專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含PPAR_γ激動(dòng)劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含PPARy激動(dòng)劑的藥物組合物、以及包含OTR劑和PPRAY激動(dòng)劑的藥物組^t/(用于治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物組合物)。此外，本發(fā)明涉及，化合物在制itJ^藥物組合物中的應(yīng)用，以及一種M施與溫血?jiǎng)游?,人)，藥物組合物來(lái)預(yù)防或治療，疾病的方法。
背景技術(shù)：
：已知PPARY激動(dòng)劑倉(cāng)gM改善胰島素的功能紊舌L來(lái)降低血糖水平，并且作為胰島素增敏劑(insulinsensitizer)施與糖尿病患者。目前市售的PPARy激動(dòng)劑的例TO括吡格列酮和羅格列酮。另一方面，應(yīng)劑具有在不增加健的剝牛下降低血糖的作用，在美國(guó)和歐洲作為常用的抗糖尿病藥物。目前市售的OTH劑的例子包括二甲OTL這些藥物每天施與糖尿病患者一到三次。但是，已知二甲麵和其它應(yīng)劑在臨床應(yīng)用時(shí)與不良事件的發(fā)生相聯(lián)系，例如胃腸道疾病(例如不適感和消化不良)或伴有乳酸水平升高的乳酸酸中毒，因此在應(yīng)用時(shí)需要足夠的小心。另外，胰島素增敏劑和OTI劑的齢應(yīng)用治疔糖尿病是已知的(例如專(zhuān)利文獻(xiàn)1或2描述的羅格歹,和二甲雙胍固定劑M躋U)。但是，PPARy激動(dòng)劑對(duì)血中乳酸的具體效果完全未知。專(zhuān)利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第WO99/3477號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第WO2001/35941號(hào)小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容為了開(kāi)發(fā)高安全性的顯示優(yōu)異效果并能抑制副作用(例如乳酸水平升高)的治療糖尿病的方法進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)PPARY激動(dòng)劑降低乳酸水平，并JJM:^^M劑和PPARY激動(dòng)齊阿以得到高的糖尿病治療效果和顯著抑制副作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明為(1)斷氐血乳^7jC平的藥物組合物，其包含PPARY激動(dòng)劑作為有效成分；(2)iM:^SWL乳酸消除抑制血乳^7K平升高的藥物組合物，其包含PPARy激動(dòng)劑作為有效成分；(3)ffl31^ML乳酸消除防ihlfiL中季L酸^f只的藥物組合物，其包含PPARy激動(dòng)劑作為有效成分；(4)抑帝恤孚lM7jC平升高的藥物組^t/，其包含PPARY激動(dòng)劑和OTH抓(5)，(1)至(4)中任一項(xiàng)戶，的藥物組合物，其中血乳酸是由于雙胍劑的作用產(chǎn)生的；(6)上述(1)至(5)中任一項(xiàng)阮述的藥物組合物，其中PPAR/激動(dòng)劑是吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、3-(2，4-二氯芐基>2-甲基-1^-(戊基磺酰基>3&苯并咪唑-5-甲酰胺、MBX-102、AMG-131、5-[4-(6-甲氧基-l-甲^4H-苯并咪唑-2-基甲氧基)節(jié)基]噻唑烷-2,4國(guó)二酮或它們的藥學(xué)可接St;(7)上述(1)至(5)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中PPARY激動(dòng)劑是噻唑烷二酮類(lèi)PPARY激動(dòng)劑；(8)上述(1)至(5)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中PPARY激動(dòng)劑是吡格列酮、羅格列酮或創(chuàng)門(mén)的藥學(xué)可接魏；(9)上求(1)至(5)中任一項(xiàng)阮述的藥物組^tl，其中PPARY激動(dòng)劑是5-[4-(6-甲氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基),蜀噻唑烷-2,4-二酮或其藥學(xué)可接受鹽；(10)Jd求(1)至(9)中任一項(xiàng)戶，的藥物組合物，其中雙胍劑是二甲雙胍、苯乙賴(lài)或丁二胍；(11)，(1)至(9)中任一項(xiàng)戶腿的藥物組合物，其中雙胍劑是二甲雙胍；(12)用于預(yù)防或治療糖尿病的上述(1)至(11)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物；(13)PPARY激動(dòng)劑在制驗(yàn)乳酸降低劑中的應(yīng)用；(14)用于防止糖尿病治療中由于OTH劑的作用產(chǎn)生的不良副作用的試劑盒，其中(a)第一成分是含PPARy激動(dòng)齊,為有效成分的藥物組合物，和(b)第二成分是包含應(yīng)劑作為有效成分的藥物組合物；(15)，(14)的試劑盒，其中由于)W劑的作用產(chǎn)生的不良副作用，乳酸升高；(16)，(14)或(15)的試劑盒，^!