專利名稱：稠合的二環(huán)雜環(huán)取代的奎寧環(huán)衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及稠合的二環(huán)雜環(huán)取代的奎寧環(huán)衍生物、含此類化合物的組合物和用此類化合物和組合物治療疾病和病癥的方法。
相關技術說明 煙堿性膽堿能受體(nAChRs)廣泛分布在中樞(CNS)和外周(PNS)神經(jīng)系統(tǒng)。此類受體在調節(jié)CNS功能，尤其在調節(jié)眾多神經(jīng)遞質的釋放中起重要作用，這些遞質包括但不限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。因此，煙堿受體調節(jié)眾多生理作用，其目標是治療與認知功能、學習和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和炎癥、精神病和感覺控制(sensory gating)、情緒和情感等有關的病癥。
許多nAChR亞型存在于CNS和外周神經(jīng)中。每種亞型對調節(jié)整體生理功能有不同作用。通常，nAChRs是由五聚體亞單位蛋白組配而構建的離子通道。在神經(jīng)元組織中已鑒定出至少12種亞單位蛋白，α2-α10和β2-β4。這些亞單位提供作為不同受體亞型的很多種同數(shù)和異數(shù)組合。例如，在與腦組織中的煙堿結合的高親和力起主要作用的主要的受體具有(α4)2(β2)3(α4β2亞型)成分，而另一類主要的受體群由同數(shù)(α7)5(α7亞型)組成。
某些化合物，如植物生物堿煙堿與所有nAChRs亞型相互作用，此為該化合物具有重要生理學作用的原因。雖然已證實煙堿具有多種有益的性質，但不是煙堿調節(jié)的所有作用都是需要的。例如，治療劑量的煙堿引起干擾的胃腸和心血管副作用，并且其成癮性質和急性毒性是眾所周知的。僅與某些nAChR亞型選擇性相互作用的配體提供具有提高安全范圍的實現(xiàn)有益治療作用的潛力。
已證實α7nAChRs在促進包括學習、記憶和注意力方面的認知功能中起重要作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53633-640，2002)。例如α7nAChRs與以下疾病和病癥有關注意渙散癥、注意渙散多動癥(ADHD)、早老性癡呆(AD)、輕度認知損害、老年性癡呆、與雷維小體(lewy bodies)有關的癡呆、與Down’s綜合征(Down’s syndrome)有關的癡呆、AIDS癡呆、皮克氏病和與精神分裂癥有關的認知缺陷等系統(tǒng)性活性?？赏ㄟ^給予α7nAChR配體改善和調節(jié)在α7nAChRs中的活性。此類配體可具有拮抗劑、激動劑、部分激動劑或反向激動劑性質。因此，α7配體具有治療各種認知病癥的潛力。
盡管證實存在具有調節(jié)α7nAChR活性的各類化合物，但提供在α7nAChRs中具有活性的可摻入用于治療方法的藥物組合物中的其他化合物是有利的。尤其是，提供相對于其他亞型選擇性地與含α7的神經(jīng)元nAChRs相互作用的化合物將是有利的。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及稠合的二環(huán)雜環(huán)取代的奎寧環(huán)化合物和包含此類化合物的組合物，以及使用所述組合物的方法。本發(fā)明化合物為下式化合物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或前藥
(I) 其中 n是0、1或2； A是N或N+-O-； X選自O、S和-N(R1)-； Ar1是含0、1、2、3或4個氮原子的6元芳環(huán)，其中Ar1被0、1、2、3或4個烷基取代； Ar2是下式基團
Z1、Z2、Z3和Z4獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z1、Z2、Z3和Z4中的0或1個是C； Z5、Z6、Z7和Z8獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z5、Z6、Z7和Z8中的0或1個是C； Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15和Z16獨立選自C和-C(R3c)；條件是Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15和Z16之一是C，且式(c)基團通過C原子與Ar1連接； Y1每次出現(xiàn)時獨立選自O、S、-N(R2)、-C(R3)和-C(R3)(R3a)； Y2選自-N(R2)、C(＝O)、-C(R3)和-C(R3)(R3a)； Y3選自-N(R2)、-C(R3)和-C(R3)(R3a)；條件是在式(a)基團中Y1、Y2和Y3中的0或1個是-C(R3)； 其中當在式(a)基團中Y1、Y2和Y3中的1個是-C(R3)時，則Z1、Z2、Z3和Z4各自是-C(R3b)，且式(a)基團通過Y1、Y2或Y3的-C(R3)的C原子與Ar1連接；而又當Z1、Z2、Z3和Z4中的1個是C時，則Y1、Y2和Y3不是-C(R3)，且式(a)基團通過Z1、Z2、Z3或Z4的C原子與Ar1連接； Y2a和Y3a獨立選自N、C和-C(R3a)；條件是當在式(b)基團中的Y1是-C(R3)時，Y2a和Y3a選自N和-C(R3a)，而又當Y2a和Y3a中的1個是C時，則在式(b)基團中的Y1是O、S、-N(R2)或-C(R3)(R3a)； 其中當Z5、Z6、Z7和Z8中的1個是C時，則在式(b)基團中的Y1選自O、S、-N(R2)和-C(R3)(R3a)；Y2a和Y3a各自獨立選自N和-C(R3a)；且式(b)基團通過Z5、Z6、Z7或Z8的C與Ar1連接；且又當其中式(b)基團的Y1是-C(R3)或Y2a和Y3a中的1個是C時，則Z5、Z6、Z7和Z8各自是-C(R3b)，且式(b)基團通過式(b)基團中的Y1的-C(R3)的C原子或通過Y2a或Y3a的C原子與Ar1連接； R1和R2每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫和烷基； R3和R3a每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫、鹵素、烷基、芳基、-OR4、-NR5R6、-烷基-OR4和-烷基-NR5R6； R3b和R3c每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫、鹵素、烷基、芳基、-OR4、-NR5R6、-烷基-OR4、-烷基-NR5R6和-SCN； R4選自氫、烷基、芳基、烷基羰基和芳基羰基； R5和R6每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳基羰基，條件是R5和R6中的至少1個是氫或烷基；和 R8選自氫和烷基。
本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物?？砂幢景l(fā)明方法，通常作為治療或預防與nAChR活性有關，而更尤其與α7nAChR活性有關的病癥和疾病的治療方案的一部分給予此類組合物。
本發(fā)明的又一方面涉及選擇性調節(jié)nAChR活性，例如α7nAChR活性的方法。該方法可用于治療和/或預防與調節(jié)哺乳動物的α7nAChR活性有關的病癥和疾病，更尤其是，該方法可用于與以下有關的病癥和疾病注意渙散癥、注意渙散多動癥(ADHD)、早老性癡呆(AD)、輕度認知損害、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克氏病、與雷維小體有關的癡呆、與Down’s綜合征有關的癡呆、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏舞蹈病、與創(chuàng)傷性腦損傷有關的CNS功能衰退、急性疼痛、術后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、不育癥、與傷口愈合有關的新血管生長的需要、與皮膚移植物的血管化有關的新血管生長的需要和循環(huán)缺乏，更尤其是血管閉塞周圍的循環(huán)等系統(tǒng)性活性。
在本文中進一步闡述化合物、含此類化合物的組合物和通過給予此類化合物治療或預防病癥和疾病的方法。
發(fā)明詳述 術語定義 用于本說明書的某些術語應指以下詳述的定義。
本文中使用的術語“?；敝竿ㄟ^本文定義的羰基與母體分子部分連接的本文中定義的烷基。?；拇硇詫嵗ǖ幌抻谝阴；?、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文中使用的術語“酰氧基”指通過氧原子與母體分子部分連接的本文中定義的?；?。酰氧基的代表性實例包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基和異丁酰氧基。
本文中使用的術語“鏈烯基”指含2-10個碳和含通過至少1個除去2個氫而形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文中使用的術語“烷氧基”指通過氧原子與母體分子部分連接的本文中定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的術語“烷氧基烷氧基”指通過另一個本文定義的烷氧基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文中使用的術語“烷氧基烷基”指通過本文定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中使用的術語“烷氧基羰基”指通過本文定義的由-C(O)-代表的羰基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中使用的術語“烷氧基亞氨基”指通過本文定義的亞氨基與母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基亞氨基的代表性實例包括但不限于乙氧基(亞氨基)甲基和甲氧基(亞氨基)甲基。
本文中使用的術語“烷氧基磺?；敝杆ㄟ^本文定義的磺?；c母體分子部分連接的本文中定義的烷氧基。烷氧基磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诩籽趸酋；?、乙氧基磺?；捅趸酋；?br> 本文中使用的術語“烷基”指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。
本文中使用的術語“烷基羰基”指本文中定義的烷基，它通過本文定義的羰基與母體分子部分連接。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙?；?、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文中使用的術語“烷基羰基氧基”指通過本文定義的氧原子與母體分子部分連接的本文中定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文中使用的術語“烷基磺?；敝副疚闹卸x的烷基，它通過本文定義的磺?；c母體分子部分連接。烷基磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诩谆酋；鸵一酋；?br> 本文中使用的術語“烷硫基”指本文中定義的烷基，它通過硫原子與母體分子部分連接。烷硫基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文中使用的術語“炔基”指含2-10個碳原子和含至少1個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的術語“酰氨基”指通過本文中定義的羰基與母體分子部分連接的氨基，烷基氨基或二烷基氨基。酰氨基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基甲基氨基羰基。
本文中使用的術語“芳基”指單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)系。芳基的代表性實例包括但不限于苯基和蔡基。
本發(fā)明中的芳基被獨立選自以下的0、1、2、3、4或5個取代基取代?；ⅤＱ趸?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺?；?、炔基、氨基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、烷硫基(thioalkoxy)、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基。
本文中使用的術語“芳基羰基”指通過本文中定義的由-C(O)-代表的羰基與母體分子部分連接的本文中定義的芳基或芐基。芳基羰基的代表性實例包括但不限于苯基羰基和芐基羰基。
本文中使用的術語“芳氧基羰基”指通過本文中定義的由-C(O)-代表的羰基與母體分子部分連接的芳基-O-基團(其中芳基-O-的芳基定義同本文)或芐氧基。芳氧基羰基的代表性實例包括但不限于苯氧基羰基和芐氧基羰基。
本文中使用的術語“芳基磺?；敝竿ㄟ^本文中定義的磺?；c母體分子部分連接的本文中定義的芳基。芳基磺酰基的代表性實例包括但不限于苯基磺?；?、(甲基氨基苯基)磺酰基、(二甲氨基苯基)磺酰基和(萘基)磺?；?br> 本文中使用的術語“羰基”指-C(O)-基團。
本文中使用的術語“羧基”指-CO2H基團。
本文中使用的術語“氰基”指-CN基團。
本文中使用的術語“甲?；敝?C(O)H基團。
本文中使用的術語“鹵代”或“鹵素”指-Cl、-Br、-I或-F。
本文中使用的術語“鹵代烷氧基”指通過本文中定義的烷氧基與母體分子連接的至少1個本文中定義的鹵素。鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中使用的術語“鹵代烷基”指通過本文中定義的烷基與母體分子連接的至少1個本文中定義的鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中使用的術語“雜芳基”指含1、2、3或4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5元或6元芳環(huán)。雜芳基通過碳或氮原子與母體分子部分連接。雜芳基的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、_二唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
本發(fā)明的雜芳基被0、1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基。
術語“二環(huán)雜芳基”是指含1、2、3或4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的芳族9元和10元二環(huán)或其互變異構體。二環(huán)雜芳基通過碳或氮原子與母體分子部分連接。二環(huán)雜芳基環(huán)的代表性實例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、異喹啉基和喹啉基。本發(fā)明的二環(huán)雜芳基被0、1、2或3個獨立選自以下的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵代、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NRARB、(NRARB)烷基、(NRARB)烷氧基、(NRARB)羰基和(NRARB)磺?；?。
本文中使用的術語“羥基”指-OH。
本文中使用的術語“羥基烷基”指本文中定義的至少1個羥基，它通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接。羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文中使用的術語“巰基”指-SH。
本文中使用的術語“硝基”指-NO2。
本文中使用的術語“-NRARB”指通過氮原子與母體分子部分連接的RA和RB兩個基團。RA和RB各自獨立是氫、烷基、烷基羰基或甲?；?。-NRARB的代表性實例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙?；被鸵阴；谆被?。
本文中使用的術語“(NRARB)烷基”指通過本文中定義的烷基與母體分子部分連接的本文中定義的-NRARB基團。(NRARB)烷基的代表性實例包括但不限于(氨基)甲基、(二甲氨基)甲基和(乙氨基)甲基。
本文中使用的術語“(NRARB)烷氧基”指通過本文中定義的烷氧基與母體分子部分連接的本文中定義的-NRARB基團。(NRARB)烷氧基的代表性實例包括但不限于(氨基)甲氧基、(二甲氨基)甲氧基和(二乙氨基)乙氧基。
本文中使用的術語“(NRARB)羰基”指通過本文中定義的羰基與母體分子部分連接的本文中定義的-NRARB基團。(NRARB)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文中使用的術語“(NRARB)磺酰基”指通過本文中定義的磺?；c母體分子部分連接的本文中定義的-NRARB基團。(NRARB)磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诎被酋；?甲氨基)磺?；?、(二甲氨基)磺?；?乙基甲氨基)磺?；?。
本文中使用的術語“磺?；敝?S(O)2-基團。
本文中使用的術語“烷硫基”指通過硫原子與母體分子部分連接的本文中定義的烷基。硫代烷氧基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。
盡管通常認為星號用于表示受體的確切的亞單位成分未知，例如α3β4*表示含α3、β4蛋白和其他亞單位的受體，本文中使用的術語α7應包括其中確切的亞單位成分既有已知的又有未知的受體。例如本文中使用的α7包括同數(shù)(α7)5受體和α7*受體，它們表示含至少1個α7亞單位的nAChR。
本發(fā)明化合物 本發(fā)明化合物可具有上述式(I)。更尤其是，式(I)化合物可包括但不限于其中A為N，X為O，n為1的化合物。
更尤其是，Ar1是下式基團
在式(b)基團中，X1、X2、X3和X4各自獨立選自N和-CR10，其中R10每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基。優(yōu)選X1、X2、X3和X4中的至少一個是-CR10，這樣式(b)基團含0、1、2或3個氮原子。
Ar1基團的具體實例為例如，
等， 其中R10如同以上對式(b)基團的定義。優(yōu)選的Ar1環(huán)為如下結構的那些
其中R10如同以上對式(b)基團的定義。
更優(yōu)選的環(huán)具有以下結構
其中R10如同以上對式(b)基團的定義。
在式(I)化合物中的Ar2基團的具體實例為例如，
其中 Z1、Z2、Z3和Z4獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z1、Z2、Z3和Z4中的一個是C，式(ix)通過Z1、Z2、Z3和Z4的C原子與Ar1連接； Y1選自O、S和-C(R3)(R3a)； Z5、Z6、Z7和Z8獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z5、Z6、Z7和Z8中的0或1個是C； Y2a和Y3a獨立選自C和-C(R3a)；其中當Z5、Z6、Z7和Z8中的一個是C時，則式(i)-(vii)基團中的Y2a和Y3a各自是-C(R3a)；且式(i)-(vii)基團各自通過Z5、Z6、Z7或Z8的C與Ar1連接；并且其中當式(i)-(vii)基團中的Y2a和Y3a中的1個是C時，則Z5、Z6、Z7和Z8各自是-C(R3b)，且式(i)-(vii)基團各自通過Y2a或Y3a的C原子與Ar1連接，R2、R3、R3a和R3b如同對式(I)化合物的定義。
這類環(huán)可與任何Ar1基團連接，并且特別優(yōu)選與優(yōu)選的Ar1基團連接。
優(yōu)選的Ar2環(huán)為具有以下結構的那些
其中R2、Y1、Y2a、Y3a、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8如上定義。特別優(yōu)選為式(i)基團。在優(yōu)選的Ar2基團中，Y2a和Y3a優(yōu)選為-CR3，其中R3為氫或烷基，優(yōu)選為甲基。R3優(yōu)選為氫。優(yōu)選的R2取代基為氫或甲基，優(yōu)選為氫。
在一個實施方案中，其中Ar2為式(i)基團，優(yōu)選Z7為C且式(i)基團通過Z7表示的C原子與Ar1連接，使得Ar2表示吲哚-5-基部分或其衍生物。在這樣的實施方案中，優(yōu)選A為N，X為O，n為1，Ar1為下式的基團
其中R10為氫或甲基，特別是為氫。
在另一個實施方案中，其中Ar2為式(i)基團，優(yōu)選Z6為C且式(i)基團通過Z6表示的C原子與Ar1連接，使得Ar2表示吲哚-6-基部分或其衍生物。在這樣的實施方案中，優(yōu)選A為N，X為O，n為1，Ar1為下式的基團
其中R10為氫或烷基，特別是甲基，優(yōu)選的R10基團為氫。
在另一個實施方案中，其中Ar2為式(i)基團，優(yōu)選Z8為C且式(i)基團通過Z8表示的C原子與Ar1連接，使得Ar2表示吲哚-4-基部分或其衍生物。在這樣的實施方案中，優(yōu)選A為N，X為O，n為1，Ar1為下式的基團
其中R10為氫或烷基，特別是甲基，優(yōu)選的R10基團為氫。
在另一個實施方案中，其中Ar2為式(i)基團，優(yōu)選Y3a為C且式(i)基團通過Y3a表示的C原子與Ar1連接，使得Ar2表示吲哚-3-基部分或其衍生物。在這樣的實施方案中，優(yōu)選A為N，X為O，n為1，Ar1為下式的基團
其中R10為氫或烷基，特別是甲基，優(yōu)選的R10基團為氫。
在另一個實施方案中，其中Ar2為式(i)基團，優(yōu)選Y2a為C且式(i)基團通過Y2a表示的C原子與Ar1連接，使得Ar2表示吲哚-2-基部分或其衍生物。在這樣的實施方案中，優(yōu)選A為N，X為O，n為1，Ar1為下式的基團
其中R10為氫或烷基，特別是甲基，優(yōu)選的R10基團為氫。
特別優(yōu)選這樣的化合物，其中Z7為C且式(i)基團通過Z7表示的C原子與Ar1連接，使得Ar2表示吲哚-5-基部分或其衍生物。
同樣，在式(I)化合物中Ar2基團的另一個具體的實例例如為
其中Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15、Z16和R8如同對式(I)化合物的定義。
一個被考慮的實施方案為式(I)的化合物，其中A為N，X為O，n為1。優(yōu)選的實施方案例如為這樣的化合物， 其中Ar1為
其中R10如同以上對式(b)基團的定義，且Ar2為式(i)、(iv)或(ix)基團，優(yōu)選為式(i)基團。特別優(yōu)選在式(i)基團中，Z7為C，使得吲哚-5-基與Ar1連接。
其他實施方案例如為那些化合物，其中Ar1為
其中R10如同以上對式(b)基團的定義，且Ar2為式(i)、(iv)或(ix)基團，優(yōu)選為式(i)基團。
另外的其他實施方案例如為那些化合物，其中Ar1為
其中R10如同以上對式(b)基團的定義，且Ar2為式(i)、(iv)或(ix)基團，優(yōu)選為式(i)基團。
另外的其他實施方案例如為那些化合物，其中Ar1為
其中R10如同以上對式(b)基團的定義，且Ar2為式(i)、(iv)或(ix)基團，優(yōu)選為式(i)基團。
其他實施方案例如為那些化合物，其中Ar1為
其中R10如同以上對式(b)基團的定義，且Ar2為式(i)、(iv)或(ix)基團，優(yōu)選為式(i)基團。
又一個實施方案例如為那些化合物，其中Ar1為
其中R10如同以上對式(b)基團的定義，且Ar2為式(i)、(iv)或(ix)基團，優(yōu)選為式(i)基團。
作為本發(fā)明一部分的具體實施方案包括但不限于所定義的式(I)化合物，其中 1) 3-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚； 2) 4-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚； 3) 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚； 4) 5-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚； 5) 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚； 6) 2-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚； 7) 5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 8) 4-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚； 9) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚； 10) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚； 11) 5-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚； 12) 4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚； 13) 5-{2-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚； 14) 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑； 15) 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺； 16) 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺； 17) 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-胺； 18) 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-胺； 19) N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎寧環(huán)-3-胺； 20) (R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 21) (R)-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 22) (R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺； 23) (R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷1-氧化物； 24) 6-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基胺； 25) (3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 26) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 27) 5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 28) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； 29) (R)-3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 30) (S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 31) (R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 32) (3R)-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷1-氧化物； 33) (3R)-3-(5-苯并_唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 34) (3R)-3-[5-(2-甲基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 35) (3R)-3-[5-(2-乙基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 36) (3R)-3-[5-(2-苯基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 37) (R)-5-[2-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并_唑-2-酮； 38) (R)-3-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-9H-咔唑； 39) 3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 40) (R)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 41) (S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 42) (3R)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 43) (3R)-3-[6-(1H-吲哚-6-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 44) (3R)-3-(6-苯并[1，2，5]_二唑-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 45) 6-{6-[(3R)-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)氧基]-噠嗪-3-基}-苯并吡喃-4-酮； 46) (3R)-3-[6-(2-氯-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 47) (3R)-3-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； 48) (3R)-3-[6-(1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和 49) (3S)-3-[6-(1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷， 或其藥學上可接受的鹽、酰胺和前藥。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚； 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚； 4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚； 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺； (R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷； (R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺； 5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5-{6-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚，或 (S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和 (R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷， 或其藥學上可接受的鹽、酰胺和前藥。
