專利名稱：：應(yīng)用類固醇硫酸酯酶抑制劑抑制雄烯二酮和/或睪酮的合成的制作方法專利說(shuō)明應(yīng)用類固醇硫酸酯酶抑制劑抑制雄烯二酮和/或睪酮的合成發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明也涉及化合物或含有所述化合物的組合物在治療應(yīng)用中的用途。
背景技術(shù)：
：雄激素例如雄烯二酮(A4)和睪酮(T)，在調(diào)節(jié)女性和男性的多種病理生理病癥中具有重要作用。在絕經(jīng)期前的婦女中，過(guò)量雄激素的產(chǎn)生與痤瘡、多毛癥和多囊卵巢綜合癥有關(guān)。在絕經(jīng)后婦女中，卵巢停止產(chǎn)生雌激素，雌激素在周圍組織中通過(guò)芳香化酶復(fù)合物的作用幾乎僅由雄烯二酮和睪酮形成(Reed等，1979)。雌激素牽涉激素依賴性乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和生長(zhǎng)。在大部分乳腺腫瘤中，由雄烯二酮原位合成雌酮是雌激素合成的主要原因(Reed等，1989)。在男性中，產(chǎn)生過(guò)量的雄激素與痤瘡和過(guò)量皮脂產(chǎn)生有關(guān)。通常一直認(rèn)為婦女的雄烯二酮的主要來(lái)源是直接從腎上腺皮質(zhì)分泌。圖1顯示了從腎上腺皮質(zhì)分泌雄烯二酮的流程，其由Lonning這位在雄烯二酮芳香化為雌酮這一領(lǐng)域的頂級(jí)專家最近發(fā)表(Lonning，2004)。在Siiteri等(1980)的出版物中包含有關(guān)雄烯二酮的腎上腺來(lái)源的進(jìn)一步依據(jù)。本領(lǐng)域一直教導(dǎo)紊亂的雄激素水平(特別是過(guò)量的雄激素水平)與大量病理病癥有關(guān)。有關(guān)教導(dǎo)(“有害的雄激素水平教導(dǎo)”)包括●GordonCM(1999).Menstrualdisordersinadolescents.Excessandrogensandthepolycysticovarysyndrome(青少年月經(jīng)失調(diào)。過(guò)量雄激素和多囊卵巢綜合征).PediatrClinNorthAm46519-543.●MoghettiP等(1996).Theinsulinresistanceinwomenwithhyperandrogenismispartiallyreversedbyantiandrogentreatmentevidencethatandrogensimpairinsulinactioninwomen(雄激素過(guò)多癥女性的胰島素抗性被抗雄激素療法部分逆轉(zhuǎn)雄激素?fù)p害女性的胰島素作用的證據(jù)).JClinEnodocrinolMetab.81952-960.●McKennaTJ等(1995).Adrenalandrogenproductioninpolycysticovarysyndrome(多囊卵巢綜合征中腎上腺雄激素的產(chǎn)生).EurJEndocrinol.133383-389.●WildRA(1995).Obesity，lipids，cardiovascularriskandandrogenexcess(肥胖、脂質(zhì)、心血管風(fēng)險(xiǎn)和雄激素過(guò)多).AmJMed.9827S-32S.●RosenfieldRL(1990).Hyperandrogenisminperipubertalgirls(圍青春期少女的雄激素過(guò)多癥).PediatriClinAm.371333-1358.●RedmongGP等(1990).Diagnosticapproachtoandrogendisordersinwomenacne，hirsutismandalopecia(女性雄激素失調(diào)的診斷途徑痤瘡、多毛癥和脫發(fā)).CleveClinJMed.57423-427.●PolsonDW等(1988).Serum11beta-hydroxyandrostenedioneasanindicatorofthesourceofexcessandrogenproductioninwomenwithpolycysticovaries(血清11β-羥基雄烯二酮作為多囊卵巢女性中雄激素產(chǎn)生過(guò)多來(lái)源的指標(biāo)).JClinEndocrinolMetab.66946-950.●LuckyAW(1983).Endocrineaspectsofacne(痤瘡的內(nèi)分泌方面).PediatriClinNorthAm.30495-499.●BuvatJ等(1977).Physiopathogenesisofidiopathichairyvirilism.I.Peculiaritiesofthemetabolismofandrogensinidiopathichairyvirilismandgeneralphysiopathogenesis(特發(fā)性多毛性男性化的病理生理機(jī)理。I.特發(fā)性多毛性男性化中雄激素代謝特性和一般性生理病理機(jī)理).JGynecolObstetBiolReprod.6763-775.●ChangRJ(2004).Apracticalapproachtothediagnosisofpolycysticovarysyndrome(診斷多囊卵巢綜合征的一種實(shí)用方法).AmJObstetGynecol.191713-717.●DegitzK等(2003).Congenitaladrenalhyperplasiaandacneinmalepatients(男性患者中的先天性腎上腺增生和痤瘡).BrJDermatol.1481263-1266.●FarrellA等(1999).DosomemenwithacnevulgarishaveraisedlevelsofLH？(患有尋常痤瘡的某些男性的LH水平升高嗎？)ClinEndocrinol.50393-397.●KamelN，TonyukukV，EmralR，BastemirM，GüllüS.Roleofovaryandadrenalglandsinhyperandrogenemiainpatientswithpolycysticovarysyndrome(卵巢和腎上腺在多囊卵巢綜合征患者的雄激素過(guò)多癥中的作用).ExpClinEndocrinolDiabetes2005；113115-121.●AzzizR，RafiA，SmithBR，BradleyELJr，ZacurHA.Ontheoriginoftheelevated17-hydroxyprogesteronelevelsafteradrenalstimulationinhyperandrogenism(關(guān)于雄激素過(guò)多癥中腎上腺刺激后17-羥基孕酮水平升高的起因).JClinEndocrinolMetab1990；70431-436.●AzzizR，RittmasterRS，F(xiàn)oxLM，BradleyELJr，PotterHD，BootsLR.Roleoftheovaryintheadrenalandrogenexcessofhyperandrogenicwomen(卵巢在雄激素過(guò)多癥女性的腎上腺雄激素過(guò)多中的作用).FertilSteril1998；69851-859.●EhrmannDA，BarnesRB，RosenfieldRL.Polycysticovarysyndromeasaformoffunctionalovarianhyperandrogenismduetodysregulationofandrogensecretion(功能性卵巢雄激素過(guò)多癥形式的多囊卵巢綜合征因雄激素分泌功能失掉所致).EndocrRev；16322-353.●EhrmannDA，RosenfieldRL，BarnesRB，BrigellDF，SheikhZ.Detectionoffunctionalovarianhyperandrogenisminwomenwithandrogenexcess(雄激素過(guò)多的女性中功能性卵巢雄激素過(guò)多癥的檢測(cè)).NEnglJMed1992；327157-162.●HatchR，RosenfieldRL，KimMH，TredwayD.Hirsutismimplications，etiologyandmanagement(多毛癥暗示、病因?qū)W和管理).AmJObstetGynecol1981；140815-830.●IbanezL，PotauN，ZampolliM，PratN，GussinyeM，SaengerP，Vicens-CalvetE，CarrascosaA.Sourcelocalizationofandrogenexcessinadolescentgirls(青春期少女中雄激素過(guò)多的來(lái)源定位).JClinEndocrinolMetab1994；791778-1784.●KandarakisED，DunaifA.Newperspectivesinpolycysticovarysyndrome.TrendsEndocrinolMetab1996；7267-271.●MartikainenH，SalmelaP，Nuojua-HuttunenS，PeralaJ，LeinonenS，KnipM，RuokonenA.Adrenalsteroidogenesisisrelatedtoinsulininhyperandrogenicwomen(腎上腺類固醇聲稱與雄激素過(guò)多癥女性中的胰島素有關(guān)).FertilSteril1996；66564-570.●MoltzL，SchwartzU.Gonadalandadrenalandrogensecretioninhirsutefemales(多毛女性中的生殖腺和腎上腺雄激素分泌).JClinEndocrinolMetab1986；15229-245.●TurnerEI，WatsonMJ，PerryLA，WhiteMC.Investigationofadrenalfunctioninwomenwitholigomenorrhoeaandhirsutism(clinicalPCOS)fromthenorth-eastofEnglandusinganadrenalstimulationtest(利用腎上腺刺激試驗(yàn)研究英格蘭東北部的月經(jīng)過(guò)少和多毛癥女性中的腎上腺功能).ClinEndocrinol(Oxford)1992；36389-397.本發(fā)明探尋提供抑制體內(nèi)合成雄烯二酮和睪酮中至少一種的新穎療法。本發(fā)明的各方面本發(fā)明第一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的藥物中的用途。本發(fā)明第二方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療與雄烯二酮和睪酮中至少一種的有害水平有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明第三方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療至少一種選自以下病癥或疾病的藥物中的用途(i)多毛癥；(ii)過(guò)量皮脂產(chǎn)生；(iii)良性乳房疾?。?iv)良性卵巢疾??；(v)多囊性卵巢病；(vi)能夠通過(guò)恢復(fù)排卵和/或誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育來(lái)治療的女性或雌性不孕或生育力低下；(vii)與過(guò)量雄激素有關(guān)的流產(chǎn)；(viii)良性前列腺增生；(ix)子宮平滑肌瘤；(x)子宮平滑肌肉瘤；(xi)雄激素過(guò)多癥；(xii)功能性巢雄激素過(guò)多癥；(xiii)月經(jīng)過(guò)少；和(xiv)脫發(fā)。本發(fā)明基于以下意想不到的發(fā)現(xiàn)類固醇硫酸酯酶抑制劑可在體內(nèi)抑制雄烯二酮和睪酮的合成，特別是通過(guò)在周圍組織中的轉(zhuǎn)化，抑制從腎上腺皮質(zhì)類固醇硫酸脫氫表雄酮產(chǎn)生雄烯二酮和睪酮。業(yè)已具體發(fā)現(xiàn)類固醇硫酸酯酶抑制劑抑制大部分雄烯二酮和顯著比例的睪酮的體內(nèi)合成。在絕經(jīng)后婦女和尤其是患有乳腺癌的群體中，本發(fā)明效果尤其顯著。為了方便提及，本發(fā)明的這些方面和另外方面現(xiàn)在在合適的小節(jié)標(biāo)題下來(lái)討論。然而，各節(jié)的教導(dǎo)并不一定限定于各具體的小節(jié)。優(yōu)選方面用本文所論述的化合物制備用于抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的藥物。通常所述化合物抑制體內(nèi)由硫酸脫氫表雄酮合成雄烯二酮和睪酮中的至少一種。在一個(gè)方面，所述化合物抑制腎上腺皮質(zhì)周圍組織中的雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。在優(yōu)選方面，所述化合物在選自腺組織和腺外組織的組織中抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。典型的腺組織為卵巢、睪丸和腎上腺皮質(zhì)。典型的腺外組織為脂肪、肌肉和肝臟。在優(yōu)選方面，所述化合物在腺組織中抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。在優(yōu)選方面，所述化合物在腎上腺皮質(zhì)周圍腺組織中抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。所述化合物抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。應(yīng)該理解，所述化合物可抑制雄烯二酮的體內(nèi)合成，或所述化合物可抑制睪酮的體內(nèi)合成，或所述化合物可抑制雄烯二酮和睪酮的體內(nèi)合成。在優(yōu)選方面，所述化合物抑制雄烯二酮的體內(nèi)合成。在優(yōu)選方面，所述化合物抑制雄烯二酮和睪酮的體內(nèi)合成。