1， v/v)) =0.45。 MS-ESI: [M+H〗+ = 306/308。(b) . 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣甲基]-X薩二乙基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物參照實施例40c得到，由實施例41a的產(chǎn)物(122 mg) 和實施例30a的產(chǎn)物(222 mg)出發(fā)。收率79 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 670/672;分析HPLC: Rt- 26. 63 min (非對映異構(gòu)體l)， 26.93 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1實施例42AM3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-
六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-曱磺酰胺將實施例lc的產(chǎn)物(100 mg)使用甲磺酰氯(15 Ml)按照實施例28 所述方法進(jìn)行磺?；?。收率46 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 628/630;分 析HPLC: Rt = 20.76 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt - 21.01 min (非對 映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1實施例43噻吩-2-磺酸{3- [2-溴-4- (3-氰基-2-曱基-5-氣代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7, 8-六氬-全啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺將實施例lc的產(chǎn)物(100 mg)使用噻吩-2-磺酰氯(36 jal)按照實 施例28所述方法進(jìn)行磺酰化。收率70 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 696.2/698.2;分析HPLC: Rt = 23.75 min (方法2)。非對映異構(gòu)體 比例4:1實施例444-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4, 5， 6， 7， 8-六氫 -會啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧甲基]-苯磺酸異丙酯(a) .曱苯-4-磺酸異丙酯在0X:下，將4-曱基-苯磺酰氯(3.8 g)加入至2-丙醇(6. 12 ml) 的吡啶(6. 6 ml)溶液中。反應(yīng)混合物在0C下攪拌2 h，然后在20匸 下攪拌16h。反應(yīng)混合物傾入水(150 ml)，用二氯曱烷萃取。合并的 有機(jī)相用3MHC1水溶液和飽和NaHCOr冼滌。干燥(MgS04)后真空濃縮， 得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色油狀物。收率2. 89g。MS-ESI: [M+H]+ = 215。(b) . 4-溴甲基-苯磺酸異丙酯在20^C下，將過氧苯曱酰(48 mg)加入至實施例4"的產(chǎn)物("6 mg)和^"溴代琥珀酰亞胺(712 mg)的氘代氯仿(5 ml)溶液中。反應(yīng)混 合物在80X:下攪拌3 h。反應(yīng)混合物傾入20 ml飽和NaHC03，用二氯 甲烷萃取數(shù)次。合并的有機(jī)層干燥(MgSOj并真空濃縮。得到標(biāo)題產(chǎn)物， 為淺黃色油狀物。收率1. 06 g。
(c). 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5, 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基] -苯磺酸異丙酯標(biāo)題化合物參照實施例40c得到，由實施例44b的產(chǎn)物(293 mg) 和實施例30a的產(chǎn)物(400 mg)出發(fā)。收率38 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 657/659;分析HPLC: Rt = 22. 64 min (非對映異構(gòu)體1) ， Rt = 22. 64 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例10:1實施例453- [2-溴-4- (3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5, 6， 7, 8-六氫 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-^甲基-苯磺酰胺(a) . 3 -溴曱基-苯磺酰氯標(biāo)題化合物參照實施例40a得到，由3-甲基-苯磺酰氯(8. 5 g)、 薩溴代琥珀酰亞胺(8. 9 g)和過氧苯曱酰(600 mg)得到，以氖氯仿(20 ml)為溶劑。收率3.1 g。(b) . 3-溴曱基-^曱基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物參照實施例40b得到，由甲胺(105 mg)和實施例45a 的產(chǎn)物(269 rag)和實施例30a的產(chǎn)物(200 mg)出發(fā)。收率220 mg。 MS-ESI: [M-Me]— - 250/252(c) . 3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-^曱基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物參照實施例40c得到，由實施例45b的產(chǎn)物(220 mg) 和實施例30a的產(chǎn)物(200 mg)出發(fā)。收率17 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 628/630;分析HPLC: Rt = 20.7 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 20.7 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例10:1實施例464- {3-溴-5-乙氧基-4- [3- (嗎啉-4-磺?；?-芐氧基]-苯基} -2-曱 基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-曱腈(a). 4-(3-溴甲基-苯磺?；?-嗎啉 標(biāo)題化合物參照實施例40b得到，由嗎啉(137 yl)和實施例45a 的產(chǎn)物(269 mg)出發(fā)。收率280 mg。(b). 4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(嗎啉-4-磺?；?-爺氧基]-苯 基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-會啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例40c得到，由實施例46a的產(chǎn)物(280 mg) 和實施例30a的產(chǎn)物(200 mg)出發(fā)。收率63 mg。 MS-ESI: [M+H]+ -684/686;分析HPLC: Rt = 22. 84 min (方法2)。非對映異構(gòu)體比例 10: 1實施例474-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -奮啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯磺酸在20t:下，將KI (91 mg)的水(O. 5 ml)溶液加入至實施例44c 的產(chǎn)物(37 mg)的丙酮(0. 5 ml)溶液中。反應(yīng)混合物在60X:下攪拌16 h， 傾入水(15 ml)。蒸發(fā)除去丙酮后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取數(shù)次。 有機(jī)相合并后，干燥(MgSO,)并濃縮。通過制備性HPLC (0—90%CH3CN， 1% TFA)得到標(biāo)題產(chǎn)物。收率7 mg。 MS-ESI: [M+H] + = 617/615;分 析HPLC: Rt = 14.31 min (非對映異構(gòu)體1)， Rt = 14.65 min (非 對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例6:4 (HPLC)實施例48AM4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-曱磺酰胺(a) . (4-羥甲基-苯基)-氨曱酸9F芴-9-基曱基酯 將(4-氨基-苯基)-甲醇(500 mg)、 Fmoc-Cl (1.2 g)和吡啶(l ml)在THF (15 ml)中的混合物攪拌l h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用 水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物由二氯 曱烷重結(jié)晶。收率470 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 346。 將亞硫酰氯(1.03 ml)的二氯曱烷(5 ml)溶液逐滴加入至實施例 48a的產(chǎn)物(460 mg)的二氯曱烷(10 ml)溶液中。攪拌2 h后，反應(yīng)混合 物真空濃縮。收率476 mg。 Rf - 0, 75 (庚烷/乙酸乙酯=1/2 (v/v)(c) . {4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7, 8 -六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸9f芴-9-基 甲基酯將實施例48b的產(chǎn)物(100 mg)、實施例30a的產(chǎn)物(122 mg^K2C03 (114 mg)在DMF (5 ml)中的混合物攪拌4 h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀 釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSOj，過濾并真空濃縮。 收率233 mg MS-ESI: [M+H]+ = 772.4 /774. 4(d) . 4-[4-(4-氨基-芐氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-會啉-3-腈將哌啶(335 jal)的二氯甲烷(5 ml)溶液逐滴加入至實施例48c的 產(chǎn)物(223 mg)的二氯曱烷(5 ml)溶液中。攪拌2 h后，反應(yīng)混合物真空 濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=1/4 (v/v) 作為洗脫劑。