專利名稱：Hiv-1蛋白酶抑制劑的制作方法
HIV-1蛋白酶抑制劑
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2005年6月22日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列No. 60/693,134的優(yōu)先權(quán)，其明確在此引入作為參考。
政府支持
本發(fā)明在NIH/NIAID提供的支持下(授權(quán)No. POl GM 066524 )進(jìn) 行；因此，政府可以具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
蛋白酶抑制劑(PIs)是用于治療患有人類免疫缺陷性病毒(HIV) 的患者的有效抗逆轉(zhuǎn)錄藥物。在國際AIDS協(xié)會(huì)-USA (IAS-USA)和美 國健康和公共事業(yè)部門(DHHS)的指導(dǎo)原則中，幾種已知的PIs已經(jīng) 被推薦為患者的"優(yōu)選治療制度"部分。然而，由于病毒的突變，這些 藥物的使用有時(shí)與不可逆的HIV抗性的發(fā)展存在聯(lián)系。
HIV-1蛋白酶抑制劑的發(fā)展被認(rèn)為是結(jié)構(gòu)-基于藥物設(shè)計(jì)的主要成 就；事實(shí)上，已知的蛋白酶抑制劑通常被認(rèn)為是當(dāng)前可以獲得的治療 AIDS的最有效藥物。這些試劑通常與其它試劑聯(lián)用以建立高效的抗逆 轉(zhuǎn)錄療法(HAART)，自從約1995年以來，其導(dǎo)致AIDS的死亡率大約 下降三倍。盡管存在這些顯著的成功，仍然需要非常關(guān)注AIDS的治療， 這主要是由于抵抗當(dāng)前治療的HIV變種的出現(xiàn)。當(dāng)靶體蛋白中的突變使 得蛋白質(zhì)保持功能，同時(shí)不再被藥物有效抑制時(shí)，耐藥性產(chǎn)生。在HIV-1 蛋白酶的情形中，當(dāng)在即使蛋白酶抑制劑存下，酶能夠在至少九種不同 的位置裂解Gag和Pol多蛋白，使得病毒成熟時(shí)，耐藥性產(chǎn)生。病毒抗 性被認(rèn)為是臨床抗病毒治療失敗的決定性因素?？剐圆《咀兎N在治療的 HIV患者中的相對(duì)快速出現(xiàn)歸因于病毒的高速復(fù)制，結(jié)合由于HIV逆轉(zhuǎn) 錄酶的失真而產(chǎn)生的高固有突變率。此外，當(dāng)前的HIV-1蛋白酶抑制劑 明確設(shè)計(jì)主要用于HIV-1蛋白酶的單個(gè)變體。
開發(fā)不同類別的治療劑不可能充分解決對(duì)蛋白酶抑制刑抵抗的難病毒抹。由此，抗性是其它主要HIV藥物、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類別的主要 臨床難題，和對(duì)更新的、臨床前試劑(比如融合抑制劑)的抗性在培養(yǎng)
中被輕易引起。
由此，對(duì)研究團(tuán)體的挑戰(zhàn)是要研制不易產(chǎn)生藥物抗性和/或?qū)Ξ?dāng)前蛋
白酶抵抗hiv-i分離體更為有效的藥物，例如mv-蛋白酶抑制劑。本 發(fā)明通過集合臨床資料、體外病毒學(xué)、蛋白質(zhì)晶體學(xué)、計(jì)算模型和化學(xué) 設(shè)計(jì)以及高通量化學(xué)作用和化合物篩選致力于解決該挑戰(zhàn)。mv蛋白酶 是特別有吸引力的靶體，因?yàn)閷?duì)其活性的抑制作用在臨床上是有效的； 然而，它可以進(jìn)化從而允許產(chǎn)生給予藥物抗性同時(shí)保持酶功能的多種突 變體。作為初始蛋白酶抑制劑設(shè)計(jì)的基本結(jié)構(gòu)，對(duì)于該蛋白質(zhì)存在極多 的現(xiàn)有技術(shù)知識(shí)。
發(fā)明概述
本發(fā)明基于，至少部分基于新穎的小分子蛋白酶抑制劑(PIs)的發(fā)
現(xiàn)。在此描述了這些抑制劑和制造與使用它們的方法。因?yàn)檫@些抑制劑 不會(huì)突出于基質(zhì)之外結(jié)合蛋白酶上的被膜，因此可以預(yù)期這些抑制劑將 不太可能誘發(fā)抗性林的演變。
在一方面，本發(fā)明的特征在于在此所述的PIs或者其對(duì)映異構(gòu)體、
非對(duì)映異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽，和用于抑制mv蛋白酶的包括藥 物載體和治療有效量的在此所述的pi的藥物組合物。
在另一方面中，本發(fā)明的特征在于通過給藥治療有效量的在此所述
的化合物或者藥物組合物在對(duì)象中治療hiv的方法。在一些實(shí)施方案
中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，例如，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制
劑(NNRTI)，比如依法韋侖(SustivaTM)、奈韋拉平(Viramune )和 地拉韋定(Rescriptor );核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI),比如AZT (齊 多夫定，Retrovir ) /3TC (拉米夫定，EpivirTM )和d4T (司他夫定， ZentTM)/3TC，和d-藥物(ddl[去羥肌苷，VidexTM/VidexECTM], ddC[扎 西他濱，HividTM], d4T);核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，比如替諾福韋 (VireadTM);和融合抑制劑，比如恩夫韋地(FuzeonTM)。在一些實(shí)施
制度的一部分進(jìn)行給^。 ^ 、'"/''發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義。在此描述了用
于本發(fā)明中的方法和物質(zhì)；其它在本領(lǐng)域中已知的適宜方法和物質(zhì)也可 以使用。所述物質(zhì)、方法和實(shí)施例僅僅是例證性的，并不意圖進(jìn)行限制。 所有在此提及的出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容都 在此引入作為參考。在發(fā)生爭執(zhí)時(shí)，本發(fā)明說明書(包括定義)的內(nèi)容為準(zhǔn)。
根據(jù)詳細(xì)說明和附圖
以及根據(jù)權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)
點(diǎn)將是顯而易見的。
附圖簡述
圖la-b描述了選擇的本發(fā)明化合物的可能合成路線。 圖2a-f描述了選擇的式I化合物和相關(guān)的Ki值。 圖3a-d描述了式IlI的選擇化合物。 圖4a-c描述了式I的另外選擇化合物。 圖5描述了式I的另外選擇化合物。 圖6a-k描述了分類的抗HIV藥物。
圖7描述了含[A]羥乙基胺(HEA)核或者[B]羥基亞乙基(HE)核 的蛋白酶抑制劑的合成。要點(diǎn)(a)EtOH， 70°C; ( b ) Na2C03水溶液， CH2Cl2，r.t; ( c ) TFA, CH2C12; (d)Et3N，THF; ( e ) R4X2C〇2H, EDCI, HOBt, DIPEA, 0°C~r. t; (f)H2， Pd/C, MeOH, r. t;和(g)NaHC03 水溶液，EtOAc， 0°C ~r. t。
圖8描述了含氮雜-羥乙胺(氮雜-HEA)核的蛋白酶抑制劑的合成。 要點(diǎn)(a)(CH3)2CHOH，8(TC; ( b )H2, Pd/C， MeOH, r. t; (c)R4X2C02H， EDCI, HOBt, DIPEA, 0。C ~ r. t; (d)TFA， CH2C12;和(e ) R^CC^H, EDCI， HOBt, DIPEA, 0°C~r. t; NaHC03水溶液，EtOAc。
在此所迷的蛋白酶抑制劑利用HIV-1蛋白酶變體序列(在 hivdb.stanford.edu上可以聯(lián)機(jī)得到)和同型二聚的HIV蛋白酶可以容忍 的三維結(jié)構(gòu)的總和進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，從而最優(yōu)化這些意欲避免突變抗性的 HIV-1蛋白酶抑制劑的可能性。最近，已經(jīng)建議利用基于結(jié)構(gòu)的策略， 通過設(shè)計(jì)僅僅與識(shí)別基質(zhì)所需的相同殘基相互作用的抑制劑，降低藥物抗性的可能性。(King, N. M.等人，Chem. Biol. 2004, 11， 1333-1338; 和Prabu-Jeyabalan， M等人,J. Virol. 2003， 77， 1306-1315。)在與基質(zhì) 肽的配合物中的HIV、1蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)分析表明，HIV-1蛋白酶的基 質(zhì)特異性并不基于具體的氨基酸序列，而是基于保持形態(tài)("基質(zhì)被 膜")。(Prabu-Jeyabalan, M.等人，Structure 2002， 10， 369-381。)基質(zhì) 結(jié)構(gòu)與蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)的對(duì)比顯示了抑制劑和結(jié)合在酶上的基質(zhì)的 關(guān)鍵差異。在基質(zhì)的情形中，大多數(shù)保留的氫鍵主要存在于蛋白酶骨架 和基質(zhì)骨架之間。由此，可以確定，抑制劑設(shè)計(jì)用于與相對(duì)保留的殘基 形成氫鍵是重要的，并且優(yōu)選與蛋白酶的骨架原子而不是側(cè)鏈原子。
顯著地，所述新的化合物是結(jié)合在基質(zhì)被膜中心上的竟?fàn)幮砸种?劑，所述基質(zhì)被膜中心是蛋白酶分子的活性部位。然而，新的化合物被 設(shè)計(jì)使得它們不顯著突出于基質(zhì)被膜之外，并且由此降低誘發(fā)逃逸突變 體的可能性。所述新穎的蛋白酶抑制劑可以在敏感哺乳動(dòng)物(例如人類 和某些其它靈長類動(dòng)物)的HIV治療中，并且可以作為單一療法給藥， 或者協(xié)同其它治療劑給藥，例如，作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)制 度的一部分。
本發(fā)明選擇的蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的 一方面涉及式I化合物或者 其藥學(xué)上可接受的鹽
R4
其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地
X,為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;
X2為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;
&為-OH、 -SH或者-NHR;
R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；?；
R2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；
R^為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或<formula>formula see original document page 43</formula>者雜芳烷基；
R4為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳
烷基或者雜芳烷基；
R5為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、
(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷
基或者雜芳烷基；和
在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物； 條件是當(dāng)X!不存在時(shí)；R3不是<formula>formula see original document page 44</formula>
R3A或 、R3A;
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X,不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X2不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 X,不存在和X2不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
&為OH。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中
R2為芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為<formula>formula see original document page 45</formula>
和A!、 A2、 A3、 A4和As獨(dú)立地選自氫、卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基(sulfhydryl )、 亞氨基、酰胺基、膦酸鹽(phosphonate )、亞膦酸鹽(phosphmate )、羰 基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒酋０被?、酮、醛、酯、 雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟曱基和氰基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為<formula>formula see original document page 45</formula>
A,、 A2、 A4和As為氫；和八3為卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、磺 酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為<formula>formula see original document page 45</formula>
A,、 A2、八3和八5為氫；和A4為鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、瞇、烷硫基、磺?；⒋?酰胺基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R3為芳基或者雜芳基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R4為烷基、芳基或者雜芳基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R5為烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(雜環(huán)基) 烷基、芳烷基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R5為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者(雜環(huán)基)烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中Xi不存在；X2不存在；！^為OH; R2為芳烷基；R3為芳基或者雜芳基； R4為烷基、芳基或者雜芳基；和Rs為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者(雜環(huán)基)烷基。本發(fā)明的另一方面涉及式II化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地 X,為不存在或者-O-;R3為烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基； FU為芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和 FU為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基; 條件是當(dāng)X!不存在時(shí)；R3不是<formula>formula see original document page 46</formula>其中r3a為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中x,不存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 r3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R3為芳基或者雜芳基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中fu為烷基、芳基或者雜芳基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R6為烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R6為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者(雜環(huán)基)烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R4為<formula>formula see original document page 48</formula>