更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚。
用AUTONOM命名軟件指定化合物名，該軟件由MDLInformation Systems GmbH(前稱Beilstein Informationssysteme)，F(xiàn)rankfurt，Germany提供，它是CHEMDRAW_ULTRA v.6.0.2軟件系列的一部分。
本發(fā)明化合物可作為立體異構體存在，其中存在不對稱或手性中心。這些立體異構體是取決于手性元素周圍的取代基的″R″或″S″構型。本文中使用的術語″R″和″S″為IUPAC 1974 Recommendations forSection E，F(xiàn)undamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30定義的構型。本發(fā)明考慮了各種立體異構體及其混合物，它們具體地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構體包括對映體和非對映體、對映體或非對映體的混合物?？捎珊粚ΨQ中心或手性中心的市售原料合成，或通過制備外消旋化合物，然后用本領域普通技術人員熟知的拆分方法制備本發(fā)明化合物的單一立體異構體。這些拆分方法通過以下方法舉例說明(1)按Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，″Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，LongmanScientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，將對映體的混合物與手性助劑連接，通過重結晶或層析分離得到的非對映體的混合物，任選從助劑中釋出旋光純產(chǎn)物，或(2)直接在手性層析柱上分離旋光對映體混合物，或(3)分級重結晶方法。
本發(fā)明化合物證實可與α7神經(jīng)元煙堿性受體有益結合。此外，當與人ether-a-go-go相關基因(hERG)離子通道結合的不太需要的作用相比，此類化合物證實通常與α7神經(jīng)元煙堿性受體更有益結合。同樣，本發(fā)明化合物證實具有改善心血管的特性，即與證實與α7神經(jīng)元煙堿性受體結合的其他兩性分子相比，較少引起與hERG有關的心血管并發(fā)癥。
制備本發(fā)明化合物的方法 當用于流程和實施例的描述時，某些縮寫應具有以下含義Ac代表乙?；?；Bu代表丁基；dba代表二亞芐基合丙酮；DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；DMSO代表二甲基亞砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；Et3N代表三乙胺；Et2O代表乙醚；HPLC代表高效液相色譜；iPr代表異丙基；Me代表甲基；MeOH代表甲醇；NBS代表N-溴代琥珀酰亞胺；OAc代表乙酰氧基；o-tol.代表鄰-甲苯；Ph代表苯基；t-Bu代表叔丁基；TFA代表三氟乙酸；和THF代表四氫呋喃。
流程中列舉的反應在適宜于所用試劑和原料的溶劑中進行，適用于待進行的轉化。所述轉化可能需要修改合成步驟的次序或選擇1個比另一個工藝流程特殊的工藝流程，以便得到本發(fā)明需要的化合物，選擇取決于存在于分子中的官能團。
氮保護基團可用于保護存在于所述化合物中的氨基。此類方法和某些適宜的氮保護基團在Greene和Wuts(Protective Groups InOrganic Synthesis，Wiley和Sons，1999)中闡述。例如，適宜的氮保護基團包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、乙?；腿阴；?。更尤其是，可通過用酸(例如三氟乙酸或鹽酸)處理除去Boc保護基團。可通過催化氫化除去Cbz和Bn保護基團。可通過氫氧根離子除去乙?；腿阴；Ｗo基團。
下述方法可能需要使用各種對映體。當立體化學出現(xiàn)在流程中時，其僅用于說明目的。
流程1
其中Ar1和Ar2如式(I)所定義的通式(8)奎寧環(huán)醚可按流程1中所述制備。按Org.Lett.，2002，4，973中所述，用其中X’是溴、氯或碘的式(2)鹵代苯基碘、CuI和Cs2CO3在1，10-菲咯啉中處理式(1)的3-奎寧環(huán)醇(quinuclidinol)，得到式(4)鹵代苯氧基奎寧環(huán)?；蛘撸赏ㄟ^在膦，例如三苯基膦的存在下，用式(3)鹵代苯酚(其中X′是溴、氯或碘)和偶氮二羧酸二乙酯處理3-奎寧環(huán)醇得到式(4)化合物。
可在鈀催化劑存在下，用六甲基二錫或式(9)二硼化物(diboron)例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯(bis(catecholato)diboron)，其中R是氫、烷基或芳基，處理式(4)化合物，得到相應的式(5)的錫化合物或硼酸，使其與需要的由其中X′是溴、氯或碘的式(6)的Ar2代表的稠合二環(huán)雜環(huán)的鹵化物反應，得到式(8)化合物?；蛘?，可在鈀催化劑存在下，用六甲基二錫或式(9)二硼化物，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理需要的Ar2基團的鹵化物，得到相應的錫或硼酸試劑，使該試劑在鈀催化劑的存在下與式(4)化合物反應，得到式(8)化合物。
流程2
按流程2所示，可制備其中Ar1是含氮雜芳基，例如噠嗪，Ar2如式(I)所定義的式(14)奎寧環(huán)醚。可使奎寧環(huán)醇鉀(Potassiumquinuclidinoxide)(10)與二鹵代芳環(huán)，例如式(11)的二氯噠嗪反應，得到式(12)奎寧環(huán)醚?？砂戳鞒?中所述，使該奎寧環(huán)醚與適宜的錫或硼試劑反應，得到式(14)的稠合二環(huán)雜環(huán)取代的奎寧環(huán)醚?；蛘?，可用六甲基二錫或式(9)二硼化物，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(12)奎寧環(huán)醚活化芳基，得到其中M是錫或硼酸酯的(13)，再用需要的Ar2基團的鹵化物在鈀催化劑的存在下處理，得到式(14)化合物。
流程3
還可通過流程3中所述方法得到其中Ar1和Ar2如式(I)所定義的式(8)奎寧環(huán)醚?？稍阝Z催化劑存在下，使式(7)的活性錫或硼酸試劑與式(17)二碘芳環(huán)偶合，得到式(18)化合物?？砂碠rg.Lett.2002，4，973中所述，使式(18)化合物與3-奎寧環(huán)醇和CuI和Cs2CO3在1，10-菲咯啉中反應，得到需要的式(8)化合物。
或者，在鈀催化劑的存在下，用其中Ra是芐基的式(19)化合物處理式(7)化合物，得到式(20)化合物。在標準氫化條件下，例如用Pd/C，將其中Ra是芐基的式(20)化合物氫化，得到式(21)化合物，再在膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用3-奎寧環(huán)醇處理，得到式(8)化合物。
流程4
可按流程4中所示，制備其中X是-NH-，Ar1和Ar2如同對式(I)化合物所述的式(31)化合物?？稍贜a2SO4中，用三乙酰氧基硼氫化鈉和乙酸處理3-奎寧環(huán)酮(25)和其中X’是溴、氯或碘的式(26)鹵代芳胺，得到式(29)化合物。或者，可在鈀催化劑的存在下，優(yōu)選在甲苯中，通過用如式(28)中所述的鹵代芳基和Cs2CO3處理3-氨基奎寧環(huán)(27)，得到式(29)化合物。在前述條件下，可用式(9)的錫或二硼化物，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(29)化合物，得到相應的式(30)的錫或硼酸試劑，其可與由式(I)化合物中的Ar2代表的所需基團的鹵化物反應，得到式(31)化合物?；蛘撸阝Z催化劑的存在下，用需要的Ar2基團的錫或硼酸酯處理式(29)化合物，得到式(31)化合物。
流程5
可按流程5中所示，制備其中X是S，Ar1和Ar2如同對式(I)化合物的定義的式(39)化合物?？捎闷渲蠿′是溴、氯或碘的式(36)鹵代芳硫酚(haloarylthiol)處理3-氯奎寧環(huán)(35)，得到式(37)化合物?？捎眯枰狝r2基團的式(I)化合物中所述的錫或硼試劑處理式(37)化合物，得到式(39)化合物?；蛘?，可在鈀催化劑的存在下，用式(9)的六甲基二錫或二硼化物試劑，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(37)化合物，得到式(38)化合物，使其與需要的Ar2基團的鹵化物在鈀催化劑的存在下反應，得到式(39)化合物。
流程6
可按流程6中所示，制備其中X是O，R3是NHRb，Ar1、Ar2如同對式(I)化合物的定義的式(42)化合物?？捎眯枰氖?I)化合物中所述的氨基取代的Ar2基團的金屬處理如流程1中所示的得到的式(4)化合物，得到式(42)化合物，其中Rb是氫、烷基、丁氧基羰基或芐氧基羰基?？稍阝Z催化劑的存在下，用式(9)的六甲基二錫或二硼化物試劑，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(4)化合物，得到相應的式(5)的錫或硼酸，使其與需要的其中X′是溴、氯或碘的式(41)的Ar2代表的胺取代的稠合二環(huán)雜環(huán)的鹵化物反應，得到式(42)化合物。
流程7
可按流程7中所示制備其中X是O，Ar1是含氮芳基，例如噠嗪，R3是前文定義的NHRb，和Ar2如同對式(I)化合物所定義的式(47)化合物。用需要的式(45)的如對式(I)化合物中闡述的氨基取代的Ar2基團的金屬處理可按流程2中所示得到的式(12)化合物，得到式(47)化合物。還可在鈀催化劑的存在下，用式(9)六甲基二錫或二硼化物試劑，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(12)化合物，得到相應的式(13)的錫或硼酸，使其與其中X1是溴、氯或碘的式(46)的Ar2代表的胺取代的稠合二環(huán)雜環(huán)的所需鹵化物反應，得到式(47)化合物。
流程8
可通過流程8中所述方法得到其中Ar1如同對式(I)所定義和Ar2被基團NR5R6取代的式(56)和(57)的奎寧環(huán)醚?？稍陟?，例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用3-奎寧環(huán)醇處理式(50)化合物，得到式(52)化合物?；蛘?，可按Org.Lett.2002，4，973中所述，使其中X″是溴、氯或碘的式(51)化合物與CuI、Cs2CO3在1，10-菲咯啉中反應，得到需要的式(52)化合物。可在鈀催化劑的存在下，用氫還原其中X″是NO2的式(52)化合物，并與需要的其中R′是氫、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基的式(53)的R基團的氯化物或溴化物反應，得到式(56)化合物?？捎闷渲蠷′和R″如前對式(53)化合物中的R′所述的式(54)化合物R’NHR″處理其中X″是溴、氯或碘的式(52)化合物，得到相應的式(57)化合物。
流程9
可按流程9中所示制備式(63)和(64)化合物。可按TetrahedronLett.1996，37，6045中所述，用三乙酰氧基硼氫化鈉和Na2SO4在乙酸中處理3-奎寧環(huán)酮和其中X′是溴、氯或碘的式(60)鹵代聯(lián)芳胺，得到式(61)化合物?？捎檬?54)化合物R′NHR″處理其中X’是溴、氯或碘的式(61)化合物，其中R′和R″如前對式(53)化合物中的R’所述，得到相應的式(64)化合物。可在鈀催化劑的存在下，用氫還原其中X是NO2的式(61)化合物，使其與其中R′是氫、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基的所需式(53)的R′基團的氯化物或溴化物反應，得到式(63)化合物。
流程10
可按流程10所示，制備其中X是-NH-，R3是NHRb，Ar1、Ar2如在式(I)化合物中所定義的式(69)化合物?？捎萌鐚κ?I)化合物中所述的需要的式(45)化合物的氨基取代的Ar2基團的金屬化物處理按流程7中所示得到的式(29)化合物，得到式(69)化合物。還可在鈀催化劑的存在下，用式(9)的六甲基二錫或二硼化物試劑，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(29)化合物，得到相應的式(30)錫化合物或硼酸，使其與其中X’是溴、氯或碘的需要的式(46)的Ar2代表的胺取代的稠合二環(huán)雜環(huán)的鹵化物反應，得到式(69)化合物。
流程11
可通過流程11中所述方法，得到其中Ar1如同對式(I)的定義，Ar2被NR′R″基團取代的式(72)和(73)奎寧環(huán)二芳基硫醚(biarylsulfides)。可按Tetrahedron Lett.1996，37，6045中所述，使3-氯奎寧環(huán)與其中X″是溴、氯、碘、NO2或NHR′R″的式(70)鹵代二芳基硫酚(halobiarylthiol)反應，得到式(71)化合物。可在鈀催化劑的存在下，用氫還原其中X″是NO2的式(71)化合物，使其與其中R′是氫、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳氧基羰基的需要的式(53)的R’基團的氯化物或溴化物反應，得到式(72)化合物?？捎闷渲蠷′和R″如前對式(53)化合物中的R’所述的式(54)化合物R′NHR″處理其中X″是溴、氯或碘的式(71)化合物，得到相應的式(73)化合物。
流程12
可按流程12所示，制備其中X是S，R3是NHRb，Ar1、Ar2如在式(I)化合物中所定義的式(77)化合物?？捎眯枰氖?I)化合物中所述的式(75)的氨基取代的Ar2基團的金屬化物處理如流程5中所示得到的式(37)化合物，得到式(77)化合物。還可在鈀催化劑的存在下，用式(9)的六甲基二錫或二硼化物試劑，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(37)化合物，得到相應的式(38)的錫或硼酸，使其與需要的其中X′是溴、氯或碘的式(76)的胺取代的Ar2代表的稠合二環(huán)雜環(huán)的鹵化物反應，得到式(77)化合物。
流程13
可按流程13所示得到式(82)氨基苯并噻唑取代的奎寧環(huán)?？砂戳鞒?-12中所述方法，得到式(80)的氨基取代的奎寧環(huán)醚、硫醚和胺。使式(80)化合物與溴和KSCN在乙酸中反應，得到式(81)氨基苯并噻唑取代的奎寧環(huán)?？稍儆闷渲蠷c如同對式(I)化合物中的R5或R6的定義的需要的Rc基團的鹵化物處理式(81)化合物，得到需要的氨基苯并噻唑取代的奎寧環(huán)衍生物(82)。
可進一步處理式(82)化合物，得到式(84)、(86)和(88)化合物。將式(82)化合物溴化，得到式(83)化合物。使式(83)化合物與親核試劑，例如KSCN反應，得到式(84)化合物?？稍阝Z催化劑的存在下，用對式(I)化合物所述的適宜的式(85)芳基的金屬化物處理式(83)化合物，得到相應的式(86)化合物。還可在鈀催化劑的存在下，用其中R4、R5和R6如在式(I)化合物中所定義的式(87)的醇或式(87a)的胺處理式(83)化合物，得到相應的式(88)化合物。
流程14
可按流程14所示，得到其中Y′是O、NH或S，Ar1如在式(I)化合物中所定義的式(92)苯并咪唑取代的奎寧環(huán)。使通過在標準氮保護條件下處理流程13中式(80)化合物得到的式(89)化合物與硝酸在硫酸中反應，得到式(90)化合物。通過鈀催化將式(90)化合物氫化，用過量原甲酸酯處理，得到式(91)化合物。在標準氮-脫保護條件下，使式(91)化合物脫保護，得到式(92)化合物。
流程15
可按流程14中所示，得到其中Y′是O、NH或S，Ar1和R3如在式(I)化合物中所定義的式(99)苯并_唑取代的奎寧環(huán)。可在鈀催化劑的存在下，用式(9)二硼化物試劑，例如二硼酸二頻哪醇酯和二硼酸二兒茶酚酯處理式(95)化合物，得到相應的式(96)的錫或硼酸。使式(96)化合物與由其中X′是溴、氯或碘的式(97)化合物代表的奎寧環(huán)取代的雜芳基Ar1的鹵化物反應，得到式(98)化合物。通過鈀催化氫化式(98)化合物，用過量原甲酸三乙酯處理，得到式(99)化合物。
可通過用氧化劑處理，將其中A是N的式(I)化合物轉化為其中A是N+-O-的式(I)化合物。氧化劑的實例包括但不限于過氧化氫水溶液和間-氯過苯甲酸。反應通常在溶劑，例如但不限于乙腈、水、二氯甲烷、丙酮及其混合物，優(yōu)選乙腈和水的混合物中，在約室溫至約80℃溫度下進行約1小時至約4天。
可通過有機合成領域技術人員熟知的方法分離和純化本發(fā)明化合物和中間體。按例如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell的″Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，pub.LongmanScientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，分離和純化化合物的常規(guī)方法的實例可包括但不限于在固體載體，例如硅膠、氧化鋁或用烷基硅烷基團衍生的二氧化硅上層析，通過任選用活性碳預處理，在高溫或低溫下重結晶；薄層層析、在不同壓力下蒸溜、真空升華和研磨。
本發(fā)明化合物具有至少1個堿性氮，因而可用酸處理化合物，形成相應的鹽。例如，可使化合物與酸在室溫或高于室溫下反應，得到需要的鹽，使其沉淀，冷卻后過濾收集。適宜反應的酸的實例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸和扁桃酸、α-苯基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸或羥丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
本發(fā)明組合物 本發(fā)明還提供包含治療有效量的式(I)化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。這些組合物包含與一種或多種無毒的藥學上可接受的載體一起配制的本發(fā)明化合物。可將藥物組合物配制為用于口服給藥的固體或液體形式、腸胃外注射或直腸給藥形式。
本文中使用的術語“藥學上可接受的載體”指無毒惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包囊物質或任何類型的制劑輔料?？捎米魉帉W上可接受的載體物質的某些實例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂和栓劑蠟；油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；多元醇；例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，和其他無毒可配伍的潤滑劑，例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，和著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香料(perfuming agents)，根據(jù)制劑領域技術人員的判斷，防腐劑和抗氧劑也可存在于組合物中。
可通過口、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉末、油膏和滴劑)、含服或口腔或鼻腔噴霧給予人和其他哺乳動物本發(fā)明的藥物組合物。本文中使用的術語“腸胃外”是指給藥模式，它們包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關節(jié)內(nèi)注射和輸注。
腸胃外注射的藥物組合物包含藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液和可在無菌注射液或分散液中重構的無菌粉末。適宜的水或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其適宜的混合物)、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯，例如油酸乙酯或其適宜的混合物。例如，可利用包衣如卵磷脂，在分散液的情況下通過維持需要的粒徑和使用表面活性劑維持組合物的適當流動性。
這些組合物還可含有助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等確保防止發(fā)生微生物作用。也可能需要包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等?？衫醚舆t吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠制備延長吸收的注射藥物形式。
在某些情況下，為延長藥物的作用，時常需要減緩從皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的結晶或無定形物質的液體混懸液實現(xiàn)。藥物的吸收速度可取決于其溶出速度，而溶出速度可取決于結晶大小和結晶形式?；蛘?，可通過將藥物溶于和懸浮于油溶媒給予腸胃外給藥的藥物形式。
除活性化合物外，混懸液可含懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、皂土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
如有需要和為更有效的分布，可將本發(fā)明化合物加入緩釋或靶向遞藥系統(tǒng)，例如聚合物基質、脂質體和微球體。可通過例如截留細菌的濾器或通過將滅菌劑加入臨用前可溶于無菌水或某些其他無菌注射介質的無菌固體組合物的形式將它們消毒。
通過在可生物降解的聚合物，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成藥物微囊基質制備注射貯庫劑型。根據(jù)藥物與聚合物的比例和使用的具體聚合物的性質，可控制藥物的釋放速度。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳中制備貯庫注射制劑。
可通過例如截留細菌的濾器或通過將滅菌劑加入臨用前可溶于無菌水或某些其他無菌注射介質的無菌固體組合物的形式將注射制劑消毒。
可按照已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制注射制劑，例如無菌注射水或油混懸液。無菌注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？山邮艿娜苊胶涂墒褂玫娜軇┲杏兴⒘指袷弦?、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油通常用作溶劑和懸浮介質。因此，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯的任何溫和的固定油。另外，脂肪酸，例如油酸用于制備注射液。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如單硬脂酸鯨蠟醇酯和甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和皂土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的例子中，劑型中還可含緩沖劑。
使用乳糖和高分子量聚乙二醇，相同類型的固體組合物也可在軟和硬明膠膠囊中用作填充劑。
可用包衣和殼，例如腸溶衣和藥劑領域中熟知的其他包衣料制備片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型。它們可任選含遮光劑，并且還可具有使它們在腸道的某一部分以延遲的方式釋放或優(yōu)先釋放活性成分的組分。用于延遲緩釋活性藥物的物質的實例可包括高分子物質和蠟。
優(yōu)選用于直腸或陰道給藥的組合物是栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與適宜的非刺激性載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合制備栓劑，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但在體溫下是液體，因而在直腸或陰道腔內(nèi)融化，以釋放活性化合物。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、微乳劑、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉子、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括助劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下，將需要的本發(fā)明化合物與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑混合。眼用制劑、滴耳劑、眼用軟膏、粉末劑和溶液也應在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除本發(fā)明的活性化合物外，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可含動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除本發(fā)明活性化合物外，散劑和噴霧劑還可含乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可含常用的拋射劑，例如氯氟烴類。
也可以脂質體的形式給予本發(fā)明化合物。如本領域已知的那樣，脂質體一般源自磷脂或其他脂質。由分散在水性介質中的單層或多層水合液體結晶形成脂質體。可使用能形成脂質體的任何無毒的、生理上可接受和可代謝的脂。除本發(fā)明活性化合物外，本發(fā)明的脂質體形式的組合物還可含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類是分別和一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
