專利名稱：：用于改善7-[(e)-叔丁氧亞氨基甲基]喜樹堿經口吸收的即釋治療系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有喜樹堿作為活性成分的藥物制劑。
背景技術：
：喜樹堿是一種由Wall等首次從喜樹(Camptothecaacuminata)中分離出的生物堿(J.Am.Chem.Soc.88，3888-3890(1966))，喜樹是一種源于中國的紫樹科植物。該分子由細胞毒性所必需的五環(huán)結構(在E環(huán)中具有內酯)組成。該藥物顯示出廣鐠的抗腫瘤活性，特別是對結腸腫瘤、其他實體腫瘤和白血病，致使在20世紀70年代早期進行了最初的臨床試驗。為了準備對不易溶于水的喜樹堿(以下稱為CPT)進行臨床試驗，國立癌癥研究所(theNationalCancerInstitute(NCI))配制了該化合物的鈉鹽，其可溶于水(NSC100880)。然而，由于呈現(xiàn)出的過度毒性(出血性膀胱炎，胃腸道毒性例如惡心、嘔吐、腹瀉，以及骨髄抑制，特別是白細胞減少和血小板減少)，I期和II期臨床試驗并未完成。隨后，以鑒別具有較小毒性和較高水溶性的化合物為目的，合成了許多CPT類似物。有兩種藥物上市—由Upjohn(現(xiàn)在是Pfizer)以Camptosar上市的伊立替康(CPT-ll)和由SmithKline&Beecham(現(xiàn)在是GSK)以Hymcamptamin或Thycantin上市的托泊替康。其他類似物存在于II期臨床開發(fā)的不同階段，例如NSC-603071(9-氨基喜樹堿)、9-NC(9-硝基喜樹堿)-轉變?yōu)?-氨基喜樹堿的口服前藥、GG-211(GI"7211)，和DX-8591f，后面的藥物可溶于水。到目前為止鑒定出的所有衍生物均包含具有5個環(huán)的母體結構，這是細胞毒性所必需的。已經證明，在第一個環(huán)中的修飾，如上文所述藥物的情況，增加了水溶性并意味著該藥物的耐受性更好。專利申請WO97/31003描述了在7、9和IO位取代的喜樹堿衍生物，7位提供以下取代-CN、-CH(CN)-R4、-CH-C(CN)-R4、-CH廣CH-C(CN)-R"-C(=NOH)-NH2，-CH-C(N02)-R4，-CH(CN)-R5，-CH(CH2N02)-R5，5-四哇基、2-(4，5-二氫噁唑基)、1，2，4-噁二唑烷-3-基-5酮，其中R^為氬、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、腈、羧基烷氧基。在這些可能的化合物中，WO97/31003實際上描述了在7位攜帶-CN基團和-CH-C(CN)2的喜樹堿衍生物，9和10位未進行取代。這些中，證明最好的化合物為7-腈(R4--CN)，在下文中稱為CPT83，其對大細胞肺癌(非SCLC，H-460)具有細胞毒性。該肺瘤系本質上固有地對細胞毒性療法耐藥并且對拓樸異構酶I抑制劑僅有中等反應(與把酶的過度表達無關)。CPT83比作為參比化合物的托泊替康更有活性，總體上提供更好的藥理學特征，在耐受性方面也更好，由此具有更好的治療指數(shù)。在專利申請EP1044977中，對在7位0取代的具有烷氧基的喜樹堿衍生物有所描述，其具有優(yōu)于參比化合物托泊替康的抗腫瘤活性。此外，這些在7位具有亞胺基團的喜樹堿衍生物，還顯示出改善的治療指數(shù)。在這些化合物中優(yōu)選物質之一是7-叔丁氧亞氨基甲基喜樹堿(CPT184)。當這種物質如專利申請No.EP1044977所述由含有乙醇和吡啶的溶劑混合物制備時，以8:2的比率獲得兩種異構體E和Z的》'昆合物。在以本申請人名義于2004年12月n日提交的歐洲專利申請No.040302465中，描述了一種制備7-[(E)-叔丁氧亞氨基甲基]喜樹堿(也稱為gimatecan)的立體選擇性方法。才艮據(jù)這一方法，始終可以獲得與Z異構體相比至少95:5比例的E異構體。此外，在同一專利申請中還顯示了該產物可以非晶形和以不同晶形存在，并且這些形式可以使用相同的立體選擇性方法通過加入更進一步的最終溶出相和使用不同的溶劑混合物再沉淀來獲得。這些不同的晶形表示為i型、n型和in型。研發(fā)藥物的成功經常還取決于能夠找到物質的穩(wěn)定制劑，其允許在所需治療中以有效劑量經口或胃腸外給藥。