專利名稱：：新型藥物控釋劑型環(huán)加氧酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物控釋劑型，其包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，及用于控制所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放的藥學(xué)上可接受的載體。而且，本發(fā)明的藥物組合物用于給藥治療和/或預(yù)防有效量的所述活性劑。此外，當按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0%十二垸基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0%十二烷基硫酸鈉的pH為7.0的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(III)，用含有1.0%十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型優(yōu)選提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。另外，當在健康人群中測試時，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選在所述劑型給藥至少約1小時后達到平均血漿峰濃度(Cmax)。本發(fā)明還提供了制備該劑型組合物的工藝和使用該劑型的預(yù)防和/或治療方法。
背景技術(shù)：
：環(huán)加氧酶-1(COX-l)是通常存在于身體的各區(qū)域，包括炎癥部位和胃中的酶。胃的COX-l產(chǎn)生某些化學(xué)信使(稱為前列腺素)，這些化學(xué)信使確保了保護胃內(nèi)部的天然粘液內(nèi)層。普通抗炎藥如阿司匹林，阻斷COX-l酶和其它酶COX-2(見下文)的功能。當COX-l被阻斷時，炎癥即減少了，但胃的保護性粘液內(nèi)層也減少了，這可以導(dǎo)致胃不適，潰瘍和胃腸出血。環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑是新近開發(fā)的選擇性阻斷COX-2酶的用于炎癥的藥物。阻斷該酶可以阻礙導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎炎癥的疼痛和腫脹的化學(xué)信使(前列腺素)的產(chǎn)生。COX-2抑制劑是一類新的非甾體抗炎藥(NSAID)。由于這些藥選擇性地阻斷COX-2酶而不阻斷COX-l酶，它們因此與傳統(tǒng)的NSAID不同。這種選擇性作用提供了在不刺激胃的條件下減少炎癥的益處。這些藥物與之前的抗炎藥相比具有優(yōu)勢，因為其作用機理使其遠離了胃潰瘍和出血的風險。所述COX-2抑制劑包括塞來考昔，羅非考昔，依托考昔，伐地考昔，itacoxib，地拉考昔等。非甾體抗炎藥(NSAID)是常用處方藥，用于關(guān)節(jié)和其它機體組織的炎癥，例如腱炎和粘液囊炎的炎癥。NSAID的例子包括阿司匹林，吲哚美辛，尼美舒利，酮咯酸，雙氯芬酸，布洛芬，萘普生，吡羅昔康，萘丁美酮等。尼美舒利是強效NSAID，目前用于治療由類風濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛性炎性病癥，其還具有退熱活性。與其它NSAID相比，尼美舒利具有更好的治療比，低的胃毒性和普遍好的耐受性。尼美舒利是強疏水物質(zhì)，其幾乎不溶于水(室溫下在水中的溶解度為0.01mg/ml)。藥物水平可以通過給予更大劑量的按常規(guī)方法配制的劑型而保持在較低水平血漿治療濃度之上更長的時間，但這種方法可能由于高血漿藥物濃度而產(chǎn)生毒性作用?；蛘?，另一種方法是在一定的時間間隔下給藥，這導(dǎo)致了藥物水平波動，即所謂的峰谷效應(yīng)。這種方法通常伴隨著幾種潛在問題，如大峰(毒性作用)和谷(無活性藥物水平)效應(yīng)，以及患者順應(yīng)性的缺乏，從而導(dǎo)致藥物治療無效或失敗。為了克服這些問題，可以根據(jù)以緩釋或控釋的方式在延長的時間段內(nèi)釋放藥物，或者先立即釋放部分藥物，然后緩釋或控釋所述藥物的目的配制控釋組合物。PCT公開WO95/14460描述了這樣的組合物，其最初突釋治療劑，和然后以基本恒定的速率在延長的時間段內(nèi)釋放該藥劑。患有疼痛和/或炎性病癥的患者主要需要高日劑量的NSAID。為了僅一天一次地給藥這種高劑量NSAID，從劑型中的釋放必須是安全，可預(yù)測和可靠的。并且，劑型還應(yīng)該這樣設(shè)計，以使血漿濃度不會由于劑量突釋(dosedumping)而存在突然的非預(yù)期的上升。此外，在體外評價過程中，藥物從組合物中釋放的速率和程度及釋放模式應(yīng)該與該組合物的體內(nèi)性能大體上相關(guān)。美國專利6,713,089描述了包括治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)，如尼美舒利和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的用于口服給藥的速釋藥物組合物，所述活性物質(zhì)被規(guī)定具有一種特征，例如，當按照溶出度測定法USPXXIIIApparatus2，采用0.07N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，至少50%(w/w)的活性物質(zhì)在該試驗的最初20min內(nèi)溶出。美國專利6,638,535涉及包括快速起效的催眠劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與微晶纖維素成丸載體的基本上同質(zhì)的混合物的小藥丸，其中所述催眠劑和所述成丸載體的量為該丸重的至少90%，所述小丸的粒徑在0.85-2.0mm的范圍內(nèi)，并且其中所述小丸根據(jù)美國藥典XXIII，ApparatusI，在籃法裝置中，于37。C，介質(zhì)為0.01NHC1，和轉(zhuǎn)速為100rpm的條件下表現(xiàn)出如下溶出特性，使得在試驗開始5min時，小于60%的所述催眠劑已從所述小丸中釋放出。另一個美國專利6,599,529公開了用于給予治療和/或預(yù)防有效量的NSAID的單位劑形的口服藥物控釋多單元組合物，所述單位劑形包括至少兩個含NSAID部分；多單元的第一個含NSAID部分用于所述NSAID的快速釋放，其中所述部分包括抗酸劑或堿劑，并且其中快速體外釋放是這樣的，當在USPXXIII<711>Apparatus2中，在以0.07NHC1900.0ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm的條件下對所述第一個含NSAID部分進行溶出度試驗時，至少所述NSAID的50%(w/w)在該試驗的最初20min內(nèi)釋放；以及多單元的第二個含NSAID部分為包衣的緩釋多單元的形式，用于所述NSAID的緩釋，所述單元用幾乎不溶于水，但在水中可擴散，并且具有強pH依賴性的包衣料包衣，其中所述多單元的第二個含NSAID部分在采用USPXXIII<711>Apparatus2,前1小時先用750ml0.1NHC1作為溶出介質(zhì)，然后用250ml包括磷酸三鈉十二水合物和在蒸餾水中O.IN氫氧化鈉作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm的條件下進行溶出度試驗時，在0.5h內(nèi)釋放約6%至30%的所述NSAID,并且其中所述第二個含NSAID部分的釋放獨立于所述第一個含NSAID部分的釋放。美國專利6,086,920描述了由組合物制成的可崩解微球，其在小于30min內(nèi)得到100%的水中溶出度，所述組合物包括以重量計約50%至約90%的至少一種生物作用劑(bio-affectingagent)，例如尼美舒利；約2%至約40%的至少一種崩解劑；和約5%至約15%(w/w)的至少一種滾圓輔助物(spheronizationaid)。美國專利公開20050020613涉及包括亞單元的緩釋口服劑型，其中所述亞單元包括阿片類鎮(zhèn)痛劑和緩釋材料，其中當用美國藥典(2003)<724>的標準USP藥物釋放試驗進行測定時，所述亞單元的體外溶出度在約6小時內(nèi)小于約10%,在約24小時內(nèi)為至少約60%;在約8小時內(nèi)小于約10%，在約24小時內(nèi)為至少約60%;在約10小時內(nèi)小于約10%，在約24小時內(nèi)為至少約60%;或在約12小時內(nèi)小于約10%，和在約24小時內(nèi)為至少約60%;所述劑型提供了約24小時的療效持續(xù)時間。美國專利公開20030170303描述了可口服遞送的藥物組合物，其包括治療有效量的低水溶性選擇性環(huán)加氧酶-2抑制藥物和一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物，其中所述組合物在放置于標準溶出介質(zhì)中之后提供了體外緩釋溶出特性，顯示了在所述放置后2小時約5%至約35%的所述藥物的釋放；在所述放置后8小時約10%至約85%的所述藥物的釋放；和在所述放置后18小時約30%至約90%的所述藥物的釋放。