本領域中已知形成脂質體的方法。參見，例如Prescott編輯的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33頁以及下列文獻等。
局部給予本發(fā)明化合物的劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑和拋射劑混合。眼用制劑、眼用軟膏、散劑和溶液也應在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明含水液體組合物也尤其有效。
本發(fā)明化合物可以由無機或有機酸衍生的藥學上可接受的鹽、酯或酰胺的形式使用。本文使用的術語“藥學上可接受的鹽、酯和酰胺”包括式(I)化合物的鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人和低等動物的組織接觸而無不適當?shù)亩拘?、刺激、過敏反應等，具備合理的效益/風險比率，并在它們的預定應用中是有效的。
術語“藥學上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適用于與人或低等動物的組織接觸而無不適當?shù)亩拘?、刺激、過敏反應等且具備合理的效益/風險比率的那些鹽。本領域中熟知藥學上可接受的鹽?？稍谧詈蠓蛛x和純化本發(fā)明化合物期間或通過使游離堿官能團與適宜的有機酸反應原位制備所述鹽。
代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(伊西酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
也可用這樣的試劑，例如低級烷基鹵，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵，例如芐基溴和苯乙基溴等將含堿性氮基團季銨化。因而可得到水或油溶性或可分散的產(chǎn)物。
可用于形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括此類無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和此類有機酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
可在最后分離和純化本發(fā)明化合物期間，通過使含羧酸的部分與適宜的堿，例如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，或與氨或有機伯、仲或叔胺反應原位制備堿加成鹽。藥學上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等和無毒的季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其他代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文中使用的術語“藥學上可接受的酯”是指在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，包括那些容易在人體中分解，留下母體化合物或其鹽的那些酯。本發(fā)明藥學上可接受的無毒酯的實例包括C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7環(huán)烷基酯，優(yōu)選C1-至-C4烷基酯?？砂凑粘Ｒ?guī)方法制備本發(fā)明的式(I)化合物的酯?？赏ㄟ^使含羥基的化合物與酸和烷基羧酸(例如乙酸)反應，或與酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反應使藥學上可接受的酯與羥基連接。在含羧酸基團的化合物的情形中，可通過使化合物與堿，例如三乙胺和烷基鹵、三氟甲磺酸烷基酯(例如與甲基碘、芐基碘、環(huán)戊基碘)反應，由含羧酸基團的化合物制備藥學上可接受的酯。它們也可通過使所述化合物與酸，例如鹽酸和烷基羧酸如乙酸反應，或與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應制備。
本文中所用的術語“藥學上可接受的酰胺”是指無毒的由氨、伯C1-至-C6烷胺和仲C1-至-C6二烷胺衍生的本發(fā)明酰胺。在仲胺的情形中，胺也可以是含1個氮原子的5元或6元雜環(huán)的形式。優(yōu)選由氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺衍生的酰胺?？砂凑粘Ｒ?guī)方法制備式(I)化合物的酰胺。可通過使含氨基的化合物與烷基酸酐、芳基酸酐、酰鹵或芳酰鹵反應，由含伯胺或仲胺基團的化合物制備藥學上可接受的酰胺。在含羧酸基團的化合物的情形中，可通過使所述化合物與堿，例如三乙胺、脫水劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺，例如與甲胺、二乙胺、哌啶反應，由含羧酸基團的化合物制備藥學上可接受的酯。也可通過使所述化合物與酸，例如硫酸和烷基羧酸如乙酸反應，或在脫水條件下，如加入分子篩與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應制備它們。所述組合物可含藥學上可接受的前藥形式的本發(fā)明化合物。
本文中使用的術語“藥學上可接受的前藥”或“前藥”代表本發(fā)明化合物的那些前藥，它們在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸而無不適當?shù)亩拘?、刺激、過敏反應等，具有合理的利益/風險比率，并在它們的預定應用中有效。例如通過在血中水解，本發(fā)明前藥可在體內(nèi)迅速轉化為母體式(I)化合物。在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷和在Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association & Pergamon Press(1987)中提供詳盡的論述。
本發(fā)明的許多化合物，例如那些其中R2為氫的Ar2為式(i)、(iv)、(vi)和(x)的那些化合物具有能形成前藥的第二個氮原子。前藥的實例包括這樣的化合物，其中R2為?；?、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基烷基、?；被榛蝓Ｑ趸榛?。這些前藥以一定劑量給予動物或人后在體內(nèi)通過代謝、取決于pH的水解和酶介導的水解或這類動力學的組合形成其中R2為氫的母體化合物。
本發(fā)明包括化學合成的或通過體內(nèi)生物轉化形成的式(I)化合物的藥用活性化合物。
發(fā)明方法 本發(fā)明化合物和組合物可用于調節(jié)nAChRs，更尤其α7nAChRs的作用。尤其是，可用本發(fā)明化合物和組合物治療和預防通過α7nAChRs調節(jié)的病癥。通常，可通過選擇性調節(jié)哺乳動物的α7nAChRs，優(yōu)選通過單獨或與例如作為治療方案的一部分的其他活性藥物聯(lián)合給予本發(fā)明化合物或組合物緩解此類病癥。
本發(fā)明化合物，包括但不限于那些在實施例中詳述的那些本發(fā)明化合物具有與nAChRs，更尤其是與α7nAChRs結合的親和力。作為α7nAChRs配體，本發(fā)明化合物可用于治療和預防多種α7nAChR介導的疾病或病癥。
例如，已證實α7nAChRs在促進包括學習、記憶和注意力的認知功能中起重要的作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53633-640，2002)。因此，α7配體適用于治療認知障礙，包括例如注意渙散癥、注意渙散多動癥(ADHD)、早老性癡呆(AD)、輕度認知損害、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克氏病、與雷維小體有關的癡呆、與Down’s綜合征有關的癡呆以及與精神分裂癥有關的認知缺陷。
此外，已證實含α7的nAChRs涉及在體外(Jonnala，R.B.和Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66565-572，2001)和在體內(nèi)(Shimohama，S.等，Brain Res.779359-363，1998)煙堿的神經(jīng)保護作用。更尤其是，神經(jīng)變性是引起數(shù)種進行性CNS病癥，包括但不限于早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏舞蹈病、與雷維小體有關的癡呆和與創(chuàng)傷性腦損傷導致的CNS功能衰退。例如，由與早老性癡呆有關的β-淀粉樣肽損害α7nAChRs功能作為關鍵因素涉及與所述疾病有關的認知缺陷發(fā)展(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 984734-4739，2001)。已證實激活α7nAChRs可阻滯該神經(jīng)毒性(Kihara，T.等，J.Biol.Chem.27613541-13546，2001)。同樣，促進α7活性的選擇性配體可對抗早老性癡呆和其他神經(jīng)變性性疾病的缺陷。
精神分裂癥是特征在于知覺、認識和情緒異常的復癥。包括測得患者尸體中缺乏這些受體的重要證據(jù)提示α7nAChRs涉及該疾病(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393237-242，2000)。感覺處理(控制)缺陷是精神分裂癥的特點之一。作用于α7nAChR的煙堿性配體可使這些缺陷正?；?Adler L.E.等，Schizophrenia Bull.24189-202，1998；Stevens，K.E.等，Psychopharmacology 136320-327，1998)。因此。證明α7配體具有治療精神分裂癥的潛力。
涉及新血管生長過程的血管生成在有益的系統(tǒng)功能，例如傷口愈合、皮膚移植物血管化和促進循環(huán)，例如增加血管閉塞周圍的循環(huán)中是重要的。已證實非選擇性nAChR激動劑，如煙堿刺激血管生成(Heeschen，C.等，Nature Medicine 7833-839，2001)。已證實改善血管生成涉及激活α7nAChR(Heeschen，C.等，J.Clin.Invest.110527-536，2002)。因此，對α7亞型具有選擇性的nAChR配體提供增加刺激血管生成的潛力，并具有改善副作用的特性。
脊髓中的α7nAChRs群體調節(jié)與煙堿化合物緩解疼痛作用有關的5-羥色胺轉運(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 982803-2807，2001)。證實α7nAChR配體具有治療包括急性疼痛、術后疼痛和包括炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛的慢性疼痛的在內(nèi)的疼痛狀態(tài)的治療潛力。此外，α7nAChRs在涉及炎癥反應的原生巨嗜細胞的表面表達，激活α7受體可抑制TNF和引起炎癥反應的其他細胞因子釋放(Wang，H.等Nature 421384-388，2003)。因此，證明選擇性α7配體具有治療涉及炎癥和疼痛的病癥的潛力。
哺乳動物精子頂體反應是對卵子被精子受精的重要的胞吐過程。已證實在精子細胞上激活α7nAChR對頂體反應是必需的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.681348-1353 2003)。因此，證明選擇性α7藥物具有治療生育障礙的效用。
本發(fā)明化合物尤其可用于治療和預防影響認知的病癥或疾病、神經(jīng)變性和精神分裂癥。
與精神分裂癥有關的認知損害通常限制患者正?；顒拥哪芰?，導致常用的治療，例如用非典型抗精神病藥物(atypical antipsychotic)治療無法適當治療的癥狀。(Rowley，M.等，J.Med.Chem.44477-501，2001)。這種認知缺陷與煙堿性膽堿能系統(tǒng)的功能紊亂有關，尤其與α7受體活性下降有關(Friedman，J.I.等，Biol Psychiatry，51349-357，2002)。因此，α7受體激活劑可提供有效的治療，促進正在用非典型抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者的認知功能。因此，α7nAChR配體和非典型抗精神病藥物聯(lián)合使用可提供改進的治療效用。適宜的非典型抗精神病藥物的具體實例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、quietapine、齊拉西酮、佐替平、伊潘利酮等。
可改變在本發(fā)明藥物組合物中的活性成分的實際劑量水平，以便得到對具體患者的有效實現(xiàn)所需治療反應的活性化合物的量、組合物和給藥模式。選擇的劑量水平取決于具體化合物的活性、給藥途徑、待治療的病癥的嚴重性和所治療患者的狀態(tài)和病史。但是，按本領域技術常規(guī)，從低于達到所需治療效果所需的化合物劑量水平的起始劑量，逐步增加劑量直至達到所需效果。
當用于以上和其他治療時，可使用治療有效量的一種純形式的或藥學上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥形式(當存在此類形式時)的本發(fā)明化合物?；蛘?，可以含目的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體的藥物組合物給予所述化合物。短語本發(fā)明化合物的“治療有效量”表示在適宜任何醫(yī)療的合理的利益/風險比率下治療病癥的化合物的足夠量。但應理解，本發(fā)明化合物和組合物的總日用量由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)決定。對于任何具體患者的具體治療有效劑量水平要取決于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重性；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥次數(shù)、給藥途徑和所使用的具體化合物的排泄速度；療程；與具體化合物聯(lián)合使用或巧合使用的藥物；和醫(yī)學領域中熟知的因素。例如，從低于達到實現(xiàn)需要的治療效果所需的化合物劑量水平的起始劑量，逐步增加劑量直至達到所需效果，這在本領域技術人員的能力范圍內(nèi)。
給予人或低等動物本發(fā)明化合物的總日劑量范圍為約0.10mg/kg體重-約1g/kg體重。更優(yōu)選劑量范圍可為約0.10mg/kg體重-約100mg/kg體重。為給藥需要，可酌情將有效日劑量劃分為多個劑量。因此，單劑量組合物可含組成日劑量的此類量或其等分數(shù)。
通過參考以下實施例和參考實施例，將能更好地理解本發(fā)明化合物和方法，這些實施例和參考實施例應為本發(fā)明的說明，而非限制本發(fā)明范圍。
實施例 實施例1 3-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 實施例1A 3-(4-碘代苯氧基)奎寧環(huán) 在N2下，在110℃下，將3-羥基奎寧環(huán)(Aldrich，2.54g，20mmol)、1，4-二碘苯(Aldrich，7.9g，24mmol)、CuI(Strem Chemicals，0.38g，2mmol)和1，10-菲咯啉(Aldrich，0.72g，4mmol)在甲苯(無水，Aldrich，50ml)中的混合物攪拌40小時。反應完成后，用氯仿(100mL)稀釋反應混合物，用水(2×10ml)洗滌。濃縮有機溶液，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.20)純化標題化合物，為油狀物(3.7，收率56％)。
1H NMR(300MHz，CD30D)δ1.40-1.56(m，1H)，1.64-1.80(m，2H)，1.90-2.08(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.60-3.00(m，5H)，3.34-3.40(m，1H)，4.46(m，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8，Hz，2H)，ppm.MS(DCI/NH3)m/z 330(M+H)+. 實施例1B 3-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 在40℃下，在N2下，將實施例1A產(chǎn)物(330mg，1mmol)、N-(2-乙炔基-苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(參見Tetrahedron Lett.1992，33，3915；280mg，1.3mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich，19mg，0.02mmol)和K2CO3(180mg，1.3mmol)在DMSO(3mL)中的混合物攪拌2小時。用TLC監(jiān)測反應。反應完成后，將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋。然后用鹽水(3×5mL)洗滌。濃縮有機溶液，通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75mL/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(113mg，收率36％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.43-1.57(m，1H)，1.62-1.89(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.73-3.03(m，5H)，3.28-3.40(m，1H)，4.51-4.58(m，1H)，6.97(dt，J＝8.8，2.1Hz，2H)，7.03-7.17(m，2H)，7.36(s，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.57(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.81(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. 實施例1C 3-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚·半富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，將實施例1B產(chǎn)物(113mg，0.36mmol)用富馬酸(46mg，0.4mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4ml)中處理10小時。得到標題化合物，為固體(131mg，收率89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.73-2.13(m，3H)，2.23-2.37(m，1H)，2.43-2.51(m，1H)，3.12-3.43(m，5H)，3.64-3.76(m，1H)，4.77-4.88(m，1H)，6.67(s，1.4H)，6.99-7.18(m，4H)，7.38(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.61(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·0.85C4H4O4的分析計算值C，70.27；H，6.14；N，6.72。實測值C，70.20；H，6.35；N，6.88。
實施例2 4-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 實施例2A 3-[4-(三甲基甲錫烷基)苯氧基]奎寧環(huán) 在110℃下，在N2下，將實施例1A產(chǎn)物(330mg，1mmol)、六甲基二錫(Aldrich，654mg，2mmol)和Pd(PPh3)4(Aldrich，116mg，0.1mmol)在甲苯(10ml)中的混合物攪拌2小時。用TLC監(jiān)測反應。反應完成后，將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋。然后用鹽水(2×5mL)洗滌。減壓濃縮有機溶液，通過快速層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.35)純化標題化合物，為固體(300mg，收率82％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.25(s，9H)，1.79-2.16(m，3H)，2.23-2.36(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，3.17-3.43(m，5H)，3.73-3.83(m，1H)，4.84-4.92(m，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+，366(M+H)+，368(M+H)+. 實施例2B 4-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 在N2下，將2A產(chǎn)物(300mg，0.8mmol)、4-溴吲哚(Aldrich，196mg，1mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich，27mg，0.03mmol)和(o-tol.)3P(Aldrich，27mg，0.09mmol)在DMF(Aldrich，無水，5ml)中加熱至80℃并攪拌過夜。然后將其冷卻至室溫，用EtOAc(50ml)稀釋。用鹽水(2×5ml)洗滌混合物。減壓濃縮有機溶液，通過快速層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.30)純化標題化合物，為固體(48mg，收率19％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.46-1.58(m，1H)，1.64-1.91(m，2H)，2.01-2.17(m，1H)，2.19-2.26(m，1H)，2.75-3.03(m，5H)，3.32-3.42(m，1H)，4.55-4.63(m，1H)，6.58(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝3.1Hz，1H)，7.33(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.59(dt，J＝9.2，2.7Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. 實施例2C 4-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，將實施例2B產(chǎn)物(48mg，0.15mmol)用富馬酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中處理15小時。得到標題化合物，為固體(60.2mg，收率90％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.82-2.19(m，3H)，2.29-2.42(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，3.16-3.46(m，5H)，3.75-3.85(m，1H)，4.89-4.96(m，1H)，6.56(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.69(s，2.2H)，7.02(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝3.4Hz，1H)，7.35(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.64(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·1.12C4H4O4的分析計算值C，68.25；H，5.95；N，6.25。
實測值C，68.43；H，5.58；N，6.20。
實施例3 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 實施例3A 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 在N2下，在60℃下，將實施例1A產(chǎn)物(329mg，1mmol)、5-吲哚基硼酸(Frontier，193mg，1.2mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich，24mg，0.025mmol)、(tBu3P)2Pd(26mg，0.05mmol)、K2CO3(276mg，2mmol)和KF(80mg，1.4mmol)的THF(8mL)溶液攪拌過夜。用TLC監(jiān)測反應。反應完成后，用EtOAc(30mL)稀釋。然后用鹽水(2×5mL)洗滌。減壓濃縮有機溶液，通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75mL/min，紫外，250nm)，為固體(80mg，收率25％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.62-1.90(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.74-3.04(m，5H)，3.27-3.40(m，1H)，4.51-4.59(m，1H)，6.46(dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. 實施例3B 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4mL)中處理實施例3A產(chǎn)物(80mg，0.25mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(57mg，收率52％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.78-2.16(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，3.14-3.45(m，5H)，3.69-3.81(m，1H)，4.80-4.89(m，1H)，6.46(dd，J＝3.0，1.0，1H)，6.68(s，2H)，7.02(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·C4H4O4的分析計算值C，69.11；H，6.03；N，6.45。實測值C，69.23；H，5.81；N，6.59。