這一能力通常受到物質內在特征的限制，例如在水中僅有微量的溶解度。例如在喜樹堿衍生物的情況中，幾乎所有保留內酯E環(huán)完整的衍生物均完全不易溶于水。因此，能夠擁有含7-[(E)-叔丁氧亞氨基甲基]喜樹堿(gimatecan)作為活性成分的即釋藥物組合物將會是非常有用的。這一活性成分，已知其在生物液體中具有有限溶解度且經口途徑吸收有限，可以適當配制以增加體外和體內的生物利用度。所關注的活性成分還有在胃腸道中的吸收高度變異的問題。獲得立即可用并且迅速吸收的制劑原則上可以通過多種公知的技術來實現(xiàn)，例如以下1)使用基于環(huán)糊精或其他聚合物的復合物，活性成分使用包括溶解于水或其他有機溶劑、干粉碎或在有機溶劑中和/或冷凍干燥的技術負栽在其中；2)使用活性成分的微粉化和無定形化處理方法；3)使用乳劑、微乳劑(A/0，0/A)、多重乳劑(A/0/A);4)使用成鹽方法，甚至臨時的成鹽方法，或使用活性成分自身和/或在常規(guī)液體制劑例如糖漿劑、滴劑、溶液、軟明膠膠囊、泡騰形式中的溶解；5)使用有機溶劑和/或共溶劑(例如二喁烷、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二甲基異山梨酯或二元或多重系統(tǒng)(由二甘醇的單乙醚與聚乙二醇添加非離子表面張力活性物質組成)。與糊精和其他聚合物形成復合物是昂貴的工藝方法，經常難以實施且不能保證活性成分的完全復合；而且活性成分與聚合物之間的比例經常是限制制備可容易給藥的藥物形式的因素。微粉化方法經常不能保證血漿水平顯著增加，反而增加粉末的表觀容積，造成制備膠嚢、片劑和顆粒的工藝方法非常困難。雖然能提高藥物的生物利用度，無定形化方法產生隨時間的重結晶效應，經常導致活性成分穩(wěn)定性較低，對藥物質量產生負面作用。單純或多重乳劑和/或微乳劑通常是不穩(wěn)定的，不能轉運藥理學活性量的藥物。在常規(guī)藥物形式中的配方成鹽和/或溶解過程通常不能溶解不易滲透和吸收的藥物以及凍千產品和/或提高其生物利用度，因為活性成分在生物液體中發(fā)生重沉淀，從而抵償了能夠將藥物溶于藥物形式的技術方法的優(yōu)點。由于需要生產容易釋放且具有潛在改善的生物利用度的制劑，配置制備保證活性成分的藥學物理狀態(tài)的標準化，用于迅速釋放藥物形式且減小轉移線性中的任何偏差的治療系統(tǒng)，變得非常重要。發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，通過配制簡單或復合的兩親基質，其可能含有表面張力活性物質和/或共溶劑，滿足了這一目的。本發(fā)明的組合物的特征在于存在藥物定額(quota)的加速相，其在漏槽狀態(tài)下持續(xù)保持迅速直至系統(tǒng)完全溶解、分散和/或乳化，迅速使得活性成分在胃腸道中可以利用。用可能用表面張力活性(tensioactive)物質、共溶劑和其他賦形劑配制的兩親系統(tǒng)進行轉運，用于將良好的技術特性賦予以這種方式創(chuàng)建的藥物形式，使得可提高體外溶出速度，并賦予潛在改善的生物利用度和減小的吸收變異的特性。因此，本發(fā)明的目的是提供一種不易溶于水的喜樹堿衍生物的口服制劑。不易溶于水的喜樹堿衍生物是指任何記載于題為"發(fā)明的技術基礎，，部分的化合物。優(yōu)選該衍生物為非晶形或上述晶形i、n或ni的7-[(E)-叔丁氧亞氨基曱基]喜樹堿(或gimatecan),和/或其藥學可接受的鹽。更優(yōu)選的是gimatecan為其晶形I。藥學可接受鹽的實施例為，在氮原子具有堿性特征的情況下，與有藥學可接受酸的鹽，無機酸和有機酸均可，例如鹽酸、硫酸、乙酸;或在酸基團如羧基的情況下，與藥學可接受堿的鹽，無機堿和有機堿均可，例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、氫氧化銨、胺、以及雜環(huán)本發(fā)明提供含有7-[(E)-叔丁氧亞氨基甲基]喜樹堿(gimatecan)作為活性成分的速釋口服藥物組合物，其包括由液體兩親物質組成或熔點低于60X:的基質，在其中活性成分至少部分可溶和/或分散和/或inglobated。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，本發(fā)明的組合物還包括表面張力活性組分，其與兩親基質相容，能夠均勻地溶解和/或分散于兩親基質中。