專利名稱：：非甾體抗炎藥的硝氧衍生物的藥物配置劑的制作方法非甾體抗炎藥的硝氧衍生物的藥物配置劑本發(fā)明涉及含有作為活性成分的一種非甾體抗炎藥的硝氧衍生物(niiitttrooxyderivative)的藥物隨齊U，和他們用于制備明膠膠囊的用途，i繊囊顯示出能降低明月效聯(lián)。釋放氧化氮^J非甾體抗炎藥，通?？s寫為釋放NO的NSAID，近來已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具剤艮好的抗炎活性和改善的副作用概況，如他們比市售的NSAID顯示出較好的胃耐受性，見例如WO94/04484,W094/12463,WO95/09831和WO95/30641。釋放NO的NSAID是親脂性化合物，水溶性很差。這些化合物的一個(gè)生物藥學(xué)問題是他們的胃腸道(GIT)吸收受溶解鵬柳蹄U，導(dǎo)致口服施用時(shí)生物利用度很差。EP1267832和\VO0166087公開了適于口服的乳劑形式的藥物組合物，其中預(yù)富集含有一種或多種釋放NO的NSAID;所述的組合物能夠被填充至單一的單位劑量形式，如膠囊、飲用安瓿瓶和劑量墊。公開的藥物配置劑與水性介質(zhì)接觸時(shí)，例如胃腸液或水，可形成7jC包油型乳劑，該乳齊脂巨使釋放NO的NSMD呈現(xiàn)出^t子的生物利用度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在含有上述的文獻(xiàn)中的藥物組合物的明膠麟隨著時(shí)間和域在加速儲(chǔ)存剝牛下(高濕和或高溫)或在常規(guī)包裝中發(fā)生崩解和溶解的延遲。齊趣的這些溶解速率的變化會(huì)導(dǎo)致膠囊中所含的釋放NO的NSAID的延遲釋放以及藥物在體內(nèi)溶解和生物利用度方面的可能的變化。明膠膠囊比較大的延遲崩解時(shí)間是不肯紛皮接受的，因?yàn)獒尫臢O的NSAID被用于治療^i和/或炎癥且需要其快速起效，所以比較高的釋放速率及緊跟的活性物質(zhì)的快速吸收是非常重要的。鵬的崩解和溶解是由于交聯(lián)的膠囊殼的化學(xué)變性進(jìn)而導(dǎo)致其物理變性。明膠變硬，但很脆，囊殼有破裂的風(fēng)險(xiǎn)。此外，齊趣的這些變化導(dǎo)致膠囊中所含的釋放NO的NSAID的延遲釋放，以及藥物在體內(nèi)溶解和生物禾,度方面的可能的變化。作為戰(zhàn)因素的結(jié)果，含有釋放NO的NSAID的明膠膠囊的所不期望的交聯(lián)是應(yīng)該被避免的。DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,24(6)，493-500(1998)f隨，明膠膠囊的改變被認(rèn)為是由明膠鏈的交i^;f導(dǎo)致的。明膠膠囊交聯(lián)的一個(gè)可能的原因是在裝入膠囊中的藥物隨齊忡存在的某雖質(zhì)，例如，執(zhí)列為，醛(戊二醛，甲醛，甘油酌，糖，過氧化氫，泉磺酸等，所述的這雖質(zhì)可以是由賦性劑的自氧化所形成或者是以雜質(zhì)的形式存在。在已經(jīng)報(bào)道的文獻(xiàn)中，一些物質(zhì)鼬多有效的卩恥明膠麟的交聯(lián)；這些抑制齊抱括氨基脲鹽鵬，羥基胺，吡啶，哌啶，甘油和纖基苯甲酸。特別的，據(jù)報(bào)道胺能有效的在實(shí)際上阻止明膠交聯(lián)，作為"羰基清除齊r來起作用，胺能降低醛的濃度。WO200機(jī)0973描述了一種藥物劑型，該劑型含有封于明膠膠囊中的填充物質(zhì)，該填充物質(zhì)含有一種低溶解度的選擇性COX-2抑制劑藥物，和一種伯胺或仲胺，其中伯胺或仲胺的量足以抑制劑型的明膠膠囊在儲(chǔ)存期內(nèi)的交聯(lián)。該文獻(xiàn)中公開的4繼的伯胺或仲胺化合物是，例如，氨基丁三醇，乙醇胺，乙二胺，l-精氨酸，l-賴氨酸，二乙醇胺，苯乙節(jié)胺，節(jié)星青霉素。該申請(qǐng)?zhí)峁┝司哂袛嘭档拿骱奥?lián)的齊趣，但并不涉及活性成分和胺劑之間的化學(xué)相互作用以及因此的藥物的陶早。