專利名稱：：O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽的高生物可利用的口服緩釋劑型的制作方法o去甲基文拉法辛糊艦的高生物可利用的口服緩釋劑型本發(fā)明涉及一種a去甲基文拉^3^酸鹽的口服髙生物可利用劑型，及^治mq^和M^a去甲基文拉^副作用中的用途。發(fā)明背景0"去甲基文拉^(ODV)JKfe絲的主要代謝產(chǎn)物，其選靴阻斷5-羥艦和去甲腎J^素的再吸收。Klamerus，K.J.等，"文拉鮮及離性O(shè)去甲,謝物的藥動(dòng)，成#^介紹"，/P/w加oco/.32:716-724(1992萄。O去甲基文拉法辛，化學(xué)名稱為l-[2"(二甲基iCSH"(4-^^)乙萄環(huán)己醇，美國(guó)專利4,535,186列舉了其富馬鵬。但是，O去甲基文拉鮮的富馬艦的理化性質(zhì)和滲離不太頓。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/32555中還列舉了O去甲晷文拉法辛的游離堿。美國(guó)專利6,673,838描述了ODV的琥珀,式。ODV的琥珀^"7jC^已經(jīng)被摻入延^#放水皿藥片，以減少副作用，例如惡心、嘔吐、腹瀉和腹部疼痛。WO02/064543A2描述了羥丙基甲基纖維^(HPMC)用作水^JK基質(zhì)用途的制劑。但是，當(dāng)0DV水^I5片與食物一起月陰時(shí)，可鵬到水繊帝厠的效果是可變的。發(fā)明皿本發(fā)明提供口服緩釋劑量單位，其由ODV琥珀^&(在11為DVS)和占劑量單位約10至20wt"/o的腸溶衣艦。這些口BB^釋齊懂單位提高了生辦調(diào)度，減少了不期望的副作用皿少了在血漿中的可變性。有利地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物提高了ODV琥珀酸鹽的生物利用度，艦推遲大多數(shù)ODV琥珀鵬的釋放，直到帝臍贓回腸和小腸時(shí)，同時(shí)結(jié)腸釋鵬小化。更進(jìn)--步，^jtk^述的組糊提供艦至少8小時(shí)的離釋放，同時(shí)在口服劑量單位12小時(shí)內(nèi)提供至少約85%的全^放。本發(fā)明的這些和其處將從下面本發(fā)明的詳細(xì)描述很容易得出。附圖簡(jiǎn)述發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種口服髙生物利用的DVS的布遣單位。這些^^釋放制劑降低副作用的影響，包括惡心、嘔吐以鵬易'^i^合癥。不希望魏論的限制，據(jù)認(rèn)為這些副作用可以是ita^a上胃腸到釋放并在下胃^l提供釋放而雄免的。纏麟的極高生物可利用的DVS的用繊認(rèn)為導(dǎo)致afiL絲露中^f氏病人可變性。有利地，在一個(gè)實(shí)船案中，本發(fā)明的具有艦生物可利用DVS的審蹄捨有口服劑量單位形式的DVS，所述口服劑量單位具有至少約1小時(shí)的延ifiH放^i^il數(shù)小時(shí)的持續(xù)釋放，以JI^在約12至約14小時(shí)內(nèi)大于約85%的^|5#放。在一個(gè)實(shí)施方案中，t鵬生物可利用的^^釋放的DVS審擠俱有約2小時(shí)的5iligP皿在約12至約14小時(shí)內(nèi)大于約95%的，釋放。在一個(gè)實(shí)M^案中，本發(fā)明的DVS口服劑量單位至少是由含DVS的藥芯，及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。合適地，藥芯含有全部口服劑量單位的約40wt°/(r60wt%,約45-55wty誠(chéng)約47-52wtM的DVS。含DVS的藥S^T以是^釋放制劑或可選擇如下面進(jìn)"^詳述的其他合適的藥芯。在一個(gè)實(shí)施方案中，在藥芯上Jlf共緩P^衣禾n/，溶衣。緩^^衣禾n/，溶衣(速率一控制膜〉可以直接施用于DVS藥芯，或可以是存在于DVS藥芯與任何外部包衣之間的中間包衣層。任自，進(jìn)一步密封或夕炮衣可以^于腸溶衣的外面。DVS按照美國(guó)專利6,673,838中所描述的方法制備，美國(guó)專禾l旌此引入作為參考。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于藥芯重量100%計(jì)，DVS可以為約20^w/w-約75wt%w/w、25wt^約50wt%、約30wty伊約45wt%、或約35wt%^J55wt%。合適地，DVS的范圍可以占全部口服劑量單位的約10。