根據(jù)另一更優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明的組合物還包括由共溶劑組成的組分，其能夠分散于加入表面張力活性物質的(tensioactivated)兩親基質，或能夠進而被加入或未加入表面張力活性物質的兩親基質負栽，以獲得液體、半固體或固體形式。還可以存在改善藥物形式的機械性能的任何其他賦形劑。"兩親物質"是指這樣的物質，其分子既含有親水部分也含有疏水部分。根據(jù)本發(fā)明可使用的兩親物質包括極性脂質(卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)、神經酰胺、二醇烷基醚類(glycolalkylethers)例如二甘醇一乙醚(Transcutol)、聚乙二醇(macrogol)甘油酯(由甘油單酯、二酯和三酯，聚乙二醇和脂肪酸的單酯和二酯組成)(Gelucire44/14;GelucireTM50/14)、羥基硬脂酸酯聚乙二醇(SolutolHS15)、椰子油的C8-CIO級分的甘油三酯(Mygliol810N)、聚山梨醇酯(Tween20-TweenTM80)、磷脂(Phosal)、氫化蓖麻油P0E40(CremophorRH40)、甘油單油酸酯、亞油酸類(linoleics)(Peceol,Maisine35-1)、油性不飽和聚糖基化甘油酯、capri卜caproil(LabrafilM1944，Ubrasol)、單月桂酸聚乙二醇(LauroglycolFCC)。這些物質也可相互混合，單獨或在活性成分存在下，獲得多種不同的熔點或軟化點。優(yōu)選兩親物質由聚乙二醇甘油酯例如GelucireTM組成。更優(yōu)選兩親物質為Gelucire44/14,即PEG-32(平均分子量在1305至1595道爾頓之間的聚乙二醇)甘油基月桂酸酯Gelucire44/14，或GelucireTM50/13，即PEG-32(平均分子量在1305至1595道爾頓之間的聚乙二醇)甘油基硬脂酸酯)。根據(jù)本發(fā)明能夠使用的表面張力活性物質包括相同的磷脂和卵磷脂(磷脂酰膽堿、磷脂酰二乙醇胺、鞘磷脂)、陰離子和非陰離子乳化蠟、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、膽酸、泊洛沙姆、磺基琥珀酸鈉、月桂基肌氨酸鈉。根據(jù)本發(fā)明的一般實施方式，首先制備含有一種或多種兩親材料的兩親基質，向其中在超過60匸的溫度下加入一種或多種表面張力活性物質到可溶或熔化的混合物中。表面張力活性物質的量通常不超過10°/。w/w，優(yōu)選在0.1%至5°乂之間。向這一混合物中可立即加入可變量的共溶解物質，例如水、聚乙二醇、甘油、至多50%的山梨醇；最佳量為0.1%至2.5%之間以獲得均勻分散?；钚猿煞挚梢匀芙夂?或分散于這一制劑中直至0.1%至50%的濃度。以此方式獲得的制劑可用于填充硬或軟明膠膠嚢。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述藥物組合物包含在硬明膠膠嚢(例如Licaps⑧膠囊)、或軟明膠膠囊、軟凝膠膠囊中。上述藥物組合物及相應膠囊的制備方法也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的組合物可通過由以下階段組成的方法獲得a)首先可能使半固體兩親賦形劑達到60C以上的熔點；或混合一種或多種半固體兩親賦形劑，使其達到熔點直至獲得溶液和/或均勻分散體，其在室溫轉變?yōu)榘牍腆w或固體。向這些賦形劑(其已經通過熔化變?yōu)橐后w或在室溫下已經自然為液體)中可能加入表面張力活性賦形劑，在這一階段或其他階段中，直至獲得均勻分散體。b)向在(a)點獲得的加入表面張力活性物質的兩親基質中溶解、分散和/或inglobated活性成分，以獲得均勻溶液和/或分散體。C)向在(b)點獲得的系統(tǒng)中可能加入各種不同量的共溶劑，例如水、聚乙二醇、甘油、山梨醇以獲得均勻分散體。以此方式獲得的系統(tǒng)可以裝載到硬或軟明膠膠囊中，以便獲得膠囊內部可以是液體、半固體或固體的制劑。