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R6為<formula>formula see original document page 48</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X,不存在；和R3為 <formula>formula see original document page 49</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X,不存在；R;為 <formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 Xi不存在；R;為<formula>formula see original document page 51</formula>和r6為
<formula>formula see original document page 51</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R4為<formula>formula see original document page 52</formula>
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中
X!不存在；R3為
<formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula>本發(fā)明的另 一方面涉及選自以下的化合物或者其藥學(xué)上可接受的<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>本發(fā)明的另 一 方面涉及選自以下的化合物或者其藥學(xué)上可接受的:t卜， JUL .<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>本發(fā)明的另一方面涉及選自以下的化合物或者其藥學(xué)上可接受的處本發(fā)明的另一方面涉及式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽:.其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地X!為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;Xz為不存在、-〇-、-S-或者-NR-;&為-OH、 -SH或者-NHR;R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者酰基；R2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；R;為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；FU為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R5為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；籖7為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、 (酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；和在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物； 條件是當(dāng)X!不存在時(shí)；R3不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基.、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X,不存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X2不存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X,不存在；和X2不存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中 &為OH。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中R2為芳烷基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R2為芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中R2為<formula>formula see original document page 63</formula>和A卜A2、 A3、 A4和As獨(dú)立地選自氫、鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰 胺基、膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟曱基和氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R2為<formula>formula see original document page 63</formula>A卜A2、 A4和As為氫；和A3為鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、輕基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷;危基、磺酰基、磺 酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R2為A卜A" A;和A5為氫；和A4為鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺 酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為芳基或者雜芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R4為烷基、芳基或者雜芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
Rs為氫。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R7為
和B" B2、 B3、 B4和Bs獨(dú)立地選自氫、鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、輕基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰 胺基、膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基和氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R7為
B卜B2、 B4和B5為氫；和B3為鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、磺
B5曰4酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟曱基或者氰基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R7為
B!、 B2、 B3和Bs為氫；和B4為卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、
炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、瞇、烷硫基、磺?；?、磺 酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R7為烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(雜環(huán)基)
烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R7為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X,不存在；X2不存在；R,為OH; 112為芳烷基；R3為芳基或者雜芳基； R4為烷基、芳基或者雜芳基；Rs為氫；和R 為烷基、(環(huán)烷基)烷基或
者芳烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及式IV化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地 X,為不存在或者-O-;
R,為烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；
R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷
B5 B4基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和
R7為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或者芳烷基; 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；
和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是
其中R3A為氪、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中 X,不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R3為(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳 基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中 R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基(雜環(huán)基)烷基 或者雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R7為烷基、環(huán)烷基或者(環(huán)烷基)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中 Xi不存在；和R,為(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中X,不存在；R3為(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、
雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R4為
芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基(雜環(huán)基)烷基或者
雜環(huán)基；和R7為烷基、環(huán)烷基或者(環(huán)烷基)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為
0
ch3
O^CH3
,ho ,
H3 丫
NH
、>、、'
H3C 。丫CH3 H
h3c
nh
CH
3,
CX〉
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R4為
/、
0ch3 /、
0、
.〉
H3 0Y.CH3 H3
0^CH3
H3C, 丫、 H H3G一
0ch3
0
H3g; 丫"3 H3C "丫
H3C^^、、'NH H3C^^NH H3C、人.、、NH
C^CH3
p
h3c^3ch3 h3c^3ch3 H3C丫ch3 h CH3 H 3 J 乂 \人、一n'
C OOCH3, 0<、OCH3,
或
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R7為在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X！不存在；和R3為
<formula>formula see original document page 68</formula>，或 Uo
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X,不存在；&為
<formula>formula see original document page 68</formula>
,或 ;和
R4是
<formula>formula see original document page 68</formula>
或
<formula>formula see original document page 68</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X|不存在；R3為
<formula>formula see original document page 69</formula>或
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R4為
<formula>formula see original document page 69</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X,不存在；R;為
<formula>formula see original document page 70</formula>或<formula>formula see original document page 70</formula>
本發(fā)明的另 一 方面涉及選自以下的化合物或者其藥學(xué)上可接受的<formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>本發(fā)明的另一方面涉及式V化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽:其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地X!為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;X2為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;R'為-OH、 -SH或者-NHR;R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；?R2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；R3為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；FU為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R5為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、 (酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物；條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是其中R仏為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 X,不存在。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X,為-o-,，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中X2不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 Xi不存在或者為-O-;和X2不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R！為OH。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