/。w/w-約70o/ow/w，以及優(yōu)選約40"約60wt%，以及更優(yōu)選為整個(gè)口服劑量單位的總重量的約50^約55wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥芯含有約25wt。/o-約30wtV。的微晶纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥芯可以含有另外的粘合劑或額外的粘合劑，-步的賦形劑例如稀釋劑、填充劑、助流劑、抗粘著劑和輔助劑，以提供藥芯中賦形劑的總量為藥芯的約25w1/a"約80wt%Ww。例如，當(dāng)雜時(shí)，--種或多種粘合柳填充劑柳S^劑的各自^S是為未包衣劑型的約15^Ww-約80%w/w，或約20。/。w/w-約70%w/w，25%w/w-約45。/。w/w、或約30y。wAv-約42。/。wAv。在偉柳沖pH調(diào)節(jié)劑的總量可以為藥芯的約0.1。/。w/w-約10%w/w,或約1。/。w/w-約8%wAv，或約3。/。w/w-約7%w/w。然而，這些百分比可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)需要鄉(xiāng)望進(jìn)糊整。在一個(gè)實(shí)施方案中，填充布J/^合劑勤JC不溶的。填充布J^合劑可以從已知的填充柳粘合劑中選擇，其中包括，^^來(lái)說(shuō)，纖維素及聚乙烯吡喻烷酮。在—個(gè)實(shí)船案中，填充布撒合劑從微晶纖維素、魏聚乙烯吡鵬酮及其混合物中選擇。其他合適的填充齊d^合齊抱括那些7jC溶的，^t如果需要的話，可統(tǒng)的pH調(diào)節(jié)齊l泡括，如碳,、碳麟鈉、碳,、碳,。盡管如此，其他^I的組分對(duì)于本領(lǐng)域t^人員^是很容易顯而易見的。在一個(gè)實(shí)駄案中，DVS藥芯包括進(jìn)""^的層，所^JI供含有速率控制組分的持續(xù)釋放制劑。通常，這樣的速率控制組分選自親水聚^l和惰性增塑聚合物的速率控制聚糊。合適的速率控制親水聚合物包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、hypomellose及其混合物。適合的7jC不溶或惰性"可塑的"聚合物的實(shí)例包括但不P艮于一種或多種聚甲基丙烯酸酯(也就是Eudragi像聚合物)。其它維的速率控制聚糊材料包括，如羥基織纖維素、戮乙銜氧化物、麟纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。因而，在^h實(shí)肺案中，本發(fā)明的制齊晗有一種或多種位于DVS藥芯上的包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥芯可以含有非功能性密封層(也就是不會(huì)影響釋]^il率的包衣)和功肖鵬第二包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，最初的密封層可以直接施用于藥芯上。盡管這一密封層的組分可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員修改，密封層可以從合適的聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、聚乙烯醇及其組合中選擇，任^i&含有增塑劑和其他想要的組分。特別合適的密封層含有HPMC。例如，維的密封層可以4OTHPMC的溶液，其濃度為約3%Ww-25%Ww,以及tt^5。/。w/w-約7,5%Ww。最初的密封層可以在流化床包衣機(jī)上施用，如通過(guò)噴霧完成。在一個(gè)實(shí)施方案中，AeromaticStreaTM流^裝置安裝有Wurster柱和底部噴l^l系統(tǒng)。在單位中充滿大約200g的^l小球藥芯。應(yīng)用Opadry透明密封層，入口MS為大約50t^60t:,被賺的噴霧速率為5-10效洲，IWM力為l-2巴。想得到的產(chǎn)品^為35XM51C,以及i^381C431C。一旦千燥，在合適的條件下，最初的密封層范圍^M藥芯的約l%Ww-約3%wAv,或約2。/。w/w。在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用商業(yè)上可用的含有HPMC、其他惰性組分的密封層。這樣一類商業(yè)上可用的密封層為OpadryClear(Colorcon^Inc.)o在一個(gè)實(shí)施方案中，口服劑量單位含有進(jìn)一步釋放或"延遲"包衣層。