收率55 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 550.2/552.2(e) . AM4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氬-全啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-曱磺酰趁將甲磺酰氟(8 jal)和吡啶(21 ja 1)加入至實施例48d的產(chǎn)物(50 mg)的二氯甲烷(2 ffll)溶液中。攪拌2 h后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀 釋，用水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSO》，過濾并真空濃縮。殘余物 通過制備性HPLC純化(10 — 100%乙腈)。收率11 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 628/630;分析HPLC: Rt = 19.78 min。非對映異構(gòu)體比例 8: 1實施例49^{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-4-基)-6-甲氧基-苯氧曱基]-苯基}-曱磺酰胺(a) . 4-(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-甲腈標(biāo)題化合物參照實施例lb得到，由3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯甲 醛(3. 0 g) 、 3-氨基巴豆腈(1. 08 g)和5-丙基環(huán)己烷-1， 3-二酮(1. 98 g) 出發(fā)。收率4.8 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 431/433。(b) . 4-[3-溴-5-曱氧基-4-(2-硝基-芐氣基)-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例30b得到，由l-浹曱基-2-硝基-苯(200 mg) 和實施例49a的產(chǎn)物(400 mg)出發(fā)。收率384 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 566/568;分析HPLC: Rt - 24. 50 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt - 24. 95 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例10:1(c) . 4-[4-(2-氨基-爺氧基)_3-溴-5-曱氧基-苯基]-2-甲基-5-氣代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例19c得到，由實施例49b的產(chǎn)物(300 mg) 出發(fā)。收率289 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 536/538;分析HPLC: Rt = 17. 45 min (非對映異構(gòu)體1)， Rt = 17. 91 min (非對映異構(gòu)體2)(方 法2)。非對映異構(gòu)體比例10: 1(d) . AM2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-甲氧基-苯氧曱基]-苯基}-曱磺酰 度標(biāo)題化合物參照實施例28得到，由實施例49c的產(chǎn)物(IOO mg) 和甲磺酰氯(20 nil)出發(fā)。收率61 mg。 MS-ESI: [M+H]+= 614/616; 分析HPLC: Rt = 22.20 min (方法2)。非對映異構(gòu)體比例15:1實施例50{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氣代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氣曱基]-苯基}-氨甲酸烯丙酯 (a). (4-羥曱基-苯基)-氨曱酸烯丙酯將Alloc-Cl (537 g)的二氯甲烷(5 ml)溶液逐滴加入至(4-氨基-
苯基)-甲醇(500 mg)和吡啶(5 ml)的二氯甲烷(5 ml)溶液中。攪拌2 h 后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機(jī)層分離后干燥 (MgSO,)，過濾并真空濃縮。由二氯曱烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(243 mg)。母液經(jīng)硅膠色傳法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=1/1 (v/v)作為 洗脫劑，又得到245 mg標(biāo)題化合物。收率488 mg。 (b). (4-氯甲基-苯基)-氨甲酸烯丙酯標(biāo)題化合物參照實施例48b制備，由實施例50a的產(chǎn)物(480 mg)和 亞硫酰氯(l. 7ml)出發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色傳法處理，使用庚烷/乙酸乙 酯=1/1 (v/v)作為洗脫劑。收率310 mg。(c). {4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-笨基}-氨甲酸 烯丙酉旨標(biāo)題化合物參照實施例48c制備，由實施例50b的產(chǎn)物(300 mg)和 實施例30a的產(chǎn)物(593 mg)出發(fā)。收率333 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 634.4/636.4;分析HPLC: Rt = 24.99 min (方法2)。實施例514-[3-溴-5-乙氧基-4-(l-甲磺酰基-lF吡咯-2-基曱氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-腈(a) . l-曱磺?；?lf吡咯-2-曱醛(carbaldehyde) 將吡咯-2-甲醛(500 mg)的THF (5 ml)溶液加入至NaH (252 mg，60。/。油分散體)的THF (15ml)懸浮液中。攪拌15min后，逐滴加入甲磺 酰氯(570 jli1)的THF (5 ml)溶液。攪拌l h后，加入水(25 ml)，蒸 發(fā)除去THF。殘余物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌。 有機(jī)層分離后千燥(MgSO,)，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色鐠法處 理，使用庚烷/乙酸乙酯- 1/1 (v/v)作為洗脫劑。收率265 mg。(b) . (l-曱磺?；?lf吡咯-2-基)-曱醇在0°C下，將LiBH4 (1.15 ml， 2. OM THF溶液)逐滴加入至實施 例51a的產(chǎn)物(265 mg)的二乙醚(10 ml)溶液中。在0°C下攪拌30 min
后，加入水(2 ml)和乙酸(2 ml, 10%水溶液)。水層分離后，用二氯曱 烷萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，分離，干燥(MgS04)，過濾并真空濃 縮。收率205 mg。(c) . 2-氯甲基-l-曱磺?；?l^吡咯在0°C下，將甲磺酰氯(136 jal)逐滴加入至實施例51b的產(chǎn)物 (205 mg)和DIPEA (307 yl)的二氯曱烷(6 ml)溶液中。攪拌30 min 后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(30ml)稀釋，用冰水(30ml)、 10%HC1 (30 ml)和飽和NaHC0r洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。 收率252 mg。(d) . 4- [3-溴-5-乙氧基-4- (1-曱磺酰基-1 F吡咯-2-基甲氣基)-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例30a的產(chǎn)物(539 mg)使用實施例51c的產(chǎn)物(252 mg)按照 實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物通過制備性HPLC純化(40 — 100%乙腈)。收率363 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 602.4/604.4;分析 HPLC: Rt = 15.53 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 15.99 min (非對映 異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例11:1實施例52舲[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺(a) . 3-乙氧基-4-硝基-苯曱醛在20。C下，將碘乙烷(3.78g)加入至K2C03 (1.09 g)和3-羥基-4-硝基-苯甲醛(l. 0 g)的DMF (5ml)懸浮液中。反應(yīng)混合物在70。C下攪 拌18h，傾入水，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相合并后，干燥(MgSOJ 并真空濃縮。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體。收率1.17g。MS-ESI: [M+H] + =196。(b) . 4-(3-乙氧基-4-硝基-苯基)-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -l, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例lb得到，由實施例52a的產(chǎn)物(l. 16 g)、3-氨基巴豆腈(502 mg)和5-丙基環(huán)己烷-l， 3-二酮(920 mg)出發(fā)。收 率1. 24 g。 MS—ESI: [M+H]+ - 396。(c) . 4-(4-氨基-3-乙氧基-苯基)-2-曱基-5-氣代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例19c得到，由實施例52b的產(chǎn)物(1.2 g) 出發(fā)。收率1.1 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 366。(d) . 4-(4-氨基-3-溴-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-甲腈在0。C下，將溴(56 )jl)的二氯甲烷(5 ml)溶液緩慢加入至實施 例52c的產(chǎn)物(365 mg)和醋酸鈉(89 mg)在乙酸(10 ml)和二氯甲烷(5 ml)中的混合物中。反應(yīng)混合物在0°C下攪拌1 h，傾入水，然后用二 氯甲烷萃取。有機(jī)相合并后，千燥(MgSO,)并真空濃縮。