然而，仍然存在著開發(fā)用于預(yù)防和/或治療應(yīng)用的包括NSAID的口服控釋藥物組合物的需求，所述組合物可以按預(yù)期的方式釋放藥物，以使血漿中藥物的治療水平保持更長的時間卻不導(dǎo)致藥物相關(guān)毒性，并且可以用簡單且有成本效益的方法制備。本發(fā)明的發(fā)明人進行了廣泛的研究，并實施了數(shù)個實驗以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，以通過使用不同賦形劑和制劑方法開發(fā)用于調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID的釋放速率的劑型，從而獲得了預(yù)期的體外和/或體內(nèi)釋放特征，用于在延長的持續(xù)時間內(nèi)提供所述活性劑的釋放而無任何實質(zhì)性毒性，從而證明了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的顯著的進步。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物的控釋藥物劑型，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0%十二垸基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(m)，用含有1.0%十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。本發(fā)明的目的是提供一種控釋藥物劑型，其包括作為活性劑的優(yōu)選在25°C時具有至少0.001mg/ml水的水中溶解度的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中按照本文所述溶出度測定法(I),用含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(n)，用含有2.0%十二垸基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(III)，用含有1.0%十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。本發(fā)明的目的是提供包括作為活性劑的用至少一種控釋聚合物處理的尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物的控釋藥物劑型，其中按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0%十二垸基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0%十二烷基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(ni)，用含有1.0%十二垸基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。本發(fā)明的目的是提供包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物的控釋藥物劑型，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0%十二垸基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(ni)，用含有1.0%十二垸基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放；并且其中當在健康人群中測試時，所述劑型在所述劑型給藥至少約l小時后，優(yōu)選在給藥2-13小時內(nèi)，最優(yōu)選在給藥2-8小時內(nèi)達到平均血漿峰濃度(Cmax)。本發(fā)明的另一個目的是提供制備所述劑型的工藝，其包括用至少一種控釋聚合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體處理所述環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，及將其制成預(yù)期劑型。本發(fā)明的另一個目的是提供使用用于治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和/或環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的劑型方法，包括向需要所述劑型的對象給藥藥學(xué)有效量的作為活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供所述藥物組合物在制備用于治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和/或環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的藥物的中的用途，其包括向需要所述藥物組合物的對象給藥藥學(xué)有效量的作為活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物。適合一天1次，一天2次或一天3次給藥，優(yōu)選一天1次給藥的本發(fā)明的控釋藥物組合物以預(yù)期的方式釋放藥物，使得預(yù)防和/或治療水平的活性劑在血漿中保持延長的時間而無任何實質(zhì)性藥物相關(guān)毒性，并且還可以用簡單且有成本效益的方法制備。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物的控釋藥物劑型，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0。/。十二烷基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(III)，用含有1.0%十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。在實施方案中，本發(fā)明提供了包括作為活性劑的優(yōu)選在25°C時具有至少0.001mg/ml水的水中溶解度的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物的控釋藥物劑型，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0%十二垸基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0。/。十二垸基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(III)，用含有1.0%十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60%且12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。優(yōu)選地，用作活性劑的NSAID是尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物。在實施方案中，當用USPApparatusTypeII(槳法)，在100rpm的轉(zhuǎn)速下，用1000ml保持在約37±0.5°C的含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)進行測試時，本發(fā)明的組合物提供了約1小時內(nèi)不大于約60%且約12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。在另一個實施方案中，當用USPApparatusTypeII(槳法)，在75rpm的轉(zhuǎn)速下，用2000ml保持在約37±0.5°C的含有1.0%十二垸基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，本發(fā)明的組合物提供了約1小時內(nèi)不大于約60%且約12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。在又一個實施方案中，當用USPApparatusTypeII(槳法)，在100rpm的轉(zhuǎn)速下，用1000ml保持在約37±0.5°C的含有2.0%十二烷基硫酸鈉的pH為7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)進行測試時，本發(fā)明的組合物提供了約1小時內(nèi)不大于約60%且約12小時后不小于約75%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。