和A" A2、 A3、 A4和A5獨(dú)立地選自氫、鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰 胺基、膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟曱基和氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為
A卜A2、八4和八5為氫；和A;為卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、磺 酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為
R2為
& A4<formula>formula see original document page 77</formula>A" A2、 A3和As為氫；和A4為鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、曱硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、磺 酰胺基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R4為(雜環(huán)基)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R5為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 X,不存在或者為-O-; X2不存在；R,為OH; R2為芳烷基；R3為雜環(huán)基； R4為烷基、芳基或者雜芳基；和Rs為烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及式VI化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
VI
其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地
X,為不存在或者-O-; R)為-OH或者掘2;
R;為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳 烷基或者雜芳烷基；
R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是
W i0
R3A或 、R3A;
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷
基或者雜芳烷基；
和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 &為-0H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R!為-NH2。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 X,為-O-。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
&為雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R;為
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中
7X,為-O-;和R3為雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上迷化合物和任何附加定義，其中
Xi為-O-;和R3為<formula>formula see original document page 79</formula>
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R4為雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R6為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 FU為-CH (CH3) 2。
本發(fā)明的另一方面涉及式VII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 79</formula>其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地
X,為不存在、-O-、 -S-或者-NR-; X2為不存在、-O-、 -S-或者-NR-; R,為-OH、 -SH或者-NHR; R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者酰基；
R2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；
R;為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或 者雜芳烷基；
R4為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳
烷基或者雜芳烷基；
R5為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和
在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物； 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；
和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X,不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X2不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X!不存在；和X2不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R,為-OH或者掘2。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R2為
<formula>formula see original document page 81</formula>
和A,、 A2、 A3、 A4和As獨(dú)立地選自氫、鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、 烯基、炔基、環(huán)烷基、幾基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰 胺基、膦酸鹽、亞膦酸鹽、叛基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰 基、磺酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基和氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R2為
<formula>formula see original document page 81</formula>A,、 A2、八4和八5為氬；和八3為卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、輕基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒?酰氨基、酮、眵、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
A卜A2、 A;和A5為氫；和八4為卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、 膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒?酰氨基、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、三氟甲基或者氰基。 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R3為(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R4為(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中 R5為烷基或者芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X,不存在；X2不存在；R,為-OH; &為芳烷基；R3為(酰胺基)烷基 或者雜環(huán)基；R4為(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基；和Rs為烷基或者芳基。 本發(fā)明的另一方面涉及式VIII化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地 Xi為不存在或者-O-;
R3為烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基； R4為芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和 R6為坑基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基; 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；FU不是
其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷
基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
X！不存在。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為(氨基)烷基、(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R4為(氨基)烷基、(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R4為
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R6為烷基或者芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R6為<formula>formula see original document page 83</formula><formula>formula see original document page 84</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物和任何附加定義，其中
R3為
<formula>formula see original document page 84</formula>R4是
或 0^C)GH3;和
R6是
pH3 、CH3或<formula>formula see original document page 84</formula>
本發(fā)明選擇的化合物的合成
蛋白酶抑制劑I-Vin可以利用圖la-b中所示的合成方案進(jìn)行合成。
各個(gè)變量的定義可以如上式i-vm所示。
蛋白酶抑制劑i、 n、 V和VI可以利用圖la (頂部)中所示的合成
方案進(jìn)行制備。如其中所示，環(huán)氧化物，例如，可以以立體選擇的方式
與胺反應(yīng)，從而得到胺2。胺2與磺酰氯或者酰氯反應(yīng)，從而得到3。
脫保護(hù)，隨后與?；确磻?yīng)，例如，得到抑制劑i、 n、 v或者vl
蛋白酶抑制劑III和IV可以利用圖la(底部)中所示的合成方案進(jìn) 行制備。氨基酸5可以利用標(biāo)準(zhǔn)合成方法轉(zhuǎn)化為胺6。與酸反應(yīng)，得到 酰胺7。脫保護(hù)，隨后與酰氯反應(yīng)，得到抑制劑III或者IV。
蛋白酶抑制劑IV可以利用圖lb中的合成方案進(jìn)行制備。如該方案
中所示，環(huán)氧化物，例如，可以與保護(hù)的肼以立體選擇方式反應(yīng)，從而在脫保護(hù)之后得到肼9。肼9與酸反應(yīng)，得到酰胺IO。進(jìn)一步脫保護(hù)， 得到胺ll，隨后與酰氯反應(yīng)，得到抑制劑VII或者VIII。
從圖la和lb中可以看出，抑制劑的R基團(tuán)通過選擇適宜的試劑和 原料進(jìn)行確定。類似地，抑制劑的立體化學(xué)通過選擇適當(dāng)?shù)脑虾驮噭?br> 進(jìn)行確定。
藥物組合物。在此所述的方法包括藥物組合物的制造和用途，所述 藥物組合物包括作為活性成分的在此所述的蛋白酶抑制劑。還包括藥物 組合物自身。這些組合物可以利用與已知的HIV蛋白酶抑制劑相似的給 藥途徑和劑量給藥。
還應(yīng)當(dāng)理解，某些本發(fā)明化合物可以以游離形式存在，用以治療， 或者適當(dāng)時(shí)，為其藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受 的衍生物包括但不限于，藥學(xué)上可接受的鹽、酯、所述酯的鹽，或者前 藥，或者通過給藥至需要的患者、能夠直接或者間接提供為在此所述的
者書t生物。
在此使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些在可靠醫(yī)療判斷范 圍內(nèi)的、能夠用于與人類和低等動(dòng)物的組織接觸而無過度毒性、刺激和 變應(yīng)性反應(yīng)等等的、并且產(chǎn)生合理的益處/危險(xiǎn)比例的鹽。胺、羧酸和其 它類型化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S. M. Berge 等人在J. Pharmaceutical Sciences 1977， 66:1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可 接受的鹽，其在此引入作為參考。所迷鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分 離和純化期間原位得到制備，或者通過使游離堿或者游離酸官能與通常 如下所述的適宜的試劑反應(yīng)單獨(dú)得到制備。例如，游離堿官能可以與適 宜的酸反應(yīng)。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其藥學(xué)上可接受 的鹽可以包括金屬鹽，比如堿金屬鹽，例如鈉或者鉀鹽；和堿土金屬鹽， 例如4丐或者鎂鹽。藥學(xué)上可接受的、無毒酸加成鹽的實(shí)例為與無機(jī)酸形 成的氨基的鹽，所述無機(jī)酸比如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸， 或者與有機(jī)酸形成的氨基的鹽，所述有機(jī)酸比如乙酸、草酸、馬來酸、 酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或者丙二酸，或者通過使用本領(lǐng)域中的其它方 法(比如離子交換作用)得到的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括已二酸 鹽、藻酸鹽、抗壞血酸、天冬氨酸鹽、笨^黃酸鹽、笨甲酸鹽、硫酸氪鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖 酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、 油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、梳酸鹽、過硫酸鹽、3-苯 基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、疏氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽 等等。代表性的堿金屬或者堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣和鎂鹽等等。 其它藥學(xué)上可接受的鹽包括，適當(dāng)時(shí)，使用抗衡離子(比如鹵化物、氫 氧化物、羧酸基、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級(jí)烷基磺酸根和芳基磺 酸根)形成的無毒的銨、季銨和胺陽離子。