經(jīng)快速柱色語 法處理(硅膠，庚烷/乙酸乙酯(1/4, v/v)， Rf = 0.55)后得到標(biāo)題化 合物。收率1.17 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 444/446。(e) . f [2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺在2(TC下，將2-硝基-苯曱酰氯(125 mg)緩慢加入至實施例52d的 產(chǎn)物(200 mg)和鳳^二甲基苯胺(172 jul)的THF (5 ml)溶液中。反 應(yīng)混合物在20'C下攪拌直到完全轉(zhuǎn)化，然后傾入飽和NaHC03，用乙酸 乙酯萃取。有機(jī)相合并后，干燥(MgSO,)并真空濃縮。標(biāo)題化合物通過 由乙腈重結(jié)晶得到。收率37 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 593/595;分析 HPLC: Rt = 17. 98 min (方法2)。實施例5 34- [3-溴-5-乙氧基-4- (l-三氟曱磺酰基-1^~吡咯-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氣代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈 (a). l-三氟甲磺?；?lf吡咯-2-曱醛在-78。C和氮氣氛下，將三氟甲磺酸酐(3. 2ml)逐滴加入至吡咯-2-羧甲醛(ca^boxyaldehyde) (1 g)和DIPEA (3. 67 ml)的二氯甲烷(100 ml)溶液中。在-78。C下攪拌攪拌5 min后，反應(yīng)混合物傾入飽和NaHC03 (200 ml)，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層分離后用水洗滌，干燥(MgS04), 過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色讒法處理，使用庚烷/乙酸乙酯= 2/1 (v/v)作為洗脫劑。收率675 mg。(b) . (l-三氟曱磺?；?1 F吡咯-2-基)-曱醇 標(biāo)題化合物參照實施例51b得到，由實施例53a的產(chǎn)物(300 mg)出發(fā)。收率361 mg(c) . 2-氯曱基-l-三氟曱磺?；?1F吡咯標(biāo)題化合物參照實施例51c得到，由實施例53b的產(chǎn)物(361 mg)出 發(fā)。收率391 mg(d) . 3-溴-5-乙氧基-4-(l-三氟曱磺?；?lf吡咯-2-基甲氣 基)-苯甲醛將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(387 mg)使用實施例53c的產(chǎn)物 (391 mg)按照實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物經(jīng)硅膠色i普法處 理，使用庚烷/乙酸乙酯=3/1 (v/v)作為洗脫劑。收率208 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 456.2/458.2(e) . 4- [3-溴-5-乙氧基-4-(l-三氟曱磺酰基-l^吡咯-2-基甲氣 基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例lb得到，由實施例53d的產(chǎn)物(208 mg)出 發(fā)。殘余物通過制備性HPLC純化(20 — 100%乙腈)。收率166 mg。 MS-ESI: [M+H]+ - 656.2/658.2;分析HPLC: Rt = 23.99 min (非對 映異構(gòu)體l)， Rt = 24.47 (非對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體 比例5:1實施例54 ' 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氣代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-全啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣甲基]-^曱基-苯甲脒(a). 4- [3-溴-4- (4-氰基-芐氣基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈
將實施例30a的產(chǎn)物(2. 5 g)使用a-溴-對甲苯甲腈(1.21 g)按照 實施例30b所述方法進(jìn)行烷基化。反應(yīng)混合物傾入水，用deca 1 i te過濾。 殘余物用水和二氯甲烷洗滌。有機(jī)層分離后用水和鹽水洗滌，干燥 (MgSO,),過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色語法處理，使用庚烷/乙 酸乙酉旨=3/1 (v/v)作為洗脫劑。收率2.6g。 MS-ESI: [M+H〗+-560 /562(b) . 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣甲基]-苯亞胺酸乙酯將HC1 (g)鼓泡通過實施例54a的產(chǎn)物(1.5 g)的乙醇(10 ml)溶液， 持續(xù)2 h。繼續(xù)攪拌2 h后，反應(yīng)混合物真空濃縮。收率1.62 g。(c) . 4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]- A^曱基-苯曱脒將實施例54b的產(chǎn)物(180 mg)、曱胺(126 jn 1， 8MEtOH溶液)和 三乙胺(126 ja l)在乙醇(l ml)中的混合物攪拌54 h。反應(yīng)混合物真空 濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化(IO — 90%乙腈.0. 1%TFA)。收 率56.5 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+ = 591/593;分析HPLC: Rt = 17. 8 min (方法4)。實施例552-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫 —喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-吡咯-l-羧酸叔丁酯(a) . 2-曱?；?吡咯-l-羧酸叔丁酯將吡咯-2-羧醛(750 mg)在NaH (410 mg， 60%油分散體)和Boc-0n (2.72 g)存在下，按照實施例51a所述方法進(jìn)行Boc?；?。殘余物經(jīng)硅 膠色鐠法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=2/1 (v/v)作為洗脫劑。收率 196. 2 mg。(b) . 2-羥甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯將實施例55a的產(chǎn)物(500 mg)使用LiBH4按照實施例51b所述方法進(jìn) 行還原。殘余物經(jīng)硅膠色i瞽法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=2/1 (v/v)作為洗脫劑。收率350 mg。(c) . 2-曱磺酰氧基曱基-吡咯-l-羧酸叔丁酯 將實施例55b的產(chǎn)物(350 mg)使用甲磺酰氯(210 ja l)按照實施例51c所述方法進(jìn)行磺酰化。反應(yīng)混合物用水、飽和NaHC03和鹽水洗滌。 有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。收率487 mg。(d) . 2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡咯-l-羧酸叔丁酯將實施例30a的產(chǎn)物(787 mg)使用實施例55c的產(chǎn)物(487 mg)按照 實施例la所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物通過制備性HPLC純化(20 — 100%乙腈)。收率61mg。MS-ESI: [M+H] += 624. 2/626. 2;分析HPLC: Rt = 29.35 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 29.70 min (非對映異構(gòu)體 2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1。實施例564- {3-溴-5-乙氧基-4-[(吡啶-3-基曱基)-氨基]-苯基} -2-甲基 -5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈在20。C下，將吡咬-3-醛(210 p 1)加入至實施例52d的產(chǎn)物(100 mg)和乙酸(127 jal)的甲醇(4 ml)溶液中。反應(yīng)混合物在20。C下攪拌 16 h，然后加入NaCNBH4 (142 mg)。反應(yīng)在20。C下攪拌24 h,傾入水， 用乙酸乙酯萃取。通過制備性HPLC (0->90% CH3CN， G. 1XTFA)得到標(biāo) 題產(chǎn)物。收率27 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H]+ = 535/537;分析HPLC: Rt = 8. 56 min (方法2)。實施例574- [3-溴-5-乙氧基-4- (2-硝基-芐氨基)-苯基]-2-曱基-5-氧代 -7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-甲腈標(biāo)題化合物參照實施例56得到，由2-辨基-苯甲醛(1. 93 g)和實施 例52d的產(chǎn)物(570 mg)得到。殘余物通過制備性HPLC純化(0—90% CH3CN)。收率610 mg。 MS-ESI: [M+H]+= 579/581: HPLC: Rt = 24. 35min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 24.85 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。 非對映異構(gòu)體比例9:1 (HPLC)實施例58^(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-曱磺酰胺(a) . 4-[4-(2-氨基-芐氨基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例19c得到，由實施例57的產(chǎn)物(550 mg) 出發(fā)。收率510 mg。