在本發(fā)明的其它實施方案中，當用USPApparatusTypeII(槳法)，在100rpm的轉(zhuǎn)速下，用1000ml保持在約37±0.5°C的溶出介質(zhì)進行測試時，本發(fā)明的組合物提供了約1小時內(nèi)不大于約60%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放，其中溶出介質(zhì)是選自pH為7.4的磷酸鹽緩沖液(根據(jù)USP)或USP人工腸液或USP人工胃液或pH為4.5的醋酸鹽緩沖液(根據(jù)USP)中的任何一種。全部說明書中任何地方所用術(shù)語"USP"都是指"美國藥典"。在本發(fā)明的另一個實施方案中，當在健康人群中測試時，所述控釋組合物在所述劑型給藥至少約1小時后，優(yōu)選在約2-13小時內(nèi)，最優(yōu)選在所述劑型給藥約2-8小時內(nèi)達到平均血漿峰濃度(Cmax)。在健康人中進行的體內(nèi)研究可以為禁食狀態(tài)或進食狀態(tài)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述藥物劑型包括多個顆粒，其中各個顆粒包括環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，至少一種控釋聚合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的環(huán)加氧酶抑制劑是NSAID。在最優(yōu)選實施方案中，所述NSAID是尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物。在其它實施方案中，本發(fā)明的劑型還包括至少一種其它活性劑。所述可用于本發(fā)明中的其它活性劑可以是任何本領(lǐng)域已知的可以與環(huán)加氧酶抑制劑組合給藥的藥劑，如選自但不限于如下的一種或多種活性劑退熱劑，如對乙酰氨基酚，抗過敏劑，如西替利嗪或氯雷他定或非索非那定，醛固酮受體拮抗劑，抗生素，各種酶，抗毒蕈堿劑，抗病毒劑，蛋白激酶抑制劑，2-腎上腺素激動劑，ACE抑制劑，阿片類鎮(zhèn)痛劑，甾體，白細胞三烯B4(LTB》受體拮抗劑，白細胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制劑，5-HT激動劑，HMGCoA抑制劑，H2拮抗劑，抗腫瘤劑，抗血小板劑，凝血酶抑制劑，減充血劑，利尿劑，鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑，阿片，鎮(zhèn)痛劑，幽門螺旋桿菌抑制劑，支氣管擴張劑，解痙劑，如東莨菪堿或高血糖素，肌松劑，質(zhì)子泵抑制劑，異前列腺素(isoprostane)抑制劑，PDE4抑制劑，其它NSAID，選擇性或優(yōu)先性COX-2抑制劑，COX-l抑制劑，祛痰劑，如溴己新(bromohexine)和偽麻黃堿，鎮(zhèn)痛劑，如可待因和氯唑沙宗及甲芬那酸和曲馬多，止吐劑，尿道酸化劑，如消旋蛋氨酸，軟骨素，氨基葡萄糖，二甲基砜(MSM)，阿司匹林，抗抑郁劑，抗精神病劑，抗偏頭痛劑等或其混合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述劑型在口服給藥后約0.2至約6小時內(nèi)提供了所述活性劑血漿濃度向第一初始平均血漿峰濃度(Cmaxl)的相對快速的增加，然后是第二平均血漿峰濃度(Cmax2),其出現(xiàn)在所述劑型口服給藥后約7至約20小時內(nèi)，所述劑型在向需要其的對象，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人給藥后，提供至少約8小時，優(yōu)選至少約12小時，更優(yōu)選至少約16至約24小時的用于預(yù)防或治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病應(yīng)用的有效血漿濃度的活性劑。本發(fā)明的組合物通過采用目的為以使這樣獲得的劑型的生物利用度至少比得上優(yōu)選在進食狀態(tài)下給藥的常規(guī)速釋劑型的生物利用度的方式調(diào)節(jié)釋放所述環(huán)加氧酶抑制劑的制劑技術(shù)來制備。通過使用藥學(xué)上可接受的載體，本發(fā)明的劑型中所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放被控制成如下方式，所述方式為使得可以在無任何非預(yù)期副作用的條件下獲得延長時間的有效治療血漿濃度的藥物，從而導(dǎo)致了患者順應(yīng)性的改善。在實施方案中，所述劑型組合物優(yōu)選在體內(nèi)給藥后崩解成多個顆粒，并且基本上分布于整個胃腸道(GIT)中而不受胃排空時間和/或速率和/或機動性的影響，從而防止了GIT中高濃度藥物的存在。在實施方案中，所述劑型包括以重量計占所述劑型的至少10%的作為活性劑的尼美舒利。在另一個實施方案中，本發(fā)明的控釋劑型是緩慢釋放，持續(xù)釋放，定時釋放，脈沖釋放，延長釋放，延遲釋放的形式，或為任何這種釋放形式的組合。在優(yōu)選實施方案中，所述控釋劑型是速釋形式和緩釋形式的組合的形式。在本發(fā)明的組合物中所使用的環(huán)加氧酶抑制劑選自但不限于氯諾昔康，雙氯芬酸，尼美舒利，布洛芬，吡羅昔康，萘普生，酮洛芬，替諾昔康，氟舒胺布洛芬，吲哚美辛，醋氯芬酸，吲哚美辛，萘丁美酮，阿西美辛，morniflurnate,美洛昔康，氟比洛芬，噻洛芬酸，丙谷美辛，甲芬那酸，芬布芬，依托度酸，托芬那酸，舒林酸，保泰松，非諾洛芬，托美汀，乙酰水楊酸，右布洛芬，對乙酰氨基酚，及其藥學(xué)上可接受的鹽，配合物和/或前藥及其混合物。在實施方案中，本發(fā)明所使用的活性劑是COX-II抑制劑，所述COX-II抑制劑選自但不限于塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，艾托考昔，帕瑞考昔，itacoxib,地拉考昔等；它們的互變異構(gòu)形式，類似物，異構(gòu)體，多晶型物，溶劑合物，前藥或其鹽。在實施方案中，本發(fā)明所使用的作為活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑還起到了脂氧合酶抑制劑的作用，例如利克飛龍。所述一種或多種活性劑是一種或多種NSAID，一種或多種COX-II抑制劑或其混合物。在本發(fā)明的實施方案中，所述活性劑為微粉化的形式。本發(fā)明的控釋聚合物包括聚合材料，該聚合材料選自但不限于單獨或以其組合形式使用的pH依賴性聚合物，如藻酸鹽或甲基丙烯酸聚合物；pH非依賴性聚合物，如卡波姆；可溶性或不溶性聚合物；可溶脹聚合物；親水聚合物；疏水聚合物；離子聚合物，如藻酸鈉，卡波姆，羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉；非離子聚合物，如羥丙基甲基纖維素；選自烷基纖維素，羥垸基纖維素，纖維素醚，纖維素酯，硝化纖維，糊精，瓊脂，角叉菜聚糖，果膠，帚叉藻聚糖，淀粉和淀粉衍生物及其混合物的合成或天然多糖；纖維素聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，聚乙烯吡咯垸酮(PVP)，藻酸鹽，聚乙烯吡咯垸酮-聚乙烯乙酸酯聚合物(PVP-PVA)共聚物，乙基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素(低，中或高分子量)，醋酸丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，三醋酸纖維素，聚(甲基丙烯酸垸基酯)，聚(甲基丙烯酸異癸酯)，聚(甲基丙烯酸十二垸基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸垸基酯)，聚(丙烯酸十八垸基酯)，聚(乙烯)，聚(烯)，聚(烯化氧)，聚(對苯二甲酸亞垸基酯)，聚(乙烯基異丁基醚)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(氯乙烯)和聚氨酯或其混合物。在其它實施方案中，本發(fā)明的劑型還包括樹膠，所述樹膠選自但不限于黃原膠，瓜爾膠，阿拉伯膠，卡拉膠，剌梧桐樹膠，刺槐豆膠，金合歡膠，黃蓍膠，瓊脂等或其混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的劑型另外還包括至少一種表面活性劑，所述表面活性劑選自陰離子表面活性劑，陽離子表面活性劑，非離子表面活性劑，兩性離子表面活性劑或其混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的劑型另外還包括至少一種配位劑，如選自但不限于a-環(huán)糊精，/3-環(huán)糊精，羥基]8-環(huán)糊精，7-環(huán)糊精和羥丙基/3-環(huán)糊精等的環(huán)糊精。