這一釋放包衣層可以鵬在最初密封層±接用在藥芯外面。在一個(gè)實(shí)^案中，釋放包衣是控#^衣層，含有基于乙基纖維素的產(chǎn)品。一^S的基于乙基纖維素產(chǎn)品的例子是水溶乙基纖維素分散體(25%固體)。這樣一類產(chǎn)品是商處可得到的，如Sureleas^產(chǎn)品(Colorcon^Inc.)。在—實(shí)船案中，約3y。w/w-約25%w/w，以及雌約3°/"勺7%，或約5°/。w/w的7jC溶乙基纖維素(25%固體)她鵬液應(yīng)用于藥芯上。在另一個(gè)實(shí)駄案中，控^衣既含有基于乙基纖維素的產(chǎn)品和hypomellose。任j^ife,hypomellose以如約5-15%重量以及{^約10。/遠(yuǎn)量的量與ZiS纖維素，WS合，形成包衣溶液。因此，這樣的乙基纖維素可以是包衣溶液的約85%"約95°/。錢，鵬實(shí)施方案中為約90%重量。當(dāng)在維的割牛干燥時(shí)，全SP^釋駄范圍是為未包衣^^初包衣藥芯的約2%"約5%，或約3。/o"約4n/。w/w。在一個(gè)實(shí)駄案中，口服劑量單位含有腸溶衣，其可以麟最初的"鵬"。在某些實(shí)駄案中，腸溶衣可以延蹄放約30辦至2小時(shí)。^#衣可以應(yīng)用于控釋包衣上、最初的密封層上^E接用在藥芯上。腸溶衣可以含有，如聚甲基丙烯酸酯、hypomellose、和乙基纖維素及其組，。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶衣含有這樣的產(chǎn)品，其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，例如商業(yè)上可得到的Eudragi煩L30K55(RohmGmbH&Co.KG)。合艦，這--腸溶衣是這樣鵬的，以便其以未包衣繊刀被藥芯的約10wt%-20wt%,或約12wt。/o^約17wt。/。，或約15.5wtyo"16.5wt。/。的量包衣藥芯。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶衣是由Eudragi煩L30D-55共聚tKRGhmGmbH&CaKG)、滑石、桿檬酸三乙S旨和7jC組成。更特別地，腸溶衣可以含有約7wt^約9we/。的30wt。/。的Eudragi戰(zhàn)L30D55包衣的分散液約4wty伊約5wt%Av的滑石、約0.7wt^約lw^的^t^Z乙S旨pH調(diào)節(jié)齊鵬如魏化鈉和水。腸溶衣可以直接目到未包衣的球型藥芯上，也就是未包衣藥芯上，或可以直接應(yīng)用到最初的密封層上。如J^f描述的腸溶衣通常是在流iK包衣機(jī)上<柳。在—實(shí)船案中，Surelease水溶乙基纖維素分賺(250/過(guò)體)是以與密封層相似的方iM用。在使用乙基纖維素^^,小球再fl梨5-10，。然后將其移開并網(wǎng)篩過(guò)篩以除去大塊和;U:的顆粒。在"^實(shí)案中，最終的密封層鵬于腸溶祉，及任艦，在把DVS制劑填入合適的包裝單元之前，利用滑石作為最后一步。合適地，這一最終密封層是由HPMC和水組成，在干燥時(shí)，其量小于總的包衣口服劑量單位的約抓、、、、、n層試齊歸送施在另一實(shí)船案中，本發(fā)明衝共含有本發(fā)明DVS制劑的產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)案中，DVS帝擠啦包裝以利于病A^其看護(hù)者鵬。例如，制齊呵以被包裝入箔中麟他雜的鵬中，并適于混賴病人食用的食品(如蘋果醬或類似物)或飲料。在另一個(gè)實(shí)船案中，DVS制劑^lrf生理學(xué)配伍的懸浮液體中。用于口服液體藥物組合物的載術(shù)B賦形劑可以包括但不P艮于水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、熟劑等等。在再一個(gè)實(shí)施方案中，DVS偉咖被填A(yù)^囊、小膠爽caplete)^^似W5在另--個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在iit^述的制劑在藥物審恪中的用途，包括但不限于用于治療抑郁、經(jīng)歷此治療的患者中文拉法辛的胃腸道副作用以及腸易激綜合癥的藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在此所述的制齊贓制備用于向小JUK衰老病A3I^藥物中的應(yīng)用。