[M+H]+ = 549/551。(b) .薩(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， ^^z^ziz^lz^A^Z^lAlz^lz^lz 曱磺酰胺標(biāo)題化合物參照實施例28得到，由實施例58a的產(chǎn)物(130 mg)和甲 磺酰氯(20 pl)出發(fā)。收率31 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 627/629;分 析HPLC: Rt = 20.82 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 21.35 min (非對 映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1 (HPLC)實施例59(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-曱基}-苯基)-氨曱酸曱酯(a) . 4-[3-溴-5-乙氣基-4-(3-硝基-芐氨基)-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例56得到，由3-硝基-苯甲醛(1.93g)和實 施例52d的產(chǎn)物(570 rag)得到。收率630 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 579/581;分析HPLC: Rt - 23. 91 min (非對映異構(gòu)體1) ， Rt = 24. 32 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例6:1 (HPLC)(b) . 4- [4- (3-氨基-芐氨基)-3-溴-5_乙氧基-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈 標(biāo)題化合物參照實施例19c得到，由實施例59a的產(chǎn)物(570 mg) 出發(fā)。收率510 mg。
[M+H]+ = 549/551。(c). (3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-氨曱酸甲酯標(biāo)題化合物參照實施例25得到，由實施例59b的產(chǎn)物(130 mg) 和氯甲酸甲酯(24 jul)出發(fā)。收率29mg。MS-ESI: [M+H〗+- 607/609; 分析HPLC: Rt = 17.89 min (方法2)。實施例602-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫 -會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯甲脒；化合物與鹽酸(a). 4-[3-溴-4-(2-氰基-芐氧基)-5-乙氣基-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例30a的產(chǎn)物(2. 5 g)使用a-溴-鄰甲苯腈(1.21 g)按照實 施例54a所述方法進(jìn)行烷基化。收率2.44 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 560/562(b.) 2- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯曱脒；化合物與鹽酸將HC1 (g)鼓泡通過實施例60a的產(chǎn)物(200 mg)的乙醇(l ml)溶液， 持續(xù)l h。繼續(xù)攪拌2周后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物溶解于乙醇 中，加入NIW)Ac (83 mg)。攪拌18 h后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余 物經(jīng)硅膠色i瞽法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=1/1 (v/v)作為洗脫劑。 收率17.4 mg (HCl-salt)。 MS-ESI: [M+H]+ - 577/579;分析HPLC: Rt = 16.8 min (非對映異構(gòu)體l)(方法4)。實施例614- {3-溴-5-乙氧基-4- [3-(亞胺基-嗎啉-4-基-曱基)-芐氣基]-苯 基} -2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈
(a) . 4-[3-溴-4-(3-氰基-芐氣基)-5-乙氧基-苯基]-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-曱腈將實施例30a的產(chǎn)物(2. 5 g)使用a-溴-間甲苯曱腈(1.21 g)按照 實施例54a所述方法進(jìn)行烷基化。收率2. 6 g。 MS-ESI: [M+H]+= 560 /562(b) . 3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯曱亞胺酸乙酯標(biāo)題化合物參照實施例54b制備，由實施例61a的產(chǎn)物(1.5 g)出 發(fā)。收率1.62 g。(c) . 4-{3-溴-5-乙氣基-4-[3-(亞胺基-嗎啉-4-基-甲基)-芐氧 基]-苯基}-2-曱基-5-氣代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈標(biāo)題化合物參照實施例54c制備，由實施例61b的產(chǎn)物(180 mg)和 嗎啉(77.8 mg)出發(fā)。收率86.7 mg (TFA鹽)。MS-ESI: [M+H〗+ = 647/649;分析HPLC: Rt = 17.7 min (方法4)。實施例624- {3.-溴-4- [2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-芐氧基]-5-乙氧基-苯基)-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-3-甲腈(a) . AM2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基)-2, 4-二硝基-苯磺酰胺將2， 4-二硝基-苯磺酰氯(3. 2 g)和吡啶(3. 8 ml)加入至實施例19c 的產(chǎn)物(5 g)的二氯曱烷(30 ml)溶液中。攪拌3h后，反應(yīng)混合物傾入 水，用2N HC1酸化。有機(jī)層分離后，用飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī) 層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色語法處理， 使用庚烷/乙酸乙酯=1/2 (v/v)作為洗脫劑。收率5 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 780. 2/782. 2(b) . AM2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-查啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣甲基]-苯基}-戶環(huán) 丙基曱基-2， 4-二硝基-苯磺酰胺將偶氮二羧酸二異丙酯(102 u 1)逐滴加入至實施例62a的產(chǎn)物 (200 mg)、環(huán)丙烷甲醇(38.2 mg)和三苯基膦(134 mg)的THF (6 ml) 溶液中。攪拌IO min后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色傳法 處理，使用庚烷/乙酸乙酯=1/2 (v/v)作為洗脫劑。收率158 mg。 ESI-MS: [M+H]+ = 834. 4/836.4(c). 4-{3-溴-4-[2-(環(huán)丙基曱基-氨基)-芐氧基]-5-乙氧基-苯 基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7, 8-六氫-會啉-3-甲腈將實施例62b的產(chǎn)物(158 mg)和丙胺(200 jal)在二氯甲烷(10 ml) 中的混合物攪拌l h。反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物通過制備性HPLC 純化(10—90% CH3CN)。收率72 mg。 MS-ESI: [M+H] + = 604. 4/606. 4; 分析HPLC: Rt = 21.8 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 22.39 min (非 對映異構(gòu)體2)(方法l)。非對映異構(gòu)體比例6:1實施例634- {3-溴-5-乙氧基-4- [2- (3-甲基-丁氨基)-芐氧基]-苯基} -2-曱 基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈(a) , f {2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4, 5， 6， 7， ^^z^biz^Iz^A^Z^JE^lz^Iz^ilz 甲基-丁基)-2， 4-二硝基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物參照實施例62b得到，由實施例62a的產(chǎn)物(200 mg)和 異戊醇(56 pl)出發(fā)。收率205 mg。 MS-ESI: [M+H] + = 850. 4/852. 4(b) . 4-{3-溴-5-乙氧基-4-[2-(3-曱基-丁氨基)-爺氧基]-苯 基} -2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-全啉-3-甲腈標(biāo)題化合物參照實施例62c制備，由63a的產(chǎn)物(205 mg)出發(fā)。 收率66. 7mg。MS-ESI: [M+H〗+ = 620. 4/622. 4;分析HPLC: Rt-23.61 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 24.05 min (非對映異構(gòu)體2)(方法5)。 非對映異構(gòu)體比例5:1 實施例64{2-[2-溴-6-乙氧基-4-(2-甲基-3-硝基-5-氧代-7-丙基 -1， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-苯氣甲基]-苯基}-氨曱酸曱酯(a) . l-硝基-丙-2-酮在0。C下，將氫化鈉(60%油分散體)(1.28 g)加入至硝基甲烷 (1.95 g)的THF (25 ml)溶液中。反應(yīng)混合物在20X:下攪拌30分鐘， 然后加入至l-吡唑-l-基-乙酮(2. 72 g)的THF (25 ml)溶液中。反應(yīng) 混合物在60C下攪拌18 h。所形成的過濾后，溶解于水(50 ml)，使 用1 M HCl酸化至pH-3，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。有機(jī)相合并后， 干燥(MgSO,)并濃縮。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物。收率2.47 g。(b) . l-曱基-2-硝基-乙烯胺將實施例64a的產(chǎn)物(L 6 g)和N仏OAc (1.3 g)在曱苯(25 ml)中 的混合物加熱回流18 h，同時使用Dean-Stark裝置共沸除去水。反 應(yīng)混合物真空濃縮，經(jīng)硅膠色鐠法處理，使用庚烷/乙酸乙酯- 2/1 作為洗脫劑。收率10. 7 g(c) . (2-羥曱基-苯基)-氨甲酸曱酯將氨基芐醇(3 g)使用氯甲酸甲酯(1.9 ml)在DIPEA (12.8 ml)存 在下，按照實施例22所述方法進(jìn)行反應(yīng)。