在本發(fā)明的組合物中所使用的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體選自但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的賦形劑，例如，單獨或以其組合形式使用的稀釋劑，如乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，維晶纖維素，木糖醇，果糖，蔗糖，右旋糖，磷酸二鈣，硫酸鈣；崩解劑；粘合劑；填充劑；增量劑；一種或多種有機酸；著色劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；潤滑劑；助流劑；螯合劑；介質(zhì)；膨脹劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；親水聚合物；增溶劑，如甘油，各種級別的聚環(huán)氧乙垸，乙二醇單乙基醚和四氫呋喃聚乙二醇醚；張力調(diào)節(jié)劑；局部麻醉劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧化劑；滲透劑；螯合劑；增粘劑；潤濕劑；乳化劑；酸；糖醇；還原糖；非還原糖等。在本發(fā)明中所使用的崩解劑包括但不限于單獨或以其組合形式使用的淀粉或其衍生物，部分預(yù)膠化玉米淀粉(淀粉1500)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉等。在本發(fā)明中所使用的潤滑劑包括但不限于單獨或以其組合形式使用的滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，氫化植物油等。適用于本發(fā)明的介質(zhì)可以選自但不限于N-甲基吡咯垸酮的二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，苯甲酸芐酯，苯甲醇，油酸乙酯，聚氧乙烯乙醇酸酯化的蓖麻油(polyoxyethyleneglycolatedcastoroils,以商品名CremophorEL市售)，分子量為200-6000的聚乙二醇，丙二醇，己二醇，丁二醇和二醇衍生物，如聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(以商品名SolutrolHS15市售)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述組合物還可以另外包括抗微生物類防腐劑，如優(yōu)選占所述組合物的濃度為2.0%(v/v)的苯甲醇。在本發(fā)明的實施方案中，所述組合物還可以另外包括公知的抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯，丁基羥基茴香醚，丁基羥甲苯，沒食子酸丙酯和a-生育酚。本發(fā)明的另一個目的是提供制備所述劑型的工藝，包括用至少一種控釋聚合物和任選用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體處理環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，以及將其配制成預(yù)期劑型。本發(fā)明的藥物劑型組合物優(yōu)選被配制成口服劑型，如片劑，膠囊劑，貼劑等。在實施方案中，本發(fā)明的組合物為片劑的形式。所述片劑可以通過直接壓制，干法壓制(壓成藥片)或通過制粒制備。所述制粒技術(shù)是水性或非水性的。所用非水性溶劑選自乙醇，異丙醇或二氯甲烷。在實施方案中，本發(fā)明的組合物為壓制片，模制片，或通過擠壓或膜流延技術(shù)制備的產(chǎn)物等的形式。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了用所述劑型治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和/或環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的方法，其包括向需要所述劑型的對象，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人給藥藥學(xué)有效量的作為活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了所述藥物組合物在制備用于治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和/或環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的藥劑的中的用途，其包括向需要所述藥物組合物的對象，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人給藥藥學(xué)有效量的作為活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑，優(yōu)選NSAID，更優(yōu)選尼美舒利或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了所述劑型用于治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的用途，其包括向需要所述劑型的對象，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人給藥藥學(xué)有效量的尼美舒利。在本發(fā)明的其它實施方案中，提供了所述劑型在控制或治療尤其是與如下狀況相關(guān)的疼痛和/或炎癥中的用途骨關(guān)節(jié)炎；拔牙術(shù)或牙科手術(shù)；隱靜脈切除術(shù)或腹股溝疝修補術(shù)；痔切除術(shù)；急性肌肉骨骼損傷；耳，鼻或喉部病癥；婦科病癥；癌痛；阿爾茨海默氏??；血栓性靜脈炎；泌尿生殖器病癥；粘液囊炎或腱炎；與類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)晨僵等。本發(fā)明的鎮(zhèn)痛和抗炎組合物在治療哺乳動物，尤其是人的急性疼痛性病癥，如術(shù)后創(chuàng)傷，癌癥相關(guān)疼痛，運動損傷，偏頭痛，神經(jīng)性疼痛和與坐骨神經(jīng)痛及脊椎炎，關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛等方面非常有效。在本發(fā)明的其它實施方案中，提供了所述包括環(huán)加氧酶抑制劑，如NSAID，尤其是尼美舒利的劑型組合物在環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病，尤其是與如下狀況相關(guān)的疼痛和/或炎癥的控制，預(yù)防或治療中中的用途骨關(guān)節(jié)炎，韌帶疼痛，粘液囊炎，腱炎，下腰痛，術(shù)后痛，拔牙術(shù)或牙科手術(shù)；隱靜脈切除術(shù)或腹股溝疝修補術(shù)；痔切除術(shù)；急性肌肉骨骼損傷；耳，鼻或喉部病癥；婦科病癥；癌痛；阿爾茨海默氏??；血栓性靜脈炎；泌尿生殖器病癥；粘液囊炎或腱炎；與類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的晨僵，原發(fā)性疼痛，肌筋膜疼痛，骨關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)源性疼痛，纖維肌痛和炎性疼痛狀態(tài)，如類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。神經(jīng)源性疼痛包括例如神經(jīng)損傷繼發(fā)性疼痛的疼痛，并且包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病變，截肢術(shù)后疼痛，單一或多發(fā)性神經(jīng)病，神經(jīng)根病，中樞性痛，帶狀皰疹，三叉神經(jīng)痛，顥下頜關(guān)節(jié)病癥；癌痛；慢性痛；急性痛；爆發(fā)性痛(breakthroughpain)交感神經(jīng)介導(dǎo)性痛，雷諾(氏)病，CPS(慢性疼痛綜合征)；緊張性頭痛及偏頭痛，殘肢痛，結(jié)節(jié)性多動脈炎，骨髓炎，燒傷所致神經(jīng)損害，AIDS相關(guān)疼痛綜合征和結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化病，多發(fā)性肌炎，和皮肌炎，其它退變性關(guān)節(jié)病等。在本發(fā)明的實施方案中，包括作為活性劑的尼美舒利的劑型組合物在至少有12個健康人的組中進行測試時，所達到的尼美舒利的平均血漿峰濃度(Cmax)在約3-24pg/ml的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約6-12pg/ml的范圍內(nèi)。