皮包^于口服；(17)麵劑和PPARY激動(dòng)劑在制造防止糖尿病治療中由于麵劑的作用產(chǎn)生的不良副作用的試劑盒中的應(yīng)用，其中(a)第一成分是包含PPARY激動(dòng)劑作為有效成分的藥物組合物，和(b)第二成分是包含OTI劑作為有效成分的藥物組合物；(18)治疔糖尿病的方法，其減輕由糧劑引起的不良副作用，該方飽括向患者伴隨施與(concomitantadministration)(a)包含PPARy激動(dòng)劑作為有效成分的藥物組^tl、和(b)包含麵劑作為有效成分的藥物組^t/;(19)離麵劑弓胞的不良副作用的治疔糖尿病的方法，其包括將(a)包含PPARY激動(dòng)劑作為有效成分的藥物組合物施與患者后，施與(b)包含OTH齊廿作為有效成分的藥物組合物的伴隨施與；(20)戰(zhàn)(18)或(19)的治療方法，其中劑弓胞的不良副作用乳酸的蓄積。閨1]該圖顯示了5-[4-(6-甲ftS-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲ft^)節(jié)基]噻唑烷-2,4-二酮鹽M^(化合物B)iSffl!L乳酸消除的效果以^ia伴隨施與二甲(化合物A)和化，B改善血乳斷JC平升高的效果(例1)。具體實(shí)施方式本發(fā)明中，"PPARY激動(dòng)劑"為通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)改善胰島素抵抗性，增強(qiáng)胰島素敏感性的藥物的總稱(chēng)，并且也稱(chēng)為PPARY激動(dòng)劑。PPARY激動(dòng)劑的例子包括如下所示結(jié)構(gòu)式^的吡格歹,吡格列酮鹽酸鹽)、羅格列酮(優(yōu)選羅格列酮馬來(lái)酸鹽)、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R~483、MBX-102和AMG-131(tt^t甲苯磺酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>吡格列酮羅格列酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>MCC-555<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>BMS-298585<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>LY-519818<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R-483<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>MBX-102<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>AMG-1313誦(2,4-二氯節(jié)基)-2-甲基-N-(戊基磺Sfe^》H-苯并咪唑-5-甲Sfel安(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基小甲基iH-苯并咪唑-2-基甲氧基)節(jié)基]噻唑烷-2,4-二酮及它們的藥學(xué)可接魏(雌5-[4-(6-甲^^-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧萄節(jié)基]噻唑烷-2,4-二酮鹽麟)。噻唑烷二酮PPAR/激動(dòng)劑例如吡格列酮、羅格列酮、5-[4<6-甲氧基l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧萄節(jié)萄噻唑烷-2，4-二酮以及它們的藥學(xué)可接受鹽是雌的。吡格列酮是美國(guó)專(zhuān)利4，687，777描述的化合物。羅格列酮是美國(guó)專(zhuān)利5,002,953描述的化合物。MCC-555是美國(guó)專(zhuān)利5,594,016描述的化合物。BMS-298585是國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO01/21602小冊(cè)子中描述的化^tl。AZ-242是國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO99/62872小冊(cè)子中描述的化合物。LY-519818是國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO02/100813小冊(cè)子中描述的化^t/。3-(2，4-二氯節(jié)基)-2-甲基-N-(戊基磺^S"H畫(huà)苯并咪挫_5-甲酰胺(FK-614)是美國(guó)專(zhuān)利6,166^219描述的化合物。MBX-102是美國(guó)專(zhuān)利6,262,118描述的化合物。AMG-131是國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO2001/579號(hào)小冊(cè)子、國(guó)際公開(kāi)第WO2001/579號(hào)小冊(cè)子以及國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO2005/33074小冊(cè)子描述的化合物。