另外，在此使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酯"是指體內(nèi)水解的酯， 并且包括那些在人類體內(nèi)輕易斷裂從而產(chǎn)生母體化合物或者其鹽的酯。 適宜的酯的組包括，例如，由藥學(xué)上可接受的脂族羧酸衍生得到的酯， 特別是由烷基羧酸、烯基羧酸、環(huán)烷基羧酸和烷基二羧酸得到的酯，其
中各個(gè)烷基或者烯基部分有利地具有不多于6個(gè)碳原子。具體的酯的實(shí) 例包括曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
此外，在此使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前藥"是指在可靠醫(yī)療判 斷范圍內(nèi)的，適用于與人類或者低等動(dòng)物的組織接觸的，不具有過度毒 性、刺激和變應(yīng)性反應(yīng)，具有合理的益處/危險(xiǎn)比例并且對(duì)于它們預(yù)期應(yīng) 用有效的本發(fā)明化合物的前藥，以及，有可能時(shí)，為本發(fā)明化合物的兩 性離子形式。術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化得到上式母體化合物的 化合物，例如通過在血液中水解。其充分論述提供于T. Higuchi和V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series以及Edward B. Roche主編,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，它們二者都在此引入作為參考。
配制藥物組合物的方法在本領(lǐng)域中是已知的；參見，例如， Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第二十版(Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins， 2000)。藥物組合物一般包括藥學(xué) 上可接受的栽體。在此使用的語言"藥學(xué)上可接受的載體"包括與藥物 給藥相容的鹽水、溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌藥、等滲試劑
86和吸收延遲試劑等等。還可以將輔助的活性化合物結(jié)合入所述組合物 中。藥物組合物一般被配制成與它們預(yù)定的給藥路線相兼容的制劑。給
藥途徑的實(shí)例包括胃腸外給藥，例如通過靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)或者皮下注射；
或者粘膜(例如，通過口服攝入、吸入或者直腸或陰道給藥)給藥。設(shè)
計(jì)用于胃腸外給藥的組合物可以包含以下組分無菌稀釋劑，比如注射 用水、鹽水溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它合成溶 劑；抗菌劑，比如千醇或者羥苯曱酸曱酯；抗氧化劑，比如抗壞血酸或 者亞硫酸氬鈉；螯合劑，比如乙二胺四乙酸；緩沖液，比如乙酸鹽、檸 檬酸鹽或者磷酸鹽和調(diào)節(jié)張力的試劑，比如氯化鈉或者葡萄糖。pH值 可以用酸或者堿調(diào)節(jié)，比如鹽酸或者氬氧化鈉，視情況而定?？梢詫⑽?腸外制劑封裝在由玻璃或者塑料制成的安瓿、 一次性注射器或者多劑量 管形瓶中。
適用于注射應(yīng)用的藥物組合物可以包括用于制備無菌可注射溶液 或者分散液的無菌含水溶液(其中活性成分是水溶性成分)或者分散液 和無菌粉末。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，適宜的栽體包括生理鹽水、抑菌水、 CremophorELTM(BASF， Parsippany， NJ )或者磷酸鹽緩沖鹽水(PBS )。 在所有情形中，所述組合物必須為無菌的和應(yīng)當(dāng)為使得給藥可以經(jīng)注射 管進(jìn)行程度的流體。在制造和存儲(chǔ)條件下它應(yīng)該是穩(wěn)定的，而且必須防 止微生物(比如細(xì)菌和真菌)的污染作用。所迷栽體可以是含有，例如 水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等等)和其適宜 的混合物的溶劑或分散液介質(zhì)。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以通過以下方式得到保 持，例如，通過使用包衣(比如卯磷脂)、在使用分散體的情形中通過 保持所需的粒徑和通過使用表面活性劑。對(duì)微生物作用的預(yù)防可以通過 加入多種抗菌和抗真菌劑得到確保，比如加入帕拉貝、氯代丁醇、苯酚、 抗壞血酸、硫柳汞等等。在多種情形中，優(yōu)選在組合物中包含等滲試劑， 例如糖、多元醇(比如甘露醇、山梨醇)和/或氯化鈉。可注射組合物的
和凝膠)得到產(chǎn)生。
無菌可注射液劑可以通過將所需量的活性化合物摻入在適當(dāng)?shù)娜?劑(根據(jù)需要，與一種或者多種上迷列舉成分的組合)中得到制備，隨 后進(jìn)行過濾滅菌。通常，分散劑通過將活性化合物摻入含有基本分散介 質(zhì)和以上列舉的那些所需其它成分的無菌載體中得到制備。在用于制備無菌可注射液劑的無菌粉劑的情形中，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷 凍千燥，得到活性成分的粉末加上任何另外期望的其先前無菌過濾的溶
液的成分。
口服組合物通常含有惰性稀釋劑或者可食用載體。為了 口服治療學(xué) 給藥的目的，可以將活性化合物與賦形劑合并并且以片劑、藥片或者膠 嚢，例如，明膠膠囊的形式進(jìn)行使用?？诜M合物還可以使用流體載體 進(jìn)行制備，用作漱口藥?？梢詫⑺帉W(xué)上相容的粘合劑和/或添加劑物質(zhì)作 為一部分包含入組合物中。片劑、丸劑、膠囊和藥片等等可以含有以下 任何成分或者具有類似性質(zhì)的化合物結(jié)合劑，比如微晶纖維素、黃蓍
樹膠或者凝膠；賦形劑，比如淀粉或者乳糖；崩解劑，比如藻酸、Primogel 或者玉米淀粉；潤滑劑，比如硬脂酸鎂或者Sterotes;助流劑，比如膠 體二氣化硅；甜味劑，比如蔗糖或者糖精；或者增香劑，比如胡椒薄荷 (peppermmt )、水楊酸曱酯或者橙調(diào)味劑。
對(duì)于通過吸入進(jìn)行給藥，所述化合物可以以氣霧噴射的形式從含有 適宜的推進(jìn)劑(例如比如二氧化碳的氣體)或者霧化劑的壓縮容器或者 分散器中遞送。所述方法包括描述在美國專利No. 6,468,798中的那些方 法；其在此引入作為參考。
在此所述的治療學(xué)化合物的系統(tǒng)給藥還可以通過透過粘膜或者透 過皮膚方法進(jìn)行。對(duì)于透過粘膜或者透過皮膚給藥，適于滲透通過障礙 的滲透劑用于制劑中。所述滲透劑通常在本領(lǐng)域中是已知的，并且包括， 例如，對(duì)于透過粘膜給藥，包括洗滌劑、膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生物。透 過粘膜給藥可以通過利用經(jīng)鼻噴劑或者栓劑得到實(shí)現(xiàn)。對(duì)于透過皮膚給 藥，如本領(lǐng)域中通常所知，將活性化合物配制入膏劑、油膏劑、凝膠劑 或者乳膏劑中。所述藥物組合物還可以以栓劑(例如，與常規(guī)的栓劑基 體，比如可可脂及其他甘油酯一起制備)或者用于直腸遞送的保留灌腸 劑的形式制備。
的我體一起2制，、比如，控釋制劑，包括植入片和微嚢密封遞送系統(tǒng)。 可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，比如乙烯-乙酸乙烯共聚物、 聚酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。所述制劑可以利用標(biāo) 準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行制備 所述物質(zhì)還可以商業(yè)得自于Alza Co卬oration和Nova Pharmaceuticals, Inc。還可以將微脂?；鞈覄?包括目標(biāo)為受感染細(xì)胞的微脂粒與病毒抗原的單克隆抗體)用作藥學(xué)上可接受的栽體。它們可 以根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行制備，例如，如美國專利No. 4，522,811中所述;其在此引入作為參考?？梢詫⑺幬锝M合物任選與給藥說明書一起包含在容器、試劑盒、包 裝或者分配器中。試劑盒可以包含一種或者多種在此所述的化合物和/ 或 一種或者多種治療學(xué)化合物和/或用于它們給藥的設(shè)備，例如注射管。本發(fā)明選擇的化合物的生物學(xué)評(píng)價(jià)。HIV蛋白酶抑制劑活性通過熒 光共振能量傳遞(FRET )方法進(jìn)行確定。(Matayoshi, E. D.等人，Science 1990 ， 247 , 954-958 )蛋白酶基質(zhì) (Arg-Glu ( EDANS ) -Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys ( DABCYL ) -Arg )在其兩端用能量 遷移給體(EDANS )和受體(DABCYL)染料進(jìn)行標(biāo)記，從而進(jìn)行FRET。 抑制劑結(jié)合離解常數(shù)(Ki值)通過基于Morrison方程非線性回歸擬合 起始速度與抑制劑濃度的函數(shù)曲線獲得。(Greco， W. R.等人，J. Biol. Chem. 1979， 254, 12104-12109.)所有合成抑制劑對(duì)野生型HIV-1蛋白 酶(Q7K)的活性通過重復(fù)三次進(jìn)行確定。抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和它們的 抑制活性(Ki值)示于附圖中。治療方法。在此描迷的方法包括用于治療或者預(yù)防病毒感染的方 法，例如HIV感染和獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)或者AIDS相關(guān)的 復(fù)合癥狀(ARC)。通常，所迷方法包括將治療有效量的在此描述的蛋 白酶抑制劑給藥至需要其的對(duì)象(例如，人類或者其它靈長類動(dòng)物)或 者確定需要所述(例如)治療的對(duì)象，例如，感染或者確定將感染HIV 的對(duì)象?？赡芨腥綡IV的對(duì)象，例如，在高危險(xiǎn)人群中的人，同樣可以 如在此所述進(jìn)行治療。對(duì)象還包括預(yù)期生產(chǎn)兒童的女性(孕婦)和預(yù)期 治療降低HIV傳遞給兒童的可能性的女性。除了 HIV-1感染之外，還預(yù)期在此所述的方法對(duì)治療或者預(yù)防HIV-2 感染同樣具有益處。在HIV-1病毒中，可以預(yù)期，所述方法將有效對(duì)抗 任何HIV-1抹，比如，組M、 O和N,和亞型A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 I、 J和K及其"循環(huán)重組細(xì)胞形式"或者CRFs。在此所述的化合物 還可以用于治療任何其它病毒感染，其中病毒劑具有可以通過在此所述 的化合物抑制的蛋白酶抑制劑。對(duì)此而言，在此使用的"治療"是指改善HIV感染的至少一種臨床 癥狀或者參數(shù)或者預(yù)防其惡化或者防止HIV例如從母親傳遞給嬰兒。例如，治療可以導(dǎo)致病毒負(fù)載的降低和/或CD4+T細(xì)胞數(shù)目的增加("CD4 計(jì)數(shù)")。當(dāng)對(duì)象已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了病毒負(fù)栽降低和/或CD4計(jì)數(shù)的增加時(shí)，那 么治療還可以包括保持病毒負(fù)栽的降低和/或CD4計(jì)數(shù)的升高，例如， 預(yù)防病毒負(fù)載再生和/或CD4計(jì)數(shù)的降低。這些和其它臨床相關(guān)參數(shù)可 以利用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行測定。例如，病毒負(fù)栽可以，例如，本領(lǐng) 域已知的PCR或者分支DNA ( bDNA )測定進(jìn)行測量。CD4計(jì)數(shù)可以， 例如，利用血液學(xué)DYNAbeadsTM( Dynal Biotech/Invitrogen Corp., Brown Deer, WI )、流式細(xì)胞計(jì)(例如，F(xiàn)ACSCountTM， BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ )或者酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA )方法(參見，例如，Lyamuya 等人，J. Immunol. Methods 195 ( 1-2 ): 103-12 ( 1996); Paxton等人, C!in. Diagn. Lab. I薩畫l. 2( 1 ): ] 04-114(〗995 ); Saah等人Arch. Pathol. Lab. Med. 121( 9 ):960-2( 1997 ); Mwaba等人，Lancet 362 1459-60( 2003 )) 測量。健康的成人和青少年在每立方毫米血液中通常具有至少800個(gè)細(xì) 胞CD4計(jì)數(shù)；CD4計(jì)數(shù)在200以下與嚴(yán)重的疾病危險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)(例如， AIDS相關(guān)的疾病，比如皮膚多發(fā)性出血性肉瘤或者肺孢子蟲肺炎)。當(dāng) 前指導(dǎo)原則提出，當(dāng)CD4計(jì)數(shù)小于約350和/或病毒負(fù)載大于約50,000 時(shí)，應(yīng)當(dāng)開始HIV治療。
"治療有效量，，是足以實(shí)現(xiàn)期望的治療學(xué)效果的量，例如，病毒負(fù) 載的降低和/或CD4+T細(xì)胞數(shù)目的增加。有效量可以分為一次或者多測 給藥、施用或者劑量。組合物的治療有效量可以取決于選擇的組合物。 組合物可以每天給藥一次，每天給藥一次或者多次，和/或每周給藥一次 或者多次，包括每隔一天給藥一次。在某些實(shí)施方案中，組合物將每天 給藥兩次或者三次。熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，某些因素可能影響對(duì)對(duì)象 進(jìn)行有效治療所需的劑量和次數(shù)，包括但不限于疾病或者病癥的嚴(yán)重程 度、先前治療、對(duì)象的一般健康和/或年齡和存在的任何其它征象。用治 療有效量的在此所述的蛋白酶抑制劑對(duì)對(duì)象進(jìn)行的治療可以包括單次 治療或者系列治療。
化合物的則量、毒性和治療效能可以，例如，通過在細(xì)胞培養(yǎng)或者 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)藥物處理進(jìn)行確定，例如，確定LD50 ( 50%試驗(yàn)動(dòng) 物致死的刑量)和ED50 (在50%試驗(yàn)動(dòng)物中治療有效的劑量)。毒性和 治療學(xué)作用之間的劑量比例為治療指數(shù)，可以將其表示為LD50/ED50 的比例。優(yōu)選表現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物。雖然可以使用表現(xiàn)出毒副作用的化合物，但是應(yīng)當(dāng)選擇最小化嚴(yán)重副作用同時(shí)最大化治療效果的劑量