在另一個實施方案中，所述劑型包括約5至約400mg的尼美舒利和至少一種控釋聚合物；所述口服劑型提供了范圍為約3-24Hg/ml的平均C皿,所述平均C,在范圍為約2-8小時的平均時間(T皿)內(nèi)達到；所述劑型在口服給藥后提供了持續(xù)至少約8至約24小時的療效，所述劑型適合一天一次，一天兩次或一天三次地給藥。在優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型適合一天給藥一次。在實施方案中，包括作為活性劑的尼美舒利的本發(fā)明的劑型用USPApparatusTypeII(槳法)，在100rpm的轉(zhuǎn)速下，用1000ml溫度保持在約37±0.5°C的含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)進行測試時，提供了如下體外溶出度，即1小時后釋放了約5%至約50%的尼美舒利；6小時后釋放了約40%至約85%的尼美舒利；并且12小時后釋放了不小于約70%的尼美舒利。在其它實施方案中，本發(fā)明的藥物劑型在所述條件下于所述溶出介質(zhì)中，在超過12小時后的時間里提供了至少約0.5%至約15%的所述活性劑的體外釋放。在本發(fā)明的實施方案中，當在體內(nèi)測試時，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出約0.5-30pg/ml的Cmax(所述藥物的血漿峰濃度)和/或約1-12h的Tmax(達到血漿峰濃度的時間)。本發(fā)明的組合物可以被配制成選自如下的劑型口服固體劑型，液體分散體，口服懸浮劑，凝膠劑，氣霧劑，軟膏劑，乳膏劑，速熔制劑(fastmeltformulations)，快速崩解制劑，粘膜粘附制劑，胃內(nèi)滯留型制劑，凍干制劑等。溶出度研究方法依照本發(fā)明的溶出度研究方法(I)具有下列參數(shù):溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)的體積槳轉(zhuǎn)速溶出介質(zhì)的溫度含有2.0%十二烷基硫酸鈉的蒸餾水1000ml槳法(USPTypeII)100rpm37oC±0.5°C在實施方案中，下文實施例-1中所述包括作為活性劑的尼美舒利的組合物的溶出特性如下<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>89101294.3297.56本發(fā)明的溶出度研究方法(n)具有下列參數(shù)溶出介質(zhì)含有2.0%十二垸基硫酸鈉的pH為7.0的磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的體積槳轉(zhuǎn)速溶出介質(zhì)的溫度1000ml槳法(USPTypeII)100rpm37°C±0.5°C在實施方案中，下文實施例-6中所述包括作為活性劑的尼美舒利的組合物的溶出特性如下編號時間(小時)溶出特性(藥物釋放百分數(shù))10.2521.2020.526.273130.244238.715457.976674.027887.4081095.5991297.46本發(fā)明的溶出度研究方法(III)具有下列參數(shù):溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)的體積槳轉(zhuǎn)速含有1.0%十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸1000ml槳法(USPTypeII)75rpm溶出介質(zhì)的溫度37°C±0.5°C.在實施方案中，下文實施例-4中所述包括作為活性劑的萘普生的組合物的溶出特性如下<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>下文說明的是進行尼美舒利的體外溶出度研究的方法。通過對所述活性劑和體外研究中所用特定藥物釋放(溶出)介質(zhì)的特性進行必要的修改，可以使用用于其它環(huán)加氧酶抑制劑的類似溶出度測定法。此外，所述溶出度測定法可以根據(jù)組合物和所用溶出介質(zhì)的體積，及用來實施該溶出度研究的裝置的類型和轉(zhuǎn)速的不同而加以修改。溶出度測定法(l、用帶有UV檢測器的HPLC對藥物釋放進行測量和分析。用于進行所述溶出度研究的試劑包括分析純十二烷基硫酸鈉，分析純甲醇和蒸餾水。溶出介質(zhì)按下法制備將20g十二烷基硫酸鈉溶解在足量純化水中，并用蒸餾水補足體積至1000ml。溶出程序通過將溫度，轉(zhuǎn)速和運行時間分別設(shè)置為37°C±0.5°C，100rpm和lh，4h及12h，設(shè)定溶出裝置。向所述溶出裝置的6個容器中各放入1000ml2.0%(w/v)的十二烷基硫酸鈉作為溶出介質(zhì)。安裝該裝置，并將所述溶出介質(zhì)平衡至37°C±0.5°C，撤走溫度計。在6個容器中各放入一個單位劑量。啟動攪拌槳，以100rpm的速度旋轉(zhuǎn)12h。以預(yù)定的時間間隔從6個容器中抽取樣品(各10ml)，接著補充以等體積的新鮮溶出介質(zhì)，然后進行"供試品"項下規(guī)定的步驟。標準品精密稱取約80.0mg尼美舒利WS(工作標準品)，并轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中。用甲醇溶解尼美舒利，并補足體積至刻度。將所得溶液5.0ml轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中。用溶出介質(zhì)補足體積至刻度，然后混合。供試品取出的各溶出樣品經(jīng)0.45^un濾膜(MilliporeHVLP型)過濾，棄去最初的5.0ml濾液。將2.0ml濾液轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中。用溶出介質(zhì)補足體積至刻度，然后混合。步驟將供試品(單次進樣)經(jīng)0.45pm濾膜過濾后分別注入色譜儀。記錄色譜圖，比較標準品和供試品中尼美舒利峰的面積。用下式計算在不同時間所取供試品中相對于標示量的尼美舒利百分釋放量(%):1小時后:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>4小時后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>12小時后:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中，Ab,=Ab4=Ab12=As=1小時后的供試品中尼美舒利的峰面積4小時后的供試品中尼美舒利的峰面積12小時后的供試品中尼美舒利的峰面積標準品中尼美舒利的平均峰面積所取尼美舒利工作標準品的重量(單位mg)尼美舒利工作標準品的濃度(單位％,按重量計算)各單位劑量中尼美舒利的標示量(即，200mg)尼美舒利的校正釋放量，單位％,第4小時和第12小時的校正釋放量按下式計算第l小時的百分釋放量wspcCR12CR4=CR12=xlO100004+第1小時的百分釋放量1^5xlO溶出度測定法ai、用帶有UV檢測器的HPLC對藥物釋放進行測量和分析。用于進行所述溶出度研究的試劑包括分析純十二烷基硫酸鈉，分析純氫氧化鈉，分析純磷酸鉀和蒸餾水。溶出介質(zhì)(含2%SLS的pH為7.0的磷酸鹽緩沖液)的制備將1.605g氫氧化鈉溶解在足量水中，并加水至1000ml，制成氫氧化鈉溶液。將5.444g磷酸二氫鉀溶解在足量水中，并加水至1000ml，制成磷酸鉀溶液。取120ml氫氧化鈉溶液，將250ml磷酸鉀溶液和20.0g十二烷基硫酸鈉，在足量水中混合，并加水至1000ml。溶出程序(替代方法)通過將溫度，轉(zhuǎn)速和取樣間隔分別設(shè)置為37。C，100rpm和lh，4h及12h，設(shè)定溶出裝置。向所述溶出裝置的6個容器中各加入1000mL所述溶出介質(zhì)。安裝該裝置，并將所述溶出介質(zhì)平衡至37。C士0.5。C。在6個容器中各放入一個單位劑量，以100rpm的速度啟動攪拌槳，并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)12h。在lh，4h和12h的時間間隔抽取樣品(各10ml)，在lh和4h的時間間隔處接著向6個容器中各補充以等體積的新鮮溶出介質(zhì)，然后按供試品項下規(guī)定的內(nèi)容繼續(xù)進行試驗。標準品精密稱取約80.0mg尼美舒利工作標準品，并轉(zhuǎn)移至IOOmL容量瓶中。用甲醇溶解尼美舒利，并補足體積至刻度。將所得溶液5mL轉(zhuǎn)移至100mL容量瓶中，并用溶出介質(zhì)補足體積至刻度，混合。供試品取出的各溶出樣品經(jīng)0.45pm濾膜(MilliporeHVLP型)過濾，棄去最初的5mL濾液。將2mL濾液轉(zhuǎn)移至10mL容量瓶中，用溶出介質(zhì)補足體積至刻度，混合。步驟將供試品(單次進樣)經(jīng)0.45pm濾膜(MilliporeHVLP型)過濾后分別注入色譜儀。記錄色譜圖，比較供試品中尼美舒利峰的面積。