殘余物經(jīng)硅膠色謙法處理， 使用二氯甲烷/乙酸乙酯- 25/l作為洗脫劑。收率4.19 g。(d) . (2-氯曱基-苯基) -氨曱酸甲酯標(biāo)題化合物參照實施例48b制備，由實施例64c的產(chǎn)物(4. 19 g)和 亞硫酰氯(IO ml)出發(fā)。收率1.98 g。(e) . [2- (2-溴-6-乙氧基-4-曱?；?苯氧甲基)-苯基]-氨甲酸甲將3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯曱醛(614 mg)使用實施例64d的產(chǎn)物 (500 mg)按照實施例lb所述方法進(jìn)行烷基化。收率845 mg。(f) . {2- [2-溴-6-乙氧基-4- (2-曱基-3-硝基-5-氣代-7-丙基 -1 ， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-苯氣曱基]-苯基}-氨曱酸曱酯將實施例64e的產(chǎn)物(100 mg)與實施例64b的產(chǎn)物(28 mg)和5-丙基 環(huán)己烷-1， 3-二酮(41 g)按照實施例lb所述方法進(jìn)行反應(yīng)。殘余物通過 制備性HPLC純化(IO — 90%乙腈)。收率75 mg。 MS-ESI: [M+H] + = 628/630;分析HPLC: Rt = 26.22 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt - 26.67 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1實施例654-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-曱氧基-芐氧基)-苯基]-2-曱基-3-硝基 -7-丙基-4， 6， 7， 8-四氫-l^會啉-5-酮(a) . 4-(3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯基)-2-甲基-3-硝基-7-丙基 -4， 6， 7， 8-四氫-l^全啉-5-酮將實施例64b的產(chǎn)物(1 g)與3-溴-5-乙氧基-4-羥基苯甲醛(2. 57 g) 和5-丙基環(huán)己烷-1， 3-二酮(l. 61 g)按照實施例lb所述方法進(jìn)行反應(yīng)。 殘余物由二氯曱烷重結(jié)晶。收率2. 8g。 MS-ESI: [M+H]+ = 465/467(b) . 4- [3-溴-5-乙氧基-4- (3-甲氧基-爺氧基)-苯基]-2-甲基 -3-硝基-7-丙基-4， 6， 7， 8-四氫-lf喹啉-5-酮標(biāo)題化合物參照實施例30b得到，由實施例65a的產(chǎn)物(IOO mg) 和l-溴曱基-3-曱氧基-苯(50mg)出發(fā)。收率36 rag。 MS-ESI: [M+H] + =554/556;分析HPLC: Rt = 27. 18 min (非對映異構(gòu)體1) ， Rt - 27. 61 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例1:1實施例664-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-甲基-噻唑-4-基曱氧基) -苯基]-2-甲基 -3-硝基-7-丙基-4, 6， 7， 8-四氫-l^會啉-5-酮標(biāo)題化合物參照實施例30b得到，由4-氯曱基-2-曱基-蓬唑(37 mg)和實施例65a的產(chǎn)物(100mg)出發(fā)。收率27 mg。 MS-ESI: [M+H] + =574/576;分沖斤HPLC: Rt = 22.01 min (diast )， Rt = 22.50 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例1:1實施例67{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-乙酸甲酯將實施例30a的產(chǎn)物(196 mg)使用(4-溴曱基-苯基)-乙酸甲酯 (107 mg)按照實施例30b所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物通過制備性HPLC 純化(10—90%乙腈)。收率116 mg。 MS-ESI: [M+H]+= 607/609;分 析HPLC: Rt = 28.41 min (方法4)。實施例68{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸(a) . {4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氣代-7-丙基 -1， 4, 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氣甲基]-苯氧基}-乙酸 甲酯將實施例30a的產(chǎn)物(445 mg)使用(4-溴甲基-苯氧基)-乙酸曱酯 (259 mg)按照實施例67所述方法進(jìn)行烷基化。收率308 mg。 MS-ESI: [M+H〗+ - 623/625;分析HPLC: Rt - 23.67 min (方法2)。(b) . (4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基 -1， 4， 5， 6, 7， 8-六氫-奮啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯氧基}-乙酸將實施例68a的產(chǎn)物(230 mg)按照實施例6c所述方法進(jìn)行皂化。收 率166 mg。 MS-ESI: [M+H]+= 609/611;分析HPLC: Rt = 19. 32 min。實施例69^(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氨基]-曱基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺 (a).舲(3-氰基-吡啶-2-基)-曱磺酰胺將2-氯-煙腈(2g)、 H2NS02Me (1, 73 g)和^0)3 (4. 44g)在DMF (100 ml)中的混合物在10(TC下攪拌18 h。反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物溶 解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后千燥(MgS04)，過濾 并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色謙法處理，使用二氯甲烷/甲醇=98/2 (v/v)作為洗脫劑。收率1.32 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 198.2(b) . ^ (3-曱?；?吡啶-2-基) 一曱磺酰胺將蘭尼鎳(2. 64 ml, 50。/。水懸浮液)加入至實施例69a的產(chǎn)物(1. 32 g)的曱酸(55 ml)溶液中。在100。C下攪拌3 h后，反應(yīng)混合物用decalite 過濾，用甲酸洗滌。濾液濃縮后，殘余物溶解于乙酸乙酯中，用飽和 NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgSOj，過濾并真空濃縮。殘 余物經(jīng)硅膠色傳法處理，使用庚烷/乙酸乙酯=2/1 (v/v)作為洗脫劑。 收率461 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 201.2(c) . ^(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氨基]-曱基}-吡咬-2-基)-曱磺酰胺將實施例52d的產(chǎn)物(200 mg)、實施例69b的產(chǎn)物(99 mg)和乙酸 (129 y 1)在曱醇(8 ml)中的混合物攪拌18 h，然后加入NaCNBH3 (141 mg)。繼續(xù)攪拌4 h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和NaHC03 和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物通 過制備性HPLC純化(10—90% CH3CN)。收率145 mg。 MS-ESI: [M+H] + =628/630;分析HPLC: Rt-10. 77min (非對映異構(gòu)體l)， Rt - 11. 17 min (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例9:1實施例704-[3-溴-4-(2，5-二甲基-2^吡唑-3-基曱氧基)-5-乙氧基-苯 基]-2-曱基-3-硝基-7-丙基-4， 6， 7， 8-四氫-lF喹啉-5-酮(a) . 5-氯甲基-l， 3-二曱基-l^-吡唑標(biāo)題化合物參照實施例48b制備，由(2， 5-二甲基-2i^吡唑-3-基)-甲醇(778 mg)和亞硫酰氯(2. 35 ml)出發(fā)。收率900 mg。(b) . 4- [3-溴-4-(2, 5-二甲基-2F吡唑-3-基甲氣基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-3-硝基-7-丙基-4， 6， 7, 8-四氫-lf喹啉-5-酮將實施例65a的產(chǎn)物(100 mg)使用實施例70a的產(chǎn)物(48 mg)按照實 施例30b所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物通過制備性HPLC純化(10 — 90%乙腈)。收率77. 3mg。 MS-ESI: [M+H]+ - 573/575;分析HPLC: Rt = 20.14 min (非對映異構(gòu)體l)， Rt = 20.64 min (非對映異構(gòu)體 2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例4:1實施例71[{2_ [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基-5-氣代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7, 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-5-三氟曱基-苯基}-甲磺酰胺(a) . 4- [3-溴-5-乙氧基-4- (2-硝基-4-三氟甲基-芐氣基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈將實施例30a的產(chǎn)物(778 mg)使用l-氯曱基-2-硝基-4-三氟曱基-苯 (419 mg)按照實施例3Ob所述方法進(jìn)行烷基化。殘余物經(jīng)硅膠色語法 處理，使用庚烷/乙酸乙酯=2/1 (v/v)作為洗脫劑。收率493. 9 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 648/650(b) . 4-[4-(2-氨基-4-三氟甲基-芐氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-全啉-3-曱腈將實施例71a的產(chǎn)物(431 mg)使用鋅粉(1.08 g)按照實施例19c所 迷方法進(jìn)行還原。收率400 mg。 MS-ESI: [M+H]+ = 618/620(c) ,滬{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧曱基]-5-三氟甲基-苯基)-二(曱磺)酰胺將實施例71c的產(chǎn)物(120mg)、甲磺酰氯(23 jul)和三乙胺(81 m 1)在二氯曱烷(2 ml)中的混合物在40。C下攪拌54 h。反應(yīng)混合物真空 濃縮。收率150 mg (粗產(chǎn)物)。ESI-MS: [M+H]+ = 774/776(d) . y\M2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-5-三氟甲基-苯基}-甲磺酰胺將實施例71c的粗產(chǎn)物(150 mg)和2M Na0H (1 ml)在二哺烷(2 ml) 中的混合物攪拌18h。反應(yīng)混合物用O. 5NHC1酸化，用乙酸乙酯稀釋， 用飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機(jī)層分離后干燥(MgS04),過濾并真空濃
