專利名稱：：取代的5-氨基-1h-吡咯-2-腈衍生物作為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法取代的5-氨基-lH-吡咯-2-腈衍生物作為黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的用途
背景技術(shù)：
：黃體酮受體(PR)激動(dòng)劑和拮抗劑又稱為PR調(diào)節(jié)劑，據(jù)報(bào)道，它們已用于避孕和多種其它適應(yīng)癥。需要可用作避孕藥的新的PR調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述在一個(gè)方面，提供新的PR調(diào)節(jié)劑在以下方面的用途激素替代療法；使動(dòng)情期同步(synchronizingestrus)和治療避孕；治療激素癌癥(hormoneneoplasticdisease)、痛經(jīng)、周期性相關(guān)癥狀(cycle-relatedsymptoms)、功能障礙性子宮出血、子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卯巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌以及腦膜瘤；經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥的癥狀；和誘發(fā)閉經(jīng)。在又一方面，提供含本文中所述化合物的藥劑盒。在以下其優(yōu)選的實(shí)施方案的詳述中，進(jìn)一步闡述本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明詳述提供可用于以下方面的方法和產(chǎn)物避孕、激素替代療法、使動(dòng)情期同步、治療痛經(jīng)、治療功能障礙性子宮出血、治療子宮肌層纖維瘤、治療子宮內(nèi)膜異位、治療良性前列腺肥大；治療子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌以及腦膜瘤；誘發(fā)閉經(jīng)、周期性相關(guān)癥狀，或治療經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥的癥狀。該方法涉及給予有需要的雌性哺乳動(dòng)物有效量的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ri選自H、S02-d-C6烷基、S02-C3-Cs環(huán)烷基、S02-取代的C廣C6烷基、S02-芳基、SOr4又代的芳基、SCV雜芳基、S(V雜環(huán)、SOrC3-C6鏈烯基、S02-C3-Q;炔基、S(VCrC6取代的鏈烯基、S02-CrC6取代的炔基、CN、C(0)-C廣C6烷基、C(0)-C3-C8環(huán)烷基、C(0)-取代的C廣C6烷基、c(o)-芳基、c(o)-取代的芳基、c(o)-雜芳基、c(o)-雜環(huán)、c(o)-c3-c6鏈烯基、C(0)-CVC6炔基、C(0)-取代的CVC6鏈蹄基、C(0)-取代的CrC6炔基、C(0)0-C廣C6烷基、C(0)0-C3-C8環(huán)烷基、C(0)0-取代的d-C6烷基、c(o)o-芳基、c(o)o-取代的芳基、c(o)o-雜芳基、c(o)o-雜環(huán)、C(0)0-CrC6鏈烯基、C(0)0-C3-C6炔基、C(0)0-C3-C6取代的鏈烯基、C(0)0-C3-C6取代的炔基、C(0)NH隱d陽(yáng)C6烷基、C(0)NH陽(yáng)C3-C8環(huán)烷基、C(0)N-二C3-C8環(huán)烷基、C(0)N-二d-C6烷基、C(0)N-二取代的C廣C6烷基、C(O)NH-取代的d-C6烷基、C(O)NH-芳基、C(0)N-(芳基)2、C(O)NH-取代的芳基、C(O)N-二取代的芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)N-二雜芳基、C(O)NH-雜環(huán)、C(O)N-二雜環(huán)、C(0)NH-C3-C6鏈烯基、C(0)NH-C3-C6炔基、C(O)O-取代的C3-C6鏈烯基和C(0)0-取代的CrC6炔基；或Rj是與形成式I的二聚體的第二個(gè)式I結(jié)構(gòu)連接的連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)選自C(0)-和S(0)2-;R2選自H、C-C6烷基、取代的C廣Q烷基、C3-C6環(huán)烷基、S(V烷基和SCV取代的烷基；或R和R2結(jié)合形成-(C(R8)a(R9)b)c誦S02-(C(R8)d(R9)e)fSRs和R9獨(dú)立是H、卣素或d-C6烷基；a和b獨(dú)立是0-2，前提條件是a+b二2;d和e獨(dú)立是0-2，前提條件是a+b二2;c和f獨(dú)立是0-5，前提條件是c或f大于0;R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、鹵素、CN、C廣C6烷基、取代的C廣C6烷基、-(CHmXn)zCHpXq、〇3-(:6環(huán)烷基、OC廣C6烷基、OC廣C6取代的烷基、0-(CHmXn)zCHpXq、芳基、雜芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜芳基和取代的雜環(huán)；X是鹵素；m和n獨(dú)立是0-2，前提條件是m+n^2;p和q獨(dú)立是0-3，前提條件是p+q-3;z是0-10;R7選自H、d-C6烷基、C(0)0-d-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和取代的C3-C6環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Rj是H、S(Vd-C6(取代或未取代的)烷基、S(VCrC6環(huán)烷基、S02-(取代或未取代的)芳基、SCV雜芳基或CN;R2是H或C-C6(取代或未取代的)烷基；R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、卣素、C廣C6(取代或未取代的)烷基、C3-C6環(huán)烷基和0-d-C6(取代或未取代的)烷基；且R7^H或d-C6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Ri是H、S02-d-Ct烷基、S02-C3-Cs環(huán)烷基或CN;R2組R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、卣素、d-C6(取代或未取代的)烷基和0-d-C6(取代或未取代的)烷基；且R7^H或C-C6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Ri是S02-d-C4烷基；R2組R3、R4、R5和R6^H;且R"7是d-C6烷基。在還一實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Rj是SOrCrC6烷基，所述烷基是支鏈；R2組R3、R4、Rs和R6組且R是Cj烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Ri是S02-CrC5環(huán)烷基；R2組R3、R4、Rs和R6祖且R7是C，烷基。在又一實(shí)施方案中，所迷化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Rj是C(0)d-C6烷基或C(0)CrC5環(huán)烷基；R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、囟素、C廣C6烷基和0-C廣C6烷基；且R7^H或CrQ烷基。在再一實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Ri是C(O)d《4烷基或C(0)C3-C6環(huán)烷基；R3、R4、Rs和R6^H;且R7是C,烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R!選自CO(NH2);CN;C(O)-雜芳基，其中所述雜芳基是呋喃基、C(O)芳基，其中所述芳基是苯環(huán)、SCV取代的芳基，其中所述取代的芳基是烷基苯基，其中所述烷基選自異丙基和曱基、C(0)OCrC3烷基、S02-取代的C2-C6烷基，其中所述烷基被一個(gè)或多個(gè)卣素或CF3取代，以及S(V烷基，其中烷基是支鏈。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R!是與第二種式(I)結(jié)構(gòu)連接而形成其二聚體的C(O)連接基團(tuán)。在進(jìn)一步的實(shí)施的方案中，化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R2選自H和S02-d-Ct烷基。在再一實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R3選自H;C廣C3烷基;選自F、Cl的鹵素;和0-C,-C3烷基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R4選自H和0-C廣C3烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中Rs選自H、C廣C3烷基；選自F、Cl的鹵素；和0-C廣C3烷基。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R6選自H和鹵素，其中鹵素是氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有式I結(jié)構(gòu)，其中R7是d烷基。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R！或R2是S(V(取代或未取代的)d-C4烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們是氨腈，即其中R,是CN基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri是氨基曱酸酯或酰胺。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I化合物包括5-(4-氨基苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-腈；123467891011121314151617181920215-(4-氨基-3-氟苯基)-.l-曱基-lH-吡咯-2-腈；l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-糠酰胺；l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-3-曱基丁酰胺；l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-曱基丙酰胺；1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺；l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺；l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺；l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]苯曱酰胺；l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]環(huán)丁基甲酰胺；1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]環(huán)己基甲酰胺；l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-曱基丙烯酰胺；[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨基曱酸乙酯；[4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基曱酸異丁酯；N,N'-二[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基脲；N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-l-磺酰胺；N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-N-(曱基磺酰基)曱磺趣胺；N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丁基-l-磺酰胺；N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2,2,2-三氟乙基磺酰胺;N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-4-異丙基苯磺酰胺；N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰胺；N曙[4-(5-氰基-N-[4畫(huà)(5-氰基-1<44-(5誦氰基-N腳[4-(5-氰基-N-[4-(5-氰基-N-[4-(5-氰基-N-[4-(5-氰基-N-[4-(5-氰基畫(huà)N-[4-(5-氰基-^[4-(5-氰基-N-[4-(5-M-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-4-曱基苯磺酰胺；N-[4-(5-氰基小甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-2-磺酰胺；N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；N-[4-(5-氰基-1-曱基-1H』比咯-2-基)苯基']曱磺酰胺；N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基]曱磺酰胺；N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基]乙磺酰胺；[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-曱基苯基]氨腈；[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-乙基苯基]氨腈；[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈；[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-異丙基苯基]氨腈；[2-氯-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨腈；[2-氟-4-(5-絲-1-曱基-1H-他咯-2-基)苯基]氨腈；[4-(5-氰基-1-甲基-111-敗咯-2-基)-2-曱氧基苯基]氨腈；[4-(5-氰基-l-曱基-111-吡咯-2-基)-3-甲氧基苯基]氨腈；[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-甲基苯基]氨腈；[4_(5_氰基_l-曱基-1H-吡咯-2-基)苯基]甲基氨腈；5-(4-氨基-2-氟苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-腈；AL[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]曱磺酰胺；,[4-(5-氰基-1-甲基-1^吡咯-2-基)-3-氟苯基]乙磺酰胺；AL[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-l-磺酰胺,[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丁基-l-磺酰胺AL[4-0氰基-l-甲基-lH-吡咯-^基"-氟苯基]丙基J-磺酰胺5-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈；//_[4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]曱基-磺酰胺；Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2,S-二氟苯基]乙基-磺酰胺；A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基-l-磺酰胺A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丁基-l-磺酰胺A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基-2-磺酰胺5-[4-氨基-2-(三氟曱基)苯基]-l-曱基-lH-吡咯-2-腈；1[4-(5-氰基-1-曱基-lH-p比咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]曱基-磺酰胺；A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙基-磺酰胺；AL[4-(5-氰基小曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]丙基-l-磺酰胺；A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丁基-l-磺酰胺；A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]丙基-2-磺酰胺；5-[4-(l,l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]-l-曱基-lH-吡咯-2-腈；5一[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；W-[4-(5-氰基小曱基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]曱基-磺酰胺；//-[4-(5-氰基-1-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]乙基-磺酰胺；A44-(5-氰基小甲基-1H-p比咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙基-1磺酰胺；2-氛基-5-H-((乙基磺酰基)氨基]苯基)-lH-吡咯-l-羧酸叔丁酯；A44-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；A44-OfJ^-l-乙基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；Aq4-0氰基-l-丙基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；Aq4-(l-丁基巧-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；A4肛(l-烯丙基刁-fJ^lH-吡咯J-基)苯基]乙磺酰胺；AL[4-(5-氰基-l-丙-2-炔-l-基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；A^4-[5-氰基-l-(3-苯基丙基)-lH-吡咯-2-基]苯基)乙磺酰胺；5-(4-氨基-2-氰基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；70)A43-絲-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]甲磺酰胺；71)A43-総-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙磺酰胺；72)A43-氰基-4-0氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基小磺酰胺；73)iV-[2-絲-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]甲磺酰胺；74)5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈；75)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]曱磺酰胺；76)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基]乙磺酰胺；77)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]丙基-l-磺酰胺；或78)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]丁基-l-磺酰胺，或使用其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、代謝物或前藥。本文中使用的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因而可產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體。雖然所示化合物未涉及立體化學(xué)，但化合物可包括旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體；外消旋體和拆分的對(duì)映異構(gòu)體純的R和S立體異構(gòu)體；R和S立體異構(gòu)體的其它混合物；及其藥學(xué)上可接受的鹽。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指直鏈和支鏈脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有l(wèi)-約8個(gè)碳原子(即d、C2、C3、C4、C5、C6、C或C8)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，烷基具有l(wèi)-約6個(gè)碳原子(即d、C2、C3、C4、C5或Q0。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，烷基具有1-約4個(gè)碳原子(即C!、C2、C3或C0。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指環(huán)狀飽和脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基具有3-約8個(gè)碳原子(即C3、C4、C5、C6、C或C8)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基具有3-約6個(gè)碳原子(即C3、C4、Cs或C6)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，鏈烯基含有3-約8個(gè)碳原子(即C3、C4、C5、C6、Gz或C8)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，鏈烯基具有1或2個(gè)碳-碳雙鍵和3-約6個(gè)碳原子(即C3、C4、Cs或C6)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"炔基，，是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈和支鏈烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，炔基具有3-約8個(gè)碳原子(即C3、C4、C5、C6、C7或Cs)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，炔基含有l(wèi)或2個(gè)碳-碳三鍵和3-約6個(gè)碳原子(即C3、C4、Cs或C6)。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"、"取代的鏈烯基"、"取代的炔基"和"取代的環(huán)烷基"分別指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基、鏈烯基、炔基和環(huán)烷基，所述取代基包括但不限于鹵素、CN、0H、N02、氨基、芳基、雜環(huán)基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基和芳硫基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指例如約6-14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)系統(tǒng)，其可包括單環(huán)或稠合的或連接在一起的多個(gè)芳環(huán)，其中稠合的或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛芳族系統(tǒng)。芳基包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫化萘基、菲基、茚、苯并萘基和芴基。術(shù)語(yǔ)"取代的芳基"是指被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基包括卣素、CN、OH、N02、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基，這些基團(tuán)可被取代。