和給藥方案。
由細(xì)胞培養(yǎng)測定法和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于擬定用于人類 的劑量范圍。優(yōu)選包含于所述組合物中的劑量位于幾乎沒有毒性時(shí)的
ED50的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。取決于所使用的劑型和所利用的給藥途徑， 所述劑量可以在此范圍內(nèi)變化。對(duì)于任何使用于本發(fā)明方法中的化合 物，其治療有效劑量范圍可以最初根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)測定進(jìn)行確定。劑量可 以進(jìn)一步在動(dòng)物模型中進(jìn)行確定，從而包括細(xì)胞培養(yǎng)中確定的IC50(即， 實(shí)現(xiàn)半數(shù)最大癥狀抑制作用的測試化合物的濃度)的循環(huán)血漿濃度范 圍。這些信息可以用于確定人類中更精確地有效劑量。血漿中的水平可 以，例如通過高效液相色譜法進(jìn)行測定。在一些實(shí)施方案中，在此所述 的新穎蛋白酶抑制劑的治療有效量為約0.1-10 mg/天，或者約0.3-5 mg/天。
在一些實(shí)施方案中，在此所述的一種或者多種蛋白酶抑制劑可以協(xié) 同一種或者多種其它治療劑一起給藥，例如，作為包含一種或者多種其 它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒試劑的高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)制度的一部分。例 如，所述方法可以包括給藥一種或者多種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
(NNRTI)(比如依法韋侖(Sustiva )、奈韋拉平(Viramune )和地 拉韋定(RescriptorTM))、 8和9-C1 TIBO(tivirapine )、洛韋胺、TMC-125、 dapivirine、 MKC-442、 UC781、 UC 782、卡泊韋林、DPC961、 DPC963、 DPC082、 DPC083、胡桐素A、 SJ-1366、 TSAO、 4"-去氨基TSAO、 MV150 和MV026048;核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI )，比如AZT(齊多夫定， Retrovir ) /3 TC (拉米夫定，Epivir )、恩曲他濱(Emtriva )和d4T
(司他夫定,ZentTM )/3TC和d-藥物(ddl[去羥肌苷，VidexTM/VidexECTM]， ddC[扎西他濱，HividTM〗，d4T )、阿巴卡韋、FTC、 DAPD、 dOTC和DPC 8H;核普酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，比如替諾福韋(Viread )和PMEA;融 合抑制劑,比如恩夫韋地(FuzeonTM )、T20、T1249、5-螺旋和D-肽ADS-J1; 入口抑制劑；共受體結(jié)合抑制劑,比如AMD 3100、 AMD-3465 、 AMD7049、 AMD3451 ( Bicyclams )、 丁AK 779; SHC-C ( SC 125 )、 SHC-D、 PRO-140RT抑制劑，比如膦甲酸和前藥；RNAseH抑制劑，比 如SP1093V和PD126338; 丁AT抑制劑，比如RO-5-3335、 K12和K37; 整合酶抑制別，比如L 708906、 L 731988和S-1360;其它蛋白酶抑制劑，比如安潑那韋和前藥GW908、奈非那韋、沙奎那韋、印地那韋、羅品那 韋、帕利那韋、BMS 186316、阿扎那韋、DPC681、 DPC 684、替拉那 韋、AG1776、莫折那韋、GS3333、 KNI-413、 KNT-272、 L754394、 L756425、 LG-71350、 PD161374、 PD173606、 PD177298、 PD178390、 PD178392、 PNU 140135、 TMCI 14山楂酸和U-140690;糖基化抑制劑，比如栗精 胺、deoxynqjirimycine;或者結(jié)合抑制劑，比如葡聚糖硫酸酯、蘇拉明、 聚陰離子、可溶性CD4、 PRO-542和BMS-806。其它藥物包括那些描述 在http:〃aidsinfo.nih.gov/上的那些藥物，其在此S|入作為參考。
可以與在此所述的一種或者多種試劑一起給藥的其它治療學(xué)試劑 為抑制代謝酶的試劑，例如，細(xì)胞色素P450 (CYP450 )酶的抑制劑。 例如，在此所述的化合物可以同時(shí)或者不同時(shí)與CYP3A4抑制劑(例如 利托那韋)或者CYP2C 19抑制劑、CYP1A2抑制劑、CYP2D6抑制劑 或者CYP2C9抑制劑一起給藥。2C9的示范性抑制劑描述在美國公開 No. 2006.0069042中，其在此引入作為參考。
本發(fā)明化合物還可以聯(lián)合以下藥物一起給藥，免疫調(diào)節(jié)劑(例如， 溴匹立明、抗人類a干擾素抗體、IL-2、蛋氨酸腦啡肽、干擾素a、 HE-2000 和納曲酮)、抗生素(例如，戊烷脒isothiorate)，細(xì)胞因子(例如Th2)， 細(xì)胞因子、趨化因子或者其受體(例如CCR5)或者激素(例如生長激 素)調(diào)節(jié)劑，從而改善、抗衡或者消除HIV感染和它的癥狀。
在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第 二治療劑選自安潑那韋(Agenerase ; APV)、替拉那韋(Aptivus ; TPV)、印地那韋(Crixivan ; IDV )、沙奎那韋(Invirase ; SQV )、羅 品那韋和利托那韋(Kaletra ; LPV )、夫沙那韋(Lexiva ; FPV )、利 托那韋(Norvir ; RTV )、阿扎那韋(Reyataz ; ATZ )、奈非那韋 (Virac印t⑧；NFV)、貝肯那韋和地瑞那韋。
在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第 二治療劑為利托那韋(Kaletra ; LPV )。
在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第 二治療劑選自齊多夫定(AZT; Azidothymidine; Retrovir )、去羥肌苦 (Dideoxy肌芬；ddl; Videx )、扎西他濱(Dideoxycytidine; ddC; Hivid )、 拉米夫定(3TC; Epivir )、司他夫定(2，,3，-二去氫-3，-脫氣胸苷；D4T; Zent )、阿巴卡韋琥珀酸鹽(1592U89琥珀酸鹽；Ziagen ABC )、Combivir (4立米夫定&齊多夫定；(-)-3TC & AZT )和Trizivir (阿 巴卡韋&拉米夫定&齊多夫定；ABC& (-) -3TC&AZTX
在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第 二治療劑選自奈韋拉平(BI-RG-587; Viramune )、地拉韋定(BHAP; U-90152; Rescriptor )和(依法韋侖;D旨-266; Sustiva )。
在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第 二治療劑為丁-20( Fuzeon ;恩夫韋地；DP-178; Pentafuside; GP41 127-162 AA)。
在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第 二治療劑為TMCC1 14或者協(xié)同逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的TMCC1 14。在一些 實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括給藥第二治療劑，其中第二治療劑為 洛匹那韋或者協(xié)同逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的洛匹那韋。
不同制劑的聯(lián)合治療可以同時(shí)、單獨(dú)或者順序給藥。另外地，所述 組合可以以單一制劑給藥，由此活性成分同時(shí)或者單獨(dú)從制劑中釋放。 在此還提供了包含至少兩種在此所述的抑制劑和/或一種或者多種其它 蛋白酶抑制劑和/或其它治療劑的組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化 合物可以與一種或者多種任何抗HIV化合物(例如，那些列于圖6a-k 中的化合物)聯(lián)用?？梢耘c一種或者多種本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它化合 物和聯(lián)合療法的進(jìn)一步論述可以發(fā)現(xiàn)于Yeni， P. G.等人，JAMA2004， 292 ( 2 ), 251-265; Pozniak, A.等人，Business Briefing: Clinical Virology & Infectious Disease 2004, 1-7;和Chittick, G. E.等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006， 1304-1310中；它們都在此引入作為參 考。
定義。所有在此定義和使用的定義都應(yīng)當(dāng)理解為覆蓋詞典定義、引 入作為參考的文獻(xiàn)中的定義和/或定義術(shù)語的常規(guī)含義。
除非另外明確表明，在說明書和權(quán)利要求中使用的不定冠詞"a" 和"an"應(yīng)當(dāng)理解為至少一個(gè)。
術(shù)語"HIV"是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的，是指人類免疫缺陷性 病毒。存在兩種H1V類型HIV-l和HlV-2。存在多種不同的HIV-1林。 HIV-1的林可以區(qū)分為三組"主要的"組M,"外圍的"組O和"新的" 組N。這三組可以表示三種從猿免疫缺陷病毒到人類的單獨(dú)引入。在 M-組中，存在至少十種亞型或者分支例如，分支A、 B、 C、 D、 E、 F、G、 H、 I、 J和K。"分支"是有機(jī)體的組，比如物種，其成員共同具有 源于共同祖先的同源特征。在該申請(qǐng)中對(duì)HIV的任何涉及都包括所有這
些類型和抹。
如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知，"反向病毒"是通過集合DNA中間 體(pro病毒DNA)復(fù)制的雙重陽性-鏈RNA病毒。特別是，通過RNA 病毒受到感染時(shí)，慢病毒基因組通過在各個(gè)反向病毒中被攜帶為蛋白質(zhì) 的病毒編碼逆轉(zhuǎn)錄酶被逆轉(zhuǎn)錄為DNA。然后，病毒DNA擬無規(guī)集合成 感染細(xì)胞的宿主細(xì)胞基因組，形成子細(xì)胞繼承的"原病毒"。反向病毒 基因組含有至少三種基因病毒的核和結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)的gag編碼；逆轉(zhuǎn) 錄酶、蛋白酶和整合酶的ol編碼；和病毒表面蛋白的env編碼。在反向 病毒家族中，HIV被歸類為慢病毒屬，具有與動(dòng)物慢病毒屬相似的遺傳 和形態(tài)學(xué)，比如受感染的貓(貓科動(dòng)物免疫缺陷病毒)、綿羊(綿羊脫 髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒)、山羊(正亮氨酸關(guān)節(jié)炎-腦炎病毒)和非人類靈 長類動(dòng)物(猿免疫缺陷病毒)。
術(shù)語"雜原子"是本領(lǐng)域所認(rèn)可的，是指任何不是碳或者氫的元素 的原子。例證性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
術(shù)語"烷基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且包括飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈 烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團(tuán)、烷基取代的環(huán)烷基基團(tuán)和環(huán) 烷基取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或者支鏈烷基在其骨架上具 有約30個(gè)或者更少個(gè)碳原子(例如，對(duì)于直鏈為對(duì)于支鏈為 C3-C30)，和另外地，約20或者更少個(gè)碳原子。同樣地，環(huán)烷基在它們 的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有約3 約IO個(gè)碳原子，和另外地，在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有約5、 6或者7個(gè)碳。
除非碳原子的數(shù)目另有說明，"低級(jí)烷基"是指如上所定義的烷基， 但是具有1 ~約10個(gè)碳原子，另外地，在它的主鏈結(jié)構(gòu)上具有1 ~約6 個(gè)碳原子。同樣地，"低級(jí)烯基"和"低級(jí)炔基"具有類似的鏈長度。
術(shù)語"芳烷基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指被芳基(例如，芳香基 團(tuán)或者雜芳香基團(tuán))取代的烷基。
術(shù)語"烯基"和"炔基"是本領(lǐng)域所認(rèn)可的，并且是指在長度和可 能的取代上類似于如上所述的烷基，但是分別含有至少一個(gè)雙鍵或者三 鍵的不飽和脂族基團(tuán)。
術(shù)語"芳基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以含有0~4個(gè)雜原子的5-、 6-和7-元單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻 吩、咪唑、嚙唑、噻唑、三唑、P比峻、P比口定、吡。秦、P達(dá)喚和嘧。定等等。 在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基還可以被稱為"芳基雜環(huán)"或者"雜 芳基"。芳環(huán)可以在一個(gè)或者多個(gè)環(huán)位置上被在此所述的取代基取代， 例如卣素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧 基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、膦酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、 羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、磺酰胺、酮、醛、酯、雜環(huán)基、
芳香或者雜芳香部分、-CF3、 -CN等等。術(shù)語"芳基"還包括具有兩個(gè) 或者更多個(gè)環(huán)狀環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或者更多個(gè)碳原子為兩個(gè)相鄰 的環(huán)所共有(所述環(huán)為"稠環(huán)")，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)，例如，另
一個(gè)環(huán)狀環(huán)可以為環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。
術(shù)語鄰、間和對(duì)是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且分別是指1，2-、 1,3-和1,4-二取代的苯。例如，名稱1，2-二甲笨和鄰-二曱苯是同義的。