縮。殘余物通過制備性HPLC純化(10—90% CH3CN)。收率32.4 mg。 MS-ESI: [M+H〗+ - 696/698;分析HPLC: Rt - 26.7 min (非對映異構(gòu) 體l)， Rt = 27. Omin (非對映異構(gòu)體2)(方法2)。非對映異構(gòu)體比例 1: 1實施例72^ {2_ [2-溴-4- ((4R， 7S) -3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-4， 5-二氟-苯 基)-甲磺酰胺(a) . (IS) -f [1- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-丁酰胺向(S) -l- (4-甲氧基-苯基)-乙胺(25 g)的二氯甲烷(60 mL)溶液中 加入TEA (20g)和DMPA (200 mg)。然后在30分鐘內(nèi)加入4-亞甲基-環(huán)氧丙烷-2-酮(16. 7 g)的二氯甲烷(60 ml)溶液，然后在20。C下攪拌 18 h?；旌衔镉?M HC1、 aq. NaHC03和aq. NaCl洗滌。有機(jī)層干燥 (MgSOj，過濾并真空濃縮。收率39.8 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 236(b) . (IS) - 3-氨基-丁-2-烯酸[1- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 向(S)-^[l-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-丁酰胺(10 g)的甲苯(800 ml)懸浮液中在20r下加入醋酸銨(10 g),反應(yīng)在100匸下、 DeanStark體系中加熱20h?；旌衔镎婵諠饪s，所得到的產(chǎn)物在接下 來的反應(yīng)步驟中直接使用不再進(jìn)一步純化。(c) . 4-(3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7, ^fc^ZJZ^lilglzilziiz^&4z^41z^k 酰胺將(S) -3-氨基-丁-2-烯酸[1- (4-曱氧基-苯基)-乙基]-酰胺(10 g) 、 3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯甲醛(10. 4 g)和5-丙基環(huán)己烷-l， 3-二 酮(6. 5 g)在乙醇(150 ml)中的混合物在80。C下攪拌18 hr?；旌衔镎?空濃縮。殘余物溶解于甲苯(100ml)和二氯曱烷(50ml)中，蒸發(fā)直到 形成沉淀。所得到的固體隨后在EtOAc中結(jié)晶。
收率12.9 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 597.4/599.4;分析HPLC Rt = 16. 70 (非對映異構(gòu)體1) Rt = 17. 55 (非對映異構(gòu)體2) Rt - 18. 81 (非 對映異構(gòu)體3) Rt - 19.74 (非對映異構(gòu)體4)(方法7)。非對映異構(gòu) 體比例非對映異構(gòu)體1:非對映異構(gòu)體2:非對映異構(gòu)體3:非對映異構(gòu) 體4 = 10: 1: 10: 1。(d) . (4S， 7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯基)-2-曱基-5-氣 代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-羧酸(lS)-[l-(4-甲氧基-苯 基)-乙基]-酰胺將實施例72c得到的立體異構(gòu)體混合物隨后通過硅膠色鐠法分 離，使用庚烷/乙酸乙酯2/8 -> 0/1 (v/v)作為洗脫劑。收率2.6gMS-ESI: [M+H] +- 597. 4/599. 4;分析HPLC Rt = 18. 81 (非對映異構(gòu)體3)(方法7)。非對映異構(gòu)體比例0:0:1:0(e) . (4R， 7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯基)-2-曱基-5-氧 代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-壹啉-3-曱腈將(4S, 7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯基)-2-曱基-5-氧代 -7-丙基-l， 4， 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-乙 基]-酰胺(實施例72d， 1.43 g)溶解于TFA (30 mL)中的溶液在75X: 下攪拌lhr。真空蒸發(fā)除去TFA，殘余物隨后溶解于二氯甲烷(30ml) 中。在0。C下、15分鐘內(nèi)逐滴加入三乙胺(l. 04 g)和三氟乙酸酐(O. 95 g)。反應(yīng)攪拌1 hr，反應(yīng)混合物用水(20 ml)洗滌。有機(jī)層干燥(MgS04)， 過濾，真空濃縮。殘余物通過硅膠色i普法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0 -> 0/1 (v/v)作為洗脫劑。收率777 mg。 MS-ESI: [M+H]+ - 445.4.4/447.4(f) . (4， 5-二氟-2-硝基-苯基)-甲醇向冷卻至0。C的4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(25. 9g)的THF (90 ml) 溶液中小心加入硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(319 ml, 1M THF溶液)。加料 完畢后，混合物在60。C下攪拌3 h。將甲醇(150 ml)在OX:下加入至 混合物中，IO分鐘后混合物真空濃縮。殘余物傾入水，用乙酸乙酯萃 取。有機(jī)層用飽和aq. NaCl洗滌，干燥(MgSO,),過濾并真空濃縮。收率24.1 g(g) . (4R， 7S) -4-[3-溴-4-(4， 5-二氟-2-硝基-辛氧基)-5-乙氧基 -苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈向冷卻至O'C的(4， 5-二氟-2-硝基-苯基)-甲醇(實施例72f， 5. 1 g)、 (4R， 7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羥基-苯基)-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l，4，5，6，7，8-六氫-喹啉-3-曱腈(實施例72e， 10.0 g)和聚合物 支持的三苯基膦(13.5 g， 3 mmol/g負(fù)載)在THF (500 ml)中的混合物 中加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD) (5.3ml)。 1.5h后，混合物過濾， 濾液真空濃縮。殘余物通過硅膠色鐠法純化，使用庚烷/乙酸乙酯4/1 —2/3 (v/v)作為洗脫劑。收率13.5 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 616.10/618.10(h) . (4R， 7S) -4-[4-(2-氨基-4， 5-二氟-芐氧基)-3-溴-5-乙氧基 -苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4, 5, 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-曱腈將(4R， 7S)-4-[3-溴-4-(4， 5-二氟-2-硝基-芐氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈(實 施例72 g， 10.6 g)和乙酸(19. 6 ml)的THF (400 ml)溶液冷卻至0。C。 加入分成數(shù)份的鋅粉(27. 6 g)，同時劇烈攪拌。混合物在0。C下攪拌2 h， 然后過濾。固體用二氯曱烷洗滌，合并的濾液用飽和NaHC03水溶液洗 滌。有機(jī)層干燥(MgSOJ，過濾并真空濃縮。收率10.9 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 586. 05/588. 05A,薩{2- [2-溴-4- ((4R， 7S) -3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氬-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-4, 5-二氟-苯 基} -雙曱磺酰胺將冷卻至0X:的(4R， 7S) -4- [4- (2-氨基-4， 5-二氟-節(jié)氧基)-3-溴 -5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉 -3-甲腈(實施例72 h， 10. 9 g)和三乙胺(ll. 9 ml)的二氯甲烷(140 ml) 溶液使用曱磺酰氯(3. 3 ml)處理。在0C下攪拌2 h后，混合物用0. 2N 鹽酸稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和匪4C1水溶液洗滌，干燥 (MgS04),過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色語法純化，使用庚烷/