理想地，取代的芳基被l-約4個(gè)取代基取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"可混用，是指穩(wěn)定的飽和或部分飽和的3元-9元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)在其骨架上具有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子包括氮、氧和硫原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)在環(huán)骨架上含有l(wèi)-約4個(gè)雜原子。當(dāng)雜環(huán)在環(huán)骨架上含有氮或硫原子時(shí)，氮或硫原子可被氧化。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"還指多環(huán)，其中雜環(huán)與約6-約14個(gè)碳原子的芳環(huán)稠合。雜環(huán)可通過(guò)雜原子或碳原子與芳環(huán)連接，前提是得到的雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)上穩(wěn)定的。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)包括具有l(wèi)-5個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)。本領(lǐng)域中已知多種雜環(huán)基團(tuán)，它們包括但不限于含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含混合雜原子的環(huán)、含稠合雜原子的環(huán)及其組合。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基、哌啶基、2-氧代哌咬基、吡咯烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、吡喃基、吡喃酮基、二氧雜環(huán)己烯基、哌"秦基、二硫雜環(huán)戊烯基(d池iolyl)、氧硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)、二噁哇基、氧雜噻唑基(oxathiazolyl)、嗯口秦基、氧雜噻。秦基(oxthiazinyl)、苯并吡喃基、苯并嗯溱基和坫噸基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指含雜原子的穩(wěn)定的芳族5元-14元單環(huán)或多環(huán)。雜芳環(huán)在其骨架上具有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子包括氮、氧和硫原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳環(huán)在環(huán)骨架上含有l(wèi)-約4個(gè)雜原子。當(dāng)雜芳環(huán)在環(huán)骨架上含有氮或硫原子時(shí)，氮或硫原子可被氧化。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還指其中雜芳環(huán)與芳環(huán)稠合的多環(huán)。雜芳環(huán)可通過(guò)雜原子或碳原子與芳環(huán)連接，前提是得到的雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)上穩(wěn)定的。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳環(huán)包括具有l(wèi)-5個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)。本領(lǐng)域中已知多種雜芳基，它們包括但不限于舍氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含混合雜原子的環(huán)、含稠合雜原子的環(huán)及其組合。雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡哇基、咪唑基、三唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶基、吡溱基、三。秦基、氮雜萆基、噻吩基、二硫雜環(huán)戊烯基、氧硫雜環(huán)戊烯基、嗯唑基、噻唑基、嗨二唑基、嗯三唑基、氧雜環(huán)庚烯基(oxepinyl)、硫雜環(huán)庚烯基(thiepinyl)、二氮雜草基、苯并呋喃基、硫茚(thionapthene)、巧l咮基、l-氮茚基、purindinyl、p比喃并p比咯基、異巧l唑基、indoxazinyl、苯并嗯哇基、喹啉基、異唾啉基、苯并二唑酮基(benzodiazonyl)、1,5-二氮雜萘基(n叩thylridinyl)、苯并謹(jǐn):p分基、吡啶并吡啶基、吖咬基、寸唑基和嘌呤基環(huán)。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"取代的雜環(huán)"和"取代的雜芳基"是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)或雜芳基，所述取代基包括鹵素、CN、OH、N02、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。取代的雜環(huán)或雜芳基可具有1、2、3或4個(gè)取代基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳硫基"是指S(芳基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)硫原子，且芳基可如上述被取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指o(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)氧原子，且烷基可如上述被取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳氧基"是指O(芳基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)氧原子，且芳基可如上述被取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"是指c(o)(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)羰基部分的碳原子，且烷基可如上述被取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基羧基"是指c(o)o(烷基)基團(tuán)，其中連接點(diǎn)通過(guò)羧基部分的碳原子，且烷基可如上述被取代。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基氨基"是指仲和叔胺，其中連接點(diǎn)通過(guò)氮原子，且烷基可按上述取代。所述烷基可相同或不同。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"面素"是指C1、Br、F或I基團(tuán)。所述化合物可包括本文中提供的結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)形式，其特征在于所示結(jié)構(gòu)的生物活性。另外，可以以由藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的堿、堿金屬和堿土金屬衍生的鹽形式使用化合物?？捎蔁o(wú)機(jī)堿，優(yōu)選堿金屬鹽例如鈉、鋰或鉀；和有機(jī)堿例如銨、一、二和三甲銨；一、二和三乙銨；一、二和三丙銨(異和正)；乙基二甲銨、芐基二曱銨、環(huán)己銨、芐銨、二芐基銨、哌啶鏡、嗎啉鏘、吡咯烷錨、哌嗪鏡、1-曱基哌啶鏡、4-乙基嗎啉鏡、1-異丙基吡咯烷鏡、1,4-二甲基哌啶鏡、1-正丁基哌啶鏡、2-曱基哌啶鏡、l-乙基-2-曱基哌啶輸；一、二和三乙醇銨；乙基二乙醇銨、正丁基一乙醇銨、三(羥曱基)曱銨、苯基一乙醇銨等，制備藥學(xué)上可接受的鹽。生理上可接受的堿鹽和堿土金屬鹽可包括但不限于酯和氨基甲酸鹽形式的鈉、鉀、4丐和鎂鹽。也可使用其它常規(guī)"前藥"形式，當(dāng)按這種形式遞藥時(shí)，前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。這樣的其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其它常規(guī)"前藥"形式，當(dāng)按這種形式給藥時(shí)，它們?cè)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，前藥是酯。參見(jiàn)例如B.Testaand丄Caldwell,"ProdrugsRevisited:TheAdHoc"ApproachasaComplementtoLigandDesign"(前藥回顧"AdHoc"方法作為配體設(shè)計(jì)的補(bǔ)充)，MedicinalResearchReviews,16(3):233陽(yáng)241,ed.,JohnWiley&Sons(1996)。按本文中所述治療或預(yù)防性避孕方案，遞送本文中所述式I化合物和/或其鹽、前藥或互變異構(gòu)體。本文中所述化合物還包括"代謝物"，它們是通過(guò)細(xì)胞或患者處理化合物形成的獨(dú)特產(chǎn)物。優(yōu)選，在體內(nèi)形成代謝物。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照以下流程，由市售原料或可用文獻(xiàn)方法制備的原料容易地制備化合物。這些流程表示制備代表性化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)本文中提供的信息，容易地利用這些方法的改變形式或本領(lǐng)域中已知的其它方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>流程l按照流程l，在鈀催化劑和合適的偶合配合劑例如硼酸或錫衍生物的作用下，將適當(dāng)取代的溴苯胺(1)轉(zhuǎn)化為化合物3。苯胺也可以是氯代、碘代或磺酸酯衍生物。可由吡咯(7)和二異丙基氨基化鋰原位形成偶合配合劑，硼酸三烷基酯或可以是共有的美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US-2005-0272702-A1中所述預(yù)制硼酸(2),該專利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。鈀源通常為四(三苯基膦)合釔(O)或另一種適宜的來(lái)源，例如在三丁基膦的存在下的二亞千基丙酮合鈀(Fu,G.C.etal.JournaloftheAmericanChemicalSociety,2000，122,4020)。Hartwig等在JournalofOrganicChemistry,2002,67,5553)中闡述了另一種催化劑系統(tǒng)。該反應(yīng)也需要堿；通常選擇碳酸鈉或碳酸鉀、氟化銫、氟化鉀或磷酸鉀。可選擇的溶劑包括四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六環(huán)、乙醇、水和曱苯。根據(jù)偶合配合劑和試劑的活性，反應(yīng)可在高達(dá)溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行，或可酌情在微波輻照下使反應(yīng)加速?？赏ㄟ^(guò)使化合物3與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物4，其中&包括酰胺，這些親電試劑包括與活化劑例如二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC)、AK3-二甲基氨基丙基)-W-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷輸六氟磷酸鹽(PyBOP⑧試劑)混合的酰氯和羧酸；或其它實(shí)例，參見(jiàn)例如R.C.Larock,"ComprehensiveOrganicTransformations",SecondEdition,JohnWiley&Sons(1999)?？赏ㄟ^(guò)使化合物3與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物4，其中R!含有氨基甲酸酯，親電試劑包括氯甲酸酯或活性碳酸酯?？赏ㄟ^(guò)使化合物3與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物4，其中R!含有磺酰胺，親電試劑包括與活化劑混合的磺酰氯或石黃酸?？赏ㄟ^(guò)使化合物3與親電試劑例如溴化氰反應(yīng)，容易得到化合物4，其中R!含有氨腈。可通過(guò)使化合物3與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物4，其中&含有脲，親電試劑包括光氣(然后與胺反應(yīng))、氨基曱酰氯和異氰酸酯。這些反應(yīng)在化學(xué)相容溶劑中進(jìn)行，這些溶劑包括二氯曱烷、THF、二甲基曱酰胺(DMF)，或在胺堿例如吡啶、三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺的存在下的吡啶。金屬鹽也是用于反應(yīng)的適宜的堿，這些鹽包括碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀。也可在非質(zhì)子溶劑例如乙醚或THF中，用強(qiáng)堿預(yù)處理苯胺3，這些強(qiáng)堿包括烷基鋰堿、叔丁醇鉀、六甲基二曱硅烷基氨基鈉和類(lèi)似的堿，然后與親電試劑反應(yīng)?；蛘?，不在溶劑或堿的存在下，可將苯胺3直接溶于酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，得到化合物4。可通過(guò)使化合物4與多種親電試劑例如酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、溴化氰、異氰酸酯和烷化劑反應(yīng)，容易得到化合物5。烷化劑通常由具有適宜的離去基團(tuán)例如溴、石典、氯或磺酸酯的烷烴組成。烷化劑的普通實(shí)例是曱基碘、千基溴、丙基溴、烯丙基氯和炔丙基溴。也可使相應(yīng)的羧酸或磺酸衍生物和適宜的活化劑與化合物4反應(yīng)，得到化合物5。在適宜的溶劑包括二氯甲烷、THF、DMF或吡啶中，在胺堿例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，進(jìn)行這些反應(yīng)。金屬鹽也是用于該反應(yīng)的適宜堿，這些鹽包括碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀。也可在非質(zhì)子溶劑例如乙醚或THF中，用強(qiáng)^4預(yù)處理苯胺衍生物4，這些強(qiáng)堿包括烷基鋰堿、叔丁醇鉀、六甲基二甲硅烷基氨基鈉和類(lèi)似的堿，然后與親電試劑反應(yīng)?；蛘撸辉谌軇┗驂A的存在下，可將苯胺衍生物4直接溶于酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯，得到化合物5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>流程2流程2中顯示制備化合物4和5的備選方法。可通過(guò)使苯胺l與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物8，其中R!含有酰胺，親電試劑包括與活化劑混合的酰氯或羧酸?？赏ㄟ^(guò)使苯胺l與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物8，其中R!含有氨基曱酸酯，親電試劑包括氯曱酸酯或活性碳酸酯?？赏ㄟ^(guò)使苯胺l與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物8，其中R!含有磺酰胺，親電試劑包括與活化劑例如DCC、EDC、PyBOP⑧試劑混合的磺酰氯或碳酸，或其它實(shí)例，參見(jiàn)例如R.C.Larock,"ComprehensiveOrganicTransformations",SecondEdition,JohnWiley&Sons(1999)?？赏ㄟ^(guò)使苯胺l與親電試劑例如溴化氰反應(yīng)，容易得到化合物8，其中R!含有氨腈?？赏ㄟ^(guò)使苯胺l與多種親電試劑反應(yīng)，容易得到化合物8，其中R!含有脲，親電試劑包括光氣(然后與胺反應(yīng))、氨基甲酰氯和異氰酸酯。這些反應(yīng)在化學(xué)相容溶劑中進(jìn)行，這些溶劑包括二氯曱烷、THF、DMF，或在胺堿例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺存在下的吡。定。金屬鹽也是用于反應(yīng)的適宜堿，這些鹽包括碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀。也可在非質(zhì)子溶劑例如乙醚或THF中，用強(qiáng)堿預(yù)處理苯胺l，這些強(qiáng)堿包括烷基鋰堿、叔丁醇鉀、六曱基二曱硅烷基氨基鈉和類(lèi)似的堿，然后與親電試劑反應(yīng)?；蛘撸辉谌軇┗驂A的存在下，可將苯胺l直接溶于酰氯、磺酰氯或氯曱酸酯，得到化合物8?？墒谷〈匿灞桨坊衔?與多種親電試劑例如酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、溴化氰、異氰酸酯和烷化劑反應(yīng)，容易得到溴苯胺化合物9。烷化劑通常由具有適宜的離去基團(tuán)例如溴、碘、氯或磺酸酯的烷烴組成。烷化劑的普通實(shí)例是曱基碘、千基溴、丙基溴、烯丙基氯和炔丙基溴。也可使相應(yīng)的羧酸或磺酸衍生物和適宜的活化劑與化合物8反應(yīng)，得到化合物9。在適宜的溶劑包括二氯甲烷、THF、DMF或吡啶中，在胺堿例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，進(jìn)行這些反應(yīng)。金屬鹽也是用于反應(yīng)的適宜的堿，這些鹽包括碳酸鈉、碳酸銫、〃碳酸鉀。也可在非質(zhì)子溶劑例如乙醚或THF存在下，用強(qiáng)堿預(yù)處理苯胺衍生物8，這些強(qiáng)堿包括烷基鋰堿、叔丁醇鉀、六曱基二甲硅烷基氨基鈉和類(lèi)似堿，然后與親電試劑反應(yīng)。或者，不在溶劑或堿的存在下，可將苯胺衍生物8直接溶于酰氯、磺酰氯或氯曱酸酯，得到化合物9。在4巴催化劑和適宜的偶合配合劑例如硼酸或錫衍生物的作用下，以是氯、碘或磺酸酯衍生物。可由吡咯(7)和二異丙基氨基化鋰原位形成偶合配合劑(參見(jiàn)流程l)，硼酸三烷基酯或可以是預(yù)形成的硼酸(2)。鈀源通常為四(三苯基膦)合鈀(O)或另一種適宜的來(lái)源，例如在三丁基膦的存在下的二亞千基丙酮合鈀(Fu,G.C.etal.JournaloftheAmericanChemicalSociety,2000,122,4020),對(duì)于備選的催化劑系統(tǒng)，另參見(jiàn)Hartwig,J.F.Wa/,/owmor/q/"Oga"/'cC77ew/敗少，2002,67,5553)。該反應(yīng)也需要堿，通常選擇碳酸鈉或碳酸鉀、氟化銫、氟化鉀或磷酸鉀?？蛇x擇的溶劑包括THF、二曱氧基乙烷、二氧六環(huán)、乙醇、水和曱苯。根據(jù)偶合配合劑和試劑的活性，反應(yīng)可在高達(dá)溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行，或可酌情在微波輻照下使反應(yīng)加速?？稍谶@些方法和藥劑盒中使用舍一種或多種所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。還包括治療方法，這些方法包括給予哺乳動(dòng)物用作黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的有效量的一種或多種上述化合物?；衔锟捎糜诒茉蟹椒?、激素替代療法；治療和/或預(yù)防良性和惡性疾病、子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列&泉、垂體的癌和腺癌；腦膜瘤和其它依賴激素的腫瘤；痛經(jīng)；功能障礙性子宮出血；經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥的癥狀；誘發(fā)閉經(jīng)和周期性相關(guān)癥狀。本發(fā)明黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的其它用途包括使畜牲的動(dòng)情期同步。術(shù)語(yǔ)"周期性相關(guān)癥狀，，是指在月經(jīng)周期的黃體期產(chǎn)生的與婦女月經(jīng)周期有關(guān)的心理和生理癥狀。據(jù)l良道，大多數(shù)婦女經(jīng)歷過(guò)周期性相關(guān)癥狀。該癥狀通常在月經(jīng)開(kāi)始后消失，患者在卵泡期靜止期間無(wú)此癥狀。癥狀改變的周期性性質(zhì)是周期性相關(guān)癥狀的特征。周期性相關(guān)癥狀在約95%婦女中出現(xiàn)，這些婦女在她們?cè)陆?jīng)周期中經(jīng)歷過(guò)某些身體或情緒改變。這些婦女中僅約l/3經(jīng)歷中度至嚴(yán)重周期性相關(guān)癥狀。月經(jīng)前，婦女的癥狀數(shù)量、類(lèi)型、嚴(yán)重程度和片莫式不同。在所有類(lèi)型的周期性相關(guān)癥狀中相同的一點(diǎn)是該癥狀在月經(jīng)至多至排卵后兩星期減少或消除。術(shù)語(yǔ)"周期性相關(guān)癥狀"是指與婦女月經(jīng)周期有關(guān)的心理癥狀(例如情緒改變、易怒、焦慮、缺乏注意力或性欲減退)和身體癥狀(例如痛經(jīng)、乳腺觸痛、腫脹、疲勞或嗜食)。周期性相關(guān)癥狀在排卵后但在月經(jīng)前出現(xiàn)，且通常在經(jīng)期開(kāi)始或開(kāi)始不久結(jié)束。周期性相關(guān)癥狀包括但不限于痛經(jīng)和中度-嚴(yán)重周期性相關(guān)癥狀。可通過(guò)任何合適的遞藥裝置包括例如透皮貼劑；局部軟膏劑或凝膠劑；陰道環(huán)等，將PR調(diào)節(jié)劑適當(dāng)配制成通過(guò)任何合適途徑遞藥的制劑，這些途徑包括例如透皮、粘膜(鼻內(nèi)、含服、陰道)、口服、腸胃外等。當(dāng)所述化合物用于以上用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體或賦形劑例如溶劑、稀釋劑等混合，且可按此類(lèi)形式例如片劑、膠嚢劑、可分散散劑、顆粒劑或含例如約0.05-5%助懸劑的混懸劑；含例如約10-50%糖的糖漿劑；含例如約20-50%乙醇的酏劑等口服給藥，或按在等滲溶d泉中的無(wú)菌注射液或含約0.05-5%助懸劑的混懸劑的形式通過(guò)腸胃外給藥。此類(lèi)藥物制劑可含與載體混合的例如占總重約25-約90%，更通常約5%-60%的活性成分。所使用的活性成分的有效劑量可取決于具體使用的化合物、給藥模式和所治療的病癥的嚴(yán)重程度。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)按日劑量約0.5-約500mg/kg動(dòng)物體重，優(yōu)選按l日1-4次分劑量，或按緩釋形式給藥時(shí)，可得到滿意的結(jié)果。對(duì)于多數(shù)大型哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧sl-100mg，優(yōu)選約2-80mg。適宜體內(nèi)使用的劑型包含與藥學(xué)上可接受的固體和液體載體緊密混合的約0.5-500mg化合物?？烧{(diào)節(jié)該劑量方案，以提供最佳治療反應(yīng)。例如每日可給予幾次分劑量，或可根據(jù)治療狀況的緩急程度，按比例減少劑量?？赏ㄟ^(guò)口服也可通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予化合物。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑，和食用油例如玉米、花生和芝麻油，因?yàn)樗鼈兣c活性成分的性質(zhì)和需要的給藥特定形式相適應(yīng)。最好，可在藥用組合物的制備中包含常用的輔料，例如矯味劑、著色劑、防腐劑；和抗氧劑例如維生素E、抗壞血酸、丁羥曱苯(BHT)和丁羥茴醚(BHA)。按照制劑和給藥的難易程度，適宜的藥用組合物是固體組合物，尤其片劑和硬填充膠嚢劑和液體填充膠嚢劑。最好，通過(guò)口服給予化合物。也可通過(guò)腸胃外或腹膜內(nèi)癥會(huì)予化合物?？捎眠m宜與表面活性劑例如羥丙基纖維素混合的水，制備化合物的游離堿或藥理上可接受的鹽的溶液或混懸液。也可用甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物制備分散體。在普通貯存和使用條件下，這些制劑含有防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑。適宜注射用的藥劑形式包括無(wú)菌水溶液或分散體和無(wú)菌粉末，該粉末用于臨用即配的無(wú)菌注射液或分散體。在所有的情況下，制劑形式必須是無(wú)菌的且必須具有易于注射器注出的流動(dòng)性。在制備和貯存的條件下必須穩(wěn)定，且必須在抗微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用下保存。載體可以是溶劑，或含例如水、乙醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)及其適宜的混合物的分散溶媒；和植物油?？赏ㄟ^(guò)陰道環(huán)給予化合物。陰道環(huán)的用途適宜定時(shí)至28天/周期。在一個(gè)實(shí)施方案，將環(huán)插入陰道，將它在適當(dāng)?shù)奈恢帽Ａ?周。在第四周時(shí)，取出陰道環(huán)，出現(xiàn)月經(jīng)。在隨后的一周，插入新環(huán)，再使用3周直至下一經(jīng)期。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每周插入陰道環(huán)，連續(xù)三周更換新環(huán)。隨后一周不插入環(huán)，然后插入新環(huán)，開(kāi)始新的給藥方案。在又一實(shí)施方案中，插入的陰道環(huán)的適當(dāng)保留時(shí)間可更長(zhǎng)或更短。當(dāng)在陰道環(huán)使用時(shí)，按類(lèi)似于前述通過(guò)陰道環(huán)遞送避孕化合物的方式，配制PR調(diào)節(jié)劑化合物。參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)5,972，372;6,126,958和6,125，850。在再一方面，通過(guò)透皮貼劑遞送PR調(diào)節(jié)劑化合物。貼劑適宜用于定時(shí)至28天/周期。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)適宜的粘合劑將貼劑施用l周，每周更換，總計(jì)3周。在第4周時(shí)，不用貼劑，出現(xiàn)月經(jīng)。在隨后l周使用新的貼劑，開(kāi)始新的給藥方案。在又一實(shí)施方案中，貼劑的適當(dāng)保留時(shí)間可更長(zhǎng)或更短。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供涉及單獨(dú)給予PR調(diào)節(jié)劑的周期給藥方案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予環(huán)的方案涉及聯(lián)合給予PR調(diào)節(jié)劑和雌激素或孕酮或二者。尤其需要的孕酮可選自以下文獻(xiàn)中所述的那些美國(guó)專利號(hào)6,355,648;6,521,657;6,436,929;6,540,710;和6,562,857;和美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)2004-0006060-A1。本領(lǐng)域中還已知其它孕酮，并可容易選擇。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供與PR激動(dòng)劑(即孕酮)tanaproget5-(4,4-二曱基-2-硫代-l,4-二氫-2H-3,l-苯并噁。秦-6-基)-l-曱基-1H-吡咯-2-腈聯(lián)合的給藥方案。還包括連續(xù)28天的給藥方案。這些方案可連續(xù)，或涉及周期期末部分例如0-7天，包括停止給予孕酮、雌激素或抗孕酮。參見(jiàn)例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)US-2006-0009509-Al中所述方案，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本文中所述方案可用于避孕，或用于本文中所述其它任何適應(yīng)癥。當(dāng)用于避孕給藥時(shí)，可將組合物配制成口服劑量單位。當(dāng)用于避孕時(shí)，可單獨(dú)或與雌激素聯(lián)合給予育齡女性PR調(diào)節(jié)劑。在周期的頭14-24天給予促孕劑，優(yōu)選按促孕活性等于約35叫-約150Hg左炔諾孕酮/日，更優(yōu)選活性等于約35叫-約lOO貼左炔諾孕酮/日的劑量給藥。然后可在笫14-24天之間的任何周期日，開(kāi)始單獨(dú)或與雌激素聯(lián)合給予本文中所述PR調(diào)節(jié)劑1-11天。在這些聯(lián)合給藥中，可按約2pg-約50^g/日的劑量給予PR調(diào)節(jié)劑，可按約IOpg-約35貼/日的劑量給予雌激素。在口服給藥中，含28粒片劑的包裝或藥劑盒應(yīng)包含當(dāng)停止給予式IPR調(diào)節(jié)劑或黃體酮或雌激素期間給予的安慰劑片劑。促孕劑包括但不限于tanaproget、左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、醋酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙特隆、醋酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺酮、諾美孕酮或(17-去乙?；?諾孕酯。其中用于聯(lián)合藥物的需要的黃體酮是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。28天/周期的口服給藥方案的實(shí)例包括在頭21天按促孕活性等于約35-約100ng左炔諾孕酮的日劑量單獨(dú)給予促孕劑。然后在第22-24天，按日劑量約l-200mg給予式IPR調(diào)節(jié)劑化合物，然后在第25-28天，停藥或給予安慰劑。最需要將各有關(guān)活性成分摻入混合的單日劑量單位中，總計(jì)28單位/28天/周期。在另一個(gè)方案中，在頭21天，必須聯(lián)合給予促孕劑和雌激素例如炔雌醇，按促孕活性等于約35-約150ng左炔諾孕酮，優(yōu)選活性等于約35-約100ng左炔諾孕酮的日劑量給予促孕劑，給予炔雌醇的日劑量范圍為約10-約35pg。然后可按上述，在第22-24天，按約l-250mg的日劑量給予PR調(diào)節(jié)劑，然后在第25-28天期間，停藥或給予安慰劑。又一個(gè)方案應(yīng)包括在笫l-21天聯(lián)合給予促孕劑例如左炔諾孕酮和雌激素例如炔雌醇，給予促孕劑的日劑量為促孕活性等于約35-約100pg左炔諾孕酮，給予炔雌醇的日劑量范圍為約10-約35ng。然后在第22-24天，應(yīng)聯(lián)合給予PR調(diào)節(jié)劑(1-250mg/日)和雌激素例如炔雌醇，給予例如炔雌醇的日劑量為約10-約35ng。在第25-28天，該方案可以為停藥或給予安慰劑。還包括設(shè)計(jì)用于本文中所述給藥方案的藥物制劑的藥劑盒或包裝。優(yōu)選將這些藥劑盒設(shè)計(jì)為用于在28天/周期中每日口服給藥，優(yōu)選每曰口服給藥一次，按明確在28天/周期中的每日給予的單一口服制劑或聯(lián)合口服制劑方式的組織。優(yōu)選，每個(gè)藥劑盒包含在確定天數(shù)中每曰給予的口服片劑，優(yōu)選一?？诜瑒?yīng)含有確定的總?cè)談┝恐械拿看蝿┝?。按照上述給藥方案，一個(gè)28天給藥的藥劑盒可包含(a)在初期給予的14-21個(gè)日劑量單位的促孕活性等于約35-約150pg左炔諾孕酮，優(yōu)選促孕活性等于約35-約100pg左炔諾孕酮的促孕劑；(b)在第二期給予的1-11個(gè)日劑量單位的式IPR調(diào)節(jié)劑化合物，每個(gè)日劑量單位含有曰劑量為約l-250mg的PR調(diào)節(jié)劑化合物，和(c)任選第三期，在周期的剩余天數(shù)中口服給藥，且給予藥學(xué)上可接受的安慰劑，其中停止給予PR調(diào)節(jié)劑(即抗孕酮或孕酮)或雌激素。在該藥劑盒的一個(gè)實(shí)施方案中，初期涉及前文所述的21個(gè)日劑量單位，第二期在第22-24天給予的3個(gè)日劑量單位的式IPR調(diào)節(jié)劑化合物，和任選第三期給予4個(gè)口服日劑量單位，和在第25-28天，每曰給予的藥學(xué)上可接受的安慰劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，28天/周期包裝方案或藥劑盒含有第一期的18-21個(gè)日劑量單位，更優(yōu)選含有前文中所述21個(gè)日劑量單位，且還包括日劑量約10-約35ng的雌激素(炔雌醇)；第二期含有l(wèi)-7個(gè)日劑量單位，優(yōu)選如上所述的4個(gè)日劑量單位，和在剩余的第0-9天或在28天/周期中約4日，每日給予的任選的安慰劑，其中停止給予促孕劑、雌激素或抗孕酮。另一個(gè)28天包裝方案或藥劑盒含有(a)第一期的18-21個(gè)日劑量單位，各單位含有日劑量為促孕活性等于約35-約150ng左炔諾孕酮，優(yōu)選活性等于約35-約100叫左炔諾孕酮的促孕劑，和日劑量約10-約35ng的炔雌醇；(b)第二期含有l(wèi)-7個(gè)曰劑量單位，各曰劑量單位含有濃度為l-250mg的PR調(diào)節(jié)劑和濃度為約10-約35ng的炔雌醇；和(c)任選，在28天/周期中剩余的0-9天，每日口服給予藥學(xué)上可接受的安慰劑，其中停止給予促孕劑、雌激素或抗孕酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，上述包裝或藥劑盒包含第一期的21個(gè)日劑量單位；第二期在笫22-24天給予的3個(gè)日劑量單位，各日劑量單位含有濃度為2-200mg的式IPR調(diào)節(jié)劑和濃度為約10-約35pg的炔雌醇；和任選第三期的4個(gè)口服日劑量單位，和在第25-28天每日給予的藥學(xué)上可接受的安慰劑。.在各上述方案和藥劑盒中，需要方案中的各藥物活性組分的日劑量在給藥的各具體期內(nèi)固定。還應(yīng)理解，所述日劑量單位應(yīng)按所述順序給予，順序?yàn)榈?期，接著為第2期和笫3期。為幫助符合各方案要求，還需要藥劑盒含有周期中最后幾日使用的所述安慰劑。另需要各包裝或藥劑盒包括藥學(xué)上可接受的的包裝，該包裝具有28天/周期的每日標(biāo)識(shí)，例如標(biāo)記的水泡眼包裝或本領(lǐng)域中已知的刻度盤(pán)分樣器包裝。在某些實(shí)施方案中，第一期的日劑量單位具有一種顏色，而第二期的日劑量單位具有不同顏色。本文中使用的術(shù)語(yǔ)抗促孕劑、抗孕酮和黃體酮受體拮抗劑應(yīng)理解為互為同義詞。同樣，孕酮、促孕劑和黃體酮受體激動(dòng)劑應(yīng)理解為是指活性相同的化合物?？烧{(diào)節(jié)這些給藥方案，以^提供最佳治療反應(yīng)。例如，每日可給予各組分的幾個(gè)分劑量，或可根據(jù)治療形勢(shì)的迫切性，按比例增加或減少劑量。在本說(shuō)明書(shū)中，每日劑量單位也可包括在預(yù)定周期的每曰中給予的亞單位。還提供藥劑盒和遞藥裝置，它們含有用于本文中所述多種其它治療用途的化合物。除所述化合物外，此類(lèi)藥劑盒還含有各部分，它們包括例如遞送化合物的說(shuō)明書(shū)、稀釋劑、小^f瓦、注射器、包裝等?？扇芜x改變此類(lèi)藥劑盒以適應(yīng)選擇的用途例如激素替代療法、治療和/或預(yù)防子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺月巴大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌、腦膜瘤和其它依賴激素的腫瘤，或使畜牲的動(dòng)情期同步。提供以下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明，但不限制其范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，盡管在以下的實(shí)施例中概括了某些試劑和條件，但可在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)進(jìn)行改進(jìn)。實(shí)施例實(shí)施例l:5-(4-jL^苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈在氮?dú)庀?，?-溴苯胺(5.00g,29.0mmo1)、l-甲基-5-氰基-2-吡咯硼酸(5'2g,34.8mmol)、KF(5.55g,95.7mmol)和Pd2(dba)3(332mg,0.36mmol)加入200mL圓底燒瓶。將燒瓶密閉，充入氮?dú)?分鐘。加入36THF(72mL)，向混合物中再充入氮?dú)?分鐘。通過(guò)注射器加入三叔丁基膦溶液(10%重量的己烷溶液)(2.15mL,0.73mmol)，將混合物在25。C下劇烈攪拌5小時(shí)。將混合物用250mL乙酸乙酯(EtOAc)稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用200mLEtOAc洗滌，濃縮，得到粗棕色/黑色半固體。通過(guò)硅膠閃驟層析(20%丙酮/己烷)純化，得到5-(4-氨基苯基)-l-曱基-111-吡咯-2-腈(3.3g),為灰白色固體。在210-370nm處，HPLC純度1000/。，7.6min;在290nm處，100%,7.6min;XterraTMRP184義，3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C12HuN3+tf"理論值，198.10257;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，198.1027。實(shí)施例2:5-(4-氨基-3-氟苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-腈在氮?dú)庀?，?-溴-2-氟苯胺(2.42g,12.8mmo1)、1-曱基-5-氰基-2-吡咯硼酸(2.3g,15.3mmol)、KF(2.45g,42.2mmol)和Pd2(dba)3(147mg:0.16mmol)加入100mL圓底燒瓶。將燒瓶密閉，充入氮?dú)?分鐘。加入THF(32mL)，再向混合物中充入氮?dú)?分鐘。通過(guò)注射器加入三叔丁基膦溶液(10%重量的己烷溶液)(0.95mL,0.32mmol)，將混合物在25。C下劇烈攪拌5小時(shí)。將混合物用250mLEtOAc稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用200mLEtOAc洗滌，濃縮，得到粗棕色/黑色半固體。通過(guò)閃驟層析(20。/。丙酮/己烷)純化，得到5-(4-氨基-3-氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(0.768)，為灰白色固體。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，8.4min;XterraRP18儀,3.5fi,150x4.6mmcolumn,1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Pl^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C12H1()FN3+If理論值，216.09315;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+),216.0947實(shí)施例3:7V-[4-(5-^^-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l-2-糠酰胺使5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈酰化的通用方法如下。將5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2國(guó)腈(98mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(87|LiL,0.6mmol)。加入呋喃-2-碳酰氯(54^L,0.55mmol),將混合物攪拌16小時(shí)。將混合物用50%乙醚的乙酸乙酯溶液稀釋，用水、飽和NaHC03、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，通過(guò)硅膠塞。將溶液濃縮，得到A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-糠酰胺(0.041g)。在210-370nm處，HPLC純度1000/0,8.9min;在302nm處，100%,8.9min;XterraTMRP184義，3.5fx,150x4.6mm4主，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4minHRMS:C17H13N302+H"理論值，292.10805;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，292.1072。實(shí)施例4:Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基卜3-甲基丁酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用3-甲基-丁酰氯(670.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到,[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-3-甲基丁酰胺(0.042g)。在210-370nm處，HPLC純度1000/0,9.4min;在290nm處，99.6%,9.4min;XterraRP18儀，3.5|u,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HUMS:C17H19N30+if理論值，282.16009;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+),282.1608。實(shí)施例5:7V-[4-(5-絲-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基-2-曱基丙酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒?，用異丁酰氯(58|iL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到W-[4-0氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-曱基丙酰胺(0.026g)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，8.9min;在290nm處，100%,8.9min;XterraTMRP184義，3.5|li,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C16H17N30+H""理論值，268.14444;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，268.1433。實(shí)施例6:iV-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基丙酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒ǎ帽Ｂ?48^L,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到,[4-(5-氰基-1-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺(0.012g)。在210-370nm處，HPLC純度1000/。，8.4min;在290nm處，99.7%,8.4min;XterraTMRP18儀，3.5)n,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C15H15N30+Pf理論值，254.12879;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，254.1293。實(shí)施例7:TV-[4-(5-氰基-1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒ǎ枚□Ｂ?59^L,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到W-[4-(5-氰基-l-曱基-m-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺(0.045g)。在210-370nm處，HPLC純度1000/。，9.0min;在272nm處，99.9%,9.0min;XterraTMRP18儀，3.5)1,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C16H17N30+tf理論值，268.14444;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+),268.1432。實(shí)施例8:iV-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)笨基l乙酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒ǎ靡阴Ｂ?39^L,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到A44-(5-lL^-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺(0.018g)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，7.8min;在290nm處，100%,7.8min;XterraTMRP18儀，3.5|li,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H13N30+rf"理論值，240.11314;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，240.1135。實(shí)施例9:7V-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基I苯曱酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用苯甲酰氯(64^L,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到,[4-(5-氰基-l-曱基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯曱酰胺(0.035g)。在210-370nm處，HPLC純度97.40/。，9.6min;在298nm處，97.2%,9.6min;XterraTMRP18儀，3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min。HRMS:C19H15N30+『理論值，302.12879;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，302.1273。實(shí)施例10:iV-[4-(5-fJ^l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基環(huán)丁基-甲酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈酰化的通用方法，用環(huán)丁基碳酰氯(60jiL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]環(huán)丁基曱酰胺(0.048g)。在210-370nm處，HPLC純度99.5。/。，9.3min;在290nm處，99,5%,9.3min;XterraRP18儀，3.5^1,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C]7H17N30+lf理論值,280.14444;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，280.145。實(shí)施例ll:iV-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基l環(huán)己基-曱酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒?，用環(huán)己基碳酰氯(67|uL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到7^[4-(5-氰基-1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]環(huán)己基曱酰胺(0.039g)。在210-370nm處，HPLC純度99.50/。，10.1min;在290nm處，99.6%,10.1min;XterraRP18儀，3.5jx,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C19H21N30+K理論值，308.17574;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，308.1764。