d)向在(c)點如此獲得的系統(tǒng)中可加入具有各種功能的賦形劑，以將任何液體或半固體制劑轉化為用于制備膠嚢、片劑、顆粒、微粒和嚢劑的完全固體相。這些功能性賦形劑可以是含硅化合物(silicics)、纖維素、酰胺、糖、聚乙烯吡咯垸酮、甲基丙烯酸酯和更加普通的平滑劑、抗結塊劑、潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。e)其他輔劑可選自防腐劑(對幾基苯甲酸酯、苯扎氯銨)、無機和有機酸/堿，抗氧化劑("丁基羥基茴香醚"BHA、及相關化合物"丁羥甲苯"BHT)或穩(wěn)定劑("乙二胺四乙酸"EDTA)。制備藥物形式的備選途徑可以是使用液體或半固體兩親基質作為粒化成分。一旦^f吏其達到熔點，這一基質含有表面張力活性物質，溶解或分散的，和活性成分(占制劑的百分比定額)。向這些賦形劑中，可能首先加入剩余部分的活性成分，以獲得固體組合物，即可分入膠嚢、嚢劑，或通過加入適當輔劑例如含硅化合物、微晶纖維素、酰胺和潤滑劑轉變?yōu)槠瑒?。半固體兩親基質經冷卻并借助于擠出和/或制粒過程，有助于壓緊制劑，直至獲得可容易操作或機械加工的顆?；蛭⒘??？梢允褂每赡艿母苫驖裰屏７椒▉砩a最終的藥物形式。可能含有表面張力活性物質的兩親基質可以含有全部藥理學活性部分的活性成分，直接在溶液和/或混懸液和/或分散體中?？杉尤刖哂懈鞣N功能的其他賦形劑以將任何液體或半固體制劑轉化為用于制備膠囊、片劑、顆粒、微粒和囊劑的完全固體相。這些功能性賦形劑可以是含硅化合物、纖維素、酰胺、糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯和更加普通的平滑劑、抗結塊劑、潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。本發(fā)明的組合物可能可以包括含有纖維素衍生物和/或甲基丙烯酸聚合物的胃可溶性或胃抗性包衣。膠嚢、微粒和/或片劑可接受公知的以含有纖維素和曱基丙烯酸聚合物的胃可溶性或胃保護性薄膜進行的包衣過程。在溶出特征方面，當這些制劑與水或水性液體接觸時，含有以這種方式配制的成分的系統(tǒng)立即分散、溶解和/或乳化。存在于兩親結構中的表面張力活性物質和共溶劑促進系統(tǒng)的可潤濕性，和進入活性成分的溶液，導致胃腸道中吸收的潛在增加。以下實施例更加詳細地說明本發(fā)明。實施例實施例1將549.9gGelucire44/14(PEG-32甘油基月桂酸酯(淡黃色))裝栽到熔化器中并在55"C至65X:的溫度下使其達到熔點。在劇烈攪拌下向熔融物中加入0.lggimatecan，直至獲得均勻溶液/分散體。將以此方式獲得的混合物置于至少55C溫度下攪拌至少15分鐘；之后使用分配注射器填充0形或雙0形硬明膠膠囊，直至每個單獨的膠嚢達到550mg的重量。之后將膠嚢蓋置于膠囊體上以將其封閉，使用包含50%乙醇和水噴霧的封口系統(tǒng)將其密封，然后在熱空氣中加熱直至獲得各含O.lmg劑量的最終膠囊。以此方式獲得的膠嚢，根據(jù)USP/NF描述的方法，顯示出30分鐘后不少于80%的體外釋放。使用相同的方法并按比例降低GelucireTM44/14的用量，獲得各種不同劑量的膠囊(0.lmg—0.25mg—0.5mg)。對于lmg膠嚢，Gelucire44/14的用量增加至809mg/膠囊，總重量為810mg。__<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>隨后制備使用其他兩親載體替代GelucireTM44/14的其他組合物保持賦形劑用量不變。各種組合物描迷如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2將548.9gGelucire44/14裝載到熔化器中并在55t:至65t:的溫度下使其達到熔點。在劇烈攪拌下向熔融物中先加入lgBHT或BHA，然后加入0.lggimatecan，直至獲得均勻溶液/分散體。將以此方式荻得的混合物置于至少551C溫度下攪拌至少15分鐘；之后使用分配注射器填充0形或雙0形硬明膠膠嚢，直至每個單獨的膠嚢達到550mg的重量。之后將膠嚢蓋置于膠嚢體上以將其封閉，使用包含50%乙醇和水噴霧的封口系統(tǒng)將其密封，然后在熱空氣中加熱直至獲得各含0.lmg劑量的最終膠囊。