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)通常可應(yīng)用于其中期需抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的任何治療。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療與有害水平的雄烯二酮和睪酮中至少一種有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的用途。應(yīng)該理解，在治療中的用途可能涉及與雄烯二酮的有害水平有關(guān)的病癥或疾病，或者在治療中的用途可能涉及與睪酮的有害水平有關(guān)的病癥或疾病，或者在治療中的用途可能涉及與雄烯二酮和睪酮的有害水平有關(guān)的病癥或疾病。優(yōu)選在治療中的用途涉及與雄烯二酮的有害水平有關(guān)的病癥或疾病。雄烯二酮和睪酮的有害水平應(yīng)該理解為意即過(guò)量或不足。在一個(gè)優(yōu)選方面，所述有害水平為過(guò)量的水平。與有害的雄烯二酮和/或睪酮水平有關(guān)的已知病癥為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的病癥。這些在本文中被稱為有害雄激素水平的教導(dǎo)。其中可使用所述化合物的特定治療包括選自以下的病癥或疾病中的一種(i)多毛癥；(ii)過(guò)量皮脂產(chǎn)生；(iii)良性乳房疾病；(iv)良性卵巢疾??；(v)多囊性卵巢??；(vi)能夠通過(guò)恢復(fù)排卵和/或誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育來(lái)治療的女性或雌性不孕或生育力低下；(vii)與過(guò)量雄激素有關(guān)的流產(chǎn)；(viii)良性前列腺增生；(ix)子宮平滑肌瘤；(x)子宮平滑肌肉瘤；(xi)雄激素過(guò)多癥；(xii)功能性卵巢雄激素過(guò)多癥；(xiii)月經(jīng)過(guò)少；和(xiv)脫發(fā)。因此，本發(fā)明在另外方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備治療至少一種選自以下的病癥或疾病的藥物中的用途(i)多毛癥；(ii)過(guò)量皮脂產(chǎn)生；(iii)良性乳房疾??；(iv)良性卵巢疾??；(v)多囊性卵巢病；(vi)能夠通過(guò)恢復(fù)排卵和/或誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育來(lái)治療的女性或雌性不孕或生育力低下；(vii)與過(guò)量雄激素有關(guān)的流產(chǎn)；(viii)良性前列腺增生；(ix)子宮平滑肌瘤；(x)子宮平滑肌肉瘤；(xi)雄激素過(guò)多癥；(xii)功能性卵巢雄激素過(guò)多癥；(xiii)月經(jīng)過(guò)少；和(xiv)脫發(fā)。業(yè)已具體發(fā)現(xiàn)，類固醇硫酸酯酶抑制劑抑制大部分雄烯二酮和顯著比例的睪酮的體內(nèi)合成。在絕經(jīng)后婦女中，本發(fā)明效果尤其顯著。因此，本發(fā)明在優(yōu)選方面提供所述化合物在制備用于抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的藥物中的用途。化合物如本文所述，在制備用于抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的藥物中使用的化合物能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)。所述化合物可為任何合適的化合物?，F(xiàn)在討論合適的化合物的種類。氨基磺酸酯化合物優(yōu)選所述化合物包含氨基磺酸酯基。在這方面將所述化合物稱為氨基磺酸酯化合物。術(shù)語(yǔ)“氨基磺酸酯”包括氨基磺酸的酯、或氨基磺酸的N-取代衍生物的酯、或其鹽。氨基磺酸酯基優(yōu)選具有下式其中R7和R8獨(dú)立選自H或“烴”基(hydrocarbyl)。優(yōu)選R7和R8獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基、酰基和芳基或其組合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或芳基或其中每一種任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)。當(dāng)被取代時(shí)，N-取代的本發(fā)明化合物可含有一個(gè)或兩個(gè)N-烷基、N-烯基、N-環(huán)烷基、N-酰基或N-芳基取代基，優(yōu)選含有或各含有最多10個(gè)碳原子。當(dāng)R7和/或R8為烷基時(shí)，優(yōu)選的取代基(value)為其中R7和R8各獨(dú)立選自含有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，也就是說(shuō)甲基、乙基、丙基等等，優(yōu)選二者都為甲基的取代基。當(dāng)R7和/或R8為芳基時(shí)，典型的取代基為苯基和甲苯基(-PhCH3；鄰-、間-或?qū)?)。若R7和/或R8代表環(huán)烷基，則典型的取代基為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等。當(dāng)R7和R8連接在一起時(shí)，則通常代表提供4-6個(gè)碳原子的鏈的亞烷基，其任選由一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)(例如-O-或-NH-)中斷，以得到5-、6-或7-元雜環(huán)，例如嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基。在烷基、環(huán)烷基、烯基、酰基和芳基涵義范圍內(nèi)，我們包括這樣的取代基，其含有一個(gè)或多個(gè)不干擾所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基團(tuán)作為取代基。例示性非干擾性取代基包括羥基、氨基、鹵代基、烷氧基、烷基和芳基。“烴”基的非限制性實(shí)例為?；Ｔ谀承?shí)施方案中，氨基磺酸酯基可通過(guò)與類固醇環(huán)系統(tǒng)內(nèi)或其上的一個(gè)或多個(gè)原子稠合(或連接)而形成環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，可有不止一個(gè)氨基磺酸酯基。例如可有兩個(gè)氨基磺酸酯基(即雙-氨基磺酸酯化合物)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R7和R8中至少一個(gè)為H。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R7和R8各自皆為H。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，若氨基磺酸酯化合物上的氨基磺酸酯基被硫酸酯基取代而形成硫酸酯化合物，那么硫酸酯化合物將可由類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)水解。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，若氨基磺酸酯化合物上的氨基磺酸酯基被硫酸酯基取代而形成硫酸酯化合物，并與類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)在pH7.4和37℃溫育，則其將提供小于50mM的Km值。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，若氨基磺酸酯化合物上的氨基磺酸酯基被硫酸酯基取代而形成硫酸酯化合物，并與類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)在pH7.4和37℃溫育，則其將提供小于50μM的Km值?；谙愣顾氐幕衔镌谝粋€(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO97/30041教導(dǎo)的化合物。優(yōu)選所述化合物為式(A)化合物其中R1-R6獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基、氨基磺酸酯、烷基和其取代的變體或其鹽；但其中R1-R6中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基，其中X選自O(shè)、NR9和CR10R11，其中R9選自H和“烴”基，其中R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基和“烴”基。優(yōu)選R1-R6中的兩個(gè)或更多個(gè)連接在一起形成另外的環(huán)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選X為O。優(yōu)選R1-R6獨(dú)立選自H、烷基和鹵代烷基。優(yōu)選R1-R6獨(dú)立選自H、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。優(yōu)選R1-R6獨(dú)立選自H、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基。優(yōu)選R1-R6獨(dú)立選自H、甲基和鹵代甲基。優(yōu)選化合物為式(C)化合物其中R3-R6獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基、氨基磺酸酯、烷基和其取代的變體或其鹽；但其中R3-R6中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基，其中n為3-14。優(yōu)選n為3-10。更優(yōu)選n為5。在一個(gè)優(yōu)選方面，R6為氨基磺酸酯基。尤其優(yōu)選的化合物為下式化合物其中R3-R6獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基、氨基磺酸酯、烷基和其取代的變體或其鹽；但其中R3-R6中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基。優(yōu)選氨基磺酸酯基如本文所述，并優(yōu)選具有下式其中R7和R8獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基、?；头蓟蚱浣M合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中每一個(gè)任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)。更優(yōu)選R7和R8中至少一個(gè)為H。然而更優(yōu)選R7和R8各自皆為H。在非常優(yōu)選的方面，所述化合物選自下式的化合物在極為優(yōu)選的方面，所述化合物為芳基磺酰胺在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照Lehr等″N-AcylarylsulfonamidesSTSinhibitors(N-?；蓟酋０稴TS抑制劑)″2005BMCL的教導(dǎo)的化合物。環(huán)狀氨基磺酸酯在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照以下之一的教導(dǎo)的化合物WO93/05064、US5616574、US5830886、US6011024、US6159960、US6187766、US6476011、US6677325和US6642397。典型的化合物為包含類固醇環(huán)結(jié)構(gòu)和下式氨基磺酸酯基的化合物其中R7和R8各獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基和芳基；其中優(yōu)選R7和R8中的至少一個(gè)為H；其中所述化合物為具有類固醇硫酸酯酶活性的酶(E.C.3.1.6.2)的抑制劑；其中若所述化合物上的氨基磺酸酯基被硫酸酯基取代而形成硫酸酯化合物，并在pH7.4和37℃與類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)溫育，則其將提供小于50μM的Km值。硫代膦酸酯酯在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO91/13083、US5281587和US5344827之一的教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式類固醇-3-硫代膦酸酯酯其中R為烷基，環(huán)系統(tǒng)ABCD代表取代的或未取代的飽和或不飽和類固醇核子?；撬狨?膦酸酯在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO93/05063、US5604215、US5861390和US6017904之一的教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式磺酸酯或膦酸酯化合物其中R選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基；X為P或S；當(dāng)X為P時(shí)Y為OH，當(dāng)x為S時(shí)Y為O；-O-多環(huán)代表多環(huán)醇?xì)埢?，其硫酸酯為能被具有類固醇硫酸酯酶活性的?E.C.3.1.6.2)水解。