實施例4 5-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚 實施例4A (3R)-3-奎寧環(huán)醇 在環(huán)境溫度下，用NaOH水溶液(20％，50ml)處理(3R)-3-奎寧環(huán)醇(quinuclidinol)鹽酸鹽(Aldrich，20g，12.2mmol)10分鐘。然后用CHCl3/iPrOH(v.10∶1，3×200ml)萃取。合并萃取液，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾除去干燥劑，減壓濃縮濾液，得到標題化合物，為白色固體(15.5g，收率99％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36-1.50(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.50-2.95(m，5H)，3.10(ddd，J＝14.2，8.4，2.3Hz，1H)，3.82-3.88(m，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 128(M+H)+. 實施例4B (3R)-3-(4-溴苯氧基)奎寧環(huán) 按實施例1A方法，使實施例4A產(chǎn)物(1.27g，10mmol)與1-碘代-4-溴苯(Aldrich，2.83g，10mol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.30)純化標題產(chǎn)物，為固體(400mg，收率14％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.41-1.54(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，1.73-1.86(m，1H)，1.92-2.D6(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.71-2.97(m，5H)，3.24-3.34(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.83(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.37(dt，J＝9.2，2.7Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+，284(M+H)+. 實施例4C 5-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚 按實施例3A方法，使4C產(chǎn)物(282mg，1mmol)與5-吲哚基硼酸(Frontier，190mg，1.2mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.35)純化標題產(chǎn)物，為固體(50mg，收率16％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.62-1.90(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.74-3.04(m，5H)，3.27-3.40(m，1H)，4.51-4.59(m，1H)，6.46(dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，6.95(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.40(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.54(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. 實施例4D 5-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4mL)中處理實施例4C產(chǎn)物(50mg，0.25mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(56.9mg，收率52％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.78-2.16(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，3.14-3.45(m，5H)，3.69-3.81(m，1H)，4.80-4.89(m，1H)，6.46(dd，J＝3.0，1.0，1H)，6.68(s，2.2H)，7.02(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.43(dt，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.58(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·1.14C4H4O4的分析計算值C，68.11；H，5.94；N，6.21。實測值C，68.12；H，6.04；N，6.18。
實施例5 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 實施例5A 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 按2B中的方法，使實施例2A產(chǎn)物(300mg，0.8mmol)與6-溴吲哚(Aldrich，196mg，1mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.20)純化標題化合物，為固體(30mg，收率12％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45-1.58(m，1H)，1.64-1.90(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.75-3.04(m，5H)，3.30-3.42(m，1H)，4.53-4.61(m，1H)，6.43(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，6.97(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.52-7.60(m，4H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. 實施例5B 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(12mg，0.1mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，2ml)中處理實施例5A產(chǎn)物(30mg，0.1mmol)15小時。得到標題化合物，為固體(38.4mg，收率79％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80-2.19(m，3H)，2.27-2.40(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.17-3.63(m，5H)，3.72-3.83(m，1H)，4.80-4.88(m，1H)，6.43(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.04(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.53-7.65(m，4H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. C19H20N4O·1.3C4H4O4的分析計算值C，67.05；H，5.84；N，5.97。實測值C，67.15；H，5.99；N，5.95。
實施例6 2-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 實施例6A 3-(4-乙炔基苯氧基)奎寧環(huán) 在N2下，在室溫下，將實施例1A產(chǎn)物(800mg，2.4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(Aldrich，392mg，4mmol)、Pd(PPh3)4(Aldrich，29mg，0.025mmol)和CuI(Strem Chemicals，10mg，0.05mmol)在DMF(10ml)中的混合物攪拌過夜。然后減壓除去DMF。用氟化四丁銨(Aldrich，在THF中，1M，5mL)在室溫下處理殘余物3小時。用TLC監(jiān)測反應。反應完成后，將其用EtOAc(50mL)稀釋。然后用鹽水(2×10mL)洗滌。濃縮有機溶液，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.30)純化標題化合物，為固體(560mg，收率99％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.42-1.54(m，1H)，1.61-1.87(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.71-3.00(m，5H)，3.19-3.37(m，2H)，4.49-4.56(m，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 228(M+H)+. 實施例6B 2，2，2-三氟-N-(2-碘苯基)乙酰胺 在環(huán)境溫度下，用三氟乙酸酐(Aldrich，1.26g，6mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(Aldrich，1.23g，6mmol)在CH2Cl2(10ml)中處理2-碘-苯胺(Aldrich，1.09g，5mmol)過夜。然后用水(5ml)猝滅反應，用EtOAc(3×10ml)萃取。合并萃取物，用鹽水(5ml)洗滌。濃縮有機溶液，通過快速層析(SiO2，己烷/EtOAc，80∶20，Rf.0.50)純化標題化合物，為固體(1.1g，收率70％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.07-7.12(m，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.95(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)ppm.MS(DCI)m/z 316(M+H)+ 實施例6C 2-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚 在N2下，在80℃，將實施例6A產(chǎn)物(114mg，0.5mmol)、實施例6B產(chǎn)物(157mg，0.5mmol)、CuI(Strem Chemicals，14mg，0.075mmol)、PPh3(Aldrich，39mg，0.15mmol)和K3PO4(212mg，1mmol)在二氧六環(huán)(5ml)中的混合物攪拌20小時。反應完成后，將其用EtOAc(30ml)稀釋，用鹽水(2×5ml)洗滌。減壓濃縮有機溶液，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.30)純化標題化合物，為固體(70mg，收率44％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45-1.59(m，1H)，1.65-1.91(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.75-3.01(m，5H)，3.31-3.42(m，1H)，4.54-4.62(m，1H)，6.66(d，J＝0.7Hz，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.01-7.08(m，1H)，7.35(dq，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.48(dq，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. 實施例6D 2-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中處理實施例6C產(chǎn)物(70mg，0.22mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(87mg，收率89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81-2.18(m，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.48-2.56(m，1H)，3.19-3.48(m，5H)，3.73-3.85(m，1H)，4.86-4.93(m，1H)，6.65-6.80(m，2H)，6.94-7.10(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.75(dt，J＝9.2，2.4Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·1.1C4H4O4的分析計算值C，68.39；H，5.96；N，6.28。實測值C，68.10；H，6.22；N，6.25。
實施例7 5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚 實施例7A 3-[(6-氯噠嗪-3-基)氧基]奎寧環(huán) 在環(huán)境溫度下，用tBuOK(Aldrich，448mg，4mmol)在THF(20ml)中處理3-奎寧環(huán)醇(Aldrich，508mg，4mmol)1小時。然后加入3，6-二氯噠嗪(Aldrich，740mg，5mmol)。再將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。用TLC監(jiān)測反應。反應完成后，減壓濃縮。將殘余物溶于CHCl3/iPrOH(v.10∶1，50ml)，用鹽水(2×5ml)洗滌。減壓濃縮有機溶液，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.45)純化標題化合物，為固體(780mg，收率82％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.48-1.61(m，1H)，1.65-1.90(m，2H)，1.94-2.08(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.73-3.01(m，5H)，3.37-3.48(m，1H)，5.18-5.27(m，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)240(M+H)+，242(M+H)+. 實施例7B 5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚 按實施例3A方法，使實施例7A產(chǎn)物(200mg，0.8mmol)與5-吲哚基硼酸(161mg，1mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(35mg，收率14％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.50-1.65(m，1H)，1.70-1.93(m，2H)，2.00-2.16(m，1H)，2.29-2.37(m，1H)，2.78-3.05(m，5H)，3.44-3.55(m，1H)，5.26-5.35(m，1H)，6.56(dd，J＝3.3，1.1Hz，1H))，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝3.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例7C 5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚·半富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中處理實施例7B產(chǎn)物(35mg，0.11mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(42mg，收率99％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.76-1.91(m，1H)，1.92-2.13(m，2H)，2.22-2.36(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.12-3.40(m，5H)，3.77-3.88(m，1H)，5.42-5.51(m，1H)，6.56(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.52(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.10-8.16(m，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.55C4H4O4的分析計算值C，66.27；H，5.82；N，14.58。實測值C，66.12；H，5.53；N，14.63。
實施例8 4-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚 實施例8A 4-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚 在N2下，將實施例7A(168mg，0.7mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲哚(參見WO 02055517，170mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3(Aldrich，19mg，0.02mmol)、氯化1，3-二(2，6-異丙基苯基)咪唑_(Strem Chemicals，26mg，0.06mmol)和Na2CO3(2M，1ml)水溶液在甲苯(10ml)中的混合物在110℃攪拌過夜。反應完成后，將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(30ml)稀釋。然后用鹽水(2×5ml)洗滌混合物，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.10)純化標題化合物，為固體(45mg，收率20％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.51-1.65(m，1H)，1.70-1.93(m，2H)，2.01-2.16(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.78-3.09(m，5H)，3.45-3.56(m，1H)，5.30-5.38(m，1H)，6.78(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(d，J＝3.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.52(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例8B 4-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中處理實施例8A產(chǎn)物(45mg，0.14mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(56mg，收率85％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.90-2.23(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，3.21-3.54(m，5H)，3.92-4.03(m，1H)，5.54-5.62(m，1H)，6.69(s，2.5H)，6.78(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.55(dt，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.3C4H4O4的分析計算值C，61.67；H，5.39；N，11.89。實測值C，61.49；H，5.52；N，12.17。
實施例9 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚 實施例9A (3R)-3-[(6-氯噠嗪-3-基)氧基]奎寧環(huán) 按實施例7A方法，使實施例4A產(chǎn)物(635mg，5mmol)與3，6-二氯噠嗪(Aldrich，925mg，6.25mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.45)純化標題化合物，得到固體(750mg，收率63％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.54-1.68(m，1H)，1.71-1.95(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.83-3.08(m，5H)，3.44-3.56(m，1H)，5.23-5.30(m，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)240(M+H)+，242(M+H)+ 實施例9B 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚 按實施例3A方法，使實施例9A產(chǎn)物(480mg，2mmol)與5-吲哚基硼酸(Frontier，403mg，2.5mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(240mg，收率38％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.49-1.64(m，1H)，1.68-1.93(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.76-3.05(m，5H)，3.43-3.55(m，1H)，5.26-5.34(m，1H)，6.56(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.14(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例9C 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(93mg，0.8mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，10ml)中處理實施例9B產(chǎn)物(240mg，0.75mmol)15小時。得到標題化合物，為固體(247mg，收率72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.88-2.22(m，3H)，2.31-2.47(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，3.23-3.50(m，5H)，3.89-4.00(m，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.56(dd，J＝3.0，1.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.52(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.1C4H4O4·0.4H2O的分析計算值C，61.73；H，5.58；N，12.31。實測值C，61.67；H，5.52；N，12.33。
實施例10 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚 實施例10A 3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲哚 在N2下，在90℃下，將5-溴-3-甲基-1H-吲哚(Aldrich，1.05g，5mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，1.40g，5.5mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(Aldrich，122mg，0.15mmol)和KOAc(Aldrich，1.47g，15mmol)在DMSO(20ml)中的混合物攪拌1小時。用TLC監(jiān)測反應。反應完成后，然后用EtOAc(100ml)稀釋，用鹽水(3×10ml)洗滌。然后濃縮有機溶液，通過快速層析(SiO2，己烷∶EtOAc，80∶20，Rf.0.70)純化標題化合物，為固體(510mg，收率40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，12H)，2.35(s，3H)，6.98(s，1H)，7.34(dd，J＝8.1，0.7，Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.12(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+. 實施例10B 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚 按實施例8A方法，使實施例10A產(chǎn)物(240mg，1mmol)與實施例9A產(chǎn)物(250mg，1mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20min流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(40mg，收率12％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.50-1.64(m，1H)，1.69-1.92(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.37(s，3H)，2.81-3.04(m，5H)，3.43-3.55(m，1H)，5.27-5.34(m，1H)，7.06(d，J＝1.4Hz，，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，2.0，Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+. 實施例10C 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(23mg，0.2mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，5ml)中處理實施例10B產(chǎn)物(40mg，0.12mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(40mg，收率62％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.90-2.24(m，3H)，2.33-2.48(m，4H)，2.61-2.68(m，1H)，3.22-3.53(m，5H)，3.93-4.03(m，1H)，5.51-5.58(m，1H)，6.70(s，3.6H)，7.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+. C20H22N4O·1.8C4H4O4的分析計算值C，60.13；H，5.42；N，10.31。實測值C，60.02；H，5.53；N，10.27。
實施例11 5-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚 實施例11A (3R)-3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]奎寧環(huán) 按實施例7A方法，使實施例4A產(chǎn)物(508mg，4mmol)與5-溴-2-碘-嘧啶(Aldrich，1.42g，5mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.40)純化標題化合物，為固體(760mg，收率67％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.54-1.68(m，1H)，1.68-1.95(m，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.82-3.11(m，5H)，3.41-3.52(m，1H)，5.09-5.17(m，1H)，8.65(s，2H).MS(DCI/NH3)284(M+H)+286(M+H)+. 實施例11B 5-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚 按實施例3A方法，使實施例11A產(chǎn)物(283mg，1mmol)與5-吲哚基硼酸(Aldrich，193mg，1.2mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20min流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(40mg，收率12％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.50-1.63(m，1H)，1.67-1.93(m，2H)，2.04-2.17(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，2.75-3.05(m，5H)，3.38-3.48(m，1H)，5.14-5.21(m，1H)，6.53(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.51(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.82(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+ 實施例11C 5-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚·半富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(12mg，0.1mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，3ml)中處理11B產(chǎn)物(40mg，0.12mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(42mg，收率88％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.72-2.10(m，3H)，2.20-2.34(m，1H)，2.43-2.51(m，1H)，3.04-3.43(m，5H)，3.65-3.76(m，1H)，5.28-5.36(m，1H)，6.52(dd，J＝3.1，1.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7hz，1H)，7.51(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.84(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.6C4H4O4的分析計算值C，65.90；H，5.79；N，14.36。實測值C，65.65；H，5.24；N，14.41。