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供Sl^f述的制劑制備齊懂單位中的用途，劑量單位包括但不限于口服、艦或粘膜給藥。m^發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，還,含含有，的，包裝和試齊搶,，例如箔包裝或其他合適的容器，具有單元?jiǎng)i式的&lt^述的偉臍IJ。而在進(jìn)"^的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療需要其的患者的方法，iia給月艮有效齊慢的本發(fā)明的制擠IJ'本發(fā)明的偉柳用于治療,、焦慮、驚鵬障礙、非顯著焦慮障礙、包j^后精神緊^it礙、經(jīng)前期焦躁陣礙、纖wi、sh^癥、注意力缺陷障礙、分神3MISI礙、社交焦慮障礙、孤鵬、精神分鵬、月鵬、神經(jīng)性^"欲缺乏、神經(jīng)性^^欲旺盛、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、血管舒縮性潮紅可卡因和酒精成癮、性功能障礙、邊界人格障礙、m^勞綜合癥、小便失禁、夏-德綜化征、雷樹氏)綜合征、帕金森氏病和癡癇癥。這些偉臍腿可用于增加認(rèn)鵬治療病人的認(rèn)知損傷、用于病人的戒煙或停止其M草鵬、治療娜癥或非,癥的人類女性的下碰性經(jīng)閉、陶氐由口服o去甲基文拉法辛琥珀艦引起的惡心、嘔吐、腹瀉、腹部鄉(xiāng)、彌、^^神經(jīng)不誠(chéng)牙關(guān)禁閉的影響。適合地，本發(fā)明的制劑可以減少文拉法辛伴隨其治療所弓l起的胃腸道副作用，包括給病AI明本發(fā)明的制劑。不受理論的限制，預(yù)期的是提供在鵬述的口服單位劑量，具有Sh所述的持續(xù)釋放藥芯，將產(chǎn)生增強(qiáng)DVS生物利用度的本發(fā)明組糊，這Jiii31推遲大多數(shù)DVS的釋jMf淛布MA回腸和小腸，同時(shí)結(jié)腸釋放最小iW實(shí)現(xiàn)的。這樣的組^l預(yù)期具有至少約l小時(shí)的緩釋和超過(guò)數(shù)小時(shí)的持續(xù)釋放，以提供在約12至約14小時(shí)內(nèi)大于約85%的全^#放。其還預(yù)期提供本發(fā)明的小球口服劑量單位，^F提供在血漿暴露中的低水平可變性(即便有)以及將JI^氐的惡心和伴隨的副作用的影響。本發(fā)明的有效量的口服單位劑量是足以預(yù)防、抑制或減輕上述情形的一種或多種癥狀的量。用于治療、預(yù)防、抑制或減輕J^每種病癥的齊懂將隨所治療病癥的嚴(yán)重性和給藥途徑而變化。劑量和給藥頻率也將根據(jù)個(gè)體的人類患者年齡、體重、響應(yīng)和既往病史而變化。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于本文所述病癥的推薦曰劑量范圍為約10mg-約1000mgODV/天，更雌在約37.5mg-約300m^天，以及更,約50mg至約200mg/天。在本發(fā)明的其他實(shí)瓶方案中，劑量范圍將是約30mg-約90mg/天。劑量是根據(jù)游離嫩ODV)的描述，并按照琥珀酸卿VS)做相應(yīng)調(diào)整。例如，制劑100mgODV3艘的[]服劑量單位通常含，約152mg的DVS-233。在另一個(gè)實(shí)施例中，制本發(fā)明150mgODV3M的口服劑量單位通常含有約228mg的DVS-233。在艘患者中，一般雌該療法以樹氐齊懂開始，如果需要可以升高劑量。對(duì)于非人類患者而言，可以由本領(lǐng)域i^人員相應(yīng)調(diào)整劑量。DVS還可以與其他活性齊抱括^y來(lái)說(shuō)文拉^^用ji^。文拉^的劑量，約75mg-約350mg/天，并更^約75mg-約225mg/天。而更ifci^t拉法辛的劑量為約75mg-約150mg/天。DVS的比例根據(jù)患者的自W^體情況而變化，但Jtil常0DV鹽比文拉法辛至少為6:l。文拉法辛U^他^tt劑與本發(fā)明的口服單位劑量一起鵬時(shí)，可以與本發(fā)明的口服劑量單位一起制備，或分別鵬?？梢証M琉適宜的給藥途徑為患者JI^W縫的DVS。例如，可以鵬口服、粘膜給藥(如鼻內(nèi)、舌下、口腔、飾或陰道)、胃腸外給藥(如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))、m&給藥和皮下給藥途徑。優(yōu)選的給藥途^括口服、it^和粘膜給藥。