類固醇衍生物在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO98/24802和US6642220之一的教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為●具下式的氨基磺酸酯化合物其中R1和/或R2為除H之外的取代基；其中R1和R2可相同或不同，但二者都不是H；R3和R4各獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基，其中R3和R4中的至少一個(gè)為H；Y為合適的連接基團(tuán)(優(yōu)選-CH2-或-C(O)-)；或●具下式的氨基磺酸酯化合物其中R1和任選R2為除H之外的取代基；其中R1和R2可相同或不同；R3和R4各獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基，其中R3和R4中的至少一個(gè)為H；A基團(tuán)另外連接B環(huán)的1位碳原子；或●具有下式的氨基磺酸酯化合物其中X為氨基磺酸酯基，Y為CH2，任選直接連接到環(huán)系統(tǒng)的任何其它H被另外的基團(tuán)取代。肟在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO99/27936和US6670353之一的教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為氨基磺酸酯化合物，其中所述化合物為包含至少兩個(gè)環(huán)成分的多環(huán)化合物，其中所述多環(huán)化合物包含至少一個(gè)連接到所述環(huán)成分中至少一個(gè)的氨基磺酸酯基，其中至少一個(gè)肟基連接到所述環(huán)成分中的至少一個(gè)，或?yàn)樗霏h(huán)成分中至少一個(gè)的一部分。這樣的化合物包括下式氨基磺酸酯化合物其中R1和R2各獨(dú)立選自H或“烴”基，其中X為H或羥基。內(nèi)酯在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO98/11124教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為氨基磺酸酯化合物，其中所述化合物為包含至少兩個(gè)環(huán)成分的多環(huán)化合物，其中所述多環(huán)化合物包含至少一個(gè)連接到所述環(huán)成分中至少一個(gè)的氨基磺酸酯基，其中多環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)成分中至少一個(gè)為雜環(huán)環(huán)。這樣的化合物包括下式氨基磺酸酯化合物其中R為氨基磺酸酯基，D1代表雜環(huán)環(huán)和/或6元環(huán)。鹵化衍生物在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO01/44268教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式化合物其中x為在環(huán)中具有至少4個(gè)原子的環(huán)；K為“烴”基；Rh1為任選的鹵代基；Rh2為任選的鹵代基；Rh1和Rh2中的至少一個(gè)存在；Rs為氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中的任一個(gè)。這樣的化合物包括下式化合物其中Rh1為任選的鹵代基；Rh2為任選的鹵代基；Rh1和Rh2中的至少一個(gè)存在；Rs為氨基磺酸酯基。硫烷基衍生物在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO02/16394教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式化合物其中X為在環(huán)中具有至少4個(gè)原子的環(huán)；K為“烴”基；R1為任選的式-L1-S-R1’基團(tuán)，其中L1為任選的連接子基團(tuán)，R1’為“烴”基；R2為任選的式-L2-S-R2’基團(tuán)，其中L2為任選的連接子基團(tuán)，R2’為“烴”基；R3為氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中的任一個(gè)；其中R1和R2中的至少一個(gè)存在；其中所述化合物能夠抑制類固醇硫酸酯酶(STS)活性和/或能夠作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑和/或作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑和/或作為細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑起作用。這樣的化合物包括下式化合物其中R1為任選的式-L1-S-R1’基團(tuán)；其中L1為任選的C1-10“烴”基；R1’為C1-10“烴”基；R2為任選的式-L2-S-R2’基；其中L2為任選的C1-10“烴”基；R2’為C1-10“烴”基；其中R1和R2中的一個(gè)至少存在；R3為式(R4)(R5)N-S(O)(O)-O-的氨基磺酸酯基；其中R4和R5各獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基或其組合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中的每一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)；其中D環(huán)的17位任選被＝O、羥基、乙炔基、“烴”基或以下基團(tuán)取代i)式(R9)(R10)N-S(O)(O)-O-的氨基磺酸酯基；ii)式(R11)-P(O)(OH)-O-的膦酸酯基；iii)式(R12)-P(S)(OH)-O-的硫代膦酸酯基；iv)(R13)-S(O)(O)-O-的磺酸酯基；其中R9和R10各獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基或其組合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中的每一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)；其中R11、R12和R13為氫、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基或其組合，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中每一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)；其中所述環(huán)系統(tǒng)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷基、烷氧基、炔基(alkinyl)和鹵素的取代基取代。芳基取代在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO02/16393教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為包含類固醇環(huán)系統(tǒng)和選自以下基團(tuán)中的任一個(gè)的R1基的化合物氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基；其中所述類固醇環(huán)系統(tǒng)的D環(huán)被式-L-R3代表的R2取代，其中L為任選的連接子基團(tuán)，R3為芳“烴”基。這樣的化合物包括下式化合物其中R1選自i)式(R5)(R6)N-S(O)(O)-O-的氨基磺酸酯基；ii)式(R7)-P(O)(OH)-O-的膦酸酯基；iii)式(R8)-P(S)(OH)-O-的硫代膦酸酯基；iv)式(R9)-S(O)(O)-O-的磺酸酯基；其中R5和R6各獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基或其組合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中的每一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)；其中R7、R8和R9為氫、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基或其組合，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中的每一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)；L任選存在并為C1-10烷基；R3為含有碳和任選氮的6元芳香環(huán)，其任選被選自C1-10烷基和鹵素的基團(tuán)取代；R4選自C1-10烷氧基、C1-10烷基或式-L4-S-R4’基團(tuán)，其中L4任選存在并為C1-10烷基；R4’為C1-10烷基，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選被選自羥基、烷基、烷氧基、炔基(alkinyl)和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。多氨基磺酸酯取代在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO02/16392教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式化合物其中X為環(huán)系統(tǒng)；R1為氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中的任一個(gè)；R2為氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中的任一個(gè)；其中當(dāng)x為類固醇結(jié)構(gòu)，并且R1和R2二者都為氨基磺酸酯基時(shí)，所述類固醇環(huán)系統(tǒng)(X)代表雌激素。這樣的化合物包括下式化合物其中R1和R2為氨基磺酸酯基，其中每一個(gè)氨基磺酸酯基為下式其中R4和R5各獨(dú)立選自H和“烴”基；其中R3為“烴”基或“烴”氧基(oxyhydrocarbyl)；其中所述環(huán)系統(tǒng)可含有一個(gè)或多個(gè)羥基、烷基、烷氧基、炔基或鹵素取代基。在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO98/42729和US6339079之一教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式gonan和D-homogonan型類固醇其中在9和11、8和9、8和14、14和15、15和16、6和7、或7和8位的C原子之間可能存在另外的雙鍵，或其中在每一種情況下，在8、9、14、15或8、9、7、6位的C原子之間可能存在兩個(gè)雙鍵，或在14和15或15和16位的C原子之間有具α或β取向的環(huán)丙烷或環(huán)氧化物基，其中所述2、3、4、6、7、11、12、15、16和/或17位的C原子未被取代，或被C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基C1-C4-烷氧基、羥基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基或三-(C1-C4-烷基)-甲硅氧基或羥基取代，其中在第二個(gè)羥基-CH(OH)-處也可存在取代的酮基-C(＝O)-，該酮基可以縮酮、酮縮硫醇、氰醇、氰基甲硅烷基醚或成對(duì)的羥基乙炔基的形式受到保護(hù)，n＝1或2，R1＝H、α或β甲基或α或β乙基，所述氨磺酰氧基殘基-OSO2NHR2位于C-1、-2、-3、-4、-6、-7、-11、-15、-16和/或-17以及R4和/或R5殘基上，R2＝H、C1-C5-烷基、具有稠合飽和環(huán)的C1-C3-烷基、芳基-C1-C3-烷基、C1-C5-烷?；?、C3-C7-環(huán)烷基-羰基，R3＝H、OH、鹵素、假鹵素、C1-C3-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、1’，1’-環(huán)烷基或芳基-C1-C3-烷基，R4＝H、芳基或C1-C12-烷基，R5＝H、C1-H12-烷基或C1-C12-烷基芳基，R6＝H或鹵素，m＝1-5，且規(guī)定若m為1，且所述氨磺酰氧基連接到芳香A環(huán)，則R3不為H和OH。D環(huán)修飾在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO03/033518教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為具有下式的化合物其中G為H或取代基，其中R1為氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基中的任一個(gè)。這樣的化合物包括具有下式的化合物其中R1為式(R4)(R2)NSO2-O-的氨基磺酸酯基；R4和R5獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、烯基和芳基或其組合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中的每一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)；G為H或選自O(shè)H或“烴”基的取代基；其中所述環(huán)系統(tǒng)任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、烷基、烷氧基、炔基和鹵素的取代基取代。這樣的化合物包括具有下式的化合物在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO2004/085459教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為包含類固醇環(huán)系統(tǒng)和任選選自以下任一個(gè)基團(tuán)的R1基的化合物-OH、氨基磺酸酯基、膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基；其中所述類固醇環(huán)系統(tǒng)D環(huán)被式-L-R3代表的R2基取代，其中L為任選的連接子基團(tuán)，R3選自以下基團(tuán)其為或包含腈基、醇、酯、醚、胺和烯烴之一，前提條件為當(dāng)R3為或包含醇時(shí)，L存在；其中所述類固醇環(huán)系統(tǒng)的A環(huán)的2位或4位被R4基團(tuán)取代，其中R4為“烴”基。