乙酸乙酯7/3 — 2/5 (v/v)作為洗脫劑。收率ll.Og.MS-ESI: [M+H]+ = 742. 08/744. 08舲{2- [2-溴-4- ((4R， 7S) -3-氦基-2-甲基-5-氣代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氣基-苯氧甲基]-4, 5-二氟-苯 基}-甲磺酰胺將《薩{2- [2-溴-4- ((4R， 7S) -3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4， 5-二氟-苯 基)-雙甲磺酰胺(實施例72i， 11.0 g)溶解于二喁烷(190 ml)中，用2N NaOH (80 ml)處理。2 h后，混合物用2N鹽酸猝滅，用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用飽和NH,C1水溶液洗滌，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余 物通過硅膠色鐠法純化，使用甲苯/丙酮1/0~>3/1 (v/v)作為洗脫劑。收率7.98 g。 MS-ESI: [M+H]+ = 664.06/666.06;分析HPLC Rt =17. 18 min (方法8)手性純度99.2% (左旋或-)(方法9)實施例73化合物對CHO細(xì)胞中表達(dá)的人類FSH受體的激動活性在使用人類FSH受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染并用cAMP響應(yīng)元件(CRE)/啟動子 (導(dǎo)向螢火蟲熒光素酶報道基因的表達(dá))共轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO) 細(xì)胞中，測試化合物對人類FSH受體的激動活性?；衔锱cGs-偶聯(lián) 的FSH受體結(jié)合導(dǎo)致cAMP增加，它反過來引起熒光素酶報道構(gòu)建物的 反式激活增大。利用發(fā)光計數(shù)器量化熒光素酶活性。在濃度范圍0.1 nM-10 jaM對化合物進(jìn)行了測試。利用本測試測量了 EC5。(測試化合 物引起熒光素酶刺激最大值一半(50%)時的濃度)和相對于重組人類 FSH而言的化合物的效力。為此使用了軟件程序XL尸i t (Exce 1版本2.0, built 30， ID Business Solutions Limited)。所有實施例的化合物具有小于1(^M的活性(EC5。)。部分化合物例 如實施例l、 3、 5、 7、 11、 15、 17、 22、 23、 24、 25、 34、 38、 39、 42、 50、 51、 54、 56、 58、 62和72顯示出小于10—8 M的ECs。。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽式I其中R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；R2、R3獨立地是鹵素、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(3-4C)烯氧基或(3-4C)炔氧基；R4是苯基或(2-5C)雜芳基，兩者均被R7取代，且任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基和(二)(1-4C)烷基氨基；R7是H、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷磺酰基、(二)(1-4C)烷基氨基、R8R9-氨基、R10R11-氨基羰基、R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基、R14R15-氨基(1-4C)烷基、R16-氧基、R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基、R19-氧基(1-4C)烷基、R19-氧基羰基(1-4C)烷基、R20R21-氨磺?；?、R20-氧基磺酰基、氨基亞胺甲基、(二)(1-4C)烷基氨基亞胺甲基或(2-6C)雜環(huán)烷基亞胺甲基、三氟甲基磺?；?；R23-氧基羰基、R23-羰基或R23R24-氨基羰基；R8是H或(1-4C)烷基；R9是(1-4C)烷磺?；?1-6C)烷基羰基、(2-6C)烯基羰基、(2-6C)炔基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(3-4C)炔氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基羰基、(5-8C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基或苯基羰基、苯基磺?；⒈交?1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基羰基、(2-5C)雜芳基磺酰基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(二)(1-4C)烷基氨基；R10是H或(1-4C)烷基；R11是羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基或(二)-(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基；或R10R11-氨基羰基中的R10R11可以連接形成被一個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基；R12、R13獨立地是H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；或R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基中的R12R13可以連接形成任選被一個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基；R14、R15獨立地是H、(1-6C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基羰基或(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基羰基、苯基羰基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基；或R14R15-氨基(1-4C)烷基中的R14R15可以連接形成任選被一個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基；R16是(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、羥基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(3-4C)炔氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)雜環(huán)烷基羰基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；R17、R18獨立地是H、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；或R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基中的R17R18可以連接形成任選被一個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基；R19是H或(1-6C)烷基；R20、R21獨立地是H、(1-6C)烷基、(1-6C)烯基、(1-6C)炔基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或R20R21-氨磺?；械腞20R21可以連接形成任選被一個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基-(1-4C)烷基；X是O或N-R22；Y是CH2、C(O)或SO2；Z是CN或NO2；R22是H、(1-4C)烷基；R23、R24獨立地是H、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(1-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基(1-4C)烷基或苯基氨基羰基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基氨基羰基(1-4C)烷基、苯基、(2-5C)雜芳基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)原子上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；或R23R24-氨基羰基中的R23R24可以連接形成任選被一個或多個選自下述的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基-(1-4C)烷基；條件是排除其中X是O，R4是苯基以及R7選自H、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷磺酰基、二(1-4C)烷基氨基、R23-氧基羰基、R23-羰基和R23R24-氨基羰基的式I化合物，以及其中X是O，R4是(2-5C)雜芳基以及R7是H或(二)(1-4C)烷基氨基的式I化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫會啉衍生 物，其中r是(l-6C)烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5, 6， 7， 8-六氫會啉衍 生物，其中R2是鹵素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7, 8-六氫會啉衍 生物，其中R3是(1-4C)烷氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的4-苯基-5-氧代-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫會啉衍 生物，其中Z是CN。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的4-苯基-5-氧代-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫會啉衍 生物，其中x是o。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍 生物，其中Y是CH2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5, 6， 7， 8-六氫喹啉衍 生物，其中R'是R8R9-氨基、R"R11-氨基羰基、R12R13-氨基-(l-4C)烷基羰 基氨基、R"R"-氨基(l-4C)烷基或R"Rs-氨基羰基(l-4C)烷氧基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8的4-苯基-5-氧代-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍 生物，其中119是(1-4C)烷磺?；?、(l-6C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(l-4C) 烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二) (l-4C)烷基氨基羰基、(2-6C) 雜環(huán)烷基羰基或苯基羰基、苯基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、(2-5C) 雜芳基羰基、(2-5C)雜芳基磺?