實(shí)施例12:N-[4-(5-絲-l-曱基-lH-p比咯-2-基)苯基l-2-甲基丙烯酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒ǎ?-甲基-丙烯酰氯(53jiL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-曱基丙烯酰胺(0.037g)。在210-370nm處，HPLC純度99.20/。，8.8min;在296nm處，99.1%,8.8min;XterraRP18儀，3.5m150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C16H15N30+Pf理論值,266.12879;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，266.1295。實(shí)施例13:4-(5-氰基-1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基I絲曱酸乙酯按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒ǎ寐燃姿嵋阴?53nL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨基曱酸乙酯(0.026g)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，9.3min;在288nm處，100%,9.3min;XterraTMRP18儀，3.5|i,150x4.6匪柱，1.2mL/min,85/U-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C15H15N3〇2+H"理論值，270.12370;實(shí)測(cè)值(ESI畫(huà)FTMS，[M+Hf),270.12391。實(shí)施例14:[4-(5-氰基-1-甲基-lH-吡咯-2-基)笨基]絲曱酸異丁酯按照使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒?，用氯曱酸異丁酯(72^L,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到[4-(5-氰基畫(huà)1畫(huà)甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨基曱酸異丁酯(0.046g)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，10.2min;在286nm處，100%,10.2min;XterraTMRP18儀，3.5)u,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C17H19N302+tf理論值，298.15500;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，298.1550。實(shí)施例15:iV，7V'-二[4-(5-絲-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l脲按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈?；耐ㄓ梅椒?，用氯曱酸乙酯(53nL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到W-二[4-(5-氰基-1-甲基-11^-吡咯-2-基)苯基]脲(0.006g)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，10.5min;在304nm處，100%,10.5min;XterraTMRP18儀，3.5^1,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C25H2。N60+H"理論值，421.17713;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS:[M+H]+)，421.1775。實(shí)施例16:A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基丙基-l-磺酰胺使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-1H-吡咯-2-腈磺?；耐ㄓ梅椒ㄈ缦?。將5-(4-絲苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(98mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(2mL),加入三乙胺(87^L,0.6mmol)。加入丙磺酰氯(62^L,0.55mmol)，將混合物攪拌16小時(shí)。將混合物用50%乙醚的乙酸乙酯溶液稀釋，用水、飽和NaHC03、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到A44-(5-氰基小曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-1-磺酰胺(0.039g)。在210-370nm處，HPLC純度97.8。/。，8.8min;在284nm處，97.7%,8.8min;XterraTMRP184義，3.5^1，150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C15H17N302S+W理論值，304.11142;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，304.11165。實(shí)施例17:7V-[4-(5-^-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基l-N-(曱磺酰基)甲基磺酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法，用曱磺酰氯(43|iL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到,[4-(5-氰基-1-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺(0.021g)。在210-370,nm,HPLC純度95.30/0,8.0min;在290nm處，95.3%,8.0min;XterraTMRP18儀，3.5)i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H15N304S2+H^里論值，354.05767;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，354.05748。實(shí)施例18:iV-[4-(5-絲-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l丁基-l-磺酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈磺酰化的通用方法，用丁磺酰氯(72^L,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到//-[4-(5-氰基-1-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丁基-l-磺酰胺(0.026g)。在210-370nm處，HPLC純度98.9。/。，9.3min;在284nm處，98.9%,9.3min;XterraTMRP18儀，3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C16H19N302S+H"理論值，318.12707;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，318.12729。實(shí)施例19:Aq4-(5-絲-l-曱基-lH-吡^2-基)苯基l-2，2，2-三氟乙基磺酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈磺?；耐ㄓ梅椒?，用2,2,2-三氟-^基磺酰氯(55juL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到A44-(5-氰基-l-甲基-m-吡咯-2-基)苯基]-2,2,2-三氟乙基磺酰胺(0.014g)。在210-370nm處，HPLC純度1000/。，9.0min;XterraTMRP18儀，3.5ja:150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。實(shí)施例20:iV-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基卜4-異丙基苯磺酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈磺?；耐ㄓ梅椒?，用4-異丙基-苯磺酰氯(120mg,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-4-異丙基苯磺酰胺(0.049g)。在210-370nm處，HPLC純度97.2。/。，10.3min;在286nm處，97.2%，10.3min;XterraRP18儀，3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C21H21N302S+H""理論值，380.14272;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H〗+)，380.14319。實(shí)施例21:7V-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基l糾跣胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈磺?；耐ㄓ梅椒?，用苯磺酰氯(70nL,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到//-[4-(5-氰基畫(huà)1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰胺(0.046g)。在210-370nm處，HPLC純度93,00/0,9.3min;在286nm處，94.8%,9.3min;XterraTMRP18^(義，3.5^1,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C18H15N302S+Jf理論值，338.09577;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，338.09611。實(shí)施例22:7V-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基-4-曱基糾酰胺按照使5-(4-氨基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈磺?；耐ㄓ梅椒?，用對(duì)曱苯磺酰氯(105mg,0.55mmol)制備標(biāo)題化合物，得到,[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.036g)。在210-370nm處，HPLC純度98.3。/。，9.7min;在286nm處，97.8%,9.7min;XterraTMRP184義，3.5fx,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C19H17N302S+H""理論值，352.11142;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，352.11183。實(shí)施例23:7v-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-2-磺酰胺將5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(0.27g,1.37mmol)溶于異丙磺酰氯(0.50mL,2.8mmol)，在70。C下加熱6小時(shí)。將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)液合并，用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到7\44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基J-磺酰胺(0.009g)。在210-370nm處，HPLC純度94.70/。，8.8min;XterraTMRP18儀,3.5|li，150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C15H17N302S+H+理論值，304.1114;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，304.1132。實(shí)施例24:7v-[4-(5-絲-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基I乙基磺酰胺將5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(1.3g,6mmol)溶于吡啶(10mL)，加入乙磺酰氯(0.54mL,5.7mmo1),將混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將混合物用水、飽和CuS04、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(5%-50%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(1.33g)。在210-370nm處，HPLC純度100。/q,8.3min;XterraRP18儀，3.5fi:150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min。HRMS:C14H15N302S+理論值，290.09577;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H〗+)，290.0958。實(shí)施例25:7\44-(5-絲-1-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基I曱基磺酰胺將5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(0.5g,2.3mmol)溶于吡啶(5mL)，加入曱磺酰氯(0.16mL,2.1mmol)，將混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將混合物用水、飽和CuS04、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04千燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(5%-50%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰胺(0.382g)。MS(ES)m/z276.1;在210-370nm處，HPLC純度100。/。，7.9min;XterraRP18儀，3.5)u,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10nun,保持4min。實(shí)施例26:AM4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基l甲基-磺酰胺將5-(4-氨基-3-氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(0.15g,0.70mmol)溶于吡咬(1.5mL)，加入曱磺酰氯(0.05mL,0.63mmo1),將混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將混合物用水、飽和CuS04、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(5%-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基]甲基磺酰胺(0.147g)。在210-370nm處，HPLC純度98.3。/。，7.8min;XterraRP18儀,3曙5fi，150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C13H12FN302S+H"理論值，294.07070;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，294.0696。實(shí)施例27:iV-[4-(5-絲-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基l乙基磺酰胺將5-(4-氨基-3-氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(0.31g,1.44mmol)溶于吡啶(3mL)，加入乙磺酰氯(0.12mL,1.3mmol)，將混合物攪拌4小時(shí)，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將混合物用水、飽和CuS04、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(5%-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到,[4-(5-氰基-1-曱基-1&吡咯-2-基)-2-氟苯基]乙基磺酰胺(0.127g)。在210-370nm處，HPLC純度1000/。，8.3min;XterraRP18儀，3.5jx150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H14FN302S+If理論值，308.08635;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，308.0855。實(shí)施例28:[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-苯基I氨腈攪拌l-甲基吡咯-2-腈(50.0g,0.471mol)和硼酸三異丙酯(119.5mL:0.518mol,1.1當(dāng)量)的THF(600mL)溶液，冷卻至0。C。在約15分鐘內(nèi)，連續(xù)加入二異丙基氨基化鋰(LDA-2M的庚烷/THF/乙苯溶液，306mL,0.613mol,1.3當(dāng)量)。反應(yīng)物溫度升至24。C,然后開(kāi)始下降至7。C。撤去冷卻浴，將混合物攪拌1小時(shí)直至薄層層析(TLC,1/5:EtOAc/己烷)檢測(cè)不到原料(l-曱基吡咯-2-腈)為止。在水浴冷卻下，將反應(yīng)混合物逐步傾入HC1(4N,542mL)。撤去水浴，將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將有機(jī)相分離，將水相用EtOAc(2x300mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，在低于30。C下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將粗產(chǎn)物(66g)與EtOAc(100mL)混合，用水-水浴冷卻，用冷N(xiāo)aOH(2N,500mL)溶液堿化。撤去冷卻浴，將混合物有效攪拌直至大多數(shù)固體溶解。然后將EtOAc相分離，將水相用乙醚(200mL)萃取。將淺色水相冷卻至7。C，用HC1(6N,180mL)酸化至pH2-3。過(guò)濾收集淺粉紅色固體，用水(2x30mL)洗滌，抽真空干燥l小時(shí)，然后在真空箱中，在環(huán)境溫度下保存17h，得到41.6g(59%)N-甲基吡咯-2-腈-5-硼酸。在氮?dú)夥障拢瑢寤?5.0g,47mmol)和4-溴苯胺(17.8g,103.4mmol)在乙醚(l50mL)中的混合物攪拌3天。將反應(yīng)物過(guò)濾，在室溫下，將濾液真空濃縮，得到4-溴苯基氨腈(8.5g,92%)，為灰白色固體。將4-溴苯基氨腈(0.651g,3.34mmol)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(76mg,0.078mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(1.1g,7.3mmol)和氟化鉀(0.776g,13.2mmol)放入40mL帶膠塞的瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，加入THF(10mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.486mL,0.078mmol)加入混合物中，在50。C下攪拌3小時(shí)直至原料耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用5/1、4/1、然后3/2的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到(0.250g,33%)標(biāo)題化合物。在210-370nm處，HPLC純度100Q/。，10min;在290nm處，100%,10.1min;XterraRP18儀，3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.found(ESI,[M+H]+)，223.0973HRMS:C13H10N4+K"理論值，223,09782;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，223.0973。實(shí)施例29:[4-(5-氛基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-曱基苯基氨腈在氮?dú)夥障?，將溴化?5.0g,47mmol)和4-溴-2-甲基苯胺(AldrichChemicalCompany)(19.15g,103.4mmol)在乙醚(150mL)中的混合物攪拌3天。將反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液在室溫下真空濃縮，得到4-溴苯基氨腈(8.5g,92%),為灰白色固體。HRMS:CsH7BrN2理論值，209.97926;實(shí)測(cè)值(EI,Ivf),209.9788。將(4-溴-2-甲基苯基)氨腈(0.698g,3.34mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(76mg,0.083mmol)、N-曱基-5-tt吡咯硼酸(1.1g,7.3mmol)和氟化鉀(0.776g,13.2mmol)放入40mL帶膠塞的瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，攪拌下加入THF(10mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.486mL,0.083mmol)加入混合物中，攪拌3小時(shí)。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將反應(yīng)物濃縮，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到(0.062g,7%)標(biāo)題化合物。在210-370nm處,HPLC纟屯度100"X),10min;在290nm處，99.8%,10.1min;XterraRP184義，3.5|u,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H12N4+if理論值，237.11347;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，237.1126實(shí)施例30:[4-(5-氰基-1-曱基-111-吡咯-2-基)-2-乙基苯基]氨腈在氮?dú)夥障?，將溴化?5.0g,47mmol)和4-溴-2-乙基苯胺(20.6g,103mmol)在乙醚(150mL)中的混合物攪拌3天。濾除胺氬溴酸鹽，將濾液在室溫下真空濃縮，用己烷研磨，得到4-溴苯基氨腈(2.3g,10%),為灰白色固體。HRMS:C9H9BrN2+tf理論值，225.00218;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，225.00277。將4-溴-2-乙基苯基氨腈(0.125g,0.5mmo1)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(11.6mg,0.0126mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g,1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入40mL帶膠塞的瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬鳎尤隩HF(2mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.0486mL，0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至原料溴化物耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到(0.030g,24%)標(biāo)題化合物。