雙重抑制劑在某些方面，所述化合物除了抑制類固醇硫酸酯酶外還能夠抑制。例如一方面，所述化合物能夠抑制類固醇硫酸酯酶和芳香化酶。在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO03/045925教導(dǎo)的化合物。典型的化合物為下式化合物其中每一個(gè)T獨(dú)立選自H、“烴”基、-F-R、和與D、E、P或Q之一連接的鍵，或與P和Q之一共同形成環(huán)；Z為化合價(jià)為m的合適的原子；D、E和F各為彼此獨(dú)立的任選的連接子基團(tuán)，其中當(dāng)Z為氮時(shí)，E不是CH2和C＝O；P、Q和R為彼此獨(dú)立的環(huán)系統(tǒng)；至少Q(mào)包含氨基磺酸酯基。在一個(gè)優(yōu)選方面，所述化合物為按照WO97/32872、US6083978和US6506792之一教導(dǎo)的化合物。典型的化合物具有以下通式其中A代表第一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，B代表第三個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，D代表第二個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，C為任選的雙鍵，E為將第二個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)與第三個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)連接的鍵，x代表合適的第一基團(tuán)，Y代表合適的第二基團(tuán)；其中A、B和D環(huán)結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)為酚環(huán)；其中A、B和D環(huán)結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)其上業(yè)已結(jié)合氨基磺酸酯基。這樣的化合物包括以下通式化合物其中F代表酚環(huán)結(jié)構(gòu)(第一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu))，J代表第三個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，I代表酚環(huán)結(jié)構(gòu)(第二個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu))，G為任選的雙鍵，H為將第二個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)與第三個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)連接的鍵，Y代表合適的第二個(gè)基團(tuán)；其中F、J和I環(huán)結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)其上業(yè)已結(jié)合氨基磺酸酯基。這樣的化合物包括以下通式化合物其中R1-R12獨(dú)立選自H、OH、鹵素、胺、酰胺、磺酰胺、磺胺、任何其它含硫基團(tuán)、飽和或不飽和C1-10烷基、芳基、飽和或不飽和C1-10醚、飽和或不飽和C1-10酯、含磷基團(tuán)；其中R1-R12中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基。其它類固醇硫酸酯酶抑制劑在某些方面，所述化合物為按照以下之一教導(dǎo)的化合物●vonAngererE1990Sulfatederivativesof2-phenylindolesasnovelsteroidsulfataseinhibitors(作為類固醇硫酸酯酶抑制劑的2-苯基吲哚的硫酸酯衍生物).BiochemPharmacol391709-1713●EvansTRJ，RowlandsMG，JarmanM，CoombesRC1991Inhibitionofestronesulfataseenzymeinhumanplacentaandhumanbreast-carcinoma(人胎盤和人乳腺癌中雌酮硫酸酯酶的抑制).JSteroidBiochemMolBiol39493-499●WongCK，KeungWM1997Daidzeinsulfoconjugatesarepotentinhibitorsofsterolsulfatase(EC3.1.6.2)(黃豆苷原磺基綴合物是類固醇硫酸酯酶的有效抑制劑).BiochemBiophysResCommun233579-583●AndersonCJ，LucasLJH，WidlanskiTS1995Molecularrecognitioninbiologicalsystemsphosphateestersvssulfateestersandthemechanismofactionofsteroidsulfatases(生物系統(tǒng)中的分子識(shí)別磷酸酯對(duì)硫酸酯以及類固醇硫酸酯酶的作用機(jī)理).JAmChemSoc1173889-3890●HowarthNM，PurohitA，ReedMJ，PotterBVL1997Estronesulfonatesasinhibitorsofestronesulfatase(作為雌酮硫酸酯酶抑制劑的磺酸雌酮).Steroids62346-350●LiP-K，PillaiR，DibbeltL1995Estronesulfateanalogsasestronesulfataseinhibitors(作為雌酮硫酸酯酶抑制劑的硫酸雌酮).Steroids60299-306●LiP-K，PillaiR，YoungBL，BenderWH，MartinoDM，LinFT1993Synthesisandbiochemicalstudiesofestronesulfataseinhibitors(雌酮硫酸酯酶抑制劑的合成和生物化學(xué)研究).Steroids58106-111●DibbeltL，LiP-K，PillaiR，KnuppenR1994Inhibitionofhumanplacentalsterylsulfatasebysyntheticanalogsofestronesulfate(硫酸雌酮的合成類似物抑制人胎盤甾醇硫酸酯酶(sterylsulphatase)).JSteroidBiochemMolBiol50261-266●AndersonC，F(xiàn)reemanJ，LucasLH，F(xiàn)arleyM，DalhoumiH，WidlanskiTS1997Estronesulfataseprobingstructuralrequirementsforsubstrateandinhibitorrecognition(雌酮硫酸酯酶探測(cè)底物和抑制劑識(shí)別的結(jié)構(gòu)需求).Biochem362586-2594●HowarthNM，PurohitA，ReedMJ，PotterBVL1994Estronesulfamatespotentinhibitorsofestronesulfatasewiththerapeuticpotential(氨基磺酸雌酮具有治療潛力的雌酮硫酸酯酶的有效抑制劑).JMedChem37219-221●WooLWL，LightowlerM，PurohitA，ReedMJ，PotterBVL1996Heteroatom-substitutedanaloguesoftheactivesitedirectedinhibitorestra-1，3，5(10)-trien-17-one-3-sulphamateinhibitestronesulphatasebyadifferentmechanism(活性定點(diǎn)抑制劑雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-氨基硫酸酯的雜原子取代類似物通過(guò)不同機(jī)制抑制雌酮硫酸酯酶).JSteroidBiochemMolBiol5779-88●SelcerKW，JagannathanS，RhodesME，LiPK1996InhibitionofplacentalestronesulfataseactivityandMCF-7breastcancercellproliferationbyestrone-3-aminoderivatives(雌酮-3-氨基衍生物抑制胎盤雌酮硫酸酯酶活性和MCF-7乳癌細(xì)胞增生).JSteroidBiochemMolBiol5983-91●PoirierD，BoivinRP199817α-alkyl-or17-α-substitutedbenzyl-17β-estradiolsanewfamilyofestronesulfataseinhibitors(17α-烷基或17α-取代的芐基-17β-雌二醇一類新的雌酮硫酸酯酶抑制劑).BioorgMedChemLett81891-1896●BoivinRP，Luu-TheV，LachanceR，LabrieF，PoirierD2000Structure-activityrelationshipsof17α-derivativesofestradiolasinhibitorsofsteroidsulfatase(作為類固醇硫酸酯酶抑制劑的雌二醇17α-衍生物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系).JMedChem434465-4478●BoivinRP，LabrieF，PoirierD199917α-Alkan(oralkyn)amidederivativesofestradiolasinhibitorsofsteroidsulfataseactivity(作為類固醇硫酸酯酶抑制劑的雌二醇17α-鏈烷(鏈烯)酰胺衍生物).Steroids64825-833●CiobanuLC，BoivinRP，Luu-TheV，PoirierD20033β-SulfamatederivativesofC19andC21steroidsbearingat-butylbenzylorabenzylgroupsynthesisandevaluationasnon-estrogenicandnon-androgenicsteroidsulfataseinhibitors(帶有叔丁基芐基或芐基的C19和C21類固醇的3β-氨基磺酸酯衍生物合成和評(píng)價(jià)為非雌激素和雄激素類固醇硫酸酯酶抑制劑).JEnzInhibMedChem1815-26●ChuGH，PetersA，SelcerKW，LiPK1999Synthesisandsulfataseinhibitoryactivitiesof(E)-and(Z)-4-hydroxytamoxifensulfamates(氨基磺酸(E)-和(Z)-4-羥基他莫昔芬的合成和硫酸酯酶抑制活性).BioorgMedChemLett9141-144●GolobT，LieblR，vonAngererE2002Sulfamoyloxy-substituted2-phenylindolesantiestrogen-basedinhibitorsofthesteroidsulfataseinhumanbreastcancercells(氨基磺酰氧基取代的2-苯基吲哚人乳癌細(xì)胞中的基于抗雌激素的類固醇硫酸酯酶抑制劑).BioorgMedChemLett3941-3953●JüttenP，SchumannW，HeinischL，WemerW，UlbrichtH2002Anoveltypeofnonsteroidalestronesulfataseinhibitors(一類新的非類固醇雌酮硫酸酯酶抑制劑).BioorgMedChemLett121339-1342●NussbaumerP，GeylD，HorvathA，LehrP，WolffB，BillichA2003Nortropinyl-arylsulfonylureasasnovel，reversibleinhibitorsofhumansteroidsulfatase(作為新的可逆性人類固醇硫酸酯酶抑制劑的降托品基-芳基磺酰脲).BioorgMedChemLett133673-3677●LeeW，DeRomeM，DeBearJ，NoellS，EpsteinD，MahleC，DeCarrL，WoodruffK，HuangZ，DumasJArylpiperazinesanewclassofsteroidsulfataseinhibitorsforthetreatmentofhormone-dependentbreastcancer(芳基哌嗪一類新的用于治療激素依賴性乳癌的類固醇硫酸酯酶抑制劑).226thACSNationalMeeting，NewYork，September2003，poster301●CarlstromK，DoberlA，GershagenS，RanneyikG1984Peripheralplasmalevelsofdehydroepiandrosteronesulphate，dehydroepiandrosterone，androstenedioneandtestosteronefollowingdifferentdosesofdanazol(在不同劑量的達(dá)那唑之后硫酸脫氫表雄酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮和睪酮的外周血漿水平).ActaObstetGynecolScand123(Suppl.)125-129●ChetriteG，ParisJ，BotellaJ，PasqualiniJR1996Effectofnomegestrolacetateonestronesulfataseand17β-hydroxysteroiddehydrogenaseactivitiesinhumanbreastcancercells(醋酸諾美孕酮對(duì)人乳癌細(xì)胞中雌酮硫酸酯酶和17β-羥基類固醇脫氫酶活性的影響).JSteroidBiochemMolBiol58525-531●Prost