WO03/103582涉及斷氐明膠膠囊的膠囊殼的交聯(lián)的方法，所述明膠膠囊含有親7jC性和親脂性填充物，特別的，該文獻(xiàn)公開了在囊殼中引入游離的氨基酸并與選擇性的在任一的麟±真充物和/或潤滑劑中包含羧酸酯相聯(lián)合。在該文獻(xiàn)中所駄的氨基酸中，纖基苯甲酸被弓照。本發(fā)明是基于預(yù)料不到的和令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在氨基羰基化合物組的"羰基清除劑"中，對(duì)氨基苯甲酸或其酯抑制明膠膠囊囊殼的交聯(lián)而不導(dǎo)致活性成分分子的糊軍，所述的明胸交囊含有釋放NO的NSAIDo本發(fā)明一個(gè)目標(biāo)是一種藥物ffiS劑，其含有a)—種或多種式(I)的釋放NO的NSAID;'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>b)—種或多種表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性劑，其中表面活性劑釋放NO的NSAID的比值是0丄1至10:1，雌的0.3:1至3:1;c)一種羰基清除齊眺合物，選自式(II)化合物的游離,式、其鹽、其羧酸酯衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中m:0-10，傲先m是0，^iMa分c)是纖基苯甲^(PABA)，其量是選自以重量計(jì)占組合物總重量的約0.01%至約5%的量，1是以重量計(jì)占組合物總重量的約0.01%至約2%的量，更tm是以重量計(jì)占組合物總重量的約0.01%至約1%的量，最iM是以重ii十占組合物總重量的0.1X或0.5柳勺量；d)選擇性的油或半固體脂肪和或短鏈醇；其中在式(I)中M是選自由下列組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>X是一個(gè)間隔臂(spacer)，也就是在氧化氮提供基團(tuán)和NSAID之間形成橋連的化合物，選自i)直鏈或支鏈的CrC^亞烷基，優(yōu)選d^Qo，并且可選擇的被一個(gè)或多個(gè)選自下述組的取代基所取代，所述的組由鹵原子，羥基，-0^>2或丁，其中T是-OC(O)(d-d。烷基)ON02或-O(d-do烷基)-ON"所組成；ii)CrC7環(huán)亞烷基，選擇性的被線性或支鏈C^K)烷基基團(tuán)所取代，其中n是選自從0至20的M，1Mn是選自從0至5的整數(shù)；和士g自從l至20的整數(shù)，優(yōu)選士^自從1至5的整數(shù)；條件是式(I)的-0N02基團(tuán)與-(CH^相連；禾口iv)其中X2是-0-或-S-;n3^自從l至6的整數(shù)，從1至4，禾口R2是H或CH3;術(shù)語"羰除劑"是指能和例如醛的含羰質(zhì)發(fā)生共價(jià)反應(yīng)的苯甲酸伯胺衍生物。術(shù)語"表面活性劑"被定義為表面活性的兩親化合物，例如嵌段共聚物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的表面活性劑是非離子表面活性劑，例如那些含有聚乙二醇(PEG)的，特別的嵌段共聚物是泊洛沙姆。適合的泊洛沙姆的例子是泊洛沙姆407(PluronicF127);泊洛沙姆401(PluronicL121,;泊洛沙姆237(PluronicF87);泊洛沙姆338(PluronicF138);泊洛沙姆331(PluronicL101);泊洛沙姆231(PluronicL81);乙二胺的四官能聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，已知為Poloxamine908(Tetronic908);Poloxamine1307(Tetronic1307);Poloxamine1107聚氧乙烯聚氧丁烯嵌段共聚物，已知為？