以此方式獲得的膠囊，根據(jù)USP/NF描述的方法，顯示出30分鐘后不少于80%的體外釋放。使用相同的方法并按比例降低GelucireTM44/14的用量，獲得各種不同劑量的膠囊(0.lmg—0.25mg—0.5mg)。對于lmg膠囊，Gelucire44/14的用量增加至809mg/膠囊，總重量為810mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例3將499.9gGelucire50/13裝載到熔化器中并在55C至65t:的溫度下使其達到熔點。在劇烈攪拌下向熔融物中加入0.lggimatecan,直至獲得均勻溶液/分散體。仍在劇烈攪拌下，向所得混合物中加入5g月桂基硫酸鈉和45g聚乙二醇IOOO(之前已達到熔點)。將以此方式獲得的混合物置于至少55C溫度下攪拌至少15分鐘；之后使用分配注射器填充0形或雙0形硬明膠膠嚢，直至每個單獨的膠嚢達到600mg的重量。之后將膠嚢蓋置于膠囊體上以將其封閉，使用包含50%乙醇和水噴霧的封口系統(tǒng)將其密封，然后在熱空氣中加熱直至獲得最終膠囊。以此方式獲得的膠嚢，根據(jù)USP/NF描述的方法，顯示出30分鐘后不少于80%的體外釋放。使用相同的方法并按比例降低GelucireTM50/13的用量，獲得各種不同劑量的膠囊(0.lmg—0.25mg—0.5mg)。對于lmg膠嚢，Gelucire44/14的用量增加至809mg/膠嚢,總重量為810mg。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例4將500gGelucire44/14和39gSolutolHS15裝栽到熔化器中并在55TC至65匸的溫度下使其達到熔點。在劇烈攪拌下向熔融物中加入lggimatecan，直至獲得均勻溶液/分散體。仍在劇烈攪拌下，向所得混合物中加入5g月桂基磺基琥珀酸鈉和5g聚乙二醇1000。將以此方式獲得的混合物置于至少55匸溫度下攪拌至少15分鐘；之后使用分配注射器填充0形或雙0形硬明膠膠囊，直至每個單獨的膠嚢達到550mg的重量。之后將膠囊蓋置于肢囊體上以將其封閉，使用包含50%乙醇和水噴霧的封口系統(tǒng)將其密封，然后在熱空氣中加熱直至獲得最終膠囊。以此方式獲得的膠囊，根據(jù)USP/NF描述的方法，顯示出45分鐘后不少于75°/。的體外釋放。實施例5將509.9gGelucire44/14裝栽到熔化器中并在55匸至65匸的溫度下使其達到熔點，向其中加入5g二甘醇一乙醚(Transcuto1⑧)。在劇烈攪拌下向熔融物中加入0.lggimatecan，直至獲得均勻溶液/分散體。仍在劇烈攪拌下，向所得混合物中加入5gPeceol⑧和30gLabraso1⑧。將以此方式獲得的混合物置于至少55t:溫度下攪拌至少15分鐘；之后使用分配注射器填充0形或雙0形硬明膠膠囊，直至每個單獨的膠嚢達到580mg的重量。之后將膠囊蓋置于膠囊體上以將其封閉，使用包含50%乙醇和水噴霧的封口系統(tǒng)將其密封，然后在熱空氣中加熱直至獲得最終膠囊。以此方式獲得的膠囊顯示出，在含有900ml0.1N鹽酸的溶出浴中，攪拌器以50rpm旋轉，45分鐘后不少于75。/。的體外釋放。實施例6將100gGelucireTM44/14裝栽到混合器/熔化器中并在55匸至65匸的溫度下使其達到熔點，連同5gSolutolHS15。在劇烈攪拌下向熔融物中加入0.5ggimatecan，直至獲得均勻溶液/分散體。仍在劇烈攪拌下，向所得混合物中加入4g十二烷基硫酸鈉。將499g微晶纖維素連同另外0.5ggimatecan裝栽到制粒機/均化器中。進行適當?shù)臄嚢柚辽?5分鐘。將早先制備的熔融物加入含有微晶纖維素和gimatecan的制粒機中，整個混合，直至形成均勻顆粒。取出所得顆粒，歸一化后裝載至混合器，向其中加入大約100g微晶纖維素，0.5g硬脂酸鎂和0.5g膠體二氧化硅。將混合物混合5分鐘后，最終混合物以710mg/片的最終重量壓片。以此方式獲得的片劑，在模擬胃環(huán)境中進行溶出試驗，表現(xiàn)出在45分鐘后不少于75°/。的活性成分釋放。實施例7將50gdiGelucire50/14裝栽到混合器/熔化器中并在60*C至65C的溫度下使其達到熔點。在劇烈攪拌下向熔融物中加入0.5ggimatecan，直至獲得均勻溶液/分散體。