-AvalletO，OursinJ，AdessiGL1991Invitroeffectofsyntheticprogestogensonestronesulfataseactivityinhumanbreastcarcinoma(合成孕酮對(duì)人乳癌中雌酮硫酸酯酶活性的體外影響).JSteroidBiochemMolBiol39967-973●ChetriteG，KloosterboerHJ，PasqualiniJR1997Effectoftibolone(ORGOD14)anditsmetabolitesonestronesulphataseactivityinMCF-7andT-47Dmammarycancercells(替勃龍(ORGOD14)及其代謝物對(duì)MCF-7和T-47D乳癌細(xì)胞中雌酮硫酸酯酶活性的影響).AnticancerRes17135-140●SantnerSJ，SantenRJ1993Inhibitionofestronesulfataseand17β-hydroxysteroiddehydrogenasebyantiestrogens(抗雌激素抑制雌酮硫酸酯酶和17β-羥基類固醇脫氫酶).JSteroidBiochemMolBiol45383-390●ZhuBT，KoshJW，F(xiàn)uJ-H，CaiMX，XuS，ConneyAH2000Stronginhibitionofestrone-3-sulfataseactivitybypregnenolone16α-carbonitrilebutnotbyseveralanalogslackinga16α-nitrilegroup(孕烯諾龍6α-甲腈而非缺乏6α-腈基的若干類似物強(qiáng)抑制雌酮-3-硫酸酯酶活性).Steroids65521-527●Horvath，A，Nussbaumer，P，Wolff，B，BillichA20042-(1-Adamantyl)-4-(thio)chromenone-6-carboxylicAcidsPotentReversibleInhibitorsofHumanSteroidSulfatase(2-(1-金剛烷基)-4-(硫代)色烯酮-6-羧酸人類固醇硫酸酯酶的有效可逆性抑制劑)J.Med.Chem.47(17)4268-4276●LehrP，BillichA，WolffB，NussbaumerP2005N-Acylarylsulfonamidesasnovel，reversibleinhibitorsofhumansteroidsulfatase(作為人類固醇硫酸酯酶的新型可逆抑制劑的N-?；蓟酋０?Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，151235-1238本發(fā)明化合物可包含其它取代基。這些其它取代基可例如進(jìn)一步提高本發(fā)明化合物的活性和/或增加穩(wěn)定性(離體和/或體內(nèi))?！盁N”基(hvdrocarbylgroup)本文所用術(shù)語(yǔ)““烴”基”意即包含至少C和H和可任選包含一個(gè)或多個(gè)其它合適取代基的基團(tuán)。這樣的取代基的實(shí)例可包括鹵代基、烷氧基、硝基、烷基、環(huán)基等等。除了取代基可為環(huán)基外，取代基組合還可形成環(huán)基。若所述“烴”基包含不止一個(gè)C，那么那些碳不一定彼此連接。例如，至少兩個(gè)所述碳可經(jīng)由合適的元素或基團(tuán)連接。因此，所述“烴”基可含有雜原子。合適的雜原子對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，其包括例如硫、氮和氧?！盁N”基的非限制性實(shí)例為酰基。典型的“烴”基為烴基(hydrocarbongroup)。本文術(shù)語(yǔ)“烴(hydrocarbon)”意即其可為以下中的任一個(gè)線性、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基、炔基，或芳基。術(shù)語(yǔ)烴也包括那些任選業(yè)已被取代的基團(tuán)。若烴為其上具有取代基的支鏈結(jié)構(gòu)，則所述取代可在烴主鏈或支鏈上發(fā)生；或者，取代可在烴主鏈和支鏈上發(fā)生?！盁N”基/烴/烷基可為直鏈或支鏈和/或可飽和或不飽和。在一個(gè)優(yōu)選方面，“烴”基/烴/烷基可選自在該基團(tuán)中含有至少一個(gè)雜原子的直鏈或支鏈烴基。在一個(gè)優(yōu)選方面，“烴”基/烴/烷基可為包含至少兩個(gè)碳或其中碳和雜原子總數(shù)至少為2的“烴”基。在一個(gè)優(yōu)選方面，“烴”基/烴/烷基可選自其中含有至少一個(gè)雜原子的“烴”基。優(yōu)選雜原子選自硫、氮和氧。在一個(gè)優(yōu)選方面，“烴”基/烴/烷基可選自其中含有至少一個(gè)雜原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選雜原子選自硫、氮和氧。在一個(gè)優(yōu)選方面，“烴”基/烴/烷基可選自直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-10烷基，更優(yōu)選C1-5烷基，在該基團(tuán)中含有至少一個(gè)雜原子。優(yōu)選雜原子選自硫、氮和氧。在一個(gè)優(yōu)選方面，“烴”基/烴/烷基可選自直鏈烷基，優(yōu)選C1-10烷基，更優(yōu)選C1-5烷基，在該基團(tuán)中含有至少一個(gè)雜原子。優(yōu)選雜原子選自硫、氮和氧?！盁N”基/烴/烷基可選自●C1-C10“烴”基；●C1-C5“烴”基；●C1-C3“烴”基；●烴基●C1-C10烴；●C1-C5烴；●C1-C3烴；●烷基●C1-C10烷基；●C1-C5烷基；●C1-C3烷基?！盁N”基/烴/烷基可為直鏈或支鏈和/或可飽和或不飽和。“烴”基/烴/烷基可為其中含有至少一個(gè)雜原子的直鏈或支鏈烴基?！盁N”氧基(oxyhydrocarbylgroup)典型的“烴”基為“烴”氧基。本文所用術(shù)語(yǔ)““烴”氧基”意即至少包含C、H和O和可任選包含一個(gè)或多個(gè)其它合適取代基的基團(tuán)。這樣的取代基的實(shí)例可包括鹵代基-、烷氧基-、硝基-、烷基、環(huán)基等等。除了取代基可為環(huán)基外，取代基組合可形成環(huán)基。若所述“烴”氧基包含不止一個(gè)C，那么那些碳不一定彼此連接。例如，至少兩個(gè)所述碳可經(jīng)由合適的元素或基團(tuán)連接。因此，所述“烴”氧基可含有雜原子。合適的雜原子對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，其包括例如硫和氮。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，“烴”氧基為烴氧基(oxyhydrocarbongroup)。本文術(shù)語(yǔ)“烴氧基”意即其可為以下中的任一種線性、支鏈或環(huán)狀的烷氧基、烯氧基(oxyalkenyl)、炔氧基(oxyalkynyl)，或芳氧基(oxyaryl)。術(shù)語(yǔ)烴氧基也包括任選業(yè)已被取代的基團(tuán)。若烴氧基為其上具有取代基的支鏈結(jié)構(gòu)，則取代可在烴主鏈或支鏈上發(fā)生；或者，取代可在烴主鏈和支鏈上發(fā)生。上面關(guān)于“烴”基的每一個(gè)教導(dǎo)同樣適用于類似的“烴”氧基，其為除“烴”基之外還包含氧的對(duì)應(yīng)的“烴”氧基。通常“烴”氧基為式C1-6O(例如C1-3O)。其它方面對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選所述化合物不具有或具有最小的雌激素作用。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選所述化合物具有雌激素作用。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選所述化合物具有可逆作用。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選所述化合物具有不可逆作用。本發(fā)明也包括用于制備本發(fā)明化合物的新穎中間體和本發(fā)明化合物代謝物。例如，本發(fā)明包括所述化合物的新穎的醇前體。另外舉例說(shuō)明，本發(fā)明包括所述化合物的雙保護(hù)前體。本文給出了每一種這些前體的實(shí)例。本發(fā)明也包括包含用于合成本發(fā)明化合物的那些前體的每一種或兩種的方法。類固醇硫酸酯酶類固醇硫酸酯酶-其有時(shí)被稱為類固醇硫酸酯酶或甾醇硫酸酯酶或簡(jiǎn)稱“STS”-能水解幾種硫酸化的類固醇，例如硫酸雌酮、硫酸脫氫表雄酮和硫酸膽固醇。STS的酶編號(hào)業(yè)已被指定為EC3.1.6.2。業(yè)已克隆并表達(dá)了STS。例如參見(jiàn)Stein等(J.Biol.Chem.26413865-13872(1989))和Yen等(Cell49443-454(1987))。STS為牽涉多種疾病狀態(tài)的酶。舉例而言，研究人員業(yè)已發(fā)現(xiàn)STS總體缺乏引起魚(yú)鱗癬。根據(jù)某些研究人員所述，STS缺乏在日本相當(dāng)普遍。上述研究人員(Sakura等，JInheritMetabDis1997Nov；20(6)807-10)也已報(bào)道變應(yīng)性疾病-例如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎或特應(yīng)性皮炎-可能與類固醇硫酸酯酶缺乏有關(guān)。除了由于總體缺乏STS活性引起疾病狀態(tài)外，STS活性水平提高也可帶來(lái)疾病狀態(tài)。舉例并如上所述，有明顯證據(jù)支持STS在乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起作用。STS一直也牽涉其它疾病狀態(tài)。舉例而言，LeRoy等(BehavGenet1999Mar；29(2)131-6)已確定，在類固醇硫酸酯酶活性和啟動(dòng)小鼠攻擊行為之間有遺傳相關(guān)性。作者推斷，類固醇的硫酸化可能是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的主要原動(dòng)力，所述網(wǎng)絡(luò)包括已證明牽涉由突變形成的侵襲力的基因。STS的抑制據(jù)認(rèn)為某些與STS活性有關(guān)的疾病狀態(tài)是由于無(wú)活性的硫酸化雌酮轉(zhuǎn)化為活性的非硫酸化雌酮。在與STS活性有關(guān)的疾病狀態(tài)中，理想情況為抑制STS活性。本文術(shù)語(yǔ)“抑制”包括降低和/或排除和/或阻礙和/或防止STS的有害作用。STS抑制劑依照本發(fā)明，本發(fā)明化合物能夠起STS抑制劑作用。本文所用術(shù)語(yǔ)“抑制劑”就本發(fā)明化合物而言，意即可抑制STS活性，例如降低和/或排除和/或妨礙和/或防止STS的有害作用的化合物。STS抑制劑可起拮抗劑作用?；衔镆种拼仆蛩狨ッ富钚缘哪芰捎猛暾腏EG3絨膜癌細(xì)胞或胎盤微粒體來(lái)評(píng)估。另外，可使用動(dòng)物模型。合適的測(cè)定方案細(xì)節(jié)在以下章節(jié)中給出。應(yīng)該注意，其它測(cè)定可用于測(cè)定STS活性并由此測(cè)定對(duì)STS的抑制。舉例而言，也可參照WO-A-99/50453的教導(dǎo)。在一個(gè)方面，對(duì)于某些應(yīng)用，所述化合物進(jìn)一步的特征為具有以下特征若氨基磺酸酯基被硫酸酯基取代而形成硫酸酯衍生物，那么硫酸酯衍生物將被具有類固醇硫酸酯酶活性的酶(E.C.3.1.6.2)水解-即當(dāng)其與類固醇硫酸酯酶EC3.1.6.2在pH7.4和37℃溫育時(shí)將被水解。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，若化合物的氨基磺酸酯基被硫酸酯基取代而形成硫酸酯化合物，那么當(dāng)其與具有類固醇硫酸酯酶活性的酶(E.C.3.1.6.2)在pH7.4和37℃溫育時(shí)，硫酸酯化合物將被類固醇硫酸酯酶EC3.1.6.2水解，并將產(chǎn)生小于200mM、優(yōu)選小于150mM、優(yōu)選小于100mM、優(yōu)選小于75mM、優(yōu)選小于50mM的Km值。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選本發(fā)明化合物對(duì)所期需的目標(biāo)(例如STS和/或芳香化酶)具有至少約100倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)所期需的目標(biāo)具有至少約150倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)所期需的目標(biāo)具有至少約200倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)所期需的目標(biāo)具有至少約250倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)所期需的目標(biāo)具有至少約300倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)所期需的目標(biāo)具有至少約350倍的選擇性。應(yīng)該注意，除了抑制STS和/或芳香化酶活性外，或作為替代，本發(fā)明化合物可具有其它有益特性。其它取代基本發(fā)明化合物可具有除通式所示的那些以外的取代基。例如，這些其它取代基可為以下的一種或多種一個(gè)或多個(gè)氨基磺酸酯基、一個(gè)或多個(gè)膦酸酯基、一個(gè)或多個(gè)硫代膦酸酯基、一個(gè)或多個(gè)磺酸酯基、一個(gè)或多個(gè)磺酰胺基、一個(gè)或多個(gè)鹵代基、一個(gè)或多個(gè)O基、一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)氨基、一個(gè)或多個(gè)含硫基、一個(gè)或多個(gè)“烴”基-例如“烴”氧基。