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，10min;在290nm處，99.4%,10.1min;XterraRP18儀，3.5p,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C15H14N4+H^理論值，251.12912;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，251.12953。實(shí)施例31:[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-丙基苯基氨腈在氮?dú)夥障?，將溴化?1.89g,17.9mmol)和2-正丙基苯胺(3.87g,28.65mmol)在乙醚(50mL)中的混合物攪拌2.5小時(shí)。將混合物傾入水中，用乙醚萃取。溶劑經(jīng)硫酸鎂干燥，在室溫下真空濃縮，得到2-丙基苯基氨腈(1.2g,26n/。)，為灰白色固體。將(2-丙基苯基)氨腈(0.550g,3.43mmol)、乙酸鈉(0.278g,3.4mmol)和催化量的乙酸與二氯甲烷(25mL)混合。滴加溴(0.17mL,3.43mmol)，攪拌2.5小時(shí)。然后將混合物傾入鹽水，用乙醚萃取。溶劑經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。將固體用9/l的己烷/丙酮研磨，過(guò)濾，干燥，得到4-溴-2-丙基苯基氨腈(0.200g,24%),為灰白色固體。HRMS:C10HBrN2+ET理論值，239.01783;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，239.01782。將4-溴丙基苯基氨腈(0.125g,5mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(11.6mg,0.0126mmol)、N-曱基-5-ll&吡咯硼酸(0.150g,1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入40mL帶膠塞的瓶中。然后向^f瓦中充入連續(xù)氮?dú)饬?，在攪拌下加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅月交塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到(0.025g,18%)[4-(5畫(huà)氰基-1-甲基-1&吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，10min;在290nm處，99%,10.1min;XterraTMRP18儀，3.5p,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C16H16N4+H+理論值，265.14477;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，265.14535。實(shí)施例32:[4-(5-fJ^-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-異丙基苯基l氨腈在氮?dú)夥障拢瑢寤?1.89g,17.9mmol)和2-異丙基苯胺(3.875g，28.65mmol)在乙醚(25mL)中的混合物攪拌2.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，將鴻液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/丙酮洗脫，得到(1.85g，64%)標(biāo)題化合物。HRMS:QoHuBrlSb+if理論值，183.08927;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+Na]),183.08928。將(2-異丙基苯基)氨腈(0.550g,3.43mmol)和催化量的乙酸在二氯甲烷(20mL)中混合。滴加溴(0.17mL,3.43mmol),攪拌2.5小時(shí)。然后將混合物傾入鹽水，用乙醚萃取。溶劑經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)閃驟層析純化，依次用9/1、4/l的己烷/丙酮洗脫，得到(0.380g,47%),為灰白色固體。HRMS:QoHBrN2+H""理論值，239.01783;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H〗1+),239.01844。將4-溴-2-異丙基苯基氨腈(0.132g,0.5mmo1)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(1.6mg,0.0126mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g,1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入帶膠塞的40mL瓶中。然后在攪拌下，向瓶中充入連續(xù)的氮?dú)饬?，加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到(0.025g,18%)[4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)-2-異丙基苯基]氨腈。在210-370nm處,HPLC純度100。/。，10min;在290nm處，99.6%,10.1min;XterraTMRP18儀，3.5|li，150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C16H16N4+H"理論值，265.144W;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，265.1467。實(shí)施例33:2-氯-4-(5-絲-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基l氨腈在氮?dú)夥障?，將溴化?1.87g,15mmol)和2-氯苯胺(3.14mL,30mmol)在乙醚(15mL)中的混合物攪拌2天。將反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用95/5的己烷/丙酮洗脫，得到(0.430g，18%)標(biāo)題化合物。將(2-氯苯基)氨腈(0.400g,2.6mmol)、乙酸鈉(0.250g，3mmol)和催化量的乙酸在二氯甲烷(25mL)中混合。滴加溴(0.130mL,2.5mmol),攪拌1小時(shí)。然后將混合物傾入鹽水，用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用85/15的洗脫，得到(0.220g,37%)灰白色固體。將4-溴-2-氯苯基氨腈(0.114g,0.5mmol)、三(二亞千基丙酮)合二4巴(11.6mg,0.0126mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g,1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入帶膠塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，在攪拌下加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到[2-氯-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨腈)(0.015g,12%)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，10min;在290nm處，99%,10.1min;XterraRP18儀，3.5fi,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C13H9C1N4+H^理論值，257.05885;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]l+)，257.05911。實(shí)施例34:[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基氨腈在氮?dú)庀?，將溴化?1.87g,15mmol)和2-氟苯胺(2.88mL,30mm6l)在乙醚(15mL)中的混合物攪拌2天。將反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟硅膠層析純化，用95/5的己烷/丙酮洗脫，得到標(biāo)題化合物(lg,25%)。將(2-氟苯基)氨腈(0.900g,6.6mmol)、乙酸鈉(0.572g,7mmol)和催^(guò)量的乙酸在二氯甲烷(50mL)中混合。滴加溴(0.324mL,6.3mmol),攪拌1小時(shí)。然后將混合物傾入鹽水，用乙醚萃取。溶劑經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用85/15的洗脫，得到(0.513g,36%)灰白色固體。HRMS:C7H4BrFN2理論值，213.95419;實(shí)測(cè)值(EI,Nf)，213.9533將4畫(huà)溴-2-氟苯基氨腈(0.106g，0.5mmol)、三(二亞千基丙S同)合二把(11.6mg,0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入帶膠塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，在攪拌下加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到[2-氟-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨腈(0.015g,12%)。在210-370nm處，HPLC純度1000/。，10min;在290nm處，99.6%,10.1min;XterraTMRP18儀，3.5jx，150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C13H9FN4+H""理論值，241.08840;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+),241.08852。實(shí)施例35:[4-(5-絲-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-曱氧基苯基氨腈將(2-甲氧基苯基)苯胺(2.42g，12mmol)和催化量的乙酸在二氯甲烷(20mL)中混合。滴加溴(0.17mL,3.43mmol)，將反應(yīng)物攪拌2.5小時(shí)。然后將混合物傾入鹽水，用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，伴_(kāi)用時(shí)無(wú)須純化=在氮?dú)夥障?，將溴化?0.550g,5.19mmol)和(4-溴-2-甲氧基苯基)苯胺(2.42g,12mmol)在乙醚(5mL)中的混合物攪拌3天。將反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠閃驟層析純化，用9/l的己烷/丙酮作洗脫液，得到(0.350g，30。/。)標(biāo)題化合物。將(4-溴-2-甲氧基苯基)氨腈(0.113g,0.5mmo1)、三(二亞芐基丙酮)合二釔(11.6mg，0.0126mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g,]mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入帶膠塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，在攪拌下加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用1/1的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到[4-(5國(guó)氰基-l-曱基-lH-吡咯-2扁基)-2-曱氧基苯基]氨腈(0.020g,16%)。在210-370nm處，HPLC純度98.90/0,10min;在290nm處，99%,10.1min;XterraTMRP18儀，3.5^1，150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min。HRMS:C14H12N40+H^里論值，253.10839;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H廣)，253.10866。實(shí)施例36:[4-(5-氰基-1-曱基-111-吡咯-2-基)-3-曱緣苯基]氨腈在氮?dú)夥障?，將溴化?0.550,5.19mmol)和4-溴-3-甲氧基苯胺(LancasterSynthesisInc.,P.O.Box1000，Windham,NH03087-9977)(2.2g，11mmol)在乙醚/THF(6mL)中的混合物攪拌3天。將反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟硅膠層析純化，用9/l的己烷/丙酮洗脫，得到(4-溴-3-曱氧基苯基)氨腈(0.300g,12%)。HRMS:2C8H7BrN20+H""理論值，452.95562;實(shí)測(cè)值(ESI-FT/MS,[2M+H]l+)，452.9556。將4-溴-3-曱氧基苯基)氨腈(0.113g,0.5mmol)、三(二亞千基丙酮)合二釔(11.6mg,0.0126mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g，1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入帶膠塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，在攪拌下加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，碌留物經(jīng)閃驟硅膠層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-曱氧基苯基]氨腈(0.020g,16%)。在210-370nm處，HPLC純度97.80/0,10min;在290nm處，98.3%,10.1min;XterraTMRP18訐義，3.5|li,150x4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H12N40+tf理論值，253.10839;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，253.1087。實(shí)施例"[4-(S-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-孓曱基苯基l氨腈在氮?dú)夥障?，將溴化?0.550g,5.19mmol)和4-溴-3-甲基苯胺(2.04g,11mmol)(AldrichChemicalCompany)在乙醚/THF(8mL)中的混合物攪拌3天。將反應(yīng)物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟硅膠層析純化，用9/l的己烷/丙酮洗脫，得到(4-溴-3-甲基苯基)氨腈(0.289g,13%)。HRMS:2C8H7BrN2+H""理論值，420.96579;實(shí)測(cè)值(ESI-FT/MS,[2M+H]+)，420.966。將4-溴-3-曱基苯基)氨腈(0.104g,0.5mmol)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(11.6mg,0.0126mmol)、N-甲基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g,1mmol)和碳酸鉀(0.276g,2mmol)放入帶膠塞的40mL瓶中。然后向瓶中充入連續(xù)氮?dú)饬?，在攪拌下加入THF(2mL)。將三叔丁基膦(10%重量的己烷溶液)(0.0486mL,0.0252mmol)加入混合物中，攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用l/l的己烷/乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)閃驟硅膠層析純化，用4/l的己烷/THF洗脫，得到[4-(5-絲-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-曱基苯基]氨腈(0.015g,13%)。在210-370nm處，HPLC純度99.2。/。，10min;在290nm處，99.2%,10.1min;XterraTMRP184義，3.5|u,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H12N4+H"理論值，237.11347;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]+)，237.11358。實(shí)施例38:[4-(5-^-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l曱基氨腈將甲苯基苯胺(6mL,55mmol)溶于乙腈，將混合物冷卻至-20。C,加入N-溴代琥珀酰亞胺(9.76g,55mmol)。攪拌下，使混合物升溫至室溫。3小時(shí)后，將溶劑真空除去，將殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，然后有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到(4-溴苯基)甲基苯胺(11.3g)，使用時(shí)無(wú)須純化。在氣氣氛下，將溴化氰(3.18g,30mmol)和(4-溴苯基)曱基苯胺(11.25g,61mmol)在乙醚(50mL)中的混合物攪拌3天。將混合物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用9/l的己烷/丙酮洗脫，得到(4-溴苯基)曱基氨腈(2g,16%)。將(4-溴苯基)曱基氨腈(0.100g,0.47mmo1)、四(三苯膦膦)合鈀(O)(0.050g，0.043mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(0.150g,1mmol)、碳酸鉀(0.345g,2.5mmol)和二曱氧基乙基醚/水3:l放入帶膠塞的微波反應(yīng)瓶中。然后向^f瓦中充入連續(xù)氮?dú)饬鳌Ｊ褂梦⒉ㄝo助條件，將混合物加熱至100。C，持續(xù)15分鐘。^1f混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)閃驟層析純化，用9/1的己烷/乙酸乙酯純化，得到[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基〗曱基氨腈(0.030g,27%)。在210-370nm處，HPLC純度100。/。，10min;XterraRP18儀，3.5/a,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H12N4+H""理論值，237.11347;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+)，237.1127。實(shí)施例39:5-(4-氨基-2-氟苯基)-l-曱基-lH-p比咯-2-腈在氮?dú)庀?，?-溴-3-氟苯胺(0.95g,5.0mmol)、1-曱基-5-氰基-2-吡咯硼酸(1.35g,9.0mmol)、KF(0.96g,16.5mmol)和Pd2(dba)3(120mg:0.125mmol)加入50mL圓底燒瓶中。將燒瓶密閉，用氮?dú)獯祾?分鐘。加入THF(12.5mL),將混合物再用氮?dú)獯祾?分鐘。通過(guò)注射器加入三叔丁基膦溶液(10%重量的己烷溶液)(0.74mL,0.25mmol)，將混合物在25。C下劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物用250mLEtOAc稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用200mLEtOAc洗滌，濃縮，得到粗棕色/黑色半固體。經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5%-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到5-(4-氨基-2-氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈，為白色固體(1.05g，98%)。在210-370nm處，HPLC純度100.0。/。，8.4min;XterraRP18儀,3.5p,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z216.0。實(shí)施例40:7V-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基l甲基磺酰胺將5-(4-氨基-2-氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(0.20g,0.93mmol)溶于吡啶(2.0mL)。加入曱磺酰氣(0.07mL,0.9mmo1)，將混合物攪拌16小時(shí)，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水、飽和CuS04、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-50。/。乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到0.18g,[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]曱基磺酰胺。在210-370nm處，HPLC純度100.0。/。，8.3min;XterraTMRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z293.9。實(shí)施例41:7V-[4-(5-絲-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基I乙基磺酖胺按照實(shí)施例40中所述方法，用乙磺酰氯(85nL,0.9mmol)制備標(biāo)題化合物，得到N-[4-(5-氰基小甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]乙基磺酰胺(0.135g)。在210-370nm處，HPLC純度100.00/。，9.7min;XterraRP18儀,3.5p,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。HRMS:C14H14FN302S+Pf理論值，308.08635;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H〗+)，308.0867。實(shí)施例42:7V-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基I丙基-l-磺酰胺按照實(shí)施例40中所述方法，用丙磺酰氯(50nL,0.45mmol)制備標(biāo)題化合物，得到/\44-(5-氰基-1-曱基-1^吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-1-磺酰胺(96mg)。在210-370nm處，HPLC純度99.20/。，9.3min;XterraRP18儀,3.5fi,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z321.9。實(shí)施例43:Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基丁基-l-磺酰胺按照實(shí)施例40中所述方法，用丁磺酰氯(58|iL,0.45mmol)制備標(biāo)題化合物，得到A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丁基-l-磺酰胺(60mg)。在210-370nm處,HPLC純度97.7。/。，9.8min;XterraRP18儀,3.5(i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z335.9。實(shí)施例44:A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基I丙基-2-磺酰胺將5-(4-氨基-2-氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(200mg,0.93mmol)溶于異丙磺酰氯(0.50mL,2.8mmo1)，加入吡啶(0.2mL)，將混合物加熱至10(TC，持續(xù)6小時(shí)。