0^8^018^145@。這些所列出的其目的僅僅是用*^例性的說明根據(jù)本發(fā)明可使用的表面活性劑，不能以任何方式理解為窮舉或限定本發(fā)明。上述的所有表面活性劑都是商業(yè)上可獲得的，購自如BASF、DowChemicals、禾口Gattefoss^本發(fā)明的藥物組合物適于制備含有軟或硬明膠膠囊的藥物劑型。術(shù)語"藥物齊趣"是用于定義單位劑(unitdose)，所述單位劑是在一個(gè)單獨(dú)的膠囊中封入的或者溶于一船K中的一定量的活性化合物。本發(fā)明的藥物齊U型中所寸頓的釋放NO的NSAID(類)雌的量是在齡單位劑中的范圍是50-1500mg。在另一個(gè){腿實(shí)施例中，在組合物中釋放NO的NSMD(類;)的量是125-800mg每單位劑。每單位劑中表面活性劑(類)的總量可以是介于12.5-2000mg的范圍中，的是介于100-500mg的范圍中。此外，一種藥理學(xué)上惰性的油或半固體脂肪可以被加入到藥物組合物中，用作±真充物或者粘度調(diào)節(jié)劑。對(duì)于低劑量化合物可能需要加入填充劑來增加劑量的精確性。粘度調(diào)節(jié)劑可用來調(diào)節(jié)填充入例如膠囊的組合物的最佳粘度。特別的，高速液體填充膠囊需要小心的調(diào)節(jié)粘度范圍，所述粘度范圍的低粘度端能阻止飛濺和高濃度端能阻止細(xì)線形成。并且，粘度范圍必須被選擇，使得形成可泵壓的配置劑。對(duì)于膠囊的液體填充物而言，粘度范圍典型的是需要從O.l至25Pas。如果額外的油被加入到藥物組合物中，只要是隋性的、和麟材料相容且藥學(xué)上可接受的任何油都是可以的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解選擇哪種油用于預(yù)期的目的。根據(jù)本發(fā)明可以使用的合適的油的例子是植物油，例如，椰子油、玉米油、大豆油、油菜籽油、紅花油和蓖麻油。同樣的，動(dòng)物油例如魚油和甘油三酯對(duì)于本發(fā)明的目的也是合適的。如果一種半固體脂肪被用作藥物組合物的填充物，他們的魏自單、雙、和三甘油酯，和脂肪酸醇例如硬脂醇，Gelucires33/01，39/01,43/01，硬脂酸棕櫚M"油酯例如PrecirolAT05。Gelucire是一種混合物，^il過混合甘油單、雙、和三酯，PEG單和雙酯，或游離的PEG得到的。根據(jù)本發(fā)明所〗頓的術(shù)語"短鏈醇"在此處被定義為線性或支鏈的，含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的一元、二元或三元醇。根據(jù)本發(fā)明有用的這些短鏈醇的例子有乙醇，丙二醇和甘油。如果短鏈醇被加入到根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，溶解度被增大并且需要加入較少量的表面活性劑。在本發(fā)明的一個(gè)im的實(shí)施方式中，釋放NO的NSAID魏自下述的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本發(fā)明典型的組合物包含a)釋放NO的NSAID，選自由式(Ia)-(Iq)化合物組成的組；b)—種或多種非離子表面活性劑，選自由嵌段共聚物組成的組，其中表面話性劑:釋放NO的NSAID的比例是從0.1:1至10:1，雌是從0.3:1至3:1;c)自基苯甲酸(PABA)，其量為以重量計(jì)占組合物總量的約0.01%至約5%，,的量為以重量計(jì)占組合物總量的約0.01%至約2%，更優(yōu)選的量是以重量計(jì)占組合物總量的約0.01%至約1%;d)可選擇的一種油或半固體脂肪和或短鏈醇。本發(fā)明另一個(gè)ttii的組合物包含a)式(Ia)的釋放NO的NSAID<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>b)—種或多種非離子表面活性劑，選自由嵌段共聚物組成的組，其中表面活性劑:式(Ia)化合物的比例是從0丄1至10:1,是從0.3:1至3:1;c)對(duì)氨基苯甲酸(PABA)，其量為以重量計(jì)占組合物總量的約0.01%至約更ttit的量是以重量計(jì)占組合物總量的約0.01%至約1d)可選擇的一種油或半固體脂肪和或短鏈醇。