術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜芳基"或者"雜環(huán)基團(tuán)"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并 且是指3-~約10-元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，另外地3-~約7-元環(huán)，其環(huán)狀結(jié)構(gòu)包括 1 4個(gè)雜原子。雜環(huán)還可以為多環(huán)。雜環(huán)基基團(tuán)包括，例如，噻吩、噻 蒽、呋喃、p比喃、異苯并吹喃、苯并吡喃、卩占p屯、苯氧基咕噸、吡咯、 咪唑、p比哇、異p塞唑、異哺唑、p比。定、p比。秦、嘧。定、峻。秦、中氮茚、異 吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、二氮雜萘、喹 喔啉、喹唑啉、鄰二氮萘、蝶啶、啼唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲 咯啉、吩。秦、吩跳。秦、吩噻。秦、呋咱、吩惡漆、他咯烷、四氫p夫喃、四 氫噻吩、哺、唑、哌啶、哌。秦、嗎啉、內(nèi)酯、比如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮 的內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等等。芳環(huán)可以在一個(gè)或者多個(gè)環(huán)位置上 被如上所述的取代基取代，例如囟素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán) 烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酸鹽、亞膦酸鹽、 羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒酋０?、酮、醛、酉旨、 雜環(huán)基、芳香或者雜芳香部分、-CF3、 -CN等等。
術(shù)語"多環(huán)"或者"多環(huán)基團(tuán)"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指其中兩 個(gè)或者更多個(gè)碳原子為相鄰的環(huán)所共有的兩個(gè)或者更多個(gè)環(huán)(例如，環(huán) 烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，例如，所述環(huán)為"稠環(huán)"。 通過非相鄰原子連接的環(huán)稱為"橋"環(huán) 多環(huán)的各個(gè)環(huán)可以被如上所述 的取代基取代，例如卣素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰胺基、磷酸鹽、亞膦酸鹽、羰基、羧基、 甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、S旨、雜環(huán)基、芳香或者雜芳
香部分、-CF3、 -CN等等。
術(shù)語"碳環(huán)"是本領(lǐng)域所認(rèn)可的，是指其中環(huán)的的各個(gè)原子為碳的 芳香或者非芳香環(huán)。
術(shù)語"硝基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指-N02;術(shù)語"卣素，，是本 領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指-F、 -Cl、 -Br或者-I;術(shù)語"巰基"是本領(lǐng)域認(rèn)可 的，并且是指-SH;術(shù)語"羥基"是指-OH;和術(shù)語"磺酰基"是本領(lǐng)域 認(rèn)可的，并且是指-S02-。"鹵化物"表示鹵素的相應(yīng)陰離子，和"擬鹵 化物"具有Cotton和Wilkinson的"Advanced Inorganic Chemistry" 中 第560頁上所述的定義。
術(shù)語"胺"和"氨基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指未被取代和被取 代的胺，例如，可以由以下通式表示的部分-N (R51 ) (R5。)或者[-N (R50) (R52) (R53) ]+,其中Rso、 R5i、 R52和Rs3各自獨(dú)立地表示氫、 烷基、烯基、-(CH2) m-R6l,或者Rsc)和115|或者Rs2與它們連接的N 原子合起來構(gòu)成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4 8個(gè)原子的雜環(huán)；Rw表示芳基、環(huán) 烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或者多環(huán)；和m為0或者I ~ 8的整數(shù)。在其它實(shí) 施方案中，Rs。和R51 (和任選的R52)各自獨(dú)立地表示氫、烷基、烯基 或者-(CH2) m-R61。由此，術(shù)語"烷基胺"包括如上所定義的胺基，具 有取代或者未被取代的連接在其上的烷基，即Rso和R51中至少之一為 烷基。
術(shù)語"酰胺基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以由以下通式表示的 部分-N (R50) -C (=0) R54,其中Rso如上所定義，和1154表示氫、 烷基、烯基或者-(CH2) m-R61,其中m和R6,如上所定義。
術(shù)語"酰胺基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的氨基取代的羰基，并且包括可以由 以下通式表示的部分-C (=0) N (R5(,) (R5I),其中R5。和Rs,如上所 定義。本發(fā)明酰胺的某些實(shí)施方案將不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。
術(shù)語"烷硫基"是指具有連接在其上的硫基團(tuán)的如上所定義的烷基。 在某些實(shí)施方案中，"烷硫基"部分由-S-烷基、-S-烯基、-s-炔基和-s-(CH2) m-R61中之一表示，其中m和Rw如上所定義。代表性的烷疏基 基團(tuán)包括甲硫基、乙硫基等等。
術(shù)語"羧基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且包括可以由以下通式表示的部
96分-C (=0)-乂50-1155或者-乂50-(: (=0) -R56，其中Xso為一個(gè)鍵或者表示氧或者硫，和R55和R56表示氫、烷基、烯基、-(CH2) m-R6i或者藥學(xué)上可接受的鹽，Rs6表示氫、烷基、烯基或者-(CH2) m-R61,其中m 和R^如上所定義。當(dāng)X5(,為氧和R55或者Rs6不是氫時(shí)，該式表示"酯"。 當(dāng)X50為氧和Rs5如上所定義時(shí)，在此將該部分稱為羧基，和特別是當(dāng)R55為氬時(shí)，該式表示"羧酸"。當(dāng)Xso為氧和R56為氫時(shí)，該式表示"甲酸鹽"。通常，當(dāng)上式的氧原子被硫原子替換時(shí)，該式表示"硫代羰基，，基團(tuán)。當(dāng)X50為硫和R55或者R56不是氫時(shí)，該式表示"硫代酯"。當(dāng)X50 為硫和R56為氫時(shí)，該式表示"硫代羧酸"。當(dāng)Xso為硫和R56為氫時(shí)， 該式表示"硫代甲酸酯"。另一方面，當(dāng)Xso為一個(gè)鍵和R55不是氫時(shí)， 上式表示"酮"基團(tuán)。當(dāng)Xw為一個(gè)鍵和Rss為氫時(shí)，上式表示"醛，，基團(tuán)。術(shù)語"氨基甲酰基"是指-0 (C=0) NRR，，其中R和R，獨(dú)立地為 H、脂族基、芳基或者雜芳基基團(tuán)。 術(shù)語、"氧代"是指羰基氧(K))。術(shù)語"將"和"肝醚"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以由以下通式 表示的部分-C (R75) (=NOR)，其中R"為氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基或者-(CH2) m-R61。當(dāng)R為H時(shí)，該部分為"肟"； 和當(dāng)R為烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或者-(CH2) m-R61 時(shí)，該部分為"肟醚"。術(shù)語"烷氧基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指具有連接在其上的氧自 由基的如上所定義的烷基。代表性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧 基和叔丁氧基等等。"醚"是通過氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。據(jù)此，使得烷 基成醚的烷基取代基為或者類似于烷氧基，比如可以由-O-烷基、-〇-烯 基、-O-炔基、-0- (CH2) m-R6l中之一表示，其中m和R6,如上所述。術(shù)語"磺酸酯"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以由以下通式表示的 部分-S(=0)2OR57,其中Rs7為電子對(duì)、氫、烷基、環(huán)烷基或者芳基。術(shù)語"硫酸酯基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且包括可以由以下通式表示 的部分-OS (=0) 2OR57,其中Rw如上所定義。術(shù)語"磺酰胺基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且包括可以由以下通式表示 的部分-N (R50) -S (=0) 2〇R5r),其中Rso和Rw如上所定義。術(shù)語"氨磺酰"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-S (= ) 2N (R50) (R51),其中Rso和Rst如上所定義。
術(shù)語"磺?；?是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以由以下通式表示的 部分-S (=0) 2R58，其中R化為以下一種氫、烷基、烯基、炔基、 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基。
術(shù)語"亞砜基"是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并且是指可以由以下通式表示的 部分-S(=0)R58，其中Rss如上所定義。
可以對(duì)烯基和炔基進(jìn)行類似的取代，從而形成，例如，氨基烯基、 氨基炔基、酖胺基烯基、酰胺基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代 烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或者炔基。
各個(gè)措詞的表達(dá)，例如烷基、m、 n等等，當(dāng)它在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn) 不止一次時(shí)，它的定義獨(dú)立于在相同結(jié)構(gòu)中其它地方的定義。
縮略語Me、 Et、 Ph、 Tf、 Nf、 Ts和Ms分別表示甲基、乙基、苯 基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺?；?、對(duì)曱笨磺?；图谆酋；?。本領(lǐng)域 普通熟練有機(jī)化學(xué)家使用的縮略語的更全面目錄存在于各巻Journal of Organic Chemistry的第一期上；該列舉一般存在于標(biāo)題為Standard List of Abbreviations的表中。
應(yīng)當(dāng)理解，"取代"或者"被取代"包括所述取代與被取代的原子 和取代基所允許的化合價(jià)相對(duì)應(yīng)和取代導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的隱含條 件，例如，不能自發(fā)的進(jìn)行轉(zhuǎn)化，例如，通過重排、環(huán)化、消除或者其 它反應(yīng)。
術(shù)語"取代的"還預(yù)期包括有機(jī)化合物的所有可被允許的取代基。 在寬泛的方面中，可允許的取代基包括有機(jī)化合物的無環(huán)和環(huán)狀、支鏈 和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳香和非芳香取代基。例證性的取代基包括，
例如，本文以上所述的取代基。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，可允許的取代
基可以為一個(gè)或者多個(gè)，并且可以相同或者不同。基于本發(fā)明的目的， 比如氮的雜原子可以具有氫取代基和/或任何可允許的滿足雜原子化合 價(jià)的在此所述的有機(jī)化合物的取代基。本發(fā)明并不意圖以任何方式受有
機(jī)化合物可允許的取代基的限制u
基于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)Elements, CAS版本，"Handbook of Chemistry and Physics", 67thEd.， 1986-87，內(nèi)封面中的周期表確定。 試驗(yàn)
現(xiàn)在將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行普遍描述，參考以下實(shí)施例，本發(fā)明將得到更輕易了解,
t案的
目的，并不意圖限制本發(fā)明。
實(shí)施例1-含有羥乙基胺(HEA)核的蛋白酶抑制劑的合成
具有羥乙胺(HEA)核電子排列體的設(shè)計(jì)抑制劑可以由市售手性環(huán) 氧化物(1S，2S對(duì)映異構(gòu)體)12開始，在四步驟中進(jìn)行合成。具有多種 伯胺和仲胺的環(huán)氧化物12的開環(huán)提供化合物13。 13與多種磺酰氯的反 應(yīng)給出化合物14。在脫去Boc基團(tuán)保護(hù)基之后，所得胺15與活化羧酸 的(R)或者(S)異構(gòu)體偶聯(lián)，提供設(shè)計(jì)的抑制劑16 (圖7A)。
實(shí)施例2-含有環(huán)狀氨基曱酸酯的蛋白酶抑制劑的合成HE系列
含有羥基亞乙基(HE)電子等排體的蛋白酶抑制劑的合成從核17 的合成開始，核17由L-苯丙氨酸分5步驟獲得。在將R4X2C02H偶聯(lián) 在17上之后，將二千基保護(hù)除去，和將游離的胺19偶聯(lián)在活化的酸上， 從而提供抑制劑20 (圖7B )。
實(shí)施例3-含有環(huán)狀氨基甲酸酯的蛋白酶抑制劑的合成氮雜-HEA
系列
含有氮雜-羥乙胺(氮雜-HEA)電子等排體的蛋白酶抑制劑的合成 示于圖8中。手性環(huán)氧化物(1S,2R對(duì)映異構(gòu)體)21與CBz保護(hù)的肼衍 生物22的環(huán)開放提供化合物23。脫去CBz保護(hù)，隨后與R4X2C02H偶 聯(lián)，給出化合物24。除去Boc保護(hù)和與R3X,C02H偶聯(lián)，提供期望的抑
制劑27。
實(shí)施例4-設(shè)計(jì)的HIV-1蛋白酶抑制劑庫的合成
設(shè)計(jì)的蛋白酶抑制劑庫的合成可以利用在此所述的 一般反應(yīng)方案
進(jìn)行、
實(shí)施例5-mv-i蛋白酶的抑制作用
HIV-1蛋白酶抑制劑活性利用標(biāo)準(zhǔn)熒光共振能量傳遞(FRET)方法 確定，利用通過分離為熒光給體和非熒光受體的具體肽序列的裂解而變 為具有熒光的蛋白酶基質(zhì)。蛋白酶基質(zhì)1在它的兩端分別用能量遷移給 體(EDANS )和受體(DABCYL )進(jìn)行標(biāo)記(參見，例如，Maggiora 等人，丄Med. Chem. 35:3727-3730( 1992 ); Shakhsher和Seitz， Anal. Chem. 62 (17 ) :1758-1762 ( 1990 ); Wang等人，Tetrahedron Lett. 31 (45): 6493-64% ( 1990);標(biāo)記的基質(zhì)得自于Molecular Probes/Invtrogen (商品目錄No H2930 ))。 一般方法描述在Science 247:954 U990 )中。