然后將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)液合并，用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到]\44-(5-氰基-1-曱基-1&吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-2-磺酰胺(58mg)。在210-370nm處,HPLC純度92.50/。，9.2min;XterraRP18儀,3.5p,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z321.9。實(shí)施例45:5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈在氮?dú)庀?，?-溴-2，5-二氟苯胺(0.1g，4.85mmo1)、l-曱基-5-氰基-2畫(huà)吡咯-硼酸(1.3g,8.7mmol)、KF(0.93g,16mmol)和Pd2(dba)3(117mg,0.12mmol)加入50mL圓底燒瓶中。將燒瓶密閉，用氮?dú)獯祾?分鐘。力口入THF(12.1mL)，將混合物再用氮?dú)獯祾?分鐘。通過(guò)注射器加入三叔丁基膦溶液(10%重量的己烷溶液)(0.72mL,0.24mmol)，將混合物在25。C下劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物用250mLEtOAc稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用200mLEtOAc洗滌，濃縮，得到粗棕色/黑色半固體。經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到5-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈，為白色固體(0.87g,77%)。在210-370nm處，HPLC純度100.00/0，8.9min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z234.0。實(shí)施例46:Aq4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基j甲基-磺酰胺將5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(0.15g，0.64mmol)溶于吡啶(2.0mL)。加入曱磺酰氯(460.6mmol)，將混合物攪拌16小時(shí)，然后加入水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和CuS04、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-50%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到0.142g,[4-(5-氰基-1-曱基-111-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]甲基-磺酰胺。HPLC純度99.00/。在210-370nm處，8.3nun;XterraRP18儀,3.5fi,150x4.6mm4主，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z311.8。實(shí)施例47:iV-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基乙基-磺酰胺按照實(shí)施例46中所述方法，用乙磺酰氯(56|iL,0.6mmol)制備磺酰胺，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]乙基-磺酰胺(46mg)。在210畫(huà)370nm處,HPLC純度100.00/。，8.7min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z323.9。實(shí)施例48:iV-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基畫(huà)l-磺酰胺按照實(shí)施例46中所述方法，用丙磺酰氯(67^L,0.6mmol)制備磺酰胺，得到/^[4-(5-氰基-1-曱基-111-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基-1-磺酰胺(41mg)。在210-370nm處，HPLC純度100.00/。，9.2min;XterraRP18儀,3.5)u,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3,5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z339.9。實(shí)施例49:Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟笨基丁基-l-磺酰胺按照實(shí)施例46中所述方法，用丁磺酰氯(77^L,0.6mmol)制備磺酰胺，得到^-[4-(5-氰基-1-甲基-111-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丁基-1-磺酰胺(28mg)。在210-370nm處，HPLC純度84.8。/0,9.7min;XterraTMRP18儀,3.5fx,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z353.9。實(shí)施例50:燼4-(5-氰基-1-曱基-111-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基1丙基-2-磺酰胺將5-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(150mg，0.64mmol)溶于異丙磺酰氯(1.0mL,9.0mmo1)，加入吡啶(0.2mL)，將化合物加熱至100。C，持續(xù)6小時(shí)。然后將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)液合并，用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到A44-(5-氰基-l-曱基-1&吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基-2-磺酰胺(26mg)。在210-370nm處，HPLC純度97.60/。，9.1min;XterraTMRP18儀,3.5(i,150x4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z339.9。實(shí)施例51:5-[4-M-2-(三氟甲基)笨基I-l-甲基-lH-吡咯-2-腈在氮?dú)庀?，?-溴-3-三氟甲基苯胺(1.77g,7.4mmol)、1-曱基-5-氰基-2-吡咯-硼酸(2.0g,13.3mmol)、KF(1.42g,24.4mmol)和Pd2(dba)3(179mg,0.185mmol)加入50mL圓底燒瓶。將燒瓶密閉，用氮?dú)獯祾?分鐘。加入THF(18.5mL)，將混合物再用氮?dú)獯祾?分鐘。通過(guò)注射器加入三叔丁基膦溶液(10%(重量)的己烷溶液)(1.1mL,0.37mmol)，將混合物在25。C下劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物用250mLEtOAc稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用200mLEtOAc洗滌，濃縮，得到粗棕色/黑色半固體。經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到5-[4-氨基-2-(三氟曱基)苯基]-l-曱基-lH-吡咯-2-腈，為白色固體(1.8g,92%)。在210-370nm處，HPLC純度100.00/。，9.1min;XterraTMRP18儀,3.5(1,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z266.1。實(shí)施例52:7V-4-(5-fJ^l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基l曱基-磺酰胺將5-[4-氨棊-2-(三氟曱基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(0.34g，1.3mmol)溶于CH2Cl2(5mL)和吡咬(0.2mL)。加入甲磺酰氯(90jiL,1.2mmol),將混合物攪拌16小時(shí)，然后加入水。然后將混合物用乙酸乙酯稀釋，將混合物用水、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-50%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到0.29gA44-(5-氰基-l-曱基-lH-p比咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]-甲基磺酰胺。在210-370nm處，HPLC純度98.20/0,9.0min;XterraRP18儀,3.5(a,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z341.8。實(shí)施例53:7V-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基乙基-磺酰胺按照實(shí)施例52方法，用乙石黃酰氯(113fiL,1.2mmol)制備磺酰胺，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-p比咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]乙基-磺酰胺(140mg)。在210-370nm處，HPLC純度100.00/0,9.3min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min。MS(ES)m/z355.8。實(shí)施例54:7V-[4-(5-tt-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基j丙基-l-磺酰胺按照實(shí)施例52方法，用丙磺酰氯(1341.2mmol)制備磺酰胺，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]丙基-l-磺酰胺(46mg)。在210-370nm處，HPLC純度99.60/。，9.7min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z371.8。實(shí)施例55:iV-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基丁基-l-磺酰胺按照實(shí)施例52方法，用丁石黃酰氯(1631.2mmol)制備磺酰胺，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丁基-l-磺酰胺(340mg)。在210-370nm處，HPLC純度99.00/0,10.1min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z385.9。實(shí)施例56:iV-[4-(5-絲-l-曱基-m-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基l丙基調(diào)2-磺酰胺將5-[4-氨基-2-(三氟曱基)苯基]-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(0.33g,1.25mmol)溶于異丙磺酰氯(l.OmL,9.0mmol)，加入吡咬(0.5mL)，將混合物加熱至100。C，持續(xù)6小時(shí)。將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)液合并，用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。經(jīng)閃驟層析(0%-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]-丙基-2-磺酰胺(50mg)。在210-370nm處，HPLC純度95.40/0,9.6min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z371.9。實(shí)施例57:5-4-(l，l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基H-甲基-lH-吡咯-2-腈步驟l:將4-溴苯胺(0.86g,5.0mmol)溶于CH2Cl2(15mL)，依次加入吡咬(0.5mL)、3-氯丙烷磺酰氯(0.6mL,5.0mmol)。將混合物攪拌4小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，然后用水、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-60%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到1.2g(77。/。)AK4-溴苯基)-3-氯丙烷-l-磺酰胺。在210畫(huà)370nm處，HPLC純度98.40/。，9.3min;XterraRP18儀,3.5(i,150x4.6mm柱,1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph=3.5/ACN+MeOH)洗脫l0min,保持4min。MS(ES)m/z311.6。步驟2:將AL(4-溴苯基)-3-氯丙烷-l-磺酰胺(1.0g,3.2mmol)溶于DMF,力。ZvCs2C03(1.56g,4.8mmol),將混合物攪拌3小時(shí)。然后將混合物用乙醚稀釋，用水、2NHC1、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04千燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-60%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到0.65g(74%)1,1-二氧化2-(4-渙苯基)異噻唑烷。在210-370nm處，HPLC純度100.00/。，7.9min;XterraTMRP18儀,3.5n,150x4,6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z275.7。步驟3:在氮?dú)夥障?，?,1-二氧化2-(4-渙苯基)異噻唑烷(0.56g,2.0mmol)、1-甲基-5-氰基-2-吡咯基硼酸(0.36g,2.4mmol)、KF(0.38g,6.6mmol)和Pd2(dba)3(48mg,0.05mmol)加入50mL圓底燒瓶。將燒瓶密閉，用氮?dú)獯祾?分鐘。加入THF(5mL),將混合物用氮?dú)獯祾?。通過(guò)注射器加入三叔丁基膦溶液(10。/。重量的己烷溶液)(0.3mL,0.1mmol),將混合物在25。C下劇烈攪拌16小時(shí)。將混合物用EtOAc稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用200mLEtOAc洗滌，濃縮，得到粗棕色/黑色半固體。經(jīng)Iscq層析(Redisep⑧柱，硅膠，5%-100%乙酸乙酉旨/己烷梯度)純化，得到5-[4-(l,l-二氧化異噻唑烷-2-基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈，為白色固體(54mg)。在210畫(huà)370nm處，HPLC純度100.00/。，8.3min;XterraTMRP18儀,3.5p,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z301.8實(shí)施例58:5-[4-JL^-3-(三氟甲^)苯基1-1-甲基-lH-吡咯-2-腈在氮?dú)庀?，?-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.3g，5.0mmol)、5-氰基-1-甲基-lH-吡咯-2-基硼酸(0.9g,6.0mmol)、氟化鉀(0.96g,16.5mmol)和三(二亞千基丙S同)合二鈀(0.12g,0.12mmol)放入在烘箱中干燥的燒瓶中，加入THF(12.5mL)。加入三叔丁基膦溶液(10%重量的己烷溶液)(0.356mL,0.24mol)，將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。通過(guò)硅膠將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗，濃縮。使粗產(chǎn)物預(yù)吸附到CeliteTM試劑上，經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-30%乙酸乙S旨/己烷梯度)純化，得到l.Og(71%)5-[4-氨基-3-(三氟曱氧基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈。在210-370nm處，HPLC純度98.20/。，9.6min;XterraTMRP18儀,3.5fi,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)w/z281。實(shí)施例59:]\-4-(5-氰基-1-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基j甲基-磺酰胺將曱磺酰氯(0.05mL,0.65mmol)滴加到5-[4-氨基-3-(三氟曱氧基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈(0.16g,0.56mmol)的無(wú)水吡啶(2.0mL)溶液中。將溶液加熱至5(TC過(guò)^^。將溶液冷卻至室溫，使其預(yù)吸附到CeliteTM試劑上。粗產(chǎn)物經(jīng)Isco層析(Redisep⑧柱，硅膠，5-30%乙酸乙酉旨/己烷梯度)純化，得到O.lg(50%)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基磺酰胺。在210-370nm處，HPLC純度90.10/0,9.0min;XtermRP18儀,3.5fi,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min。MS(ES)m/z359。實(shí)施例60:Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]乙基-磺酰胺用實(shí)施例60的方法，用乙磺酰氯和5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈制備iV-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟-曱氧基)苯基]乙基磺酰胺。在210-370nm處，HPLC純度92.5。/0,9.4min;XtermRP18儀,3.5m150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)ot/z373。實(shí)施例61:]\-4-(5-氰基-1-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟曱氧基)苯基丙基-l-磺酰胺用實(shí)施例60的方法，由丙磺酰氯和5-[4-氨基-3-(三氟曱氧基)苯基H-甲基-lH-吡咯-2-腈制備A^[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-(三氟-甲氧基)苯基]丙基-l-磺酰胺。在210-370nm處，HPLC純度94.50/。，9.8min;XterraRP18儀,3.5|i,150x4.6mm柱，1.2mL/min,85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.PH二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min。MS(ES)m/z387實(shí)施例6L7V-0-溴苯基)乙基磺酰胺將乙磺酰氯(2.1mL,22mmol)和4-溴苯胺(3.44g,20mmol)在吡啶(35mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHC1溶液酸化，用乙醚萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將固體用己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(4.85g,92%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=8.2min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min;XterraTMRP18儀，3.5fi,150x4.6mm,1.2mL/min。實(shí)施例63:2-(4-[(乙磺?；?^&]苯基)-lH-吡咯-l-羧酸叔丁酯將N-(4-溴苯基)乙基磺酰胺(1.88g,7.2mmol)、N-甲基吡咯-2-腈誦5醫(yī)硼酸(2.11g,10mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(0.42g,0.36mmol)和碳酸鈉(3.2g,30mmol的60mL水溶液)在二甲氧基乙烷(200mL)中的混合物加熱回流4小時(shí)。將混合物冷卻，使其在飽和氯化銨和乙酸乙酯之間分配。合并的有機(jī)層經(jīng)^J臾鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠閃驟層析(己烷/乙酸乙酯；7:"純化，得到標(biāo)題化合物(2.4g,97%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二95.8%;RT=9.8min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP18儀，3.5ju,150x4.6mm,1.2mL/min。實(shí)施例64:2-氰基-5-{4-{(乙磺?；?^i^苯基卜lH-吡咯-l-羧酸叔丁酯將2-{4-[(乙磺酰基)氨基]苯基}-111-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.0g,8.58mmol)溶于四氫呋喃基(85mL),冷卻至-78。C，然后加入異氰酸氯石黃酰基酯。2-(4-[(乙磺酰基)氨基]苯基)-lH-吡咯-l-羧酸叔丁酯耗竭后，加入二甲基曱酰胺(6.86mL),讓溶液升溫至室溫。2小時(shí)后，將混合物冷卻，使其在水和乙醚之間分配。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠閃驟層析(己烷/乙酸乙酯；7:3)純化，得到標(biāo)題化合物(1.84g,57%)。標(biāo)題化合物應(yīng)立即在下一步中使用。實(shí)施例65:7V-[4-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基乙基磺酰胺將2-氰基-5-{4-{(乙磺?；?氨基]苯基}-1!1-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.3g,6.1mmol)溶于二甲基乙酰胺(60mL),加熱至170。C，持續(xù)30分鐘。將混合物冷卻，使其在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。殘留物經(jīng)硅膠閃驟層析(己烷/乙酸乙酯；l:l)純化，得到標(biāo)題化合物(1.51g,90%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=8.9min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Plp3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraRP18儀，3.5ja,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C13H13N302S+H""理論值，275.3312;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，276.075。實(shí)施例66,7V-4-(5-氰基-l-乙基-lH-吡咯-2-基)苯基l乙基磺酰胺將AL[4-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.160g,0.58mmol)溶于四氫呋喃(10mL)。滴加叔丁醇鉀(lM溶液1.25mL,1.25mmol)，將混合物攪拌15分鐘。依次滴加碘代乙烷(0.046mL,0.58mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)，將混合物攪拌4小時(shí)。然后使混合物在飽和氯化銨和乙酸乙酯之間分配。