用癌細(xì)胞測(cè)定STS活性的測(cè)定法(方案1)在JEG3細(xì)胞中抑制類固醇硫酸酯酶活性在體外用完整的JEG3絨膜癌細(xì)胞測(cè)量類固醇硫酸酯酶活性。該細(xì)胞系可用于研究對(duì)人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的控制。其具有顯著的類固醇硫酸酯酶活性(Boivin等，J.Med.Chem.，2000，434465-4478)，可從美國(guó)典型微生物菌種保藏中心(ATCC)得到。在含有20mMHEPES、5％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸和0.075％碳酸氫鈉的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(FlowLaboratories，Irvine，Scotland)中維持細(xì)胞。用上述培養(yǎng)基對(duì)高達(dá)30個(gè)重復(fù)的25cm2組織培養(yǎng)瓶接種大約1x105細(xì)胞/瓶。讓細(xì)胞長(zhǎng)到80％融合，每3天換培養(yǎng)基。在每組3個(gè)重復(fù)的25cm2組織培養(yǎng)瓶中用Earle氏平衡鹽溶液(EBSS，來(lái)自ICNFlow，HighWycombe，U.K)洗滌完整的單層JEG3細(xì)胞，在37℃與存于無(wú)血清MEM(2.5ml)的5pmol(7x05dpm)[6，7-3H]雌酮-3-硫酸(比活60Ci/mmol，來(lái)自NewEnglandNuclear，Boston，Mass.，U.S.A.)連同雌酮-3-氨基磺酸(11種濃度0；1fM；0.01pM；0.1pM；1pM；0.01nM；0.1nM；1nM；0.01mM；0.1mM；1mM)溫育3-4小時(shí)。溫育后將各瓶冷卻，將培養(yǎng)基(1ml)吸入到含有[14C]雌酮(7x103dpm)(比活為97Ci/mmol，來(lái)自AmershamInternationalRadiochemicalCentre，Amersham，U.K.)的單獨(dú)試管中。用甲苯(5ml)充分振蕩混合物30秒。實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)此處理從水相取出＞90％的[14C]雌酮和＜0.1％的[3H]雌酮-3-硫酸。取出一部分(2ml)有機(jī)相，蒸發(fā)，通過(guò)閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定殘留物的3H和14C含量。從得到的3H計(jì)數(shù)(根據(jù)所用的培養(yǎng)基和有機(jī)相的體積以及所添加的[14C]雌酮的回收率修正)和底物的比活計(jì)算水解的雌酮-3-硫酸的質(zhì)量。每一批實(shí)驗(yàn)包括溫育從硫酸酯酶陽(yáng)性的人胎盤制備的微粒體(陽(yáng)性對(duì)照)和無(wú)細(xì)胞的培養(yǎng)瓶(以評(píng)估底物的明顯非酶促水解)。在用Zaponin處理細(xì)胞單層后，用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)定每瓶中細(xì)胞核的數(shù)量。每批中有一瓶用于通過(guò)使用錐蟲(chóng)藍(lán)排除法(Phillips，H.J.(1973)載于Tissuecultureandapplications，[編輯Kruse，D.F.和Patterson，M.K.]；pp.406-408；AcademicPress，NewYork)來(lái)評(píng)估細(xì)胞膜狀態(tài)和活力。類固醇硫酸酯酶活性結(jié)果以106個(gè)細(xì)胞計(jì)算的溫育期間(3-4小時(shí))形成的總產(chǎn)物(雌酮+雌二醇)的均值±1S.D.來(lái)表示，對(duì)于表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的值，以相對(duì)于不含雌酮-3-氨基磺酸酯的溫育物的降低(抑制)百分率來(lái)表示。用不成對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。用胎盤微粒體測(cè)定STS活性的測(cè)定法(方案2)在胎盤微粒體中抑制類固醇硫酸酯酶活性用剪刀將來(lái)自正常足月妊娠的硫酸酯酶陽(yáng)性人胎盤完全剪碎，用冷磷酸鹽緩沖液(pH7.4，50mM)洗滌一次，然后重懸于冷磷酸鹽緩沖液(5ml/g組織)中。以Ultra-Turrax勻漿器，在冰上以間隔2分鐘冷卻期的3個(gè)10秒的沖程，來(lái)完成勻漿。以2000g離心(4℃)30分鐘除掉核和細(xì)胞碎片，將上清液部分(2ml)于20℃存儲(chǔ)。通過(guò)Bradford的方法(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))測(cè)定上清液的蛋白濃度。用100mg/ml蛋白濃度、20mM[6，7-3H]雌酮-3-硫酸(比活為60Ci/mmol，來(lái)自NewEnglandNuclear，Boston，Mass.，U.S.A.)的底物濃度在37℃實(shí)施溫育(1ml)，溫育時(shí)間20分鐘。若需要采用8種濃度的化合物0(即對(duì)照)；0.05mM；0.1mM；0.2mM；0.4mM；0.6mM；0.8mM；1.0mM。溫育后將每個(gè)樣品冷卻，將培養(yǎng)基(1ml)吸入到含有[14C]雌酮(7x103dpm)(比活為97Ci/mmol，來(lái)自AmershamInternationalRadiochemicalCentre，Amersham，U.K.)的單獨(dú)試管中。用甲苯(5ml)充分振蕩混合物30秒。實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)此處理可從水相取出＞90％的[14C]雌酮和＜0.1％的[3H]雌酮-3-硫酸。取出一部分(2ml)有機(jī)相，蒸發(fā)，通過(guò)閃爍光譜測(cè)定法測(cè)定殘留物的3H和14C含量。從得到的3H計(jì)數(shù)(根據(jù)所用的培養(yǎng)基和有機(jī)相的體積以及所添加的[14C]雌酮的回收率修正)和底物的比活計(jì)算被水解的雌酮-3-硫酸的質(zhì)量。用于測(cè)定STS活性的動(dòng)物測(cè)定模型(方案3)體內(nèi)抑制雌酮硫酸酯酶活性用動(dòng)物模型尤其是切除卵巢的大鼠可研究本發(fā)明化合物。在該模型中雌激素化合物(oestrogeniccompound)刺激子宮發(fā)育。將化合物(0.1mg/Kg/天，共5天)經(jīng)口給予大鼠，另一組動(dòng)物僅接受溶媒(丙二醇)。在研究結(jié)束時(shí)得到肝組織樣品，用硫酸3H雌酮作為底物如前述(參見(jiàn)PCT/GB95/02638)測(cè)定雌酮硫酸酯酶活性。用于測(cè)定雌激素活性的動(dòng)物測(cè)定模型(方案4)用動(dòng)物模型尤其是切除卵巢的大鼠可研究本發(fā)明化合物。在該模型中雌激素化合物刺激子宮發(fā)育。將化合物(0.1mg/Kg/天，共5天)經(jīng)口給予大鼠，另一組動(dòng)物僅接受溶媒(丙二醇)。在研究結(jié)束時(shí)得到子宮，稱重，用子宮重量/總體重×100來(lái)表示結(jié)果。對(duì)子宮發(fā)育無(wú)顯著作用的化合物無(wú)雌激素作用。用于測(cè)定STS活性的生物技術(shù)測(cè)定法(方案5)化合物抑制雌酮硫酸酯酶活性的能力也可用氨基酸序列或編碼STS的核苷酸序列或其活性片段、其衍生物、其同源物或其變體，以例如以高通量篩選來(lái)評(píng)估。用于其實(shí)施的這樣的測(cè)定和方法教導(dǎo)于WO03/045925中，其在此引作參考。在一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及鑒別選擇性調(diào)節(jié)STS的作用劑(agent)的方法，所述化合物具有式(I)。用JEG3細(xì)胞測(cè)定芳香化酶活性的測(cè)定法(方案6)在得自ATCC的JEG3絨膜癌細(xì)胞中測(cè)量芳香化酶活性。該細(xì)胞系具有顯著的芳香化酶活性，廣泛用于研究對(duì)人芳香化酶活性的控制(Bhatnager等，SteroidBiochem.Molec.Biol.2001，76199-202)。在含有20mMHEPES、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、非必需氨基酸和0.075％碳酸氫鈉的極限必需培養(yǎng)基(MEM，F(xiàn)lowLaboratories，Irvine，Scotland)中維持細(xì)胞。在3個(gè)重復(fù)的25cm2的組織培養(yǎng)瓶中用Earle氏平衡鹽溶液(EBSS，來(lái)自ICNFlow，HighWycombe，U.K.)洗滌完整的單層JEG3細(xì)胞，與[1β-3H]雄烯二酮(2-5nM，26Ci/mmol，NewEnglandNuclear，Boston，MA，USA)和10pm-10μM范圍內(nèi)的抑制劑溫育30分鐘。在芳香化酶反應(yīng)期間，3H2O被釋放，3H2O可用液體閃爍光度計(jì)(Beckman-Coulter，HighWycombe，Bucks.UK)定量。這種釋放3H2O的方法一直被廣泛用于測(cè)量芳香化酶活性(Newton等，J.SteroidBiochem.1986，241033-1039)。在用Zaponin處理細(xì)胞單層后，用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)定每瓶中細(xì)胞核的數(shù)量。芳香化酶活性結(jié)果以106個(gè)細(xì)胞計(jì)算的溫育期間(30分鐘)形成的產(chǎn)物的均值±1S.D.來(lái)表示，對(duì)于表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的值，以相對(duì)于不含芳香化酶抑制劑的溫育物的降低(抑制)百分率來(lái)表示。用不成對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。治療如本文所述，本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療至少一種選自以下的病癥或疾病的藥物中的用途(i)多毛癥；(ii)過(guò)量皮脂產(chǎn)生；(iii)良性乳房疾?。?iv)良性卵巢疾?。?v)多囊性卵巢?。?vi)能夠通過(guò)恢復(fù)排卵和/或誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育來(lái)治療的女性或雌性不孕或生育力低下；(vii)與過(guò)量雄激素有關(guān)的流產(chǎn)；(viii)良性前列腺增生；(ix)子宮平滑肌瘤；(x)子宮平滑肌肉瘤；(xi)雄激素過(guò)多癥；(xii)功能性卵巢雄激素過(guò)多癥；(xiii)月經(jīng)過(guò)少；和(xiv)脫發(fā)。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療多毛癥的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療過(guò)量皮脂產(chǎn)生的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療良性乳房疾病的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療良性卵巢疾病的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療多囊性卵巢病的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療能夠通過(guò)恢復(fù)排卵和/或誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育來(lái)治療的女性或雌性不孕或生育力低下的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療與過(guò)量雄激素有關(guān)的流產(chǎn)的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療子宮平滑肌瘤的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療子宮平滑肌肉瘤的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療雄激素過(guò)多癥的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療功能性卵巢雄激素過(guò)多癥的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療月經(jīng)過(guò)少的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療脫發(fā)的藥物中的用途。脫發(fā)可發(fā)生在男性或女性患者中。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于誘導(dǎo)排卵的藥物中的用途。本發(fā)明一方面提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于受控的超排卵的藥物中的用途。術(shù)語(yǔ)“治療”包括治愈作用、緩解作用和預(yù)防作用。治療可針對(duì)人類或動(dòng)物，優(yōu)選人類女性或動(dòng)物雌性，優(yōu)選人類女性。藥物組合物本發(fā)明一方面提供藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和任選的藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑(包括其組合)。