測定在PTI熒光分光光度計(jì)上進(jìn)行。激發(fā)和發(fā)射波長分別設(shè)置為 340和490 nm。所有培養(yǎng)都在室溫下進(jìn)行10-20 min。蛋白酶濃度為約 50 nM和基質(zhì)濃度固定在1 mM。 Ki通過基于Morrison方程，擬合起始 速度與抵制劑濃度的函數(shù)獲得。所得結(jié)果示于附圖中。
引入作為參考
所有引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容(包括在整個(gè)申請(qǐng)中引用的文獻(xiàn)參考、 公布的專利、公開的專利申請(qǐng)和GenBank登錄號(hào))都明確在此引入作為
i沖突時(shí)，本文使用的i義是決定性的?！? '
等價(jià)體
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可或者能夠利用非過度常規(guī)試驗(yàn)確 定在此所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案的多種等價(jià)體。所述等價(jià)體意圖通過 以下權(quán)利要求包含。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地X1為不存在、-O-、-S-或者-NR-；X2為不存在、-O-、-S-或者-NR-；R1為-OH、-SH或者-NHR；R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；籖2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R3為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R4為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R5為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；和在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、S或者這些構(gòu)型的混合物；條件是當(dāng)X1不存在時(shí)；R3不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X,不存在。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中X2不存在。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中X!不存在；和X2不存在。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中R,為-OH。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2為芳烷基或者雜芳烷基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2為芳烷基。
8. 權(quán)利要求l的化合物，其中R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基) 烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基) 烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中R3為芳基或者雜芳基。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中R4為烷基、芳基或者雜芳基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基) 烷基、(酰胺基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者(雜 環(huán)基)烷基。
13. 權(quán)利要求l的化合物，其中X!不存在；X2不存在；R,為-OH; R2為芳烷基；R3為芳基或者雜芳基；114為烷基、芳基或者雜芳基；和 R5為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者(雜環(huán)基)烷基。
14. 式II的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 3</formula>其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地 X,為不存在或者-O-;R;為烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基； R4為芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和 R。為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基; 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R;不是其中R3A為氫、烷基、蹄基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中X!不存在。
16. 權(quán)利要求14的化合物，其中R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜 環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
17. 權(quán)利要求14的化合物，其中R3為芳基或者雜芳基。
18. 權(quán)利要求14的化合物，其中R4為烷基、芳基或者雜芳基。
19. 權(quán)利要求14的化合物，其中R6為烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨 基)烷基、(酰胺基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
20. 權(quán)利要求14的化合物，其中R6為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者(雜 環(huán)基)烷基。
21. 權(quán)利要求14的化合物，其中Rois<formula>formula see original document page 4</formula>
22.權(quán)利要求14的化合物，其中R4為<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>
23.<image>image see original document page 6</image>
24.權(quán)利要求14的化合物，其中X,不存在；和113為
25.權(quán)利要求14的化合物，其中X,不存在；R;為<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
26.權(quán)利要求14的化合物，其中X,不存在；R3為<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
27.<image>image see original document page 9</image>
28.權(quán)利要求14的化合物，其中X,不存在；R;為
29.選自下面的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
30.<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
31.式III的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽:其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地X,為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;X2為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;R,為-OH、 -SH或者-NHR;R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；籖2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；R;為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或 者雜芳烷基；<formula>formula see original document page 18</formula>R4為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R5為氬、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；?； R7為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、 (酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物；條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是<formula>formula see original document page 19</formula>或 <formula>formula see original document page 19</formula>;其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
32. 權(quán)利要求31的化合物，其中X,不存在。
33. 權(quán)利要求31的化合物，其中X2不存在。
34. 權(quán)利要求31的化合物，其中X,不存在；和X2不存在。
35. 權(quán)利要求31的化合物，其中R,為-OH。
36. 權(quán)利要求31的化合物，其中R2為芳烷基或者雜芳烷基。
37. 權(quán)利要求31的化合物，其中R2為芳烷基。
38. 權(quán)利要求31的化合物，其中R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺 基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
39. 權(quán)利要求31的化合物，其中R3為芳基或者雜芳基。
40. 權(quán)利要求31的化合物，其中R4為烷基、芳基或者雜芳基。
41. 權(quán)利要求31的化合物，其中Rs為氫。
42. 權(quán)利要求3J的化合物，其中R7為烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨 基)烷基、(酰胺基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
43. 權(quán)利要求31的化合物，其中R7為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者芳烷基。
44. 權(quán)利要求31的化合物，其中X!不存在；X2不存在；R!為-OH; R2為芳烷基；R3為芳基或者雜芳基；R4為烷基、芳基或者雜芳基；R5 為氫；和R7為烷基、(環(huán)烷基)烷基或者芳烷基。
45. 式IV的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地 X,為不存在或者-O-;R3為烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷 基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和R7為烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或者芳烷基；條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是其中RM為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是其中R3A為氬、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
46. 權(quán)利要求45的化合物，其中X!不存在。
47. 權(quán)利要求45的化合物，其中R3為(氨基)烷基、(酰胺基)烷 基、(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳 烷基或者雜芳烷基。
48. 權(quán)利要求45的化合物，其中R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺 基)烷基、(酮)烷基(雜環(huán)基)烷基或者雜環(huán)基。
49. 權(quán)利要求45的化合物，其中R 為烷基、環(huán)烷基或者(環(huán)烷基) 烷基。
50. 權(quán)利要求45的化合物，其中X,不存在；和R3為(氨基)烷基、 (酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
51. 權(quán)利要求45的化合物，其中X,不存在；R3為(氨基)烷基、 (酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺基) 烷基、(酮)烷基(雜環(huán)基)烷基或者雜環(huán)基；和R7為烷基、環(huán)烷基或 者(環(huán)烷基)烷基。
52. 權(quán)利要求45的化合物，其中R3為
53.<image>image see original document page 21</image>
54.<image>image see original document page 21</image>
55.<image>image see original document page 21</image><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
56.權(quán)利要求45的化合物，其中X,不存在；113為<formula>formula see original document page 23</formula>
57.權(quán)利要求45的化合物，其中X,不存在；R3為<formula>formula see original document page 24</formula>R7是<formula>formula see original document page 24</formula>
58.權(quán)利要求45的化合物，其中R4為<formula>formula see original document page 24</formula>;和r7為
59.<image>image see original document page 25</image>o/、>00 ，H3 H3 丫H3C NH H3C NH "CH3Ph3ch3 YH3'、、NHh3 。丫ch3 H3G^^s^NH H3CH3 YH3、NHh3Ch3c1 ,NHH3C-^CH3 H3G^^CH3h3c，h3 h3c，ch3、人h 、 、1， A'0人0ch3A)ch3, o、或0 !f和R7是<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
60.<image>image see original document page 29</image>