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠閃驟層析(己烷/乙酸乙酯；7:3)純化，得到標(biāo)題化合物(0.020g,11%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=8.9min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP18儀，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C15H17N302S+H"理論值，303.10415;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，304.1109。實(shí)施例67:A^[4-(S-絲-l-丙基-lH-吡咯-2-基)苯基乙基磺酰胺按照實(shí)施例66的方法，用+又丁醇鉀(lM溶液1.08mL,1.08mmo1)和碘代丙烷(0.056mL，0.50mmol)，將7V-[4-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g,0.54mmol)烷基化，得到標(biāo)題化合物(O.IOg,6.2%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=9.3min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Pl^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP184義，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C16H19N302S+H""理論值,317.1198;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]〗+)，318.1274。實(shí)施例68:7V-[4-(l-丁基-5-氛基-lH-吡咯-2-基)苯基j乙基磺酰胺按照實(shí)施例66的方法，用詿又丁醇鉀(lM溶液1.08mL,1.08mmol)和碘代丁烷(0.066mL,0.50mmol)，將N-[4-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g,0.54mmol)烷基化，得到標(biāo)題化合物(O.IOg,6%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=9.8min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保才爭(zhēng)4min;XterraTMRP184義，3.5p,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C17H21N302S+H"理論值，331.1354;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，332.1437實(shí)施例69:7V-[4-(l-烯丙基-5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基l乙基磺酰胺按照實(shí)施例66的方法，用一又丁醇鉀(lM溶液1.08mL,1.08mmol)和烯丙基溴(0.041mL,0.50mmo1)，將N-[4-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g,0.54mmol)烷基化，得到標(biāo)題化合物(0.10g,6.3%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=9.0min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保4爭(zhēng)4min;XterraTMRP184義，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C16H17N302S+tf理論值，316.11142;實(shí)測(cè)值(ESI,[M+H]+),316.1126實(shí)施例70:A44-(5-氰基-l-丙-2-炔-l-基-lH-吡咯-2-基)苯基I乙基磺酰胺4姿照實(shí)施例66的方法，用4又丁醇鉀(1M溶液1.08mL,1.08mmol)和炔丙基溴(80%的曱苯溶液，0.055mL,0.50mmol)，將N-[4-(5-氰基-111-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g,0.54mmol)烷基化，得到標(biāo)題化合物(0.10g,6.3%)。在210-370nm處，HPLC流分純度99%;RT=8.5min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph4.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP18儀，3.5p,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C16H15N302S+If理論值，313.0885;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，314.0971實(shí)施例"燼{4-[5-氰基-1-(3-苯基丙基)-111-吡咯-2-基苯基}乙基磺酰胺按照實(shí)施例66的方法，用誅又丁醇鉀(lM溶液1.08mL,1.08mmol)和1畫(huà)碘_3-苯基丙烷(0.093mL,0.60mmol),將N-[4-(5-氰基畫(huà)lH誦吡咯隱2國(guó)基)苯基]乙基磺酰胺(0.150g,0.54mmol)烷基化，得到標(biāo)題化合物(0.020g,10%)。在210-370nm處，HPLC流分純度100%;RT=10.4min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph:3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraRP18儀，3.5p,150x4.6mm,1.2mL/min。H腹S:C22H23N302S+#理論值，393.1511;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，394.1566實(shí)施例72:5-氨基-2-氯節(jié)腈將2-氯-5-硝基千腈(10g,54.8mmol)和氯化亞錫二水合物(56g,248.6mmol)在異丙醇(125mL)中的混合物和濃鹽酸溶液(62.5mL)加熱回流1小時(shí)。然后將混合物冷卻，用氫氧化鈉溶液(2N)中和。用二氯甲烷萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(8g,96%)。在210-370nm處，HPLC流分純度^100%;RT=7.2min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP18儀，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。實(shí)施例73:5-(4-絲-2-絲苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈在氮?dú)庀拢瑪嚢?-氨基-2-氯芐腈(1.3g,8.58mmo1)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.192g,0.209mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(2.55g,17.16mmol)和氟化鉀(1.81g,31.25mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物。將三叔丁基膦(10%的己烷溶液，1.23mL,0.414mmol)加入混合物中，在50。C下攪拌3小時(shí)直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用1/1的己烷/四氫呋喃稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾。將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酉旨，90/10-50/50)純化，得到標(biāo)題化合物(1.77g，92%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二98%;RT=7.8min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min;XterraTMRP18儀，3.5p,150x4.6mm,1.2mL/min。實(shí)施例74:7V-l3-氰基-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l甲基磺酰胺將曱磺酰氯(0.074mL,1mmol)和5-(4-氨基-2-氰基苯基)-l-曱基-1&吡咯-2-腈(0.166g，0.75mmol)在吡啶(lmL)中的混合物加熱至50°C，持續(xù)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHC1溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯，90/10-60/40)純化，得到標(biāo)題化合物(0.059g,33%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二98.1%;RT=9.1min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraRP18儀，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C14H12N402S+H"理論值，300.341;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+),301.0744。實(shí)施例75:iV-3-氰基-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l乙基磺酰胺按照實(shí)施例74的方法，用乙磺酰氯(0.094mL,1mmol)制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(0.079g,42。/。)。在210-370nm處，HPLC流分純度二95.9%;RT=9.6min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraRP18儀，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C15H14N402S+IT理論值，314.3679;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS，[M+H〗1+)，315.0908。實(shí)施例76:7V-3-氰基-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基l丙基-l-磺酰胺按照實(shí)施例74的方法，用丙磺酰氯(0.115mL,1mmol)制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(0.100g,50%)。在210-370nm處，HPLC流分純度=96.6%;RT=10.3min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min;XterraTMRP18儀，3.5p,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C16H16N402S+lf理論值，328.3948;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，329.1069實(shí)施例77:Aq2-氰基-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰胺按照實(shí)施例74的方法，用甲磺酰氯(0.044mL,0.6mmol)和5-(4-氨基-3-氰基苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(0.100g,0.45mmol)制備該化合物，得到標(biāo)題化合物(0.100g,50%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二96.6%;RT=10.3min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP18^f義，3.5|i，150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C14H12N402S+If理論值，300.0681;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，301.10763實(shí)施例78:5-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈在氮?dú)庀?，攪?-溴-3,5-二氟苯胺(0.782g,3.78mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)合二鈀(0.096g,0.105mmol)、N-曱基-5-氰基吡咯硼酸(1.12g,7.46mmol)和氟化鉀(0.789g,13.6mmol)在THF(10mL)中的混合物。將三叔丁基膦(10%的己烷溶液，0.621mL,0.210mmol)加入混合物中，繼續(xù)攪拌直至溴化物原料耗竭。然后將混合物用1/1的己烷/四氫呋喃稀釋，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾。將溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯，70/30)純化，得到標(biāo)題化合物(1.77g,92%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二100%;RT=8.8min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph-3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保才寺4min;XterraTMRP184義，3.5|i,150x4.6mm,1.2mL/min。HRMS:C12H9F2N3+H"理論值，233.0764;實(shí)測(cè)值(ESI-FTMS,[M+H]1+)，234.0433實(shí)施例79:7V-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基l-曱基磺酰胺將曱磺酰氯(0.046mL,0.66mmol)和5-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-l-曱基-lH-吡咯-2-腈(0.100g,0.429mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物加熱至50。C,持續(xù)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1NHC1溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/丙酮，97/3)純化，得到標(biāo)題化合物(0.060g,45%)。在210-370nm處，HPLC流分純度-100%;RT=8.7min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min;XterraTMRP18儀，3.5|u,150x4.6腿，1.2mL/min。實(shí)施例80:7V-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]乙基-磺酰胺按照實(shí)施例79的方法，用乙磺酰氯(0.062mL,0.66mmol)制備該化合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/丙S同，98/2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.050g，35%)。在210-370nm處，HPLC流分純度-100%;RT=9.1min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.P1^3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraRP18儀，3.5]u，150x4.6mm，1.2mL/min。實(shí)施例81:N-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基l丙基-l-磺酰胺按照實(shí)施例79的方法，用丙磺酰氯(0.076mL,0.66mmol)制備該化合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯曱烷/丙酮，99/l)純化，得到標(biāo)題化合物(0.025g,17%)。在210-370nm處，HPLC流分純度二99.4%;RT=9.6min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min，保持4min;XterraTMRP18儀，3.5|u,150x4.6mm,1.2mL/min。實(shí)施例82:Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3，5-二氟苯基l丁基-l-磺酰胺按照實(shí)施例79的方法，用丁磺酰氯(0.084mL,0.66mmol)制備該化合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯曱烷/丙酮，99/l)純化，得到標(biāo)題化合物(0.025g,16%)。在210-370nm處，HPLC流分純度100%;RT=10min;85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph二3.5/ACN+MeOH)洗脫10min,保持4min;XterraTMRP18儀，3.5jx,150x4.6mm,1.2mL/min。實(shí)施例83:藥理學(xué)進(jìn)行鑒定具有黃體酮受體調(diào)節(jié)劑活性的化合物的測(cè)定。該測(cè)定通過(guò)測(cè)定化合物對(duì)T47D細(xì)胞中的堿性磷酸酯酶活性的作用，鑒定黃體酮或抗黃體酮。A.試劑培養(yǎng)基補(bǔ)充5%(v/v)碳脫熱原的胎牛血清(未加熱失活)，100U/mL青霉素，100ng/mL鏈霉素，和2mMGlutaMaxTM試劑(GIBCO,BRL)的DMEM:F12(1:1)(GIBCO,BRL)。堿性磷酸酯酶測(cè)定緩沖液I.0.1MTris-HCl,pH9.8,含0.2%TritonTMX國(guó)100試劑II.0.1MTris-HCl,pH9.8,含4mM磷酸對(duì)硝基苯酯(Sigma)。B.細(xì)胞培養(yǎng)和處理將冷凍T47D細(xì)胞在37。C水浴中解凍，用培養(yǎng)基稀釋至280，000細(xì)月包/mL。向96孔板(Falcon,BectonDickinsonLabware)的各孔中加入180)LlL稀釋細(xì)胞懸浮液。然后將用培養(yǎng)基稀釋的20fiL參比或試驗(yàn)化合物加入各孔。當(dāng)測(cè)試黃體酮拮抗劑活性時(shí)，在lnM黃體酮的存在下，加入?yún)⒈瓤裹S體酮或試驗(yàn)化合物。在5。/。C(V潮濕氣氛下，將細(xì)胞在37。C下溫育24小時(shí)。對(duì)于高通量篩選，應(yīng)在0.3pg/mL下，測(cè)定各化合物的一種濃度。根據(jù)圖庫(kù)化合物的平均分子量300g/mo1，該濃度為約liiM。然后用劑量反應(yīng)測(cè)定，測(cè)試活性化合物的EC5o和ICso。C.堿性磷酸酯酶酶測(cè)定在處理結(jié)束時(shí)，除去板中的培養(yǎng)基。將50fiL測(cè)定緩沖液I力。入各孔。將板在滴定板搖床上振搖15分鐘。然后將150jiL測(cè)定緩沖液II加入各孔。每隔5分鐘，在405nM波長(zhǎng)處，測(cè)量光密度，共測(cè)量30分鐘。D.分析結(jié)果劑量-反應(yīng)數(shù)據(jù)分析。對(duì)于參比和試驗(yàn)化合物，生成劑量(x-軸)對(duì)酶反應(yīng)速度(斜率)(y-軸)的劑量反應(yīng)曲線。用通過(guò)平方根轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)分析適合激動(dòng)劑和拮抗劑;f莫式的方差和非線性劑量反應(yīng)曲線。用Huber權(quán)重調(diào)減(down-weight)異常值的權(quán)重影響。由再轉(zhuǎn)換值計(jì)算EC5o或ICso值。在單劑量和劑量反應(yīng)研究中，用JMP軟件(SASInstitute,Inc.)進(jìn)行單向方差分析和非線性劑量反應(yīng)分析。E.參比化合物黃體酮和曲美孕酮為參比黃體酮，RU486為參比抗黃體酮。所有參比化合物均加入全部劑量反應(yīng)曲線，并計(jì)算其ECs。和IC5o值。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>在所提供的上表中，在該測(cè)定中，ICso值表示相對(duì)黃體酮受體拮抗劑的活性。較小的數(shù)值表示較高的效能，即較高的PR拮抗劑活性。另外，該測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)差為約士6。本說(shuō)明書(shū)中引述的所有出版物均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。雖然通過(guò)參考尤其優(yōu)選的實(shí)施方案說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)意識(shí)到，在不偏離本發(fā)明精神的前提下可以進(jìn)行修改。此類(lèi)修改應(yīng)落入所附的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物避孕、激素替代療法、治療依賴激素的疾病、使動(dòng)情期同步或治療周期性相關(guān)癥狀的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物有效量的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自H，SO2-C1-C6烷基、SO2-C3-C8環(huán)烷基、SO2-取代的C1-C6烷基、SO2-芳基、SO2-取代的芳基、SO2-雜芳基、SO2-雜環(huán)、SO2-C3-C6鏈烯基、SO2-C3-C6炔基、SO2-C3-C6取代的鏈烯基、SO2-C3-C6取代的炔基、CN，C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C3-C8環(huán)烷基、C(O)-取代的C1-C6烷基、C(O)-芳基、C(O)-取代的芳基、C(O)-雜芳基、C(O)-雜環(huán)、C(O)-C3-C6鏈烯基、C(O)-C3-C6炔基、C(O)-取代的C3-C6鏈烯基、C(O)-取代的C3-C6炔基、C(O)O-C1-C6烷基、C(O)O-C3-C8環(huán)烷基、C(O)O-取代的C1-C6烷基、C(O)O-芳基、C(O)O-取代的芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-雜環(huán)、C(O)O-C3-C6鏈烯基、C(O)O-C3-C6炔基、C(O)O-C3-C6取代的鏈烯基、C(O)O-C3-C6取代的炔基、C(O)NH-C1-C6烷基、C(O)NH-C3-C8環(huán)烷基、C(O)N-二C3-C8環(huán)烷基、C(O)N-二C1-C6烷基、C(O)N-二取代的C1-C6烷基、C(O)NH-取代的C1-C6烷基、C(O)NH-芳基、C(O)N-(芳基)2、C(O)NH-取代的芳基、C(O)N-二取代的芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)N-二雜芳基、C(O)NH-雜環(huán)、C(O)N-雙雜環(huán)、C(O)NH-C3-C6鏈烯基、C(O)NH-C3-C6炔基、C(O)O-取代的C3-C6鏈烯基和C(O)O-取代的C3-C6炔基；或R1是與第二個(gè)式I結(jié)構(gòu)連接形成式I的二聚體的連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)選自C(O)-和S(O)2-；R2選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、SO2-烷基和SO2-取代的烷基；或R1和R2結(jié)合形成-(C(R8)a(R9)b)c-SO2-(C(R8)d(R9)e)f-；R8和R9獨(dú)立是H、鹵素或C1-C6烷基；a和b獨(dú)立是0-2，前提條件是a+b＝2；d和e獨(dú)立是0-2，前提條件是a+b＝2；c和f獨(dú)立是0-5，前提條件是c或f之一大于0；R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自H、鹵素、CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、-(CHmXn)zCHpXq、C3-C6環(huán)烷基、O-C1-C6烷基、O-C1-C6取代的烷基、O-(CHmXn)zCHpXq、芳基、雜芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜芳基和取代的雜環(huán)；X是鹵素；m和n獨(dú)立是0-2，前提條件是m+n＝2；p和q獨(dú)立是0-3，前提條件是p+q＝3；z是0-10；R7選自H、C1-C6烷基、C(O)O-C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和取代的C3-C6環(huán)烷基。