實施例12 4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚 實施例12A 4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚 按實施例8A方法，使實施例11A產(chǎn)物(170mg，0.6mmol)與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲哚((參見WO02055517，146mg，0.6mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.10)純化標題化合物，為固體(76mg，收率40％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.93(m，2H)，2.05-2.19(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.73-3.12(m，5H)，3.39-3.50(m，1H)，5.17-5.25(m，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.1，1.0，Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)，8.85(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例12B 4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(29mg，0.25mmol)在EtOAc/EtOH(v.1∶1，4ml)中處理實施例12A產(chǎn)物(76mg，0.24mmol)10小時。得到標題化合物，為固體(94.6mg，收率90％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.88-2.21(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.59-2.66(m，1H)，3.22-3.50(m，5H)，3.84-3.95(m，1H)，5.41-5.49(m，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.11(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝3.1Hz，1H)，7.48(dt，J＝8.1，0.7Hz，1H)，8.89(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·C4H4O4的分析計算值C，63.29；H，5.54；N，12.84。實測值C，62.95；H，5.85；N，12.61。
實施例13 5-{2-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚 實施例13A 苯甲酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(L)-酒石酸鹽 在環(huán)境溫度下，用L-酒石酸(Aldrich，99％對映體過量，11.63g，77.5mmol)在EtOH(80％，222ml)中處理苯甲酸(±)-3-奎寧環(huán)醇酯(Sigma，17.9g，77.5mmol)1周。濾出白色固體，減壓干燥。得到6.5g具有約80％對映體過量的苯甲酸3-(R)-奎寧環(huán)醇酯·(L).酒石酸鹽(經(jīng)HPLC測定。HPLC條件chiralpak AD柱25cm×4mm ID.溶劑，EtOH∶己烷＝15∶85。流速，1ml/min紫外，220nm。保留時間苯甲酸(S)-3-奎寧環(huán)醇酯，7.87min；苯甲酸(R)-3-奎寧環(huán)醇酯13.3分鐘)。在EtOH(80％，35ml)中將以上固體重結晶，得到標題產(chǎn)物(4.5g，收率15％，＞98％對映體過量)。MS(DCl/NH3)m/z 232(M+H)+。
實施例13B (3R)-奎寧環(huán)-3-醇 在50℃下，用NaOH(15％，40ml)MeOH(40ml)水解處理實施例13A產(chǎn)物(4.5g，11.8mmol)10小時。減壓除去甲醇，用氯仿(4×80ml)萃取殘余物。合并萃取物，經(jīng)MgSO4(無水)干燥。濾除干燥劑，濃縮濾液，得到標題產(chǎn)物，為白色固體(1.35g，收率90％)。MS(DCI/NH3)m/z 128(M+H)+。
實施例13C 苯甲酸(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(D)·酒石酸鹽 合并實施例13A的母液，減壓濃縮。然后用NaOH(1N，50ml)在室溫下處理殘余物30分鐘。用氯仿(3×ml)萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)。濾除干燥劑。濃縮濾液，得到苯甲酸3-奎寧環(huán)醇酯(15.25g，66mmol)。然后按實施例1A方法，在室溫下，用(D)-酒石酸(Aldrich，97％對映體過量，9.9g，66mmol)在EtOH(80％，190ml)中處理3天。得到標題產(chǎn)物(7.0g，收率28％，92.3％對映體過量)。
實施例13D (3S)-奎寧環(huán)-3-醇 按實施例1B方法，用NaOH(水溶液)處理實施例13C產(chǎn)物(7.0g，18.4mmol)。得到標題產(chǎn)物，為白色固體(2.0g，收率86％)MS(DCI/NH3)m/z 128(M+H)+。
實施例13E (3S)-3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]奎寧環(huán) 按實施例7A方法，使實施例13D產(chǎn)物(508mg，4mmol)與2-碘-5-溴-嘧啶(1.42g，5mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.20)純化標題化合物，為固體(780mg，收率69％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.47-1.61(m，1H)，1.63-1.90(m，2H)，1.96-2.12(m，1H)，2.19-2.27(m，1H)，2.73-3.03(m，5H)，3.33-3.45(m，1H)，5.05-5.14(m，1H)，8.64(s，2H)ppm.MS(DGI/NH3)284(M+H)+286(M+H)+. 實施例13F 5-{2-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚 按實施例3A方法，使實施例13E產(chǎn)物(283mg，1mmol)與5-吲哚基硼酸(193mg，1.2mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(120mg，收率38％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.50-1.63(m，1H)，1.66-1.92(m，2H)，2.03-2.18(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.75-3.07(m，5H)，3.38-3.49(m，1H)，5.13-5.21(m，1H)，6.53(dd，J＝3.0，0.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.51(dt，J＝9.2，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.81(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例13G 5-{2-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚·半富馬酸鹽 用富馬酸(44mg，0.38mmol)的EtOAc/EtOH(v.1∶1，10ml)溶液處理實施例13F產(chǎn)物(120mg，0.38mmol)。得到標題化合物，為固體(123mg，收率84％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.75-2.13(m，3H)，2.22-2.37(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，3.03-3.45(m，5H)，3.68-3.79(m，1H)，5.30-5.38(m，1H)，6.52(dd，J＝3.1，1.1Hz，1H)，6.67(s，1.2H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.51(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.82(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 分析計算值C19H20N4O·0.6C4H4O4C，65.90；H，5.79；N，14.36。實測值C，65.62；H，5.76；N，14.40。
實施例14 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑·三氟乙酸鹽 按實施例2B方法，使實施例1A產(chǎn)物(200mg，0.61mmol)與(3-甲基-5-三甲基甲錫烷基-吲唑)-1-羧酸叔丁酯(參見美國專利2003199511，294mg，1mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20min.流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(70mg，收率26％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.85-2.13(m，3H)，2.22-2.37(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.58(s，3H)，3.23-3.45(m，5H)，3.78-3.86(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，7.07(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.68(m，3H)，7.85(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+. C21H23N3O·1.0CF3CO2H·0.5H2O的分析計算值C，60.52；H，5.52；N，9.21。實測值C，60.79；H，5.39；N，9.17。
實施例15 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 實施例15A 3-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)氧基]奎寧環(huán) 在環(huán)境溫度下，使3-奎寧環(huán)醇(Aldrich，0.51g，4mmol)與4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-酚(TCl，0.43g，2mmol)和DIAD(氮雜二羧酸二異丙酯，Aldrich，0.81g，4mmol)和Ph3P(Aldrich，1.04g，4mmol)的THF(無水，Aldrich，40ml)溶液偶合2天。濃縮反應混合物。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.20)純化標題產(chǎn)物，為固體(400mg，收率62％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45-1.57(m，1H)，1.63-1.91(m，2H)，1.97-2.12(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.66-3.00(m，5H)，3.30-3.41(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，7.05(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.68(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.82(dt，J＝8.8，2.7Hz，2H)，8.28(dt，J＝8.8，2.8Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+. 實施例15B 4′-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-胺 在H2下，在環(huán)境溫度下，用Pd/C(Aldrich，10％(重量)，30mg)在甲醇(20ml)中處理實施例15A產(chǎn)物(300mg，0.92mmol)30分鐘。反應完成后，通過硅藻土短柱除去催化劑。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(200mg，收率74％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.63-1.89(m，2H)，1.99-2.13(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.72-3.04(m，5H)，3.29-3.39(m，1H)，4.50-4.58(m，1H)，6.77(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，6.91(dt，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.32(dt，J＝8.5，2.5Hz，2H)，7.43(dt，J＝9.2，2.8Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+. 實施例15C 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 將實施例15B產(chǎn)物(200mg，0.68mmol)和KSCN(Aldrich，140mg，1.52mmol)容于HOAc(5ml)。在5分鐘內(nèi)，將溴[Aldrich，99％，40μl，0.76mmol，在HOAc(1ml)中]緩慢加入以上溶液。將混合物在室溫下再攪拌1小時，然后用NaOH水溶液(10％，20ml)在5-10℃下猝滅。然后用CHCl3/iPrOH(v.10∶1，2×50ml)萃取。合并萃取液，減壓濃縮。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.10)純化標題化合物，為固體(140mg，收率59％) 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.27-1.37(m，1H)，1.51-1.72(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)，2.51-2.84(m，5H)，3.21-3.39(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，7.45(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5，2H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+. 實施例15D 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺·二(三氟乙酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用三氟乙酸(Aldrich，99％，114mg，80μl，1mmol)在iPrOH(5ml)中處理實施例15C產(chǎn)物(140mg，0.4mmol)15小時。得到標題化合物，為固體(90mg，收率39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.75-2.16(m，3H)，2.30-2.52(m，2H)，3.03-3.45(m，5H)，3.75-3.82(m，1H)，4.78-4.85(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76[s(broad.)，2H]，7.96(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+. C20H21N3OS·2.08CF3CO2H的分析計算值C，49.30；H，3.95；N，7.14。實測值C，49.70；H，3.42；N，7.03。
實施例16 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺 實施例16A (3R)-3-[(4′-硝基-1，1′-聯(lián)苯-4-基)氧基]奎寧環(huán) 按實施例1A方法，使實施例4A產(chǎn)物(1.28g，10mmol)與4-碘-4′-硝基-聯(lián)苯(TCl，1.62g，5mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.20)純化標題產(chǎn)物，為固體(930mg，收率57％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45-1.57(m，1H)，1.63-1.91(m，2H)，1.97-2.12(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.66-3.00(m，5H)，3.30-3.41(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，7.05(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.68(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)，7.82(dt，J＝8.8，2.7Hz，2H)，8.28(dt，J＝8.8，2.8Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+. 實施例16B 4′-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-胺 在H2下，在環(huán)境溫度下，用Pd/C(Aldrich，10％(重量)，100mg)的乙醇(50ml)溶液處理實施例16A產(chǎn)物(580mg，1.79mmol)30分鐘。反應完成后，通過硅藻土短柱除去催化劑。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(520mg，收率99％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.44-1.58(m，1H)，1.63-1.89(m，2H)，1.99-2.13(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.72-3.04(m，5H)，3.29-3.39(m，1H)，4.50-4.58(m，1H)，6.77(dt，J＝8.8，2.5Hz，2H)，6.91(dt，J＝8.8，2.4Hz，2H)，7.32(dt，J＝8.5，2.5Hz，2H)，7.43(dt，J＝9.2，2.8Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+. 實施例16C 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺·三(三氟乙酸鹽) 將實施例16B產(chǎn)物(250mg，0.85mmol)和KSCN(Aldrich，165mg，1.70mmol)溶于HOAc(5ml)。在5分鐘內(nèi)，將溴[Aldrich，99％，47μl，0.90mmol，在HOAc(1ml)中]緩慢加入以上溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下再攪拌2小時，用NaOH水溶液(10％，20ml)在5-10℃下猝滅反應。然后用CHCl3/iPrOH(v.10∶1，2×50ml)萃取。合并萃取液，減壓濃縮。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(150mg，收率19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.84-2.20(m，3H)，2.22-2.44(m，1H)，2.47-2.69(m，1H)，3.32-3.51(m，5H)，3.74-3.93(m，1H)，4.89-5.02(m，1H)，7.01-7.15(m，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，7.69(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+. C20H21N3OS·3.00CF3CO2H的分析計算值C，45.03；H，3.49；N，6.06。實測值C，44.70；H，3.42；N，6.00。
實施例17 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-胺·三氟乙酸鹽 將實施例16B產(chǎn)物(250mg，0.85mmol)和KSCN(Aldrich，165mg，1.70mmol)溶于HOAc(5ml)。按實施例16C的方法，在5分鐘內(nèi)，將溴[Aldrich，99％，47μl，0.90mmol，在HOAc(1ml)中]緩慢加入以上溶液中。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(55mg，收率12％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.79-2.24(m，3H)，2.22-2.44(m，1H)，2.46-2.65(m，，1H)，3.30-3.52(m，5H)，3.74-3.90(m，1H)，4.93(dd，J＝9.2，5.1Hz，1H)，6.96-7.23(m，2H)7.48-7.70(m，3H)7.88(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+. 實施例18 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-胺·二(三氟乙酸鹽) 將實施例16B產(chǎn)物(250mg，0.85mmol)和KSCN(Aldrich，165mg，1.70mmol)溶于HOAc(5ml)。按實施例16C的方法，在5分鐘內(nèi)，將溴[Aldrich，99％，47μl，0.90mmol，在HOAc(1ml)中]緩慢加入以上溶液中。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)制備標題產(chǎn)物，為固體(50mg，收率9％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.78-2.21(m，3H)，2.23-2.44(m，1H)，2.47-2.63(m，1H)，3.23-3.53(m，5H)，3.66-3.97(m，1H)，4.88-5.03(m，1H)，6.96-7.22(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 430(M+H)+，432(M+H)+. C20H20BrN3OS·2.00CF3CO2H的分析計算值C，43.78；H，3.37；N，6.38。實測值C，44.70；H，3.42；N，6.32。
實施例19 N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎寧環(huán)-3-胺 實施例19A N-(4-碘苯基)奎寧環(huán)-3-胺 在環(huán)境溫度下，用4-碘-苯胺(Aldrich，2.19g，10mmol)、Na2SO4(無水，Aldrich，7.40g，50mmol)和NaBH(OAc)3(Aldrich，3.16g，15mmol)在HOAc(25ml)中處理3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(Aldrich，3.22g，20mmol)15小時。反應完成后，將反應混合物緩慢傾入盛有75ml飽和NaHCO3的燒瓶中，攪拌20分鐘。然后用EtOAc(3×100ml)萃取。合并萃取物，用鹽水(2×20ml)洗滌。減壓濃縮有機溶液，通過層析純化標題化合物(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶2，Rf.0.10)，為油狀物(3.24g，收率98％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD，)δ1.70-1.81(m，1H)，1.93-2.04(m，2H)，2.08-2.24(m，2H)，2.89(ddd，J＝12.9，5.1，2.7Hz，1H)，3.12-3.28(m，4H)，3.64(ddd，J＝12.9，9.5，2.4Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H)，6.46(dt，J＝9.0，2.7Hz，2H)，7.39(dt，J＝9.1，2.7Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 329(M+H)+. 實施例19B N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎寧環(huán)-3-胺·三氟乙酸鹽 按實施例2B方法，使實施例19A產(chǎn)物(200mg，0.61mmol)與(3-甲基-5-三甲基甲錫烷基-吲唑)-1-羧酸叔丁酯(參見美國專利2003199511，294mg，1mmol)偶合。通過制備HPLC(Gilson，柱，Symmetry_C-87μm，40×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(28mg，收率10％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.85-1.96(m，1H)，2.08-2.15(m，2H)，2.24-2.40(m，2H)，2.59(s，3H)，3.02-3.15(m，1H)，3.20-3.45(m，4H)，3.78-3.88(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，6.77(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.59(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+. C21H24N4·1.25CF3CO2H的分析計算值C，59.43；H，5.36；N，11.80。實測值C，59.20；H，4.96；N，11.62。