藥物組合物可以人藥或獸藥用于人或動(dòng)物，其通常應(yīng)包含藥學(xué)上可接受稀釋劑、載體或賦形劑中的任一種或多種。用于治療用途的可接受載體或稀釋劑為藥物領(lǐng)域所熟知，其闡述于例如Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.(A.R.Gennaro編輯.1985)中。藥用載體、賦形劑或稀釋劑的選擇根據(jù)計(jì)劃的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐來(lái)進(jìn)行。藥物組合物可包含作為載體、賦形劑或稀釋劑的、或除載體、賦形劑或稀釋劑之外的、任何合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、包衣劑、增溶劑。藥物組合物中可提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料和甚至是矯味劑。防腐劑實(shí)例包括苯甲酸鈉、山梨酸和對(duì)羥基苯甲酸酯。也可使用抗氧化劑和懸浮劑。視不同的給藥系統(tǒng)可有不同的組合物/制劑需求。例如，可將本發(fā)明藥物組合物調(diào)配為用微型泵或通過(guò)粘膜途徑來(lái)遞送，例如作為鼻腔噴霧劑或吸入氣霧劑或可攝入溶液劑(ingestablesolution)，或通過(guò)胃腸外遞送，其中組合物調(diào)配為可注射形式，例如通過(guò)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下途徑遞送?；蛘?，制劑可設(shè)計(jì)為通過(guò)兩種途徑給予。若作用劑可經(jīng)過(guò)胃腸道粘膜來(lái)粘膜遞送，則其應(yīng)該在經(jīng)過(guò)胃腸道期間能保持穩(wěn)定；例如，其應(yīng)該抵抗蛋白水解降解，在酸性pH穩(wěn)定，能抵抗膽汁的去污劑作用。若合適藥物組合物可通過(guò)吸入、以栓劑或陰道栓形式給予，以洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑或粉劑形式局部給予，借助皮膚貼劑局部給予，以含有賦形劑例如淀粉或乳糖的片劑形式，或單獨(dú)或與賦形劑混合的膠囊劑或ovules形式，或以含有矯味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑形式經(jīng)口給予，或其可胃腸外注射，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。對(duì)于胃腸外給予，最好以無(wú)菌水性溶液劑形式使用組合物，其可含有其它物質(zhì)，例如足量的鹽或單糖，以使溶液與血液等滲。對(duì)于口腔含化或舌下給予，可以片劑或錠劑形式給予組合物，其可以常規(guī)方式調(diào)配。聯(lián)合藥物本發(fā)明化合物可與一種或多種其它活性劑(例如一種或多種其它藥物活性劑)聯(lián)合應(yīng)用。舉例而言，本發(fā)明化合物可與其它STS抑制劑和/或其它抑制劑例如芳香化酶抑制劑(例如4-羥基雄烯二酮(4-OHA))和/或類固醇例如天然存在的神經(jīng)甾體硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)和硫酸孕烯諾龍(PS)和/或其它結(jié)構(gòu)上相似的有機(jī)化合物聯(lián)合應(yīng)用。其它STS抑制劑的實(shí)例可在上述參考資料中找到。例如，用于本發(fā)明的STS抑制劑包括EMATE和2-乙基17-脫氧化合物和2-甲氧基17-脫氧化合物之一或二者，它們與本文所提供的化合物5類似。另外或作為選擇，可將本發(fā)明化合物與生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(“BRM”)包括細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑、生長(zhǎng)因子、造血調(diào)節(jié)因子、集落刺激因子、趨化因子、溶血因子和溶血栓因子、細(xì)胞表面受體、配體、白細(xì)胞粘附分子、單克隆抗體、預(yù)防性疫苗和治療性疫苗、激素、胞外基質(zhì)成分、纖連蛋白等等。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑為細(xì)胞因子。細(xì)胞因子的實(shí)例包括白細(xì)胞介素(IL)，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-19；腫瘤壞死因子(TNF)，例如TNF-α；干擾素α、β和γ；TGF-β。對(duì)于某些應(yīng)用，優(yōu)選細(xì)胞因子為腫瘤壞死因子(TNF)。對(duì)于某些應(yīng)用，TNF可為任一種類型的TNF，例如TNF-α、TNF-β，包括其衍生物或混合物。更優(yōu)選細(xì)胞因子為TNF-α。在本領(lǐng)域中可找到關(guān)于TNF的教導(dǎo)，例如WO-A-98/08870和WO-A-98/13348。給藥通常，醫(yī)生將決定最適用于個(gè)體受治療者的實(shí)際的劑量，其應(yīng)視具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而定。以下劑量為一般病例的舉例。當(dāng)然應(yīng)該有更高或更低劑量范圍的個(gè)別情況。本發(fā)明組合物可通過(guò)直接注射給予。組合物可調(diào)配用于胃腸外、粘膜、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)或透皮給予。視需要可以0.01-30mg/kg體重的劑量來(lái)給予作用劑，例如0.01-10mg/kg體重，例如0.01-2mg/kg體重，例如0.05-2mg/kg體重，例如0.01-1mg/kg體重，例如0.05-0.5mg/kg體重，例如0.05-0.3mg/kg體重，例如0.07-0.3mg/kg體重。進(jìn)一步舉例說(shuō)明，本發(fā)明作用劑可按每天1-4次的方案來(lái)給予，優(yōu)選每天一次或兩次。對(duì)任一具體患者，具體的給藥水平和給藥頻率可變化，其應(yīng)視多種因素而定，所述因素包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)合、具體病癥的嚴(yán)重程度和受治療對(duì)象正經(jīng)歷的治療。除了常規(guī)給藥方式外，其如上所述，術(shù)語(yǔ)“給予”也包括通過(guò)諸如脂質(zhì)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、脂轉(zhuǎn)染試劑(lipofectin)、陽(yáng)離子型表面兩親物(cationicfacialamphiphiles)(CFA)和其組合等技術(shù)來(lái)遞送。用于這樣的遞送機(jī)制的途徑包括但不限于粘膜、鼻腔、經(jīng)口、胃腸外、胃腸道、局部或舌下途徑。術(shù)語(yǔ)“給予”包括但不限于通過(guò)粘膜途徑遞送，例如作為鼻腔噴霧劑或吸入氣霧劑或作為可攝入溶液劑遞送；通過(guò)胃腸外途徑遞送，其中通過(guò)可注射形式，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑遞送。因此，為了給予藥物，本發(fā)明STS抑制劑可以任何合適的方式用常規(guī)藥物調(diào)配技術(shù)和藥物載體、輔助劑、賦形劑、稀釋劑等等來(lái)調(diào)配，通常用于胃腸外給予。對(duì)于平均(70Kg)體重患者，大約有效劑量率可在1-1000mg/天的范圍內(nèi)，例如10-900mg/天，或甚至100-800mg/天，其視所述化合物的個(gè)體活性而定。對(duì)于優(yōu)選和更有活性的化合物，更通常的劑量率應(yīng)在200-800mg/天，更優(yōu)選200-500mg/天，最優(yōu)選200-250mg/天。其可以單劑量方案、分次劑量方案和/或多劑量方案持續(xù)數(shù)天給予。對(duì)于口服給藥，其可調(diào)配為每單位劑量含有100-500mg化合物的片劑、膠囊劑、溶液劑或混懸劑。可作為選擇并優(yōu)選將化合物以合適的胃腸外給藥用載體調(diào)配用于胃腸外給予，并提供200-800mg范圍內(nèi)的單日劑量率，優(yōu)選200-500，更優(yōu)選200-250mg。然而，這樣的有效日劑量將視活性組分固有的活性和患者的體重而變化，這樣的變化在醫(yī)生的技術(shù)和判斷能力范圍內(nèi)。化合物制備通過(guò)使合適的醇與合適的氯化物反應(yīng)可制備本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明氨基磺酸酯化合物可通過(guò)使合適的醇與合適的式R7R8NSO2Cl氨磺酰氯反應(yīng)來(lái)制備。實(shí)施所述反應(yīng)的典型條件如下。將氫化鈉和氨磺酰氯于0℃加入到存于無(wú)水二甲基甲酰胺中的攪拌的醇溶液中。隨后，讓反應(yīng)物升溫到室溫，在此繼續(xù)再攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷的碳酸氫鈉飽和溶液中，用二氯甲烷萃取得到的水相。經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取物。過(guò)濾，接著真空蒸發(fā)溶劑，與甲苯共蒸發(fā)，得到粗殘留物，其通過(guò)快速色譜進(jìn)一步純化。若合適優(yōu)選在與氨磺酰氯反應(yīng)之前使醇衍生化。若需要，用已知方式保護(hù)醇上的官能團(tuán)，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)除去一個(gè)或多個(gè)所述保護(hù)基。優(yōu)選按照Page等(1990Tetrahedron46；2059-2068)的教導(dǎo)制備所述氨基磺酸酯化合物。通過(guò)適當(dāng)結(jié)合Page等(1990Tetrahedron46；2059-2068)和PCT/GB92/01586的教導(dǎo)可制備所述膦酸酯化合物。通過(guò)適當(dāng)采用Page等(1990Tetrahedron46；2059-2068)和PCT/GB92/01586的教導(dǎo)可制備所述磺酸酯化合物。通過(guò)適當(dāng)采用Page等(1990Tetrahedron46；2059-2068)和PCT/GB91/00270的教導(dǎo)可制備所述硫代膦酸酯化合物。優(yōu)選制劑也在下文中給出。概述總之，本發(fā)明提供用作類固醇硫酸酯酶抑制劑和/或芳香化酶抑制劑和/或細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑和/或細(xì)胞周期和/或細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的新穎化合物以及含有上述化合物的藥物組合物。實(shí)施例現(xiàn)在將僅參考附圖舉例更詳盡地闡述本發(fā)明，在附圖中圖1所示為概略流程；圖2所示為圖表；圖3所示為圖表；圖4所示為圖表；圖5所示為圖表；圖6所示為圖表；圖7所示為圖表；圖8所示為圖表；圖9所示為圖表；和圖10所示為圖表?，F(xiàn)在將僅通過(guò)舉例來(lái)闡述本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解，所述實(shí)施例也提供了本發(fā)明的優(yōu)選化合物，以及用于制備上述化合物的優(yōu)選途徑和在制備上述化合物中有用的中間體?；衔镏苽浒凑誛O97/30041教導(dǎo)來(lái)制備化合物STX64(以下所示)。生物學(xué)數(shù)據(jù)用于測(cè)定雄烯二酮、睪酮、E1和E2的測(cè)定法為Wang等(2005，Recombinantcellultra-sensitivebioassayformeasurementsofestrogensinpostmenopausalwomen(用于測(cè)量絕經(jīng)后婦女的雄激素的重組細(xì)胞超靈敏性生物測(cè)定).JClinEndocrinolMetab(正在出版中))的氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法。實(shí)施例1-I期試驗(yàn)在I期試驗(yàn)中，在試驗(yàn)的第一天以單試驗(yàn)劑量經(jīng)口給予STX64(5mg或20mg)。24小時(shí)(24h)后采取血液樣品以評(píng)估外周血淋巴細(xì)胞(PBL)中的STS活性，也測(cè)量類固醇激素的濃度。在試驗(yàn)的第8天，患者接受每天給藥，共5天，且在第12天(D12)這一階段結(jié)束時(shí)另外收集血液樣品。STS和內(nèi)分泌測(cè)量在從用真空采血管(vacutainer)采集的10ml血液中分離的PBL中測(cè)量STS活性。用磷酸緩沖鹽/TritonX-100溶解細(xì)胞中的酶，用生理學(xué)(2-3nM)底物濃度的硫酸3H雌酮[3H-E1S]經(jīng)20h時(shí)間測(cè)量STS活性。測(cè)量下列類固醇的血清濃度1.硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)DCL試劑盒2.脫氫表雄酮(DHEA)DCL試劑盒3.雄烯二酮}SFBCTaylor，PrincetonNJ，用氣4.睪酮(T)}相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定法(5，6)5.雌酮(E1)}6.雌二醇(E2)}結(jié)果STS活性在試驗(yàn)給藥24小時(shí)后和在試驗(yàn)的第12天，根據(jù)在PBL中的測(cè)量，STS活性幾乎完全受到抑制(圖2)。該發(fā)現(xiàn)證明STX64為在人類中有活性的非常有效的STS抑制劑。內(nèi)分泌參數(shù)雄烯二酮(圖3)和睪酮(圖4)的血清濃度測(cè)量出乎意料地顯示，在給予STX64后24小時(shí)和第12天的時(shí)間點(diǎn)，濃度顯著降低。