本發(fā)明另一個(gè)的組合物包含a)式(Ia)的釋放NO的NSAID<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>:b)—種或多種非離子表面活性劑，選自由泊洛沙姆組成的組，其中表面活性靴式(Ia)化合物的比例是從0.3:1至3:1;c)自基苯甲酸(PABA)，其量為以重量i十占組合物總量約0.01%至約0.5%，更慌選的量是以重量計(jì)占組合物總量0.1%或0.5%;d)可選擇的油或半固體脂肪和或短鏈醇。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，兩種或更多種釋放NO的NSAID被用作活性組分，其中所述藥物的任何一種都可以以油或半固體的形式存在，或者其中至少一種所述藥物以油或半固體的形式存在并且另一種或多種可以以溶解或混懸于油狀或半固體化合物中的固體的形式存在。如果需要低效高劑量的釋放NO的NSAID來補(bǔ)充高謝氐劑量的釋放NO的NSAID，兩種頗多種釋放NO的NSAID的結(jié)合是有利的。實(shí)驗(yàn)部分式(I)化合物可以根據(jù)WO94/04484、^W094/12463、WO95/09831和WO95/30641中所描述的內(nèi)容來制備，這些文獻(xiàn)在此處弓l為參考。4-氨基苯甲酸(PABA)是商業(yè)上可得到的。制備本發(fā)明組合物和明膠膠囊的一般步驟a)制備本發(fā)明的組合物藥物物質(zhì)稱重加至可調(diào)節(jié)、鵬的不鄉(xiāng)器皿中并最終加熱。4-氨基苯甲酸(PABA)^tM基烷基苯甲酸隨后加入。攪拌配制劑直到PABA或自基烷基苯甲酸全部溶解。表面活性齊訴n可選擇的一種或多種油隨后加入并攪拌混合物。b)制備明膠膠囊主體溶液應(yīng)攪拌并且保持在能使粘度適合于膠囊填充的溫度。融化的混合物被填充至硬明膠膠囊中。填充操作^ffi標(biāo)準(zhǔn)的自動(dòng)化填充機(jī)來實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例1稱重式(Ia)化合物(93.75g)加至可調(diào)節(jié)溫度的不銹鋼器皿中并加熱到62°C。然后加入對(duì)氮基苯甲酸(PABA)(0.15g)。攪拌配審'厠直到PABA完全溶解。然后加入泊洛沙姆407(56.1g)拌混合物，始終保持不超過62"的溫度。制備劑型硬明膠膠囊融化的混合物被填充至硬明膠膠囊中(250個(gè)單元)。主體^^攪拌并且保持在能使粘度適^^膠囊填充的溫度?；旌衔锏臏囟炔粦?yīng)當(dāng)皿62t:。填充操作i^標(biāo)準(zhǔn)的自動(dòng)化月M填充機(jī)來實(shí)現(xiàn)。密封對(duì)填充好的進(jìn)行密封，通過在膠囊上噴霧7K/乙醇溶皿實(shí)現(xiàn)。密封溶液隨后通過空氣處揮發(fā)同時(shí):—個(gè)帶有約45"C氣流的旋轉(zhuǎn)通道。實(shí)施例2含有式(Ia)化合物在有和沒有對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的配置劑中的溶解分布的對(duì)比。在4(TC/75^RH的斜牛下經(jīng)3個(gè)月后，湖賦了含有本發(fā)明的隨劑的膠囊(齊趣A)和填充有不含對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的隨劑的麟(齊趣B)的溶解分布。