仍在劇烈攪拌下，向所得混合物中加入4g大豆卵磷脂。將405g乳糖一水合物連同另外0.5ggimatecan裝載到制粒才幾/均化器中。進行適當?shù)臄嚢柚辽?5分鐘。將早先制備的熔融物加入含有乳糖和gimatecan的制粒機中，整個混合，直至形成均勻顆粒。取出所得顆粒，歸一化后裝栽至混合器，向其中加入大約174g微晶纖維素，lg硬脂酸鎂和25g膠體二氧化硅。將混合物混合5分鐘后，最終混合物以660mg/片的最終重量壓片。以此方式獲得的片劑，在模擬胃環(huán)境中進行溶出試驗，表現(xiàn)出在45分鐘后不少于80%的活性成分釋放。權利要求1、口服使用的立即釋放藥物組合物，含有7-[(E)-叔丁氧亞氨基甲基]喜樹堿(gimatecan)作為活性成分。2、權利要求1所述的藥物組合物，其中gimatecan為晶形I。3、權利要求1或2所述的藥物組合物，包括由液態(tài)兩親物質組成或具有低于6ox:的熔點的基質，在其中活性成分至少部分溶解和/或分散和/或inglobated。4、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，還包括與所述可溶性兩親基質相容和/或可均勻分散于所述兩親基質中的表面張力活性組分。5、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，還包括可分散于所迷加入表面張力活性組分的兩親基質中的共溶劑。6、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述兩親基質選自極性脂質、神經酰胺、二醇烷基醚類、聚乙二醇甘油酯、羥基硬脂酸酯聚乙二醇、椰子油的C8-C10級分的甘油三酯、聚山梨醇酯、磷脂、氫化蓖麻油、甘油單油酸酯、亞油酸類、油性不飽和聚糖基化甘油酯、capril-caproil、單月桂酸聚乙二醇及其混合物。7、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述兩親基質為Gelucire,8、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述表面張力活性組分選自磷脂和卵磷脂、陰離子和非離子乳化蠟、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、膽酸、泊洛沙姆、磺基琥珀酸鈉、月桂基肌氨酸鈉。9、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述表面張力活性組分的存在量不大于10°/。重量。10、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其中所迷表面張力活性組分的存在量在0.1%至5%之間。11、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述活性成分的存在量在0.1%至50%之間。12、上述任意一項權利要求所述的藥物組合物，為液體、半固體或固體形式。13、含有上述任意一項權利要求所述的藥物組合物的膠嚢。14、權利要求12所述的膠囊，為軟或硬明膠膠嚢。15、制備權利要求1至12所述的組合物的方法，其包括在超過60C的溫度下，所述活性成分在兩親基質中的全部或部分溶解、混懸、分散或inglobated。16、權利要求15所述的方法，其包括添加表面張力活性組分。17、權利要求16所述的方法，其包括添加共溶劑。18、制備權利要求13或14所述的膠囊的方法，其包括將權利要求1至12所述的藥物組合物加入開放膠囊的兩個腔之一中，并密封該膠嚢。全文摘要在此描述了一種含有喜樹堿作為活性成分的藥物組合物。特別是描述了用于提高7-[(E)-叔丁氧亞氨基甲基]喜樹堿口服吸收的立即釋放治療系統(tǒng)，其包含由液態(tài)兩親物質組成或具有低于60℃的熔點的基質，在其中活性成分至少部分溶解和/或分散和/或inglobated。文檔編號A61K9/107GK101287466SQ200680027844公開日2008年10月15日申請日期2006年7月11日優(yōu)先權日2005年8月4日發(fā)明者A·隆哥,M·佩德拉尼,S·帕切申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司