5-[4-(6-甲氧基-l-甲基lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)節(jié)基]噻唑院-2,4-二酮是下式g的化^tl或其藥學(xué)可接，描述于日本特開(kāi)平9-295970號(hào)、歐洲專(zhuān)利EP-0745600、美國(guó)專(zhuān)利5,886,014和國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO00/71540小冊(cè)子中。本發(fā)明中，對(duì)"麵劑"沒(méi)有特別限制，只要它是具有例如鵬無(wú)氧糖酵解、增強(qiáng)末梢的胰島素作用、抑審摘萄糖歸道吸收或抑制肝糖異生的作用的藥物，其例賴(lài)?yán)?，1-二甲基)^(通用名二甲麵)、苯乙)KM或丁二胍，特別雌二甲麵。)XM劑和PPARY激動(dòng)劑可以固定劑識(shí)躋啲形雄與。另夕卜，也可同時(shí)分別給藥。另外，各制劑能夠以適當(dāng)間隨,給藥。獲得施與這些帶躋lj產(chǎn)生的效果所允許的給藥間隔可以M臨J^動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定。本發(fā)明的藥物組合物艦各種形式給藥。對(duì)其給藥形式?jīng)]有特別限定，給藥形式根據(jù)各制劑形態(tài)、患者年齡、性別和其他^j牛、疾病嚴(yán)重性等確定。例如，就片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、■、液體劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠囊而言，它們都^^口施與。這些制劑類(lèi)型的每種都可通過(guò)常規(guī)方法將藥學(xué)領(lǐng)域中通常使用的已知輔料，如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、溶解劑、矯味劑或包衣劑與有效成艦，，擠睞制備。例如，顆粒劑可m加入有效成分、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑和根據(jù)需要的其它輔料等，用高速混合制粒機(jī)混合、并向得到的混合物中添加粘合劑的水溶液，然后捏合來(lái)得到。然后用流化床^B喿器^P燥f導(dǎo)到的^粒，用破碎造粒整粒機(jī)強(qiáng)制千燥的顆fiM:篩子，加入潤(rùn)滑劑、崩解劑和根據(jù)需要的其它助劑等并艦v-型混合器混合，然后糊尋到的混合物制成片或i真充入膠囊，由此分別制備片劑囊劑。當(dāng)藥物組合物被制成片齊U形式時(shí)，本領(lǐng),泛應(yīng)用的以往己知的載體可用作載體，其例子包括賦形劑例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸轉(zhuǎn)、高嶺土、結(jié)晶纖維素或硅酸，粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、^1$、甲基纖維素、磷酸鉀或聚乙烯吡咯烷酮，崩解齊咖干淀粉、藻勝內(nèi)、粉末狀瓊脂、粉末狀海帶多糖(laminaran)、自勝內(nèi)、碳酸銬、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、淀粉或乳糖，崩解抑制劑如蔗糖、硬脂精、"TO脂或氫化油，吸收f(shuō)腿劑如^l刻臓十二^S硫酸鈉，保濕齊咖甘油或淀粉，吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、麟閏土繊態(tài)硅酸，以及潤(rùn)滑劑如麟賠石、硬月旨離、粉末狀硼酸或聚乙二醇。此外，片劑可按需要制成普通包衣片劑形式，其例子包^a衣片、明膠包衣片、腸包衣片、薄膜包衣片或鵬或多層片。當(dāng)藥物組合物被制成丸劑形式時(shí)，本領(lǐng),泛應(yīng)用的以往己知的載體可用作載體，其例子包括賦形齊咖葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土或滑石，粘合劑如粉末狀阿拉伯膠、粉末狀黃蓍膠、明膠或乙醇，以及崩解劑例如海帶多糖或瓊脂。此外，根據(jù)需要也可含有^fe劑、防腐劑、芳香劑、調(diào)味劑、甜味劑或其他藥品。根據(jù)不同的割牛，例如各物質(zhì)的活性、患者癥狀、年齡或體重，本發(fā)明所用的各糖尿病治療劑的劑量和給藥比例可在寬的范圍內(nèi)變化。盡管對(duì)包含在前述藥物制劑中的PPAR/激動(dòng)劑沒(méi)有特別的限制，可在寬的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇，其包含的量^Si也為組合物總重量的0.0150%，并且雌為0.1腦。盡管根據(jù)癥狀、年齡、體重、藥物劑型等不同，成人劑量通常下限為O.OOOlmg/kg(雌0.001mg/kg和更i^0.01mg/kg)每天，上限為30mg/kg(優(yōu)選3mg/kg和更優(yōu)選0.3mg/kg)每天，給藥1或2次。盡管對(duì)包含在前述藥物制劑中的麵劑的量沒(méi)有特別限定并且其量^Si也在寬的范圍內(nèi)選擇，但其含量^Si也為組合物總重量的1-70%，{為1-50%。盡管根據(jù)癥狀、年齡、體重、藥物劑型等不同，成人劑量通常下限為0.0001mg/kg(優(yōu)選0.001mg/kg和更優(yōu)選0.01mg/kg)每天，上限為40mg/kg(優(yōu)選15mg/kg和更,10mg/kg)每天，給藥1至3次。本發(fā)明中，麵劑和PPARy激動(dòng)劑以戰(zhàn)絲糧一天一次或分成軒次同時(shí)或在不同時(shí)間分別地給藥。