這兩種配置劑根據(jù)實(shí)施例1中所描述的方法制備，這兩種配置劑的組成列于表l中:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>溶解測(cè)試餅測(cè)試^ffl以下的儀器和斜牛進(jìn)行儀器USP儀器2(Paddle法)，SotaxAT7介質(zhì)1000mlpH6.8的磷M&緩沖液+8.8g溴化十六烷基三甲銨(CTAB)31^:75rpm鰣37士0.5。C1頓UV檢測(cè)器在273nm和以下的頻率20、40、60、80min來測(cè)量吸收。在表2中示出的溶解觀賦的結(jié)果表明含有本發(fā)明隨齊啲膠囊的溶解分布在3個(gè)月后40°C/75%RH的條件下得到改善，并且體外溶解表明沒有沒有發(fā)現(xiàn)因^K^f導(dǎo)致的延遲的^象。表2:(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例3基于溶解性和與配置劑的相容性，選出三種胺用作測(cè)試化合物—一種伯脂肪胺4-氨基l-丁醇—一種仲脂肪胺二乙醇胺——種伯芳香氨基酸4-氨基苯甲酸(PABA)。制備了一組4種配置劑，其量級(jí)為20g，含有量為批次總重量的2.5%的上述的胺作為添加劑，并且還制備了不含添加劑的參考配置劑批次l:4-氨基l-丁醇，批次2:二乙醇胺和批次3:對(duì)氨基苯甲酸，批次4:參考配置劑。mS齊啦如下的方法制備稱重式(Ia)化合物(12.2g)后加至帶幫鵬調(diào)節(jié)裝置的不銹鋼器皿中，并加熱至62。C。然后加入胺(0.5g)。攪拌隨齊喧至胺完全溶解。然后加入泊洛沙姆407(73g)，攪拌混合物，始終保持在62'C。融化的混合物被加至硬明賺囊(33個(gè))中。主條、鵬攪拌并且保持在能使粘度適合于膠囊填充的溫度。填充操作1OT標(biāo)準(zhǔn)的自動(dòng)化膠囊填充機(jī)來實(shí)現(xiàn)。密封對(duì)填充好的膠囊進(jìn)行密封，ilil在膠^i:噴霧7K/乙酉l^艦實(shí)現(xiàn)。密封溶M31空氣處理5W發(fā)同時(shí)膠囊M—個(gè)帶有約45。C氣流的旋轉(zhuǎn)逾置。將膠M于4(TC/75y。RH的^(牛中一個(gè)月，然后檢測(cè)崩解性和式(Ia)化合物相關(guān)的總的有機(jī)雜質(zhì)。表3中公開的結(jié)果表明兩種脂肪胺產(chǎn)生了不可接受級(jí)的雜M/反應(yīng)產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*在20分鐘內(nèi)沒有完全溶解，有殘留的遮蔽物(veil)權(quán)利要求1、一種藥物配置劑，含有a)一種或多種式(I)的釋放NO的NSAID；b)一種或多種表面活性劑，其中表面活性劑∶釋放NO的NSAID的比率是0.1∶1至10∶1；c)羰基清除劑化合物，選自式(II)化合物的游離酸形式、其鹽、其羧酸酯衍生物，H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH(II)其中m＝0-10，其中式(II)化合物的量是以重量計(jì)占組合物總重量的約0.01％至約5％；其中在式(I)中M選自下列的組X是間隔臂，也就是在氧化氮提供基團(tuán)和NSAID之間形成橋連的化合物，并且選自，i)直鏈或支鏈的C1-C20亞烷基，優(yōu)選C1-C10，可選擇的被一個(gè)或多個(gè)選自下述組的取代基所取代鹵原子，羥基，-ONO2或T，其中T是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；ii)C5-C7環(huán)亞烷基，選擇性的被線性或支鏈C1-C10烷基基團(tuán)，優(yōu)選甲基所取代；iii)其中n是0至20的整數(shù)，優(yōu)選n是0至5的整數(shù)；和n1是1至20的整數(shù)，優(yōu)選n1是1至5的整數(shù)；條件是式(I)的-ONO2基團(tuán)與-(CH2)n1相連；和iv)其中X2是-O-或-S-；n3是1至6的整數(shù)，優(yōu)選1至4，和R2是H或CH3。