實施例20 (R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 實施例20A 3-甲基-5-三甲基甲錫烷基-吲唑-1-羧酸叔丁酯 在N2下，在115℃(油浴)，通過Pd(PPh3)4(Aldrich，1.1g，0.96 mmol)在無水甲苯(Aldrich，50ml)中催化，使5-溴-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(3.0g，9.6mmol)與六甲基二錫(Aldrich，4.73g，14.4mmol)偶合2小時。反應完成后，將黑色反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，直接在快速硅膠柱裝樣純化(5-30％EtOAc/己烷)，得到標題化合物(3.06g，80％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)0.23-0.45(m，9H)1.71(s，9H)2.59(s，3H)7.67(d，J＝8.1Hz，1H)7.87(s，1H)8.06(d，J＝8.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+. 實施例20B (R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 在80℃下，在N2下，在Pd2(dba)3(Aldrich，24mg，0.025mmol)和(tBu3P)2Pd(Strem Chemicals，26mg，0.05mmol)和CsF(StremChemicals，152mg，1mmol)的二氧六環(huán)(10ml)溶液催化下，使實施例9A產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與實施例20A產(chǎn)物(278mg，0.7mmol)偶合16小時。反應完成后，將其用EtOAc(50ml)稀釋，用鹽水(2×10ml)洗滌。真空濃縮有機溶液，于室溫下，用在CH2Cl2(5ml)中的TFA(1ml)處理殘余物2小時。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，XterraRP-18 5μm，30×100mm.冼脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(68mg，41％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.50-1.66(m，1H)1.70-1.94(m，2H)2.01-2.15(m，1H)2.29-2.37(m，1H)2.62(s，3H)2.81-3.04(m，5H)3.44-3.56(m，1H)5.28-5.36(m，1H)7.28(d，J＝9.2Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，1H)8.05(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)8.16(d，J＝9.2Hz，1H)8.31(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+. 實施例20C (R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 用富馬酸(Aldrich，14mg，0.12mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1，5ml)中處理實施例20B產(chǎn)物(68mg，0.11mmol)，得到標題化合物，為固體(59.1mg，65％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.82-2.18(m，3H)2.27-2.42(m，1H)2.55-2.66(m，4H)3.21-3.43(m，5H)3.82-3.95(m，1H)5.47-5.57(m，1H)6.68(s，2H)7.34(d，J＝9.2Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，1H)8.06(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)8.21(d，J＝9.2Hz，1H)8.32(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+. C19H21N5O·1.0C4H4O4·0.35H2O的分析計算值C，60.35；H，5.66；N，15.30。實測值C，60.06；H，5.40；N，15.56。
實施例21 (R)-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例20B的方法，在80℃下，在N2下，通過Pd2(dba)3(24mg，0.025mmol)和(tBu3P)2Pd(26mg，0.05mmol)和CsF(StremChemicals，228mg，1.5mmol)在二氧六環(huán)(8ml)中催化，使實施例4A產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與N-甲基-吲哚-5-硼酸(Aldrich，250mg，1.5mmol)偶合16小時。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-185μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(109.9mg，49％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.91-2.25(m，3H)，2.34-2.48(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.33-3.56(m，5H)，3.86(s，3H)，3.94-4.04(m，1H)，5.50-5.59(m，1H)，6.56(d，J＝3.1Hz，1H)，7.25(d，J＝3.1Hz，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.10-8.19(m，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+. C20H22N4O·1.075C2F3O2H的分析計算值C，58.22；H，5.09；N，12.26。實測值C，58.21；H，5.00；N，12.30。
實施例22 (R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺·二富馬酸鹽 實施例22A (R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺 在環(huán)境溫度下，用HCHO(Aldrich，37％，76mg，0.94mmol)和二甲胺(Aldrich，42mg，0.94mmol)的二氧六環(huán)/HOAc(v.1∶1，5ml)溶液處理實施例9B產(chǎn)物(150mg，0.47mmol)16小時。然后濃縮，通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18 5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(80mg，45％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.59-1.75(m，1H)，1.77-1.99(m，2H)，2.07-2.23(m，1H)，2.36-2.44(m，1H)，2.60-2.69(m，6H)，2.91-3.13(m，5H)，3.52-3.65(m，1H)，4.22(s，2H)，5.32-5.40(m，1H)，7.30(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.29(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 378(M+H)+. 實施例22B (R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺·二富馬酸鹽 用富馬酸(Aldrich，49mg，0.42mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1)中處理實施例22A產(chǎn)物(80mg，0.21mmol)，得到標題化合物，為白色固體(74.8mg，53％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.79-2.17(m，3H)，2.25-2.41(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，2.84(s，6H)，3.19-3.42(m，5H)，3.78-3.90(m，1H)，4.50(s，2H)，5.45-5.54(m，1H)，6.66(s，5H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.84(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 378(M+H)+. C22H27N5O·2.5C4H4O4·0.5H2O的分析計算值C，56.80；H，5.66；N，10.35。實測值C，56.62；H，5.78；N，10.09。
實施例23 (R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷1-氧化物·三氟乙酸鹽 用H2O2(Aldrich，30％水溶液，1ml，8.8mmol)在乙腈(3ml)中處理實施例9B產(chǎn)物5小時。用Na2SO3溶液小心猝滅混合物直至不再有過氧化物出現(xiàn)，然后真空濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，XterraRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(15.6mg，13％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)2.14-2.38(m，3H)2.55-2.71(m，2H)3.68-3.92(m，5H)4.37-4.47(m，J＝8.5Hz，1H)5.62-5.70(m，J＝4.4Hz，1H)6.57(d，J＝2.0Hz，1H)7.30-7.38(m，2H)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)7.74(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)8.13-8.20(m，2H)ppm，MS(ESI)m/z 337(M+H)+. C19H20N4O2·1.15CF3CO2H的分析計算值C，54.72；H，4.56；N，11.98。實測值C，54.72；H，4.07；N，12.08。
實施例24 6-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基胺·三(鹽酸鹽) 實施例24A 6-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮 用NH2NH2·H2O(Aldrich，55％，9.1ml，156mmol)在EtOH(Aldrich，100ml)中處理4-(4-溴-苯基)-4-氧代-丁酸(Aldrich，25.0g，97.3mmol)，回流2小時。將反應物冷卻至環(huán)境溫度，濾除白色固體，得到標題化合物(24.2g，98％) 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.50-2.76(m，2H)，2.85-3.09(m，2H)，7.43-7.71(m，4H)，8.55(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 253(M+H)+，255(M+H)+，270(M+NH4)+，272(M+NH4)+. 實施例24B 6-(4-溴-苯基)-4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮 在100℃下，用溴(Aldrich，18.81g，6.1ml，104.5mmol)在HOAc(Aldrich，200ml)中氧化實施例24A產(chǎn)物(24.0g，95mmol)1小時。然后將棕色混合物冷卻至環(huán)境溫度。濾除白色固體，用水(2×20ml)洗滌濾液。收集固體，真空干燥，得到標題化合物(25.0g，100％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.07(d，J＝10.2Hz，1H)，7.55-7.69(m，4H)，7.72(d，J＝9.8Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 251(M+H)+，253(M+H)+，268(M+NH4)+，270(M+NH4)+. 實施例24C 3-(4-溴-苯基)-6-氯-噠嗪 在100℃下，將實施例24B產(chǎn)物(25.0g，100mmol)在POCl3(Aldrich，200ml)中攪拌18小時。然后濾除大部分POCl3(收集約150ml)。然后將殘余物傾入300ml冰/水中，劇烈攪拌1小時。濾除固體。用水(2×50ml)洗滌濾液，真空干燥，得到標題化合物(26.2g，98％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)δ7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+，271(M+H)+，273(M+H)+. 實施例24D (3R)-3-[6-(4-溴-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例7A方法，用t-BuOK(Aldrich，1.12g，10mmol)堿在THF(無水，Aldrich，50ml)中使實施例24C產(chǎn)物(2.43g，9mmol)與實施例4A產(chǎn)物(1.27g，10mmol)偶合。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶2，Rf.0.30)純化標題化合物，為微黃色固體(3.30g，100％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.47-1.66(m，1H)，1.66-1.93(m，2H)，1.96-2.18(m，1H)，2.23-2.42(m，1H)，2.71-3.06(m，5H)，3.38-3.58(m，1H)，5.17-5.47(m，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59-7.78(m，2H)，7.82-7.99(m，2H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 360(M+H)+，362(M+H)+. 實施例24E {4-[6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基]-苯基}-二苯甲酮亞胺 在100℃下，在Pd2(dba)3(Aldrich，18.3mg，0.02mmol)和Xantphos(Strem Chemicals，36mg，0.06mmol)和t-BuONa(Aldrich，150mg，1.5mmol)的甲苯(無水，Aldrich，10ml)溶液催化下，使實施例24D產(chǎn)物(360mg，1mmol)與二苯甲酮亞胺(benzhydrylideneamine)(Aldrich，270mg，1.5mmol)偶合2h。然后使混合物冷卻至環(huán)境溫度，用EtOAc(50ml)稀釋，用水(2×5ml)洗滌。合并有機溶液，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.4)純化標題化合物，為固體(360mg，收率78％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45-1.63(m，1H)，1.64-1.94(m，2H)，1.94-2.13(m，1H)，2.23-2.41(m，1H)，2.71-3.06(m，5H)，3.39-3.55(m，1H)，5.10-5.37(m，1H)，6.82-6.93(m，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)，7.39-7.57(m，3H)，7.67-7.74(m，2H)，7.74-7.83(m，2H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)461(M+H)+. 實施例24F 4-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯胺 在環(huán)境溫度下，用HCl(10％水溶液，5ml)的THF(5ml)溶液處理實施例24E產(chǎn)物(360mg，0.78mmol)4小時。然后濃縮，通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.1)純化標題化合物，為固體(210mg，收率90％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.44-1.66(m，1H)，1.65-1.94(m，2H)，1.95-2.16(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.68-3.06(m，5H)，3.37-3.57(m，1H)，5.15-5.37(m，1H)，6.65-6.89(m，2H)，7.18(d，J＝9.5Hz，1H)，7.55-7.81(m，2H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)297(M+H)+. 實施例24G 6-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基胺 在環(huán)境溫度下，用KSCN(Aldrich，97mg，1mmol)和溴(Aldrich，96mg，0.6mmol)的HOAc(5ml)溶液處理實施例24F產(chǎn)物(150mg，0.5mmol)0.5小時。然后用Na2SO3(10％水溶液，1ml)猝滅反應物，濃縮。通過層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶2，Rf.0.1)純化標題化合物，為固體(170mg，收率80％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.60-1.70(m，1H)，1.72-1.98(m，2H)，2.02-2.19(m，1H)，2.23-2.42(m，1H)，2.82-3.13(m，5H)，3.42-3.68(m，1H)，5.15-5.54(m，1H)，7.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.23(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)354(M+H)+. 實施例24H 6-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基胺·三(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.5ml，2mmol)在EtOAc(無水，Aldrich，5ml)中處理實施例24G產(chǎn)物(170mg，0.48mmol)0.5小時，得到標題化合物，為黃色固體(170mg，收率77％)。
1H NMRδ1.88-2.29(m，3H)2.30-2.42(m，1H)2.57-2.75(m，1H)，3.33-3.60(m，5H)，3.99(dd，J＝14.2，8.1Hz，1H)，5.41-5.71(m，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.48(d，J＝1.4Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)354(M+H)+. C18H19N5OS·3.00HCl·1.00 H2O的分析計算值C，44.96；H，5.03；N，14.56。實測值C，44.70；H，5.17；N，14.24。
實施例25 (3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三(鹽酸鹽) 實施例25A (3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 將實施例9B產(chǎn)物(160mg，0.5mmol)溶于MeCN(10ml)，用HOAc(Sigma，60mg，1mmol)處理10分鐘。在5分鐘內(nèi)，緩慢加入N-溴代琥珀酰亞胺(Aldrich，110mg，0.6mmol)的MeCN(Aldrich，5ml)溶液。在環(huán)境溫度下，將混合物攪拌1小時，真空濃縮。通過層析純化標題化合物(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.15)，為固體(70mg，收率35％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.55-1.62(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.29-2.43(m，1H)，2.74-3.13(m，5H)，3.42-3.66(m，1H，5.24-5.46(m，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)399(M+H)+，401(M+H)+. 實施例25B (3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1mmol)在EtOAc(無水，5ml)中處理實施例25A產(chǎn)物(50mg，0.125mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(60mg，收率95％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.89-2.28(m，3H)，2.29-2.56(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，3.35-3.71(m，5H)，3.81-4.10(m，1H)，5.37-5.74(m，1H)，7.56(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)7.80(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)， 8.01(d，J＝9.5Hz，1H)8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，8.76(d，J＝9.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)399(M+H)+，401(M+H)+. C19H19BrN4O·3.00HCl·1.50 H2O的分析計算值C，42.60；H，4.70；N，10.46。實測值C，42.59；H，4.79；N，10.09。
實施例26 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮·二(鹽酸鹽) 實施例26A 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 在80℃下，通過PdCl2(dppf)2CH2Cl2(Aldrich，82mg，0.1mmol)催化，用KOAc(Aldrich，0.98g，10mmol)堿的二氧六環(huán)(無水，Aldrich，50ml)溶液使5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮(Aldrich，1.06g，5mmol)與二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，1.52g，6mmol)偶合10小時。冷卻至環(huán)境溫度后，用EtOAc(50ml)稀釋混合物，用鹽水(2×10ml)洗滌。然后真空濃縮有機溶液。通過層析(SiO2，己烷∶EtOAc，70∶30，Rf.0.5)純化標題化合物，為固體(0.96g，收率74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.28(s，3H)，1.34(s，6H)，3.69(s，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.78(m，2H)ppm.MS(DCI/NH3)260(M+H)+. 實施例26B 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮 在330瓦EmrtTMCreator微波爐中，在130℃下，通過PdCl2(PPh3)2(Aldrich，35mg，0.05mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(Strem Chemicals，52.5mg，0.15mmol)的二氧六環(huán)/EtOH/Na2CO3(水溶液，1M)(v.1/1/1，4.5ml)溶液催化，使實施例4A產(chǎn)物(240mg，1mmol)與實施例26A產(chǎn)物(520mg，2mmol)偶合15分鐘。用針管濾器濾除無機固體，然后通過層析(SiO2，EtOAc∶MeOH(v.2％NH3·H2O)，50∶50，Rf.0.2)直接純化混合物，得到標題化合物(240mg，71％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.53-1.72(m，1H)，1.73-1.96(m，2H)，2.05-2.22(m，1H)，2.24-2.49(m，1H)，2.83-3.15(m，5H)，3.34(S，2H)，3.47-3.65(m，1H)，5.16-5.49(m，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73-7.90(m，2H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)337(M+H)+. 實施例26C 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮·二(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1mmol)在EtOAc(無水，5ml)中處理實施例26B產(chǎn)物(80mg，0.24mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(100mg，收率100％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.89-2.28(m，3H)，2.29-2.49(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，3.34-3.63(m，5H)，3.67(s，2H)，3.81-4.10(m，1H)，5.45-5.71(m，1H)，7.12(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82-7.97(m，1H)，8.46(d，J＝9.5Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)337(M+H)+ C19H20N4O2·2.00 HCl·2.00H2O的分析計算值C，51.24；H，5.88；N，12.58。實測值C，51.34；H，5.75；N，12.62。
實施例27 5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮·二(鹽酸鹽) 實施例27A 5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按實施例23方法，在60℃下，用H2O2(Aldrich，30％，0.5ml，1.3mmol)在MeCN/H2O(v.4/1，10ml)中處理實施例26B產(chǎn)物(100mg，0.30mmol)70小時。通過層析(SiO2，EtOAc∶MeOH(v.2％NH3·H2O)，50∶50，Rf.0.1)純化標題化合物，為固體(80mg，76％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ2.01-2.29(m，3H)，2.37-2.61(m，2H)，3.33-3.54(m，5H)，3.68(s，2H)，3.87-4.18(m，1H)，5.46-5.77(m，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝9.5Hz，1H)，7.75-7.93(m，2H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)353(M+H)+. 實施例27B 5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮·二(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1mmol)在i-PrOH(5ml)中處理實施例27A產(chǎn)物(80mg，0.23mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(90mg，收率93％)。