DVS可以與藥用載體^R^劑(如藥學(xué)上可接受的載懶H鵬劑)根據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)混合，形成藥物組^I或劑型。適宜的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑包括但不限于Remington's,TheScienceandPracticeofPharmacy,(GeraiaroAR.編輯，19*"edition^1995，MackPub.Co,)所描述的那些，紋獻(xiàn)総里引入作為參考。短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受"指當(dāng)給藥于動(dòng)物如哺爭(zhēng)L動(dòng)物(如人)時(shí)，生理可耐受的且一般不產(chǎn)生過(guò)敏鵬或者類似的不良反應(yīng)如胃部不適、頭暈等的添加劑或組糊?？诜腆w藥物組賴可以包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、/粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合齊卿崩解劑。藥物組^/和劑型也可以包括如，述的文拉法辛或其鹽。下面的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明示例性的齊鵬，及其用途。這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明。實(shí)施例l:2%蘇麗絲(乙基纖維素分散彬成分mg/膠囊(150mgODV齊懂)小球藥芯DVS-233227.62微晶纖維素97.55密封層OpadiyClear6.50釋放包衣乙基纖維素分散體(NF)6.50腸溶衣EudragitL3(WD5571.77桿檬酸三乙酯2.15氫氧化鈉3.23滑石10.64水*不駒'在最終串怖仲不出現(xiàn)實(shí)施例2:3%蘇麗絲(乙基纖維素^m體)成分mg/麟(150mgODV劑量)小球藥芯DVS-233227.62微晶纖維素97.55OpadiyClear6.50<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>'錢終制劑中不出現(xiàn)實(shí)施例3:含有Hypromellose/m晶纖維素小球藥芯的腸溶:^S(1成分mg/總(150mgODV劑量)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在最終制劑中不出現(xiàn)這一制劑預(yù)期，在產(chǎn)品口服后的2小時(shí)滯后期之后的12小時(shí)內(nèi)體內(nèi)釋鵬過(guò)85%的含量，以及在20小時(shí)內(nèi)具有約100%的釋放。實(shí)施例4:在藥芯具有Hypromellose/微晶纖維素以及沒有腸溶衣的極高生物可利用的制劑A.含有小球藥芯和HiE包衣的膠襄劑單元<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例5-生物利用度研究本發(fā)明的組糊是設(shè)計(jì)用于增強(qiáng)DVS的生物禾擁度,通過(guò)推遲大多數(shù)DVS的釋腿到制劑在回腸和小腸時(shí)，同時(shí)結(jié)腸釋鵬小化。這一實(shí)施例描述了進(jìn)行的評(píng)估示例性持續(xù)釋放的去甲基文拉法辛琥珀酸鹽(DVS-SR)制劑的絕對(duì)生物利用度及在麟患者中去甲基文拉法辛的藥代動(dòng)力學(xué)的研究。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了由含有腸溶衣的其后^^放DVS配方的藥芯^ft的口服劑量單位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含在藥芯上緩#^的口服單位劑量，所述藥芯是由其后^^釋放DVS制劑組成。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a:作為雜(理i^5.9。/o作為難)b:在制備中《頓-在最終產(chǎn)品中不出現(xiàn)。在此單一劑量中，標(biāo)簽公開，兩周期^C研究，受試者在每一時(shí)期隨機(jī)接受在上面表格中所描述的DVS-SR的1x100mg口服片劑或單獨(dú)靜脈^主50mg/l小時(shí)的去甲基文拉法辛琥珀艦(DVS)的0.9%鹽水。檢測(cè)血漿中DV的全部外消旋混^KR+S)和比，S)。