2、根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物配置劑，其中所述式(II)化合物的量是以重量計(jì)占組合物總重量的從約0.01%至約2%。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥物隨劑，其中所述式(II)化合物的量是以重量計(jì)占組合物總重量的從約0.01%至約1%。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物配置劑，其中所述的表面活性劑:釋放NO的NSAID的比率是0.3:1至3:1。5、根據(jù)權(quán)利要求i至4中任一項(xiàng)所述的藥物sea劑，其中所述的表面活性劑是非離子表面活性劑。6、根據(jù)豐又利要求5中所述的藥物配置劑，其中所述的表面活性劑是泊洛沙姆。7、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物配置劑，其中所述的式(II)化合物是自基苯甲酸。8、根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物配置劑，還含有油或半固體脂肪和/或短鏈醇。9、根據(jù)豐又利要求8中所述的藥物配置劑，其中所述的半固體脂肪選自單酸、雙酸和三^t油酯，禾口脂肪酸醇。10、根據(jù)權(quán)利要求8中所述的藥物配置劑，其中所述的短鏈醇是線性救鏈的具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的一元、二元或三元醇。11、根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物配置劑，其中所述的式(I)的釋放NO的NSAID選自下述的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>12、根據(jù)權(quán)利要求l、3、4、5和7中任一項(xiàng)所述的藥物隨劑，其中所述的式(I)的釋放NO的NSAID是式(Ia)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物配置劑，其中b)所述的表面活性劑是泊洛沙姆407，并且表面活性劑:式(Ia)化合物的比率是0.6;c)式(II)化合物是纖基苯甲酸，并且對(duì)氨基苯甲酸的量是以重ii十占組合物總重量的約0.1%。14、根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物配置劑，其中b)所述的表面活性劑是泊洛沙姆407，并且表面活性劑:式(la)化合物的比率是0.6;c)式(II)化合物是繊基苯甲酸，并且對(duì)氨基苯甲酸的量是以重量計(jì)占組合物總重量的約0.5%。15、根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的藥物隨劑，還含有油或半固體脂肪和減短鏈醇。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物配置劑，其含有a)一種或多種式(I)的釋放NO的非甾體類抗炎藥NSAID；b)一種或多種表面活性劑；c)羰基清除劑化合物，選自式(II)化合物的游離酸、鹽、羧酸酯衍生物的形式其中式(II)是H<sub>2</sub>N-(CH<sub>2</sub>)<sub>m</sub>-(C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>)-COOH，其中m＝0-10；和d)可選擇的油或半固體脂肪和/或短鏈醇。文檔編號(hào)A61K9/48GK101227896SQ200680027216公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年6月29日優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日發(fā)明者C·霍爾姆伯格,U·加斯蘭德申請(qǐng)人:尼科克斯公司