；?2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在 (雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自卣素或(1-4C)烷氧基中的取代基取代；R"是H或(1-4C)烷基;R"是羥基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(2-4C)烷基 或(二)-(l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基；或R"R11-氨基羰基中的R"R11可以連接形成任選被一個或多個選自 (l-4C)烷基中的取代基取代的(4-6C)雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)；R12、 R"獨立地是H、 (l-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(2-4C)烷基、 (l-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(2-6C)雜環(huán)烷基(l-4C)烷基或(二) 一 (l-4C) 烷基氨基(2-4C)烷基或苯基(l-4C)烷基或(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任 選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自卣素中的取代基取代；或R"R"-氨基(1-4C)烷基羰基氨基中的R"R"可以連接形成任選被一 個或多個選自(l-4C)烷基或羥基(l-4C)烷基中的取代基取代的(4-6C) 雜環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)；R14、 R"獨立地是H、 (1-6C)烷基、羥基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基 羰基(1-4C)烷基、(l-6C)烷基羰基、(3-6C)環(huán)烷基羰基、(l-4C)烷氧基 羰基、(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基、(2-5C)雜芳基羰基或苯基羰基；R16是(2-6C)雜環(huán)烷基(l-4C)烷基、(二) (l-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰 基-(l-4C)烷基；或者苯基(1-4C)烷基或(2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任 選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自囟素或(l-4C)烷氧基中的取代基 取代；R17、 R"獨立地是H、 (1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基(l-4C)烷基、(1-4C) 烷氧基(2-4C)烷基或(2-6C)雜環(huán)烷基(2-4C)烷基；或苯基(1-4C)烷基或 (2-5C)雜芳基(1-4C)烷基，任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自卣素 中的取代基取代；或R"R18-氨基羰基(l-4C)烷氧基中的R17R18可以連接形成任選被一個 或多個選自(l-4C)烷基或羥基(l-4C)烷基中的取代基取代的(4-6C)雜 環(huán)烯基環(huán)或(2-6C)雜環(huán)烷基環(huán)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫全啉衍 生物，其中R7是"9-氨基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫會啉衍 生物，其中RS是H以及R'是(1-4C)烷磺?；?br> 12. 選自下述的4-苯基-5-氧代-l，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或 其可藥用鹽爺{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1, 4， 5， 6， 7， 8-六 氫一喹啉—4一基)—6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -3， 4， 5-三曱氧基-苯曱酰 胺；^U-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7, 8-六 氫一喹啉一4-基)—6—乙氧基-苯氧甲基]-苯基} -2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-乙酰胺；^{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫一喹啉-4—基)—6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基} -2- [4- (2-羥基-乙基)-哌 溱-l-基]-乙酰胺；4- {3-溴-4- [3- (3， 6-二氫-2F吡啶-l-羰基)-節(jié)氧基]-5-乙氧基-苯基} -2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈;3-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-AM3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-丙酰胺；2-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-全啉一4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯氧基} -^ f 二甲基- 乙酰胺；4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-芐氧 基]-苯基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈；呋喃-2-羧酸{2- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基} -酰胺；^{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六 氬-壹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙烯酰胺；環(huán)丙烷羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺；2-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基}-氨曱酸甲酯；1-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-苯基} -3-曱基-脲；{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-吡啶-2-基}-氨甲酸甲酯；4- (3-溴-5-乙氧基-4- {3- [ (lf咪唑-4-基曱基)-氨基]-芐氧基}-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈；AM3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰胺；{4- [2-溴-4- (3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸烯丙酯；4-[3-溴-5-乙氧基-4-(l-甲磺酰基-lf吡咯-2-基甲氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈；4-[2-溴-4-(3-氰基-2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-^甲基-苯甲脒；4- {3-溴-5-乙氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基} -2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-會啉-3-甲腈；舲(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6, 7， 8-六 氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-曱基}-苯基)-甲磺酰胺；4- {3-溴-4- [2-(環(huán)丙基曱基-氨基)-芐氧基]-5-乙氧基-苯基} -2-曱基-5-氧代-7-丙基-l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-3-甲腈；或舲(2- [2-溴-4- ( (4R， 7S) -3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧曱基]-4， 5-二氟-苯 基)-甲磺酰胺。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12的4-苯基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7, 8-六氫全啉 ^f汙生物用于治療。
14. 藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項的4-苯 基-5-氧代-1， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物和藥學(xué)上適宜的輔劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意 一 項的4-苯基-5-氧代 -l， 4， 5， 6， 7， 8-六氫喹啉衍生物或者其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于 治療生育障礙的藥物中的用途。<formula>formula see original document page 9</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物或其可藥用鹽，其中R¹是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；R²、R³獨立地是鹵素、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(3-4C)烯氧基或(3-4C)炔氧基；R⁴是苯基或(2-5C)雜芳基，兩者均被R⁷取代，且任選在(雜)芳香環(huán)上被一個或多個選自下述的取代基取代羥基、氨基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基和(二)(1-4C)烷基氨基。本發(fā)明還涉及含有所述衍生物的藥物組合物以及這類4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉衍生物在治療、更具體地是治療不育中的用途。
文檔編號A61K31/47GK101212973SQ200680023759
公開日2008年7月2日 申請日期2006年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月4日
發(fā)明者C·M·提姆斯, P·M·格里馬波韋達(dá), W·F·J·卡斯滕斯 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司