1H NMRδ2.10-2.50(m，3H)，2.54-2.81(m，2H)，3.35(s，2H)，3.71-3.94(m，4H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.30-4.58(m，1H)，5.51-5.86(m，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，1H)，7.84-8.00(m，2H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，8.63(d，J＝9.2Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)353(M+H)+. C19H20N4O3·2.00HCl·1.65H2O的分析計算值C，50.15；H，5.60；N，12.31。實測值C，49.77；H，5.29；N，12.03。
實施例28 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮·三氟乙酸鹽 實施例28A (4-溴-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 在回流下，用二碳酸二(叔丁酯)(Aldrich，11.99g，55mmol)在THF(Aldrich，100ml)中處理4-溴-2-硝基苯胺(Aldrich，10.8g，50mmol)6小時。然后濃縮，通過在EtOH中重結晶純化標題化合物，為白色固體(12.8g，收率81％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.40(S，9H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)334(M+H)+，336(M+H)+. 實施例28B [2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 按實施例26A方法，在80℃下，在PdCl2(dPPf)2·CH2Cl2(Aldrich，490mg，0.6mmol)和KOAc(Aldrich，6.0g，60mmol)的二氧六環(huán)(無水，Aldrich，150ml)溶液催化下，使實施例28A產(chǎn)物(10.05g，30mmol)與二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，9.14g，36mmol)偶合10小時。通過層析(SiO2，己烷∶EtOAc，70∶30，Rf.0.5)純化標題化合物，為固體(9.0g，收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(s，9H)，1.38(s，12H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，8.45(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)382(M+NH4)+. 實施例28C {4-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-2-硝基苯基}-氨基甲酸叔丁酯 按實施例20B方法，在80℃下，在N2下，在Pd2(dba)3(24mg，0.025mmol)和(tBu3P)2Pd(26mg，0.05mmol)和CsF(Strem Chemicals，228mg，1.5mmol)的二氧六環(huán)(8ml)和DMF(Aldrich，1ml)溶液催化下，使實施例9A產(chǎn)物(240mg，1mmol)與實施例28B產(chǎn)物(0.72，2mmol)偶合16小時。通過層析(SiO2，EtOAc∶MeOH(v.2％NH3·H2O)，50∶50，Rf.0.3)純化標題化合物，為黃色固體(350mg，79％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.40(s，9H)，1.51-1.70(m，1H)，1.70-1.98(m，2H)，2.00-2.23(m，1H)，2.37-2.51(m，1H)，2.71-3.18(m，5H)，3.47-3.69(m，1H)，5.33-5.49(m，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)442(M+H)+. 實施例28D 4-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-2-硝基苯胺 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，2ml，8mmol)在EtOH(5ml)中處理實施例28C產(chǎn)物(350mg，0.79mmol)1小時。濃縮混合物，通過層析(SiO2，EtOAc∶MeOH(v.2％NH3·H2O)，50∶50，Rf.0.1)純化標題化合物，為白色固體(250mg，93％)。
1H NMR(300 MHz，MeOH-D4)δ1.54-1.66(m，1H)，1.72-2.02(m，2H)，2.07-2.24(m，1H)，2.35-2.57(m，1H)，2.79-3.18(m，5H)，3.48-3.69(m，1H)，5.27-5.47(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝9.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)342(M+H)+. 實施例28E 4-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯-1，2-二胺 在氫氣下，在環(huán)境溫度下，在EtOH(10ml)中的Pd/C(Aldrich，10％(重量)，50mg)的催化下，將實施例28D產(chǎn)物(200mg，0.59mmol)氫化10小時。反應完成后，通過硅藻土(約2g)短柱除去催化劑，用EtOH(2×5ml)洗滌濾液。濃縮乙醇溶液，得到標題化合物(180mg，收率98％)。
1H NMR(500MHz，CD3-OD)δ1.58-1.73(m，1H)，1.76-2.00(m，2H)，2.06-2.27(m，1H)，2.29-2.47(m，1H)，2.81-3.20(m，5H)，3.52-3.68(m，1H)，5.11-5.57(m，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12-7.26(m，2H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)312(M+H)+. 實施例28F 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮·三氟乙酸鹽 在環(huán)境溫度下，用1，1′-羰基二咪唑(Aldrich，50mg，0.31mmol)的THF/DMF(v.1∶1，5ml)溶液處理實施例28E產(chǎn)物(62mg，0.2mmol)10h。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(20.0mg，22％)。
1H NMR(500MHz，CD3-OD)δ1.94-2.33(m，3H)，2.30-2.48(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，3.38-3.70(m，6H)，3.94-4.06(m，1H)，5.41-5.73(m，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62-7.78(m，2H)，8.00(d，J＝7.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.3Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)338(M+H)+. C18H19N5O2·1.15CF3CO2H·2.30 H2O的分析計算值C，47.81；H，4.89；N，13.73。實測值C，47.69；H，5.27；N，14.09。
實施例29 (R)-3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 實施例29A (R)-N-{4-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺 將實施例9A產(chǎn)物(182mg，0.76mmol)、N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-乙酰胺(Aldrich，500mg，1.9mmol)、二氯化二(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，53mg，0.076mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(Strem Chemicals，6.5mg，0.019mmol)與乙醇、對二氧六環(huán)和1M碳酸鈉水溶液各1ml混合。在330瓦的EmryTMCreator微波爐中，將混合物在密封管中加熱至150℃保持10分鐘。將混合物冷卻至室溫，通過Celite_硅藻土過濾，在硅膠上濃縮。通過柱層析(SiO2，含1％NH4OH-CH2Cl2的5％甲醇)純化產(chǎn)物，得到標題化合物(203mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96(m，1H)，2.09(m，1H)，2.16(m，1H)，2.16(s，3H)，2.38(m，1H)，2.64(td，J＝6.5，3.6Hz，1H)，3.33-3.53(m，6H)，3.97(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，5.54(m，1H)，7.32(d，J＝9.4Hz，1H)，7.69-7.78(m，2H)，7.91-7.98(m，2H)，8.11(d，J＝9.3Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+. 實施例29B 4-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-2-硝基-苯胺·三氟乙酸鹽 向冰冷卻的實施例29A產(chǎn)物(160mg，0.47mmol)的濃硫酸(5ml)溶液中加入90％硝酸(0.020ml，0.47mmol)。在4℃下經(jīng)過2小時后，將混合物傾入冰中，用冰冷卻的NaOH(1N水溶液)中和。濃縮混合物，將殘余物溶于MeOH，過濾，得到紅色粗制固體。通過制備RPHPLC(Symmetry_C-8，7μm，40×100mm；10-90％MeCN/H2O，含0.2％v.TFA)純化產(chǎn)物，得到標題化合物(54mg，0.11mmol，23％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.97(m，1H)，2.03-2.23(m，2H)，2.39(m，1H)，2.65(td，J＝6.5，3.6Hz，1H)，3.35-3.47(m，4H)，3.49(m，1H)，3.85(m，1H)，3.97(dd，J＝14.0，8.4Hz，1H)，5.54(m，1H)，7.12(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.71(d，J＝2.1Hz，1H)ppm.MS(ESI)m/z 342(M+H)+. 實施例29C (R)-3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 將實施例29B產(chǎn)物(29mg，0.064mmol)溶于2.0ml甲醇，加入6mg Pd(OH)2/C(Aldrich，10％(重量))。將混合物在50psi H2下攪拌30分鐘。通過尼龍薄膜過濾溶液，濃縮。將殘余物溶于DMF(0.25ml)，用過量原甲酸三乙酯(0.1ml)處理。將溶液在80℃下加熱2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，攪拌4小時。通過制備HPLC(XterraTM，柱，XterraRP-18 5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.40/60-70/30洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(13mg，0.04mmol，63％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.57(m，1H)，1.73-1.94(m，2H)，2.08(m，1H)，2.34(td，J＝6.4，3.6Hz，1H)，2.80-3.03(m，6H)，3.50(ddd，J＝14.5，8.1，1.5Hz，1H)，5.32(m，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.25(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+. 實施例30 (S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 實施例30A (S)-3-(6-氯-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例7A的方法，使實施例13D產(chǎn)物(254mg，2mmol)與3，6-二氯噠嗪(Aldrich，596mg，4mmol)偶合。通過快速層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶2，Rf.0.30)純化標題化合物，為固體(346mg，72％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.47-1.63(m，J＝12.9Hz，1H)，1.65-1.92(m，2H)，1.94-2.10(m，J＝5.9，3.6Hz，1H)，2.22-2.32(m，J＝2.7Hz，1H)，2.72-3.02(m，5H)，3.36-3.49(m，1H)，5.17-5.28(m，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+，242(M+H)+. 實施例30B (S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例20B的方法，使實施例30A產(chǎn)物(270mg，1.1mmol)與5-吲哚基硼酸(215mg，1.4mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18 5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，PH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題化合物，為固體(200mg，57％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.49-1.63(m，1H)，1.67-1.92(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.76-3.04(m，5H)，3.48(ddd，J＝14.7，8.2，1.9Hz，1H)，5.24-5.34(m，1H)，6.56(d，J＝4.1Hz，1H)，7.24(d，J＝9.5Hz，1H)，7.30(d，J＝3.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.13(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例30C (S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽辛烷·富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(Aldrich，73mg，0.63mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1，10ml)中處理實施例產(chǎn)物30B(200mg，0.625mmol)10小時，得到標題化合物(240.2mg，85％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.87-2.22(m，3H)，2.31-2.45(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，3.30-3.50(m，5H)，3.89-4.00(m，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.57(d，J＝3.1Hz，1H)，6.68(s，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.11-8.19(m，J＝9.5Hz，2H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.0 C4O4H4·0.50 H2O的分析計算值C，62.01；H，5.66；N，12.58。實測值C，61.79；H，5.46；N，12.43。
實施例31 (R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 實施例31A (R)-3-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例7A的方法，使實施例4A產(chǎn)物(1.27g，10mmol)與5-溴-2-氯-吡啶(Aldrich，1.54g，8mmol)偶合。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.2)純化標題化合物，為固體(2.0g，收率88％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)1.49-1.64(m，1H)，1.66-1.91(m，2H)，1.97-2.11(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，2.77-3.05(m，5H)，3.36-3.47(m，1H)，5.02-5.10(m，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.16(t，J＝2.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+，285(M+H)+. 實施例31B (R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例29A的方法，使實施例31A產(chǎn)物(140mg，0.5mmol)與5-吲哚基硼酸(Ryscor Science，161mg，1.0mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.2％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題化合物，為固體(72.9mg，32％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)1.86-2.22(m，3H)，2.31-2.46(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，3.29-3.50(m，5H)，3.85-3.97(m，1H)，5.34-5.42(m，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.38(d，J＝2.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+. C20H21N3O·1.14CF3CO2H的分析計算值C，59.55；H，4.97；N，9.35。實測值C，59.59；H，4.99；N，9.03。
實施例32 (3R)-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷1-氧化物 按實施例23的方法，用H2O2(Aldrich，30％水溶液)氧化實施例12A產(chǎn)物(10mg，0.03mol)。通過層析[SiO2，CH2Cl2∶MeOH(v.5％NH3·H2O)，90∶10]純化標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.01-2.32(m，3H)，2.42-2.64(m，2H)，3.41-3.70(m，5H)，3.91-4.24(m，1H)，5.39-5.59(m，1H)，6.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.96(s，2H)ppm. 實施例33 (3R)-3-(5-苯并_唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·二(鹽酸鹽) 實施例33A 1-芐氧基-4-溴-2-硝基苯 在環(huán)境溫度下，用K2CO3(Aldrich，2.76g，20mmol)在DMF(Aldrich，100ml)中處理4-溴-2-硝基-苯酚(Aldrich，2.18g，10mmol)20分鐘。加入芐基氯(Aldrich，1.52g，12mmol)。將混合物在100℃下攪拌6小時。將其傾入冰/水(200ml)中，在環(huán)境溫度下攪拌10小時。濾出白色固體，得到標題化合物(3.0g，收率100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(s，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.49(m，5H)，7.58(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)325(M+H)+，327(M+H)+. 實施例33B [2-硝基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 按實施例28B的方法，使實施例33A產(chǎn)物(3.0g，10mmol)與二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，3.04g，12mmol)偶合。通過層析(SiO2，己烷∶EtOAc，70∶30，Rf.0.5)純化標題化合物，為固體(3.05g，收率86％)。
1H NMR(300MHz，MEOH-D4)δ1.34(s，12H)，5.30(s，2H)，7.27-7.43(m，4H)，7.42-7.51(m，2H)，7.89(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.7Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)373(M+NH4)+. 實施例33C (3R)-3-[5-(4-芐氧基-3-硝基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例20B的方法，使實施例11A產(chǎn)物(1.42g，5mmol)與實施例33B產(chǎn)物(2.50g，7.0mmol)偶合。通過層析(SiO2，EtOAc∶MeOH(v.2％NH3·H2O)，50∶50，Rf.0.3)純化標題化合物，為固體(1.75g，81％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.46-1.61(m，1H)，1.63-1.92(m，2H)，1.97-2.15(m，1H)，2.17-2.33(m，1H)，2.69-3.04(m，5H)，3.35-3.49(m，1H)，5.11-5.22(m，1H)，5.34(s，2H)，7.25-7.55(m，5H)，7.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.82(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)433(M+H)+. 實施例33D 2-氨基-4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-嘧啶-5-基}-苯酚 按實施例28E的方法，在Pd/C(Aldrich，10％(重量)，100mg)催化下，將實施例33C產(chǎn)物(380mg，0.88)氫化。得到標題化合物，為黃色固體(220mg，收率92％)。
1H NMR(300MHz，CD30D)δ1.47-1.93(m，3H)，1.95-2.35(m，2H)2.70-3.05(m，5H)，3.33-3.48(m，1H)，5.04-5.30(m，J＝8.8Hz，1H)，6.72-6.88(m，2H)，6.98(d，J＝1.7Hz，1H)，8.70(s，2H)ppm.MS(DCI/NH3)313(M+H)+. 實施例33E (3R)-3-(5-苯并_唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 在100℃下，用原甲酸三乙酯(Aldrich，0.5ml)在DMF(1ml)中處理實施例33D產(chǎn)物(62mg，0.2mmol)10h。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(50.0mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CD3-OD)δ1.46-1.64(m，1H)，1.64-1.93(m，2H)，2.00-2.19(m，1H)，2.19-2.39(m，1H)，2.67-3.13(m，5H)，3.36-3.51(m，1H)，5.09-5.38(m，1H)，7.72(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.87(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)323(M+H)+. 實施例33F (3R)-3-(5-苯并_唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·二(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.50ml，2.0mmol)在EtOAc(5ml)中處理實施例33E產(chǎn)物(50mg，0.15mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(55.0mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CD3-OD)δ1.83-2.28(m，3H)，2.30-2.50(m，1H)，2.58-2.75(m，1H)，3.34-3.51(m，5H)，3.84-3.97(m，1H)，5.33-5.52(m，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51-7.67(m，1H)，7.80(s，1H)，8.09(s，1H)，8.81(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)323(M+H)+. C18H18N4O2·2.38HCl·2.60 H2O的分析計算值C，47.41；H，5.65；N，12.29。實測值C，47.33；H，5.25；N，11.92. 實施例34 (3R)-3-[5-(2-甲基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·鹽酸鹽 實施例34A (3R)-3-[5-(2-甲基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 在100℃下，用原甲酸三乙酯(Aldrich，0.5ml)在DMF(1ml)中處理實施例33D產(chǎn)物(62mg，0.2mmol)10小時。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(20.0mg，30％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.51-1.64(m，1H)，1.66-1.77(m，1H)，1.78-1.91(m，1H)，2.02-2.16(m，1H)，2.19-2.36(m，1H)，2.67(s，3H)，2.74-3.07(m，5H)，3.37-3.48(m，1H)，5.07-5.39(m，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.79-8.93(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)327(M+H)+. 實施例34B (3R)-3-[5-(2-甲基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·鹽酸鹽 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中處理實施例34A產(chǎn)物(20mg，0.06mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(20.0mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.92-2.25(m，3H)，2.33-2.47(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.65-2.71(s，3H)，3.33-3.54(m，5H)，3.87-4.00(m，1H)，5.34-5.54(m，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.90(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)327(M+H)+. C19H20N4O2·1.20 HCl·1.50 H2O的分析計算值C，56.39；H，5.60；N，13.45。實測值C，56.05；H，5.99；N，13.76。