用下式計算在不同累積時間所取各供試品中相對于標示量的尼美舒利百分釋放量(％):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>4小時后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>12小時后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>12其中，AT1=AT4=As=Ws=1小時后的供試品中尼美舒利的峰面積4小時后的供試品中尼美舒利的峰面積12小時后的供試品中尼美舒利的峰面積標準品中尼美舒利的平均峰面積所取尼美舒利工作標準品的重量(單位mg)P=尼美舒利工作標準品的濃度(單位％，按重量計算)C=尼美舒利的每片標示量(即，200mg)CR8，12=尼美舒利的校正釋放量，單位％，第4小時和第12小時的校正釋放量按下式計算CR4=第1小時的百分釋放量"1()(第4小時的百分,x"(1000J溶出度測定法(in):通過使用PerkinElmerLambda20型UV/VIS分光光度計或等同體的UV光譜法對藥物釋放進行測量和分析。用于進行所述溶出度研究的試劑包括分析純濃鹽酸，分析純甲醇，分析純十二烷基硫酸鈉和蒸餾水。溶出介質(zhì)按下法配制在2000ml容量瓶中用足量蒸餾水稀釋0.17ml濃鹽酸。然后加入20g十二垸基硫酸鈉，并用蒸餾水補足體積至刻度。溶出程序通過將溫度，轉(zhuǎn)速和運行時間分別設(shè)置為37。Ci0.5。C，75rpm和12h，設(shè)定溶出裝置。向所述溶出裝置的6個容器中各加入2000ml溶出介質(zhì)。安裝該裝置，并將所述溶出介質(zhì)平衡至37°C±0.5°C。在6個容器中各放入一個單位劑量。啟動攪拌槳，以75rpm的速度旋轉(zhuǎn)12h。以預(yù)定的時間間隔從6個容器中分別取樣品(各10ml)，并接著補充以等體積的新鮮溶出介質(zhì)，然后進行"供試品"項下規(guī)定的步驟。標準品精密稱取約100mg尼美舒利WS(工作標準品)，并轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中。用甲醇溶解尼美舒利，并補足體積至刻度。將所得溶液2.0ml轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中，加入18ml甲醇。用溶出介質(zhì)補足體積至刻度，然后混合。供試品取出的各溶出樣品經(jīng)0.45^m濾膜過濾，棄去最初數(shù)ml的濾液。對于lh和4h后所取樣品，將5.0ml濾液轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，加入2.0ml甲醇。對于12h后所取樣品，將5.0ml濾液轉(zhuǎn)移至25ml容量瓶中，加入5.0ml甲醇。用溶出介質(zhì)補足體積至刻度。步驟用UV/VIS分光光度計在約298nm處以甲醇-溶出介質(zhì)(20:80)作為空白，測定標準品和不同時間間隔所取各供試品的吸光度。用下式計算不同時間間隔所取供試品中相對于標示量的尼美舒利百分釋放量(％):1小時后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>12小時后<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，AbT=供試品的吸光度Abs=標準品的吸光度Ws=所取尼美舒利WS的重量(單位mg)P=尼美舒利WS的濃度(單位％,按重量計算)C=各單位劑量中尼美舒利的標示量(即，200mg)評價不同工藝參數(shù)對本發(fā)明的環(huán)加氧酶抑制劑劑型組合物的溶出度的影響。本發(fā)明的發(fā)明人的研究表明，環(huán)加氧酶抑制劑的溶出度似乎取決于所采用的制造工藝。特別是，本發(fā)明的發(fā)明人認為，為生產(chǎn)所述劑型組合物，有必要控制關(guān)鍵參數(shù)，如壓片壓力等。體內(nèi)研究方法在健康人群中進行了本發(fā)明的尼美舒利制劑與Aulin⑧片劑(CSCPHARMACEUTICALSHANDELSGmbH)的生物利用度(體內(nèi))比較研究。本研究的目的是對含有200mg尼美舒利的控釋制劑(稱為"T-l")進行藥代動力學(xué)對比評價。在進食前和進食后的健康人志愿者中，采用隨機，開放，平衡，雙處理，雙周期，雙序列，多劑量，交叉設(shè)計和相對生物利用度研究對尼美舒利控釋片(受試組合物，即，實施例-1中的"T-1")和尼美舒利普通釋放片(Aulin⑧2X100mg速釋片，稱為"參比制劑"，B卩，0時所服R-l)進行評價。該研究設(shè)計包括12位年齡在22-31歲之間，重70.1±8kg，平均BMI(體重指數(shù))為16.9±1.9的健康人志愿者。兩項研究，即進食和禁食研究分別通過在進食難消化的早餐(heavybreakfast)和禁食狀態(tài)后給予所述制劑而進行。志愿者在研究前24h和研究期間戒咖啡因。本實驗采用雙研究周期。在各周期中給藥7天。在30min內(nèi)食用完全部標準高脂肪非素食早餐后，于每天的"0"時用240ml水送服一片受試產(chǎn)品或兩片參比產(chǎn)品。整個研究中每天通過留置插管/潔凈靜脈穿刺采集血樣至瓶中，進行藥物分析，直至7天，給藥前的血樣(1X5ml)在給藥前l(fā)h內(nèi)采集。在給予尼美舒利片后0.5，1.0,1.5，2,0，2.5，3.0,4.0，5.0，6.0，9.0，12.0，12.5，13,0，13.5，14.0，14.5，15.0，16.0，18.0，20.0和24.0h采集給藥后血樣(1X5ml)。將血樣收集在含有作為抗凝血劑的EDTA鈉鹽的樣品收集管中。通過離心分離所獲得的血漿，用HPLC分析樣品中尼美舒利的濃度。評價各種藥代動力學(xué)參數(shù)(pK)，即Cmax(藥物的血漿峰濃度)，Tmax(達到血漿峰濃度的時間)，AUCo.t("血漿濃度-時間"曲線下由t=0到t=t的面積，其中"t"表示最后可測量濃度的時間)，AUQ)^("血漿濃度-時間"曲線下由t-0到t-oo^峰面積，其中"oo"表示無窮大)和11/2(血漿消除半衰期)。用WinNonlin⑧軟件(版本5.0)進行統(tǒng)計和藥代動力學(xué)分析。統(tǒng)計和藥代動力學(xué)參數(shù)見下表-1(進食研究)和表-2(禁食研究)。表1:進食狀態(tài)下"參比制劑"(R-l)和受試組合物(T-l)的藥代動力學(xué)參數(shù)比較pK參數(shù)尼美舒利組合物(WinNolin，版本5.0)R-lT-lT腿(h)2,76925.7308C賺Oig/ml)11.53927.4854AUCLast0—24(ng/ml/h)88.011971.9113AUCo-oo(ng/m1/11)89.070772.9913表2:禁食狀態(tài)下"參比制劑"(R-l)和受試組合物(T-l)的藥代動力學(xué)參數(shù)比較pK參數(shù)尼美舒利組合物(WinNolin，版本5.0)R-lT-lTmax(h)2.8173.633C脆(pg/ml)8.6343.650AUC0-24Og/ml/h)65.16031.243AUCo陽oo(ng/ml/h)66.57032.220本研究顯示在禁食和進食狀態(tài)研究中，受試產(chǎn)品(T-l),即本發(fā)明的尼美舒利控釋組合物與作為"速釋"組合物的參比產(chǎn)品相比實現(xiàn)了延遲的Tn^。然而，該兩項研究中所得受試產(chǎn)品的C，x和AUC值表明，本發(fā)明的組合物產(chǎn)生預(yù)期的尼美舒利血漿濃度的時間延長了。對于受試產(chǎn)品和參比產(chǎn)品，本研究中所評價的所有藥代動力學(xué)參數(shù)均顯示在進食狀態(tài)研究中相對于在禁食狀態(tài)研究中有所增加，表明胃中食物的存在可能增加控釋(MR)和速釋(IR)制劑中的尼美舒利的血漿濃度。下文所列藥物組合物的實施例用于對本發(fā)明的實施方案進行說明。然而，并不希望它們限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例-l:尼美舒利控釋片A)速釋層編號成分名稱量/片(mg)1.微粉化的尼美舒利50.002.乳糖87.033.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.754.膠態(tài)二氧化硅3.005.玉米淀粉19.556.聚維酮(K-30)3.007.多庫酯鈉3.408.氧化鐵(紅)0.479.純化水適量10.硬脂酸鎂0.80ll-交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.25lZ.膠態(tài)二氧化硅2.5013.聚維酮(K-30)1.25步驟i)將成分l-5混合在一起，并篩分過30號篩。將成分8溶解在上述混合物中。ii)將成分6和7溶解在成分9中，以得到均質(zhì)溶液。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒，然后干燥，并篩分過16號篩。iv)將成分10，11,12和13混合在一起。v)用步驟(iv)的材料潤滑步驟(iii)的顆粒。B)緩釋層編號成分名稱量/片(mg)1.微粉化的尼美舒利150.002.乳糖69.753.