從DVS夕卜消旋混，的口服和IV的AUC值計(jì)算出,生物利用度?？偣灿?4個(gè)受微參加并完成研究。DVS-SR通常是很好耐受的。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、生命征兆測(cè)量和心電圖中，沒有顯著臨床變化。50mg的IV制劑具有比lOOmg的口服制布J(160ng/mL)更高的0^232ng/mL)。半袞期是相似的,為14-15小時(shí)，以及DVS-SR的100mg口服制劑具有更髙的全臓欺AUC^3996比AUQv2443ng*h/mL)?？诜苿┑腲生物利用度為肌5%。M:IV制齊柳口服帝躋啲濃度分布曲線，R和S對(duì)B!^微雌;^C相等的。DVS-SRH^鵬的口服生辦傭度(肌5。/0〉以及均勻平衡的對(duì)麟構(gòu)體比率。實(shí)施伊J6—犬科動(dòng)物的生辦,研究實(shí)施例1的DVS-233偉柳廊制^ai。這一"原型"DVS-233i^(^狗的生物利用度研究中與在實(shí)施例5表中無(wú)緩#^,溶衣的DVM33片劑比較。六只雌狗安排進(jìn)行此研究。大約艦食30洲后，原^(I和SR片劑作為單一口服劑量以^X給藥設(shè)i"H^每只狗。血條給藥后O(預(yù)劑量)、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時(shí)采集，分離出血漿并測(cè)定O去甲基文拉^(0DV)的濃度。測(cè)定每只狗的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC^)并計(jì)算描i^計(jì)學(xué)。原ffl^il^大約20%的更高的總暴露指示高生物利用度。本發(fā)明不限于本文中描述的特定的實(shí)施方案的范圍。對(duì)本領(lǐng)域的K^人員來(lái)說(shuō)，根據(jù)上述說(shuō)明，這些實(shí)施方案的多種變型是顯而易見的。這些變型落入所附權(quán)利要求書的保護(hù)范圍之內(nèi)。本申i髓篇引用了辨'J、專利申請(qǐng)、出版物、夫鵬等。這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容以全文引入以作參考。對(duì)于說(shuō)明書和參考文敝t間可能^的沖突，以本文中所做的公開的語(yǔ)言為準(zhǔn)。權(quán)利要求1、一種極高生物可利用的DVS(O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽)持續(xù)釋放組合物，該組合物在口服劑量單位中包含含有至少一種DVS和水不溶性填充劑的藥芯，所述口服劑量單位具有至少約1小時(shí)的緩釋以及超過(guò)數(shù)小時(shí)的持續(xù)釋放，以提供在約12至約14小時(shí)內(nèi)的超過(guò)85％的全部釋放。2、根據(jù)權(quán)利要求1的極高生物可利用的DVS組合物，其具有約2小時(shí)的緩釋以及在約12至約14小時(shí)內(nèi)的超過(guò)約95%的全部釋放。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的極高生物可利用的DVS組合物，其中所述的口服劑量單位進(jìn)一步含有包含乙基纖維素的控釋包衣。4、根據(jù)權(quán)利要求3的極高生物可利用的DVS組合物，其中所述的控釋包—步含有基于控釋包衣重量計(jì)的約10%重量的hypomellose。5、根據(jù)權(quán)利要求3或4的極高生物可利用的DVS組合物，其中所述的控釋包衣含有基于控釋包衣重量計(jì)的約90%重量的乙基纖維素分散體。6、根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中所示的控釋包衣構(gòu)成口服劑量單位約5-20%的重量。7、根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中藥芯包括DVS和微晶纖維素，且口服劑量單位進(jìn)一步含有控釋包衣和腸溶衣。8、根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其進(jìn)一步包含在藥芯和控釋包衣之間的密封層。9、根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中藥芯包含DVS、微晶纖維素和基質(zhì)形成聚合物，且口服劑量單位進(jìn)一步含有腸溶衣。