依照本發(fā)明，3i31施與PPARY激動(dòng)齊訴口M劑的組合育,獲得高治療效果和顯著抑制不良副作用，因lt體發(fā)明的藥物組合物在治疔糖尿病中特別有用。本發(fā)明M3i實(shí)施例等更詳細(xì)地描述，但是本發(fā)明不限于此。[實(shí)施伊力PPARY激動(dòng)劑5-{4-[(6~甲氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-萄甲^]節(jié)基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(以下稱(chēng)為化合物B)可按照日本特開(kāi)平9-295970、歐洲專(zhuān)利0745600、美國(guó)專(zhuān)利5,886,014和國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO00/71540小冊(cè)子戶形己載的方法制備。〈i微例1>艦伴隨4頓5-{4-[&甲氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-萄甲ft^]節(jié)萄噻唑烷-2,4-二酮鹽^(化合物B)改善施與二甲麵(以下稱(chēng)為化激A)導(dǎo)致的乳酸消除延遲的效果。將年齡10周的患糖尿病的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(JapanCharlesRiver,Inc.售)分成四組，包括對(duì)照組、化合物A施與組(A組)、化合物B治療對(duì)照組(B組)和化合物A-化合物B施與組(B+A組)。讓B組和B+A組動(dòng)#￡1周內(nèi)自由獲取^W濃度為0.001。/。的化^t!B的粉末飼料(FR-2粉狀實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物飼料，F(xiàn)unabashiFamiCo.，Ltd.)。iW照組和A組動(dòng)物同期自由獲取粉末飼料。B化合物治療開(kāi)始一周后以300mg/kg經(jīng)口施與A組和A+B組動(dòng)物化^tlA，同時(shí)對(duì)照組和B組動(dòng)物僅經(jīng)口施與激U。經(jīng)口給藥1小時(shí)后對(duì)所有動(dòng)物以0.1g/kg經(jīng)尾靜脈施與乳,。招艘施與乳M前和施與乳IM5、15、30、45和60併中后fflil尾靜脈采ftlfiL樣，j頓乳酸ProLT-1710(Arkray，Inc)測(cè)定血乳^7乂平。血乳酸濃度的曲線下面積(血乳酸AUC)由所測(cè)定的^h動(dòng)物0-60^H中的血乳^7jC平計(jì)算。較低的血乳酸AUC腿示乳^AiflL液中更決的消除。計(jì)算每組的血乳酸AUC值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)^，并示于圖1中。根據(jù)圖l，B組血乳酸AUC值與對(duì)照組相比顯著M^(PO.05,t-檢驗(yàn))?；谶@點(diǎn)，說(shuō)明単獨(dú)^ffi化^B治療在iSS乳酸的消除中是有效的。另外，A組血乳酸AUC值與對(duì)照組相比顯著增加(P<0.05，t-檢驗(yàn))。相反，B+A組的血乳酸AUC值與A組相比顯著降低(P<0.05，t-檢驗(yàn))。基于這點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，清楚地說(shuō)明施與二甲OTH(化合物A)導(dǎo)致的乳酸消除延遲可M使用化合物B治療來(lái)改善。已知施用麵劑導(dǎo)致顯著的血乳^7jC平升高和與其伴隨的酸中毒的病例，并且血乳酸水平是i頓應(yīng)劑治療糖尿病過(guò)程中監(jiān)測(cè)的重要參數(shù)。例如，二甲麵作為麵齊啲一種，其降低血糖活性的機(jī)理之一被報(bào)道是肝中的糖異生的抑制(DiabetesResearchandClinicalPractice,19巻，第11-17，49-58頁(yè)，1993)，并且抑制肝糖異生的機(jī)理被認(rèn)為是抑制攝取丙氨酸、一種糖異生基質(zhì)入肝的作用，和將同樣為糖異生基質(zhì)的丙酮酸還原為乳酸的作用，于是導(dǎo)致了孚L酸酸中毒的不良副作用的發(fā)生。盡管對(duì)施與二甲OTI時(shí)乳酸水平升高的機(jī)理不清楚，但據(jù)報(bào)道，艦無(wú)氧糖酵解并伴隨線粒體的呼吸鏈抑制的作用被認(rèn)為是可能的原因(BiochemicalJournal,348巻，第607-614頁(yè)，2000年)。另一方面，PPARY激動(dòng)劑I財(cái)隨斷氐了丙酮^I兌氫酶激酶的敏，該丙酮兌氫酶激酶負(fù)向調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶活性，丙酮,氫酶為一種在有氧糖酵解過(guò)程中負(fù)責(zé)把丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA的酶(JournalofLipidResearch,Vol.45，113-123頁(yè)，2004年)。基于戰(zhàn)，有利于乳酸消耗的斜牛的改善歸功于j頓PPARy激動(dòng)劑治療后導(dǎo)致的丙酮酸脫氫酶的活化，這被認(rèn)為是施用麵劑導(dǎo)致的乳酸消除延遲沒(méi)有發(fā)生的原因之一。