羥丙基甲基纖維素(K4MCR)52.504.多庫酯鈉3.005.聚維酮(K-30)3.006.膠態(tài)二氧化硅1.507.硬脂酸鎂1.508.膠態(tài)二氧化硅1.509.硬脂酸鎂1.5010.聚維酮(K-30)3.0011.純化水適量步驟i)將成分1和2混合，并篩分過30號篩。ii)將成分3溶解在步驟(i)的材料中。iii)將成分4和成分5溶解在成分11中，以得到均質(zhì)溶液。iv)將步驟(ii)的材料與步驟(iii)的材料一起制粒，然后干燥該顆粒。v)將成分6和7—起過篩，并與步驟(iv)的干燥過的顆?；旌?。vi)將成分8，9和10摻和在一起。vii)用獲自步驟(vi)的材料潤滑步驟(v)的材料。將在(A)的步驟(v)中得到的材料與在(B)的步驟(vii)中得到的材料混合在一起，并壓制成片劑。實施例-2:尼美舒利控釋膠囊A)速釋部分編號成分名稱量/片(mg)1.尼美舒利50.02.甘露醇80.03.淀粉羥乙酸鈉5.04.膠態(tài)二氧化硅3.05.玉米淀粉10.06.聚維酮(K-30)3.07.聚山梨酯801.08.純化水在加工過程中損耗9.硬脂酸鎂1.010.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8.0步驟i)將成分l-5混合，篩分過30號篩。ii)將成分6和7溶解在成分8中，以得到均質(zhì)溶液。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒，然后干燥，并篩分過16號篩。iv)將成分9和10篩分過40號篩。v)將步驟(iv)的材料與步驟(iii)的材料混合。B)緩釋部分編號成分名稱量/片(mg)1.尼美舒利150.02.乳糖一水合物40.03.甲基丙烯酸酯聚合物60.04.多庫酯鈉3.05.羥丙基甲基纖維素2.56.純化水在加工過程中損7.耗8.膠態(tài)二氧化硅3.59.硬脂酸鎂2.0步驟i)將成分l-3混合在一起，并篩分過30號篩。ii)將成分4和5溶解在成分6中，以得到均質(zhì)分散體。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒，然后干燥，并篩分過24號篩。iv)成分7和8篩分過40號篩。v)將步驟(iv)的材料與步驟(iii)的材料混合。將在(A)的步驟(v)中得到的材料與在(B)的步驟(v)中得到的材料混合在一起，并裝入硬明膠膠囊。實施例-3:裝在膠囊中的尼美舒利控釋小片A)速釋部分編號成分名稱量/片(mg)1.尼美舒利50.02.甘露醇6.53.淀粉羥乙酸鈉6.04.玉米淀粉5.05.聚山梨酯801.06.硬脂酸鎂1.5步驟i)將成分l-5混合在一起，并篩分過30號篩。ii)將成分6篩分過40號篩。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料混合，并壓制成小片。B)緩釋部分編號成分名稱量/片(mg)1.尼美舒利50.02.乳糖一水合物6.53.多庫酯鈉2.04.聚維酮(K-30)3.05.膠態(tài)二氧化硅3.06.硬脂酸鎂3.07.甲基丙烯酸酯聚合物5.58.檸檬酸三乙酯1.59.異丙醇在加工過程中損耗10.二氯甲垸在加工過程中損耗步驟i)將成分l-5混合在一起，并篩分過30號篩。ii)將成分6篩分過40號篩。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料混合，并壓制成小片。iv)將成分7和8分散在9和IO的混合物中，并混合。v)用步驟(iv)的材料將步驟(iii)的小片包衣。c)緩釋部分編號成分名稱量/片(mg)1.尼美舒利100.002.乳糖一水合物10.03.羧甲基纖維素鈉7.54.多庫酯鈉3.005.聚維酮(K-30)3.006.純化水在加工過程中損耗7.膠態(tài)二氧化硅3.008.硬脂酸鎂3.00步驟i)將成分1至3混合在一起，并篩分過30號篩。ii)將成分4和5溶解在成分6中，以得到均質(zhì)分散體。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒，然后干燥，并篩分過18號篩。iv)將成分7和8篩分過40號篩。v)將步驟(iv)的材料與步驟(iii)的材料混合，并壓制成小片。將在(A)的步驟(iii)，(B)和(C)的步驟(v)中獲得的小片裝入硬明膠膠囊。實施例-4:萘普生控釋片編號成分名稱量/片(mg)1.萘普生500.02.乳糖一水合物100.03.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.04.玉米淀粉20.05.聚維酮(K-30)3.06.羥丙基纖維素3.57.十二垸基硫酸鈉4.58.純化水在加工過程中損耗9.硬脂酸鎂1.5步驟i)將成分1至4混合在一起，并篩分過30號篩。ii)將成分5，6和7溶解在成分8中，以得到均質(zhì)溶液。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒，然后干燥，并篩分過24號篩。iv)將成分9過40號篩。v)將步驟(iv)的材料與步驟(iii)的材料混合，并壓制成片劑。實施例-5:塞來考昔控釋片編號成分名稱量/片(mg)1.塞來考昔100.02.微晶纖維素58.53.淀粉羥乙酸鈉3.04.羥丙基甲基纖維素52.55.異丙醇在加工過程中損耗6.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.07.膠態(tài)二氧化硅3.08.硬脂酸鎂3.0步驟i)將成分1至3混合在一起，并篩分過30號篩。ii)將成分4溶解在成分5中，以得到均質(zhì)分散體。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒，然后干燥，并篩分過24號篩。iv)將成分6，7和8篩分過40號篩，并混合。v)將步驟(iv)的材料與步驟(iii)的材料混合，并壓制成片劑。實施例-6:尼美舒利緩釋片編號成分名稱量/片(mg)1.微粉化尼美舒利200.02.乳糖120.03.羥丙基甲基纖維素KGMCR50.04.羧甲基纖維素鈉52.55.CremophorRH404.06.聚乙烯吡咯烷酮8.07.硬脂酸鎂3.08.膠態(tài)二氧化硅4.09.異丙醇在加工過程中損耗步驟i)將成分1至4混合在一起，并篩分過40號篩。ii)將成分6溶解在9中，并將所得混合物用5溶解。iii)將步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料一起制粒。將該顆粒過16號篩，然后干燥，并再次篩分過22號篩。iv)用7和8潤滑步驟(iii)的顆粒。v)將步驟(iv)的材料壓制成片劑。權(quán)利要求1.一種控釋藥物劑型，其包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0％十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0％十二烷基硫酸鈉的pH7.0磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(III)，用含有1.0％十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供1小時內(nèi)不大于約60％且12小時后不小于約75％的環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。2.—種控釋藥物劑型，其包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，當所述劑型在健康人群中測試時，在所述劑型給藥至少約1小時后達到平均血漿峰濃度(Cmax)。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的控釋藥物劑型。4.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋藥物劑型，其中所述環(huán)加氧酶抑制劑25'C下在水中的溶解度為至少0.001mg/ml。5.根據(jù)權(quán)利要求2的控釋藥物劑型，其中所述平均血漿峰濃度(Cmax)在所述劑型給藥后約2-13小時內(nèi)達到。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的控釋藥物劑型，其中所述組合物當在體內(nèi)測試時表現(xiàn)出約0.5-30pg/ml的平均C，x(血漿峰濃度)和/或約1-12小時的平均T，x(達到血漿峰濃度的時間)。7.