雄烯二酮和睪酮血清濃度的降低導(dǎo)致E1和E2血清濃度顯著降低(分別見(jiàn)圖5和6)。顯著性抑制STS活性導(dǎo)致雄烯二酮和睪酮的血清濃度顯著降低這一發(fā)現(xiàn)很出人意料。如前所述，通常認(rèn)為雄烯二酮直接由腎上腺皮質(zhì)分泌。實(shí)際上，從本研究的結(jié)果來(lái)看，高達(dá)幾乎90％的雄烯二酮可能來(lái)源于DHEAS。DHEAS向DHEA的轉(zhuǎn)化受到STX64的抑制。因?yàn)樵谂灾行巯┒切纬蒃1和睪酮的主要底物，所以抑制DHEAS水解則導(dǎo)致這些類固醇的血清濃度顯著降低。E1和睪酮二者都可轉(zhuǎn)化為E2(分別通過(guò)芳香化酶和17βHSD1酶復(fù)合物)。因此，E1和睪酮產(chǎn)生的減少導(dǎo)致E2的血清濃度顯著降低，正如本研究所發(fā)現(xiàn)的。圖7和8所示為用類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑STX64治療的患者中雄烯二酮(Adione)和睪酮(Testo)的血漿濃度(PC)。在首次一劑給藥之前(Pre)和之后24小時(shí)(24h)采集血液樣品用于血清Adione和Testo濃度分析。在首次給藥后一周(PreCyc1)和每日給藥5天后(D5+8h)再采集血液樣品。結(jié)果表明，給予STS抑制劑導(dǎo)致血清Adione濃度顯著降低。在第一周期(Cyc1)開(kāi)始之前可出現(xiàn)某些恢復(fù)，但在每日給藥5天后再發(fā)生Adione濃度降低。因?yàn)椴G酮濃度低得多，所以用不同的標(biāo)尺重新作圖(圖8)，其中STS抑制劑對(duì)Testo血清濃度的作用清晰可見(jiàn)。圖9和10分別對(duì)應(yīng)于圖7和8，但是針對(duì)不同的患者。如在5mg和20mg兩種劑量情況下對(duì)外周血淋巴細(xì)胞所測(cè)量，STX64引起類固醇硫酸酯酶(STS)活性超過(guò)90％被抑制。抑制STS應(yīng)該導(dǎo)致阻止硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)水解為脫氫表雄酮(DHEA)。如圖11(i)所示，發(fā)現(xiàn)原因是STX64在5mg和20mg兩種劑量時(shí)導(dǎo)致DHEAS∶DHEA(在圖中表示為DS∶D)比率顯著增加。出乎意料的是如圖11(ii)和11(iii)所示，抑制STS活性導(dǎo)致雄烯二酮和睪酮血清濃度顯著降低。實(shí)施例2-在男性志愿者中的抑制圖12所示為在男性志愿者受治療者中的研究結(jié)果，志愿者接受40mg的有效STS抑制劑-雌酮-3-O-氨基磺酸(EMATE)。該研究證明了，STS活性在該受治療者中幾乎完全被抑制，別人反映在硫酸雌酮(E1S)與雌酮(E1)比率顯著增加。給予STS抑制劑EMATE也導(dǎo)致持續(xù)高達(dá)15天的雄烯二酮血漿濃度顯著降低(20-30％)。這一發(fā)現(xiàn)表明，在男性中給予STS抑制劑可用于降低雄烯二酮血漿濃度。因?yàn)樵谀承┙M織(例如皮膚)中雄烯二酮是形成睪酮的一種重要底物，所以給予STS抑制劑可能是降低睪酮組織濃度的新穎的方式。參考文獻(xiàn)1.Reed等(1979).Theconversionofandrostenedionetooestroneandproductionofoestroneinpostmenopausalwomenwithendometrialcancer(患有子宮內(nèi)膜癌的絕經(jīng)后婦女中雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮并產(chǎn)生雌酮).JournalofSteroidBiochemistry11905-911。2.Reed等(1989).Insituoestronesynthesisinnormalbreastandbreasttumourtissue；effectoftreatmentwith4-hydroxyandrostenedione(正常乳腺和乳腺腫瘤組織中的原位雌酮合成；用4-羥基雄烯二酮治療的效果).InternationalJournalofCancer，44233-237。3.Lonning(2004).Aromataseinhibitorsinbreastcancer(乳癌中的芳香化酶抑制劑).Endocrine-RelatedCancer11179-189。4.Siiteri等(1980).Adrenalandrogenmetabolismandconversioninhumans(人體中腎上腺雄激素代謝和轉(zhuǎn)化).載于AdrenalAndrogens(Genazzeni等編輯).RavenPress，NY，pp190-113。5.Sundaram等(2003).AcombinedGC/MS/MSandLC/MS/MSbioanalyticalmethodforthequantificationofestradiol，estrone，estrone-sulfate，testosteroneandandrostenedione(用于量化雌二醇、雌酮、硫酸雌酮、睪酮和雄烯二酮的聯(lián)合GC/MS/MS和LC/MS/MS生物分析法).51stASMSconferenceonmassspectrometryandalliedtopics.Montreal，Canada。6.Wang等(2005).Recombinantcellultra-sensitivebioassayformeasurementsofestrogensinpostmenopausalwomen(用于測(cè)量絕經(jīng)后婦女的雌激素的重組細(xì)胞超靈敏性生物測(cè)定).JClinEndocrinolMetab(出版中)。上面說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物和專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖艘鲄⒖?。不偏離本發(fā)明的范圍和精神的本發(fā)明的各種修改和變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)。盡管已經(jīng)結(jié)合具體優(yōu)選實(shí)施方案來(lái)闡述本發(fā)明，但應(yīng)該理解，所要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)該不適當(dāng)?shù)鼐窒抻谶@樣的具體實(shí)施方案。事實(shí)上，對(duì)于化學(xué)、生物學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的對(duì)所闡述的用于實(shí)施本發(fā)明的方式的各種修改，將落在以下權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的藥物中的用途。2.權(quán)利要求1的用途，用于抑制從硫酸脫氫表雄酮體內(nèi)合成雄烯二酮和睪酮中的至少一種。3.權(quán)利要求1或2的用途，用于在腎上腺皮質(zhì)周圍組織中抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。4.權(quán)利要求1、2或3的用途，用于在腺組織中抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種的體內(nèi)合成。5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，用于抑制雄烯二酮的體內(nèi)合成。6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，用于抑制睪酮的體內(nèi)合成。7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，用于抑制雄烯二酮和睪酮的體內(nèi)合成。8.能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療與雄烯二酮和睪酮中至少一種的有害水平有關(guān)的病癥或疾病的藥物中的用途。9.權(quán)利要求8的用途，用于治療與有害水平的雄烯二酮有關(guān)的病癥或疾病。10.權(quán)利要求8的用途，用于治療與有害水平的睪酮有關(guān)的病癥或疾病。11.權(quán)利要求8的用途，用于治療與有害水平的雄烯二酮和睪酮有關(guān)的病癥或疾病。12.權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的用途，其中所述有害水平為過(guò)量水平。13.能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于治療至少一種選自以下的病癥或疾病的藥物中的用途(i)多毛癥；(ii)過(guò)量皮脂產(chǎn)生；(iii)良性乳房疾??；(iv)良性卵巢疾??；(v)多囊性卵巢??；(vi)能夠通過(guò)恢復(fù)排卵和/或誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育治療的女性或雌性不孕或生育力低下；(vii)與過(guò)量雄激素有關(guān)的流產(chǎn)；(viii)良性前列腺增生；(ix)子宮平滑肌瘤；(x)子宮平滑肌肉瘤；(xi)雄激素過(guò)多癥；(xii)功能性卵巢雄激素過(guò)多癥；(xiii)月經(jīng)過(guò)少；和(xiv)脫發(fā)。14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物包含氨基磺酸酯基。15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中化合物為式(A)化合物其中R1-R6獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基、氨基磺酸酯、烷基和其取代的變體或其鹽；但其中R1-R6中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基，其中X選自O(shè)、NR9和CR10R11，其中R9選自H和“烴”基，其中R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基和“烴”基。16.權(quán)利要求15的用途，其中R1-R6中的兩個(gè)或更多個(gè)連接在一起形成另外的環(huán)結(jié)構(gòu)。17.權(quán)利要求15或16的用途，其中X為O。18.權(quán)利要求15、16或17的用途，其中R1-R6獨(dú)立選自H、烷基和鹵代烷基。19.權(quán)利要求18的用途，其中R1-R6獨(dú)立選自H、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。20.權(quán)利要求18的用途，其中R1-R6獨(dú)立選自H、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基。21.權(quán)利要求18的用途，其中R1-R6獨(dú)立選自H、甲基和鹵代甲基。22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物為式(C)化合物其中R3-R6獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基、氨基磺酸酯、烷基和其取代的變體或其鹽；但其中R3-R6中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基，其中n為3-14。23.權(quán)利要求22的用途，其中n為3-10。24.權(quán)利要求22的用途，其中n為5。25.權(quán)利要求15-24中任一項(xiàng)的用途，其中R6為氨基磺酸酯基。26.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物選自下式化合物其中R3-R6獨(dú)立選自H、鹵代基、羥基、氨基磺酸酯、烷基和其取代的變體或其鹽；但其中R3-R6中的至少一個(gè)為氨基磺酸酯基。27.權(quán)利要求14-26中任一項(xiàng)的用途，其中所述氨基磺酸酯基具有下式其中R7和R8獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基、?；头蓟蚱浣M合，或共同代表亞烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基或烯基或其中每一個(gè)或任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)。28.權(quán)利要求27的用途，其中R7和R8中的至少一個(gè)為H。29.權(quán)利要求27的用途，其中R7和R8各自為H。30.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物選自下式化合物31.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物為32.參照實(shí)施例的基本上如上文所述的用途。全文摘要本發(fā)明提供能夠抑制類固醇硫酸脂酶(E.C.3.1.6.2)的化合物在制備用于抑制雄烯二酮和睪酮中至少一種之體內(nèi)合成的用途，所述藥物其中可用于治療多毛癥、過(guò)量皮脂產(chǎn)生、良性乳房疾病、良性卵巢疾病、多囊性卵巢病和女性或雌性不孕或生育力低下。文檔編號(hào)A61P5/00GK101247803SQ200680028240公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年5月31日優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日發(fā)明者M(jìn)·J·里德,A·普羅希特,L·W·L·伍,B·V·L·波特申請(qǐng)人:斯特里克斯有限公司