10、根據(jù)權(quán)利要求9的極高生物可利用的DVS組合物，其中基質(zhì)形成聚合物為hypomellose。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的極高生物可利用的DVS組合物，其中藥芯進(jìn)一步含有滑石。12、根據(jù)權(quán)利要求1至11中任--項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中藥芯包含.-DVS約44至46wt%Hypomellose約12至14wt0/。微晶纖維素約21至22wt。/。滑石約2至4wt。/。潤(rùn)滑劑約1%，占全部口服齊慢單位。13、根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的極高生物可禾,的DVS組合物，其中DVS含有口服劑量單位的40至60wt%914、根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中口服單位劑量含有37.5mg至300mg的ODV。15、根據(jù)權(quán)禾腰求14的極高生物可利用的DVS組^，其中口服劑量單位是200mgODV強(qiáng)度的劑量單位。16、根據(jù)權(quán)利要求14的極高生物可利用的DVS組合物，其中口服齊慢單位是150mgODVS破的劑量單位。17、根據(jù)權(quán)禾腰求14的極高生物可利用的DVS組合物，其中口服劑量單位是100mgODV賊的劑量單位。18、根據(jù)權(quán)利要求14的極高生物可利用的DVS組合物，其中口服劑量單位是50mgODV強(qiáng)度的劑量單位。19、根據(jù)權(quán)利要求7至18中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中腸溶衣含有口服劑量單位的10至20%重量。20、根據(jù)權(quán)利要求7至19中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中腸溶衣包含甲基丙烯酸共聚物、檸檬酸三乙酯、氫氧化鈉和滑石。21、根據(jù)權(quán)利要求7至20中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物，其中腸溶衣包括EudragitL30D-55約7至9wt%擰檬酸三乙酯約0.7至lwt。/0氫氧化鈉約l至1.5wty?；s4至5wt。/。，占口服劑量單位。22、根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的極高生物可利用DVS組合物在制備藥物中的應(yīng)用。23、一種治療有其需要患者的抑郁的方法，包括向患者給藥包含權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物的組合物。24、一種減少經(jīng)歷其治療的患者的去甲基文拉法辛的胃腸道副作用的方法，包括向患者給藥包含權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物的組合物。25、根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中胃腸道副作用為惡心和嘔吐。26、一種藥物包裝，包含具有權(quán)利要求l至21中任一項(xiàng)的極高生物可利用的DVS組合物的容器。全文摘要本發(fā)明描述一種O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽(DVS)口服的高生物可利用單位劑型，具有至少約1小時(shí)的緩釋以及超過(guò)數(shù)小時(shí)的持續(xù)釋放，以提供在約12至約14小時(shí)內(nèi)大于約85％的全部釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，極好生物可利用的DVS組合物具有至少約2小時(shí)的緩釋以及在約12至約14小時(shí)內(nèi)大于約95％的全部釋放。本發(fā)明還描述了該制劑在治療抑郁和減少胃腸道副作用中的用途。文檔編號(hào)A61K9/32GK101247791SQ200680025800公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年7月13日優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日發(fā)明者C·R·迪奧里奧,M·B·法齊,S·M·沙申請(qǐng)人:惠氏公司