61.式V的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formula see original document page 30</formula>其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地X,為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;X2為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;R'為-OH、 -SH或者-NHR;R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；?；R2為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；&為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R4為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳 烷基或者雜芳烷基；R5為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、 (酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物； 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是<formula>formula see original document page 31</formula>其中R從為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、 基或者雜芳烷基。
62. 權(quán)利要求61的化合物，
63. 權(quán)利要求61的化合物，
64. 權(quán)利要求61的化合物，
65. 權(quán)利要求61的化合物，在。
66. 權(quán)利要求61的化合物，
67. 權(quán)利要求61的化合物，
68. 權(quán)利要求61的化合物，
69. 權(quán)利要求61的化合物， 基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 其中X！不存在。其中X,為-o-。其中X2不存在。其中X,不存在或者為-O-;和Xz不存 其中R,為-OH。其中R2為芳烷基或者雜芳烷基。 其中R2為芳烷基。其中R;為烯基、(氨基)烷基、(酰胺 環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基,
70. 權(quán)利要求61的化合物，其中R3為雜環(huán)基。
71. 權(quán)利要求61的化合物，其中R4為(雜環(huán)基)烷基。
72. 權(quán)利要求61的化合物，其中Rs為烷基。
73. 權(quán)利要求61的化合物，其中X,不存在或者為-O-; X2不存在； R,為OH; R2為芳烷基；R3為雜環(huán)基；114為烷基、芳基或者雜芳基；和R5為烷基。
74. 式VI的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地 X,為不存在或者-O-; R!為-OH或者-NH2;R3為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；R4為芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷 基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和PU為烷基、環(huán)烷基或者芳基；條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是其中RM為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)乂2不存在時(shí)；R4不是<formula>formula see original document page 33</formula>其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中Ri為-OH。
76.權(quán)利要求74的化合物，其中R!為-NH2。
77.權(quán)利要求74的化合物，其中X,為-O-。
78.權(quán)利要求74的化合物， 其中R3為雜環(huán)基。
79.權(quán)利要求74的化合物，其中R3為或<formula>formula see original document page 33</formula>
80. 權(quán)利要求74的化合物，其中X為-0-;和Rg為雜環(huán)基'
81. 權(quán)利要求74的化合物，其中X,為-O-;和R3為
82. 權(quán)利要求74的化合物，其中R4為雜環(huán)基。
83. 權(quán)利要求74的化合物，其中Rs為烷基。
84. 權(quán)利要求74的化合物，其中R6為-CH (CH3)
85. 式VII的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地Xi為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;<formula>formula see original document page 33</formula>X2為不存在、-O-、 -S-或者-NR-;R,為-OH、 -SH或者-NHR;R為氫、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者?；?；R2為氬、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、 芳烷基或者雜芳烷基；R3為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或 者雜芳烷基；R4為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳 烷基或者雜芳烷基；R5為氫、烷基、(環(huán)烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、 (酮)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基；和在任何立構(gòu)中心的立體化學(xué)構(gòu)型為R、 S或者這些構(gòu)型的混合物；條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R3不是其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳垸基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是其中Rm為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
86.權(quán)利要求85的化合物，其中X,不存在。
87. 權(quán)利要求85的化合物，其中X2不存在。
88. 權(quán)利要求85的化合物，其中X!不存在；和X:不存在。
89. 權(quán)利要求85的化合物，其中R,為-OH或者-NH2。
90. 權(quán)利要求85的化合物，其中R2為芳烷基或者雜芳烷基。
91. 權(quán)利要求85的化合物，其中R2為芳烷基。
92. 權(quán)利要求85的化合物，其中R3為烯基、(氨基)烷基、(酰胺 基)烷基、(酮)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜 環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基。
93. 權(quán)利要求85的化合物，其中R3為(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基。
94. 權(quán)利要求85的化合物，其中R4為(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基。
95. 權(quán)利要求85的化合物，其中Rs為烷基或者芳基。
96. 權(quán)利要求85的化合物，其中X!不存在；乂2不存在；R！為-OH; R2為芳烷基；R3為(酰胺基)烷基或者雜環(huán)基；R4為(酰胺基)烷基 或者雜環(huán)基；和Rs為烷基或者芳基。
97. 式VIII的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 35</formula>其中，在各次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地Xi為不存在或者-O-;R3為烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基； FU為芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基；和 R(,為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基或者雜芳烷基; 條件是當(dāng)X,不存在時(shí)；R;不是<formula>formula see original document page 35</formula>其中Rm為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷基或者雜芳烷基；和條件是當(dāng)X2不存在時(shí)；R4不是<formula>formula see original document page 36</formula>其中R3A為氫、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷 基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、(雜環(huán)基)烷基、芳烷 基或者雜芳烷基。
98. 權(quán)利要求97的化合物，其中X,不存在。
99. 權(quán)利要求97的化合物，其中R3為(氨基)烷基、(酰胺基)烷 基或者雜環(huán)基。
100. 權(quán)利要求97的化合物，其中R3為<formula>formula see original document page 36</formula>
101. 權(quán)利要求97的化合物 烷基或者雜環(huán)基。
102. 權(quán)利要求97的化合物，其中R4為(氨基)烷基、(酰胺基) 其中R4為<formula>formula see original document page 36</formula>
103, 權(quán)利要求97的化合物，其中R6為烷基或者芳基:
104. 權(quán)利要求97的化合物，其中&為CH3或
105.權(quán)利要求102的化合物，其中R3為h3c，h3丄. 、丄0么OCH3 ,或 O^OCH3;R4為ch3丄 丄 c^ogh3 ,或 0、ch3;和R6是》、ch3或^"V/"VA
106.選自以下的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽H，CS,.OCH，,和 CH,
107. —種藥物組合物，包含藥物載體和治療有效量的權(quán)利要求1-106任一項(xiàng)的化合物。
108. —種治療HIV感染的方法，包括給藥需要其的哺乳動(dòng)物治療 有效量的權(quán)利要求1-106任一項(xiàng)的化合物。
109. —種治療HIV感染的方法，包括給藥需要其的哺乳動(dòng)物治療 有效量的權(quán)利要求107的藥物組合物。
110. 權(quán)利要求108的方法，其中所迷化合物作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄治療 (HAART)制度的一部分進(jìn)行給藥。
111. 權(quán)利要求109的方法，其中所迷藥物組合物作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄 治療(HAART)制度的一部分進(jìn)行給藥。
112. 權(quán)利要求108-111任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括給藥第二治療劑。
113. 權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑為非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制 劑(NNRTI)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、 入口 (entry)抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、蛋白酶抑制劑或者 代謝酶抑制劑。
114. 權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑選自依法韋侖 (SustivaTM)、奈韋拉平(ViramuneTM)、地拉韋定(Rescriptor )、 AZT (齊多夫定,Retrovir )/3TC (拉米夫定，Epivir )、 d4T(司他夫定,Zerit )/3TC、 ddl(去羥肌苷，VidexTM/VidexECTM )、 ddC(扎西他濱, HividTM)、 d4T、替諾福韋(VireadTM)和恩夫韋地(Fuzeon )。
115.權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑選自安潑那韋 (Agenerase ; APV )、替拉那韋(Aptivus ; TPV )、印地那韋(Cnxivan ; IDV)、沙套那韋(Invirase ; SQV)、羅品那韋和利托那韋(Kaletra ; LPV)、夫沙那韋(Lexiva ; FPV)、利托那韋(Norvir ; RTV )、阿扎 那韋(Reyataz ; ATZ )、那非那韋(Viracept ; NFV )、貝肯那韋和地 瑞那韋。
116.權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑為利托那韋(Kaletra ;LPV )。
117.權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑選自齊多夫定(AZT; Azidothymidine; Retrovir )、去羥肌苷(Dideoxy肌苷；ddl; Videx )、 扎西他濱(Dideoxycytidine; ddC; Hivid )、拉米夫定(3TC; Epivir )、 司他夫定(2',3，-二去氫-3，-脫氧胸苷；D4T; Zerit )、阿巴卡韋琥珀酸 鹽(1592U89琥珀酸鹽；Ziagen ABC )、 Combivir (拉米夫定和齊多夫定；(-)-3TC和AZT )和Trizivir (阿巴卡韋和拉米夫定和齊多夫定； ABC和(-)-3TC和AZT )。
118.的方法，其中第二治療劑選自奈韋拉平 (BI-RG-587; Viramune )、地拉韋定(BHAP; U-90152; Rescriptor ) 和(依法韋侖；DMP-266; Sustiva )。
119. 權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑為T-20 (Fuzeon ;恩 夫韋地；DP-178; Pentafuside; GP41 127-162 AA)。
120. 權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑為TMCC114。
121. 權(quán)利要求120的方法，進(jìn)一步包括給藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
122. 權(quán)利要求112的方法，其中第二治療劑為lupinavir。
123. 權(quán)利要求122的方法，進(jìn)一步包括給藥逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了新穎的蛋白酶抑制劑和在人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染的治療中使用所述蛋白酶抑制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K31/18GK101296901SQ200680028450
公開日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者A·阿利, B·蒂多爾, C·施菲爾, E·納利維卡, H·曹, K·K·R·G·賽, M·D·阿爾特曼, M·X·費(fèi)爾蘭德斯, M·吉爾森, M·普拉布, N·金, S·G·安朱姆, S·徹拉潘, T·M·拉納, V·凱里斯 申請(qǐng)人:麻薩諸塞州大學(xué)