2.權(quán)利要求l的方法，其中R選自H、S02-C廣C6烷基、S02-C3-C6環(huán)烷基、S02-取代的C廣C6烷基、SOr芳基、S02-取代的芳基、SCV雜芳基、S(V取代的芳基和CN;R2^H或CrC6烷基；R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、卣素、C廣C6烷基、CrC6環(huán)烷基、0-C廣C6烷基、0-C廣C6取代的烷基；且R7是H或d-C6烷基。3.權(quán)利要求l的方法，其中R!選自H、S02-C廣C(烷基、S02-C3-Cs環(huán)烷基和CN;R2紐R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、卣素、C-C6烷基和0-C-C6烷基;且R^:H或CrC6烷基。4.權(quán)利要求3的方法，其中Rj是S02-d-C4烷基；R2組R3、R4、Rs和R6^H;且R7是C廣C6烷基。5.權(quán)利要求l的方法，其中F^是S02-C3-C6烷基，所述烷基是支鏈烷基；R2組R3、R4、Rs和R6^H;且R7是d烷基。6.權(quán)利要求l的方法，其中Rj是S02-CrCs環(huán)烷基；R2組R3、R4、Rs和R6是H;且R7是C^克基。7.權(quán)利要求l的方法，其中R!是C(0)C廣C6烷基或C(0)C3-C5環(huán)烷基；R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、卣素、Q-C6烷基和0誦C-C6烷基;R"7是H或d-C6烷基。8.權(quán)利要求6的方法，其中R^是C(0)d-C4烷基或C(0)CrC6環(huán)烷基；R3、R4、R5和R6;CH;且R7是C烷基。9.權(quán)利要求l的方法，其中R，選自CO(NH2);CN;C(O)-雜芳基，其中所述雜芳基是呋喃基、C(O)芳基，其中所述芳基是苯環(huán)、S02-取代的芳基，其中所述取代的芳基是烷基苯基，且其中所述烷基選自異丙基和甲基；C(0)0-C廣C3烷基；S02-取代的C2-C6烷基，其中所述烷基被一個(gè)或多個(gè)卣素或CF3取代；和S02-烷基，其中所述烷基是支鏈烷基。10.權(quán)利要求l的方法，其中R是與第二種式(I)結(jié)構(gòu)連4妄形成其二聚體的C(O)連接基團(tuán)。11.權(quán)利要求l、9或10的方法，其中R2選自H和S02-d-C4烷基。12.權(quán)利要求1和9-11中任一項(xiàng)的方法，其中R3選自H、C!-C3烷基；選自F和C1的卣素；和0-C廣C3烷基。13.權(quán)利要求1和9-12中任一項(xiàng)的方法，其中R4選自H和0-C廣C3烷基。14.權(quán)利要求1和9-13中任一項(xiàng)的方法，其中Rs選自H、d-C3烷基；選自F和C1的卣素；和0-C廣C3烷基。15.權(quán)利要求1和9-14中任一項(xiàng)的方法，其中R6選自H和鹵素，其中所述卣素是氟。16.權(quán)利要求1和9-15中任一項(xiàng)的方法，其中R7是d烷基。17.權(quán)利要求l的方法，其中所述化合物選自1)5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；2)5-(4-M-3，氟苯基)-1-曱基-1H-吡咯-2-腈；3)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-糠酰胺；4)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-3-甲基丁酰胺；1.5)N-[4-(5-fjL-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-曱基丙酰胺；6)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙酰胺；7)N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丁酰胺；8)N-[4-0氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙酰胺；9)N-[4-(5-氰基小曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]苯曱酰胺；10)N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]環(huán)丁酰胺；11)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]環(huán)己酰胺；12)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2-環(huán)己酰胺；13)[4-(5-氰基-1-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯；14)[4-(5-氰基-l-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨基甲酸異丁酯；15)N,N'-二[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]脲；16)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-l-磺酰胺；17)N-[4-(5-氰基-l-曱基-1H-吡咯-2-基)苯基]-N-(曱基磺酰基)甲磺酰胺；18)N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]丁基-l-磺酰胺；19)N-[4-(5-氰基小曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-2,2,2-三氟乙基磺酰胺；20)N-[4-(5-氰基小曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-4-異丙基苯磺酰胺；21)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]苯磺酰胺；22)N-[4-(5-tt-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺；23)N-[4-(5-絲-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-2-磺酰胺；24)N-[4-(5-総-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；25)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰胺；26)N-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基]甲基磺酰胺；27)N-[4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2-氟苯基]乙基磺酰胺；28)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基苯基]氨腈；29)[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯J-基)-2-乙基苯基]氨腈；30)[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-丙基苯基]氨腈；31)[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2-異丙基苯基]氨腈；32)[2-氯-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]氨腈；33)[2-氟-4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)苯基]氨腈；34)[4-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基)-2-曱氧基苯基]氨腈；35)[4-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3-甲氧基苯基]氨腈；36)[4-(5-氰基-l-曱基-lH-p比咯-2-基)-3-曱基苯基]氨腈；37)[4-(5-氰基-1-曱基-1H-p比咯-2-基)苯基]甲基氨腈；38)5-(4-氨基-2-氟苯基)-l-曱基-1H-吡咯-2-腈；39)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]甲基磺酰胺；40)A44-(5-^jL-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]乙基磺酰胺；41)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-l-磺酰胺；42)7V-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丁基-l-磺酰胺；43)A44-(5-fJ^-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-氟苯基]丙基-2-磺酰胺；44)5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；45)A44-(5-IU^l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2，5-二氟苯基]-曱磺酰胺；46)Aq4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]乙磺酰胺；47)iV-[4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基-l-磺酰胺；48)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丁基-l-磺酰胺；49)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-2,5-二氟苯基]丙基-2-磺酰胺；50)5-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；51)N-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]甲基磺酰胺；52)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙基磺酰胺；53)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]丙基-l-磺酰胺；54)Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-他咯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]丁基-l-磺酰胺；55)A44-(5-氰基-l-甲基-lH-p比咯-2-基)-3-(三氟曱基)苯基]丙基-2-磺酰胺；56)5-[4-(l,l-二氧異噻唑烷-2-基)苯基]-l-曱基-lH-吡咯-2-腈；57)5-[4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基]-l-甲基-1H-吡咯-2-腈；58)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-p比咯-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基磺酰胺；59)A44-0氰基-l-甲基-lH-吡咯-^基)-2-(三氟曱氧基)苯基]乙基磺酰胺；60)Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-p比咯-2-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]丙基-l-磺酰胺；61)2-氰基-5-{4-{(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；62)A44-(5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；63),[4-(5-氰基-1-乙基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；6勺,[4-(5-氰基-1-丙基-1H-吡咯J-基)苯基]乙基磺酰胺；65)A44-(l-丁基-S-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；66),[4-(l-烯丙基-5-氰基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；67)Aq4-(5-氰基-1-丙-2-炔-1-基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；68)A^4-[5-氰基-l-(3-苯基丙基)-lH-吡咯-2-基]苯基)乙基磺酰胺；69)5-(4-氨基-2-氰基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；70)A43-氰基-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]曱基磺酰胺；71)A43-氰基-4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)苯基]乙基磺酰胺；72)W-[3-氰基-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]丙基-l-磺酰胺；73),[2-氰基-4-(5-氰基-l-甲基-lH-吡咯-2-基)苯基]甲基磺酰胺；74)5-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈；75)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3,S-二氟苯基]曱基磺酰胺；76)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]乙基磺酰胺；77)Aq4-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]丙基-l-磺酰胺；和78)A44-(5-氰基-l-曱基-lH-吡咯-2-基)-3,5-二氟苯基]丁基-l-磺酰胺。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物被給予以誘發(fā)避孕。19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物被給予以用于激素替代療法。20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物被給予以治療依賴激素的疾病。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述依賴激素的疾病選自子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血、痛經(jīng)、閉經(jīng)、良性前列腺月巴大；平滑肌瘤/纖維瘤、依賴激素的腫瘤；卵巢、乳腺、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸、前列腺和垂體的癌和腺癌；和腦膜瘤。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述依賴激素的癌選自乳腺癌和卵巢癌。23.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物被給予以用于使動(dòng)情期同步。24.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法用于治療周期性相關(guān)癥狀。25.^L利要求24的方法，其中所述癥狀是精神癥狀。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述精神癥狀包括情緒改變、易怒、焦慮、缺乏注意力或性欲減退。27.權(quán)利要求24的方法，其中所述癥狀是身體癥狀。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述身體癥狀包括乳腺觸痛、腫脹、疲勞或嗜食。29.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述周期性相關(guān)癥狀包括哺乳動(dòng)物的經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥的癥狀。30.—種避孕方案，所述方案包括a)第一期，給予14-24個(gè)日劑量單位的促孕活性等于約35-約100pg左炔諾孕酮的促孕劑；b)第二期，給予l-ll個(gè)日劑量單位的日劑量約2-200mg權(quán)利要求l-17中任一項(xiàng)的的化合物；和c)任選地，第三期，在連續(xù)28天的剩余天數(shù)內(nèi)，口服給予日劑量單位和藥學(xué)上可接受的空白劑，其中停止給予抗孕酮、孕酮或雌激素；其中第一、二和三期的總?cè)談┝繂挝坏扔?8。31.式I結(jié)構(gòu)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在哺乳動(dòng)物中誘發(fā)避孕、激素替代療法、治療依賴激素的疾病、使動(dòng)情期同步和治療周期性相關(guān)癥狀的藥物中的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R!選自H、S(Vd-C6烷基、S02-C3-Cs環(huán)烷基、S02-取代的d-C6烷基、so2-芳基、SOr取代的芳基、SCV雜芳基、S02-雜環(huán)、S(VCrC6鏈烯基、S(VCrC6炔基、SOrCrC6取代的鏈烯基、S02-CrC6取代的炔基、CN、C(0)-C廣C6烷基、C(0)-C3-C8環(huán)烷基、C(0)-取代的C廣C6烷基、c(o)-芳基、c(o)-取代的芳基、c(o)-雜芳基、c(o)-雜環(huán)、c(o)-crc6鏈烯基、C(0)-CrC6炔基、C(0)-取代的CrC6鏈烯基、C(0)-取代的CrC6炔基、C(0)0-d-C6烷基、C(0)0-CrC8環(huán)烷基、C(0)0-取代的C!-C6烷基、c(o)o-芳基、c(o)o-取代的芳基、c(o)o-雜芳基、c(o)o-雜環(huán)、C(0)0-C3-C6鏈烯基、C(0)0-C3-Q炔基、C(0)0-CrC6取代的鏈烯基、C(0)0-C3-C6取代的炔基、C(0)NH-d-C6烷基、C(0)NH-Q-C8環(huán)烷基、C(0)N畫(huà)二C3畫(huà)C8環(huán)烷基、C(0)N-二Q-C6烷基、C(0)N陽(yáng)二取代的C廣C6烷基、C(O)NH-取代的d-C6烷基、C(O)NH-芳基、C(0)N-(芳基)2,C(O)NH-取代的芳基、C(O)N-二取代的芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)N-二雜芳基、C(O)NH-雜環(huán)、C(O)N-二雜環(huán)、C(0)NH-C3-C6鏈烯基、C(0)NH-C3-C6炔基、C(O)O-取代的C3-C6鏈烯基和C(O)O-取代的C3-C6炔基；或R,是與第二個(gè)式I結(jié)構(gòu)連接形成式I的二聚體的連接基團(tuán)，所述連接基團(tuán)選自C(0)-和S(0)2-;R2選自H、C廣C6烷基、取代的C廣Cs烷基、CVC6環(huán)烷基、S(V烷基和S(V取代的烷基；或R!和R2結(jié)合形成-(C(R8)a(R9)b)c-S02-(C(Rs)d(R9)e)廣；Rs和R9獨(dú)立是H、鹵素或CVC6烷基；a和b獨(dú)立是0-2，前提條件是a+b二2;d和e獨(dú)立是0-2，前提條件是a+b二2;c和f獨(dú)立是0-5，前提條件是c或f之一大于O;R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自H、鹵素、CN、C廣C6烷基、取代的C廣C6烷基、_(CHmXn)zCHpXq、CrC6環(huán)烷基、0-C廣C6烷基、0-d-C6取代的烷基、0-(CHmXn)zCHpXq、芳基、雜芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜芳基和取代的雜環(huán)；X是鹵素；m和n獨(dú)立是0-2，前提條件是jn+n-2;p和q獨(dú)立是0-3，前提條件是p+q=3;z是0-10;R7選自H、C廣C6烷基、C(0)0-d-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、CrC6環(huán)烷基和取代的C3-C6環(huán)烷基。32.權(quán)利要求31的用途，其中所述藥物用于避孕。33.權(quán)利要求31的用途，其中所述藥物用于激素替代療法。34.權(quán)利要求31的用途，其中所述藥物用于治療依賴激素的疾病。35.權(quán)利要求34的用途，其中所述依賴激素的疾病選自子宮肌層纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血、痛經(jīng)、閉經(jīng)、良性前列腺肥大；平滑肌瘤/纖維瘤、依賴激素的胂瘤；卵巢、乳腺、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸、前列腺和垂體的癌和腺癌；和腦膜瘤。36.權(quán)利要求35的用途，其中所述依賴激素的癌選自乳腺癌和印巢癌。37.權(quán)利要求31的用途，其中所述藥物用于使動(dòng)情期同步。38.權(quán)利要求31的用途，其中所述藥物用于治療周期性相關(guān)癥狀。39.權(quán)利要求38的用途，其中所述癥狀是精神癥狀。40.權(quán)利要求39的用途，其中所述精神癥狀包括情緒改變、易怒、焦慮、缺乏注意力或性欲減退。41.權(quán)利要求38的用途，其中所述癥狀是身體癥狀。42.權(quán)利要求41的用途，其中所述身體癥狀包括乳腺觸痛、腫脹、疲勞或嗜食。43.權(quán)利要求38的用途，其中所述周期性相關(guān)癥狀包括經(jīng)前綜合征或經(jīng)前焦慮癥的癥狀。44.權(quán)利要求31-43中任一項(xiàng)的用途，其中所使用的化合物的定義同權(quán)利要求31-43中的任一項(xiàng)。45.—種化合物，所述化合物選自5-(4-氨基苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈和5-(4-氨基-3-氟苯基)-l-甲基-lH-吡咯-2-腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽。46.—種避孕產(chǎn)物，所述產(chǎn)物用于連續(xù)28天給予育齡婦女，所述產(chǎn)物包括a)第一期，14-24個(gè)日劑量單位的促孕活性等于約35-約100ng左炔諾孕酮的促孕劑；b)第二期，l-ll個(gè)日劑量單位的日劑量為約2-200mg的權(quán)利要求l-17中任一項(xiàng)的化合物；和c)任選第三期，在連續(xù)28天的剩余天數(shù)內(nèi)口服的日劑量單位，和藥學(xué)上可接受的空白劑，其中不含抗孕酮、孕酮或雌激素；其中第一、二和三期的總?cè)談┝繂挝坏扔?8。47.權(quán)利要求46的避孕產(chǎn)物，其中所述第一期的日劑量單位具有一種顏色，而所述第二期的日劑量單位具有不同顏色。全文摘要本發(fā)明描述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇定義同本文，在以下方面的用途避孕、激素替代療法、使動(dòng)情期同步、治療痛經(jīng)、治療功能障礙性子宮出血、治療子宮肌層纖維瘤、治療子宮內(nèi)膜異位、治療良性前列腺肥大；治療子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌及腦膜瘤；誘發(fā)閉經(jīng)、周期性相關(guān)癥狀，或治療經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥的癥狀。還提供含這些化合物的產(chǎn)物。文檔編號(hào)A61P15/18GK101287461SQ200680027696公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2006年7月27日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者A·芬索姆,C·C·麥科馬斯,E·G·梅倫斯基申請(qǐng)人:惠氏公司