于是，齢4頓PPARY激動(dòng)齊訴口麵劑使得改善血糖控制的同時(shí)M^與使用OTH劑相關(guān)的不良副作用(特別^L乳酸水平升高)成為可能，因此被認(rèn)為，糖尿病患者十，異的治療方法。制劑例<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將±^所列各成分的粉末均勻混合，并壓制成每片720g。這些片劑可根據(jù)需要用糖或薄膜包衣。權(quán)利要求1.降低血乳酸水平的藥物組合物，其包含PPARγ激動(dòng)劑作為有效成分。2.鵬^ML乳酸消除抑制血乳敝平升高的藥物組合物，其包含PPARy激動(dòng)劑作為有效成分。3.MiSML乳酸消除防ihJflL中學(xué)L酸蓄積的藥物組合物，其包含PPARy激動(dòng)劑作為有效成分。4.抑制血乳酸水平升高的藥物組合物，其包含PPARy激動(dòng)劑和OTI劑。5.權(quán)利要求i4中任一項(xiàng)戶腿的藥物組合物，其中血乳酸是由于):劑的作用產(chǎn)生的。6.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)戶腿的藥物組合物，其中PPARY激動(dòng)劑是吡格列酮、羅格列酮、MCC-555、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、R-483、3-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺?；?-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺、MBX-102、AMG-131、5-[4-(6-甲氧基-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)節(jié)基]噻唑烷-2,4-二酮或它們的藥學(xué)可接，。7.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中PPARY激動(dòng)劑是噻唑烷二,PARY激動(dòng)劑。8.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)戶腿的藥物組合物，其中PPARY激動(dòng)劑是吡格列酮、羅格列酮或它們的藥學(xué)可接魏。9.權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的藥物組剖勿，其中PPAR/激動(dòng)劑是5-[4-(6-甲氧基-l-甲基lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)節(jié)基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學(xué)可接受10.權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中劑是二甲、苯乙)或丁二胍。11.權(quán)利要求中任一項(xiàng)戶誠(chéng)的藥物組合物，其中)w:劑是二甲麵。12.權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)戶，的藥物組合物，其用于預(yù)防或治疔糖尿病。13.^^激動(dòng)齊贓制乳酸斷氐劑中的應(yīng)用。14.用于防止糖尿病治療中由于)W劑的作用產(chǎn)生的不良副作用的試劑盒，其中(a)第一成分是包含PPARY激動(dòng)劑作為有效成分的藥物組合物，和(b)第二成分是包含麵劑作為有效成分的藥物組合物。15.權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中由于OTi劑的作用產(chǎn)生的不良副作用題乳斷高。16.權(quán)利要求14或15戶腿的試劑盒，期皮^ffl于口鵬合藥。17.麵劑和PPARY激動(dòng)劑在制造用于防止糖尿病治療中由于應(yīng)劑的作用產(chǎn)生的不良副作用的試劑盒中的應(yīng)用，其中(a)第一成分^含PPARy激幼劑作為有效成分的藥物組合物，和(b)第二成分是包含WH劑作為有效成分的藥物組恤18.治疔糖尿病的方法，其離由)5M劑弓胞的不良副作用，該方飽括:將(a)含^PPARY激動(dòng)劑作為有效成分的藥物組合物、和(b)包含劑作為有效成分的藥物組合物伴隨施與患者。19.治疔糖尿病的方法，其離由麵劑弓胞的不良副作用，該方》跑括:將(a)包含PPARy激動(dòng)齊lJ作為有效成分的藥物組合物施與患者后，施與(b)包含^1M劑作為有效成分的藥物組合物的伴隨施與；20.權(quán)利要求18或19戶服的治療方法，其中由觀劑弓胞的不良副作用題乳酸蓄積。全文摘要本發(fā)明提供高安全性的治療糖尿病的方法，其顯示優(yōu)異的效果并且能抑制不良副作用。一種包含PPAR_γ激動(dòng)劑的藥物，以及一種包含雙胍劑和PPRA_γ激動(dòng)劑組合的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K45/00GK101272805SQ20068002528公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2006年7月11日優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日發(fā)明者吉田大志,奧野晃,小川順子申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社