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋藥物劑型，其中所述環(huán)加氧酶抑制劑選自氯諾昔康，雙氯芬，尼美舒利，布洛芬，吡羅昔康，萘普生，酮洛芬，替諾昔康，氟舒胺，布洛芬，消炎痛，醋氯芬酸，吲哚美辛，萘丁美酮，阿西美辛，morniflurnate，美洛昔康，氟比洛芬，噻洛芬酸，丙谷美辛，甲芬那酸，芬布芬，依托度酸，托芬那酸，舒林酸，保泰松，非諾洛芬，托美汀，乙酰水楊酸，右布洛芬，對乙酰氨基酚，及其藥學(xué)可接受的鹽、配合物和/或前藥，及其混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋藥物劑型，其中所述活性劑是COX-II抑制劑，該COX-II抑制劑選自塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，依托考昔，帕瑞考昔，itacoxib，地拉考昔；它們的互變異構(gòu)體形式，類似物，異構(gòu)體，多晶型物，溶劑合物，前藥或其鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋藥物劑型，其中所述環(huán)加氧酶抑制劑是NSAID。10.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋藥物劑型，其中所述NSAID是尼美舒利或其藥學(xué)可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物。11.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋藥物劑型，其中在本發(fā)明中用作活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑還起到脂氧合酶抑制劑的作用。12.根據(jù)權(quán)利要求1的新型控釋藥物劑型，其中所述劑型包括約5至約400mg的環(huán)加氧酶抑制劑和至少一種控釋聚合物；并且其中所述劑型提供范圍為約3-24pg/ml的平均Cmax，所述平均C皿x在范圍為約2-8小時的平均時間(Tmax)內(nèi)達到；并且其中所述劑型在口服給藥后提供至少約8至約24小時的療效。13.—種新型控釋藥物劑型，其包括作為活性劑的尼美舒利，其中當按照USPApparatusTypeII(槳法)，在100rpm的轉(zhuǎn)速下，用1000ml溫度保持在約37±0.5°C的含有2.0%十二垸基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供如下體外溶出度，即1小時后釋放約5%至約50%的尼美舒利；6小時后釋放約40%至約85%的尼美舒利；和12小時后釋放不小于約70%的尼美舒利。14.一種控釋藥物劑型，其包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，所述環(huán)加氧酶抑制劑用至少一種控釋聚合物處理，其中當按照USPApparatusTypeII(槳法)，在100rpm的轉(zhuǎn)速下，用1000ml保持在約37±0.5°C的溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型提供在約1小時內(nèi)不大于約60%的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放，其中所述溶出介質(zhì)是選自pH7.4的磷酸鹽緩沖液USP或USP人工腸液或USP人工胃液或pH4.5的醋酸鹽緩沖液USP中的任何一種。15.根據(jù)權(quán)利要求1-3或12-14中任一項的新型控釋藥物劑型，其中適合一天1次，一天2次或一天3次給藥的劑型以預(yù)期的方式釋放藥物，使得預(yù)防和/或治療水平的活性劑在血漿中保持延長的時間而無任何實質(zhì)性藥物相關(guān)毒性。16.根據(jù)權(quán)利要求15的新型控釋藥物劑型，其中所述劑型適合于一天給藥一次。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的控釋藥物劑型，其還包含至少一種其它活性成分。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述控釋劑型是緩慢釋放，持續(xù)釋放，定時釋放，脈沖釋放，延長釋放或延遲釋放的形式。19.根據(jù)權(quán)利要求18的劑型，其中所述控釋形式是速釋形式和緩釋形式的組合形式。20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述活性劑為微粉化的形式。21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其中所述藥學(xué)上可接受的載體包括聚合材料，所述聚合材料選自pH依賴性聚合物；pH非依賴性聚合物；可溶脹聚合物；親水聚合物；疏水聚合物和/或一種或多種其它疏水材料；離子聚合物；非離子聚合物；合成或天然多糖及其混合物。23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的劑型，其還包括一種或多種樹膠，至少一種表面活性劑，至少一種配位劑，抗微生物防腐劑和/或抗氧化劑。24.根據(jù)權(quán)利要求中任一項的控釋藥物劑型，其被配制成如下劑型，所述劑型選自口服固體劑型，液體分散體，口服懸浮劑，凝膠劑，氣霧劑，軟膏劑，乳膏劑，速熔制劑，快速崩解制劑，粘膜粘附制劑，胃內(nèi)滯留型制劑，凍干制劑等。25.根據(jù)權(quán)利要求24的劑型，其為片劑或膠囊的形式。26.根據(jù)權(quán)利要求1-3或12-14中任一項的劑型的制備方法，其包括用至少一種控釋聚合物和任選用一種或多種藥學(xué)可接受的載體處理所述環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或其衍生物，以及將其配制成理想的劑型。27.使用根據(jù)權(quán)利要求1-3或12-14中任一項的劑型治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和/或環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的方法，其包括向需要所述劑型的對象給藥藥學(xué)有效量的作為所述活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，所述環(huán)加氧酶抑制劑優(yōu)選是NSAID，更優(yōu)選是尼美舒利。28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，用于治療急性疼痛性病癥，如術(shù)后創(chuàng)傷，與癌癥相關(guān)疼痛，運動損傷，偏頭痛，神經(jīng)性疼痛和與坐骨神經(jīng)痛及脊椎炎或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。29.根據(jù)權(quán)利要求1-3或12-14中任一項的藥物組合物在制備用于治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病和/或環(huán)加氧酶抑制劑適應(yīng)的疾病的藥物中的用途，包括向需要所述藥物組合物的對象給藥藥學(xué)有效量的作為所述活性劑的環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，所述環(huán)加氧酶抑制劑優(yōu)選是NSAID，更優(yōu)選是尼美舒利。30.基本上如本文描述和通過實施例說明的藥物組合物，體內(nèi)和體外研究方法。全文摘要本發(fā)明提供了藥物控釋劑型，其包括作為活性劑的至少一種環(huán)加氧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物或其衍生物，及用于控制所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放的藥學(xué)上可接受的載體。當按照本文所述溶出度測定法(I)，用含有2.0％十二烷基硫酸鈉的蒸餾水作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(II)，用含有2.0％十二烷基硫酸鈉的pH為7.0的磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，或者按照本文所述溶出度測定法(III)，用含有1.0％十二烷基硫酸鈉的0.001N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行測試時，所述劑型優(yōu)選提供1小時內(nèi)不大于約60％且12小時后不小于約75％的所述環(huán)加氧酶抑制劑的釋放。此外，當在健康人群中測試時，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選在所述劑型給藥至少約1小時后達到平均血漿峰濃度(C_max)。本發(fā)明還提供了制備該劑型組合物的工藝和使用該劑型的預(yù)防和/或治療方法。文檔編號A61K9/20GK101227893SQ200680026396公開日2008年7月23日申請日期2006年7月19日優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日發(fā)明者庫爾·昌德·吉恩達爾,拉杰什·賈殷,穆尼什·塔瓦爾,蘇克吉特·辛格申請人:萬能藥生物有限公司