實施例35 (3R)-3-[5-(2-乙基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·二(鹽酸鹽) 實施例35A (3R)-3-[5-(2-乙基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 在100℃下，用原丙酸三乙酯(Aldrich，0.5ml)在DMF(1ml)中處理實施例33D產(chǎn)物(62mg，0.2mmol)10小時。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(20.0mg，30％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，1.49-1.64(m，1H)，1.66-1.78(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，2.21-2.36(m，1H)，2.72-3.11(m，7H)，3.37-3.53(m，1H)，5.07-5.31(m，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，8.82-8.90(m，2H)ppm；MS(DCI/NH3)351(M+H)+. 實施例35B (3R)-3-[5-(2-甲基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·二(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中處理實施例35A產(chǎn)物(20mg，0.06mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(15.0mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CD3-OD)δ1.46(t，J＝7.6Hz，3H)，1.89-2.25(m，3H)，2.28-2.52(m，1H)，2.54-2.72(m，1H)，3.02(q，J＝7.6Hz，2H)，3.22-3.56(m，5H)，3.92(dd，J＝13.6，8.7Hz，1H)，4.99-5.63(m，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.90(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)351(M+H)+. C20H22N4O2·2.00 HCl的分析計算值C，56.74；H，5.71；N，13.23。實測值C，56.82；H，5.69；N，13.13。
實施例36 (3R)-3-[5-(2-苯基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·二(鹽酸鹽) 實施例36A (3R)-3-[5-(2-苯基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 在100℃下，用原苯甲酸三乙酯(Aldrich，0.5ml)在DMF(1ml)中處理實施例33D產(chǎn)物(62mg，0.2mmol)10小時。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(40.0mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.52-1.64(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.75-3.10(m，5H)，3.39-3.49(m，1H)，5.14-5.27(m，1H)，7.55-7.66(m，3H)，7.69(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，8.89(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)399(M+H)+. 實施例36B (3R)-3-[5-(2-苯基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·二(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中處理實施例36A產(chǎn)物(40mg，0.10mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(20.0mg，92％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.93-2.23(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.34-3.57(m，5H)，3.90-3.99(m，1H)，5.35-5.61(m，1H)，7.54-7.68(m，3H)，7.72(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，8.21-8.37(m，2H)，8.98(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)399(M+H)+. C24H22N4O2·1.40 HCl·1.50 H2O的分析計算值C，60.49；H，5.58。實測值C，60.12；H，5.72。
實施例37 (R)-5-[2-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并_唑-2-酮·二(鹽酸鹽) 實施例37A (R)-5-[2-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并_唑-2-酮 在環(huán)境溫度下，用1，1′-羰基二咪唑(Aldrich，50mg，0.31mmol)在THF/DMF(v.1∶1，5ml)中處理實施例33D產(chǎn)物(62mg，0.2mmol)10小時。然后濃縮。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm.洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分針)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(60.0mg，34％)。
1H NMR(500MHz，CD3-OD)δ1.46-1.96(m，3H)，2.02-2.18(m，1H)，2.19-2.38(m，1H)，2.70-3.11(m，5H)，3.37-3.51(m，1H)，5.08-5.29(m，1H)，7.14-7.60(m，3H)，8.79(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)338(M+H)+. 實施例37B (R)-5-[2-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并_唑-2-酮·二(鹽酸鹽) 在環(huán)境溫度下，用HCl(Aldrich，4M在二氧六環(huán)中，0.25ml，1.0mmol)在EtOAc(3ml)中處理實施例37A產(chǎn)物(60mg，0.18mmol)1小時，得到標題化合物，為黃色固體(60.0mg，83％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.89-2.28(m，3H)，2.30-2.54(m，1H)，2.61-2.76(m，1H)，3.36-3.52(m，5H)，3.82-3.99(m，1H)，5.40-5.52(m，1H)7.20-7.47(m，2H)，7.68(s，1H)，8.80(s，2H)ppm；MS(DCI/NH3)338(M+H)+. C18H18N4O3·2.00 HCl·1.50 H2O的分析計算值C，49.33；H，5.29；N，12.78。實測值C，49.40；H，5.07；N，12.60。
實施例38 (R)-3-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-9H-咔唑 實施例38A 3-(4，4，5，5-三甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-9H-咔唑 按實施例26A方法，在80℃下，在二氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷(Aldrich，103mg，0.125mmol)和KOAc(Aldrich，1.21g，12.3mmol)的DMF(無水，Aldrich，25ml)溶液催化下，使3-溴-9H-咔唑(Aldrich，0.97g，3.96mmol)與二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，1.13g，4.46mmol)偶合過夜。通過層析(SiO2，5-50％EtOAc-己烷梯度洗脫)純化標題化合物，得到0.80g(2.73mmol，69％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(s，12H)，7.26(s，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.0Hz，2H)，8.58(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+. 實施例38B (R)-3-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-9H-咔唑 按實施例29A方法，在150℃下，在二氯化二(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，5.3mg，0.007mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(StremChemicals，7.3mg，0.021mmol)催化下，使實施例9A產(chǎn)物(0.173g，0.72mmol)與實施例38A產(chǎn)物(0.267g，0.91mmol)偶合10分鐘。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.40/60-70/30洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45-1.62(m，1H)，1.68-1.92(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.27-2.40(m，Hz，1H)，2.75-3.05(m，5H)，3.43-3.59(m，Hz，1H)，5.22-5.42(m，Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，8.02(dd，J＝9，2Hz，1H)，8.17(t，J＝9Hz，2H)，8.67(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+. 實施例39 3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·半富馬酸鹽 實施例39A 3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例7A的方法，在60℃下，使3-奎寧環(huán)醇(Aldrich，254mg，2mmol)與3-(6-氯-噠嗪-3-基)-1H-吲哚(Bionet，458mg，2mmol)偶合16小時。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(NH4HCO3，0.1M，pH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(400mg，63％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.50-1.64(m，1H)，1.71-1.93(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.78-3.04(m，5H)，3.43-3.55(m，1H)，5.24-5.32(m，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.42-7.48(m，1H)，7.87(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26-8.33(m，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. 實施例39B 3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·半富馬酸鹽 在環(huán)境溫度下，用富馬酸(Aldrich，73mg，0.63mmol)在EtOAc/MeOH(v.10∶1，10ml)中處理實施例39A產(chǎn)物(200mg，0.63mmol)過夜，得到標題化合物(247.3mg，100％)。
1H NMR(MeOH-D4，300MHz)1.76-1.91(m，1H)，1.92-2.14(m，2H)，2.22-2.37(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，3.16-3.39(m，5H)，3.82(ddd，J＝14.0，8.2，1.9Hz，1H)，5.40-5.49(m，1H)，6.67(s，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.42-7.49(m，1H)，7.89(s，1H)，8.05(d，J＝9.5Hz，1H)，8.26-8.32(m，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.5C4O4H4·0.35H2O的分析計算值C，65.56；H，5.95；N，14.56。實測值C，65.49；H，6.21；N，14.34。
實施例40 (R)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 按實施例39的方法，使實施例4A產(chǎn)物(127mg，1mmol)與3-(6-氯-噠嗪-3-基)-1H-吲哚(Bionet，229mg，1mmol)偶合。得到標題化合物，為固體(208.3mg，收率35％)。
1HNMR(MeOH-d4，300MHz)1.90-2.24(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，3.32-3.55(m，5H)，3.98(dd，J＝13.7，8.3Hz，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.71(s，4H)，7.13-7.28(m，3H)，7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·2.1C4O4H4·0.35EtOAc的分析計算值C，58.14；H，5.29；N，9.42。實測值C，57.91；H，5.35；N，9.42。
實施例41 (S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 按實施例39的方法，使實施例13D產(chǎn)物(127mg，1mmol)與3-(6-氯-噠嗪-3-基)-1H-吲哚(Bionet，229mg，1mmol)偶合。得到標題化合物，為固體(239mg，收率39％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)1.90-2.24(m，3H)，2.33-2.48(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，3.33-3.55(m，5H)，3.93-4.04(m，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.72(s，4H)，7.13-7.28(m，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30(d，J＝7.1Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·2.1C4O4H4·0.5EtOAc的分析計算值C，58.06；H，5.37；N，9.21。實測值C，57.81；H，5.54；N，9.53。
實施例42 (R)-3-[6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 實施例42A 2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲哚 按實施例26A的方法，使5-溴-2-甲基-1H-吲哚(Aldrich，2.1g，10mmol)與二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，3.05g，12mmol)偶合。標題化合物通過層析(120g SiO2，己烷∶EtOAc，70∶30，Rf.0.8)純化，為固體(2.57g，收率43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(s，12H)，2.40(s，3H)，6.06-6.19(m，1H)，7.14-7.46(m，2H)，7.64-7.93(m，1H)ppm.MS(DCI/NH3)258(M+H)+. 實施例42B (R)-3-[6-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B的方法，使實施例9A的產(chǎn)物(112mg，0.47mmol)與實施例42A的產(chǎn)物(165mg，0.64mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，為固體(43.3mg，收率28％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.88-2.25(m，3H)，2.33-2.50(m，4H)，2.61-2.70(m，1H)，3.32-3.54(m，5H)，3.98(dd，J＝13.9，8.5Hz，1H)，5.49-5.57(m，1H)，6.24(s，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+. C20H22N4O·1.2C2F3O2H的分析計算值C，57.09；H，4.96；N，11.89。實測值C，57.05；H，4.71；N，11.84。
實施例43 (3R)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2 2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B的方法，使實施例9A(120mg，0.5mmol)的產(chǎn)物與2-(1-苯并噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(Maybridge，260mg，1.0mmol)偶合。通過制備HPLC(柱XterraTMRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，40ml/min，紫外，254nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(157.3mg，收率70％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.25(m，3H)2.35-2.49(m，1H)2.63-2.71(m，1H)3.35-3.56(m，5H)3.95-4.06(m，1H)5.55-5.62(m，1H)7.37(d，J＝9.16Hz，1H)7.50(dd，J＝5.43，0.68Hz，1H)7.68(d，J＝5.43Hz，1H)7.96-8.02(m，1H)8.05-8.10(m，1H)8.22(d，J＝9.49Hz，1H)8.45(d，J＝1.70Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+. C19H19N3OS·CF3CO2H的分析計算值C，55.87；H，4.47；N，9.31。實測值C，55.51；H，4.28；N，9.12。
實施例44 (3R)-3-[6-(1H-吲哚-6-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B的方法，使實施例9A的產(chǎn)物(112mg，0.467mmol)與吲哚-6-硼酸(Frontier，112mg，0.696mmol)偶合。通過制備HPLC(柱XterraTMRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，40ml/min，紫外，254nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(133.4mg，收率64％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.91-2.24(m，3H)2.35-2.48(m，1H)2.62-2.70(m，1H)3.34-3.55(m，5H)3.99(dd，J＝13.73，8.31Hz，1H)5.51-5.59(m，1H)6.51(d，J＝2.03Hz，1H)7.30-7.38(m，2H)7.58-7.64(m，1H)7.66-7.72(m，1H)8.01(s，1H)8.15(d，J＝9.49Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.1CF3CO2H的分析計算值C，57.12；H，4.77；N，12.57。實測值C，57.37；H，4.88；N，12.38。
實施例45 (3R)-3-(6-苯并[1，2，5]_二唑-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B的方法，使實施例9A的產(chǎn)物(122mg，0.509mmol與苯并[c][1，2，5]_二唑-5-硼酸(Frontier，102mg，0.622mmol)偶合。通過制備HPLC(柱XterraTMRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，40ml/min，紫外，254nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(24.1mg，收率10.4％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.93-2.26(m，3H)2.34-2.48(m，1H)2.64-2.72(m，1H)3.35-3.57(m，5H)4.01(dd，J＝14.24，8.48Hz，1H)5.59-5.66(m，1H)7.42(d，J＝9.16Hz，1H)8.08(dd，J＝9.49，1.02Hz，1H)8.33-8.40(m，2H)8.53(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+. C17H17N5O2·1.15CF3CO2H的分析計算值C，51.01；H，4.03；N，15.41。實測值C，50.92；H，3.94；N，15.19。
實施例46 6-{6-[(3R)-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基)氧基]-噠嗪-3-基}-苯并吡喃-4-酮·三氟乙酸鹽 在80℃、Pd(PPh3)4(14.5mg，0.0125mmol)催化下使實施例9A的產(chǎn)物(72mg，0.30mmol)與苯并呋喃-6-硼酸頻哪醇酯(Aldrich，93.1mg，0.342mmol)在1，4-二_烷(5.0ml)和K2CO3水溶液(2M，1ml)中偶合16小時。通過制備HPLC(柱XterraTM RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，40ml/min，紫外，254nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(90.3mg，收率73.6％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.25(m，3H)2.34-2.49(m，1H)2.62-2.71(m，1H)3.34-3.56(m，5H)4.00(dd，J＝14.07，8.31Hz，1H)5.56-5.64(m，1H)6.44(d，J＝6.10Hz，1H)7.39(d，J＝9.49Hz，1H)7.78(d，J＝8.82Hz，1H)8.20-8.28(m，2H)8.48(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)8.74(d，J＝2.03Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+. C20H19N3O3·1.1CF3CO2H的分析計算值C，56.16；H，4.27；N，8.85。實測值C，56.27；H，4.14；N，8.94。
實施例47 (3R)-3-[6-(2-氯-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·鹽酸鹽 實施例47A 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基-噠嗪-3-基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在N2、60℃下在催化劑4-二甲基氨基吡啶(60mg，0.5mmol)存在下，用含Et3N(2.02g，20.0mmol)的二碳酸二叔丁酯(Aldrich，3.27g，15.0mmol)處理實施例9B產(chǎn)物(3.20g，10mmol)在THF(Aldrich，100ml)中的溶液4小時。濃縮溶液，將殘余物在iPrOAc(50ml)中攪拌過夜，得到白色固體狀的標題化合物(4.08g，收率97％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm1.43-1.64(m，1H)，1.69(s，9H)，1.72-1.94(m，2H)，1.97-2.19(m，1H)，2.23-2.40(m，1H)，2.70-3.11(m，5H)，3.38-3.58(m，1H)，5.18-5.43(m，1H)，6.73(d，J＝3.73Hz，1H)，7.27(d，J＝9.16Hz，1H)，7.69(d，J＝3.73Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.10(d，J＝9.49Hz，1H)，8.16(d，J＝1.70Hz，1H)，8.25(d，J＝8.82Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 421(M+H)+. 實施例47B 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-2-氯-吲哚-1-甲酸叔丁酯 將實施例47A的產(chǎn)物(210.0mg，0.5mmol)在無水THF(10ml)中的溶液冷卻到-78℃并用t-BuOK(Aldrich，110mg，1.0mmol)和n-BuLi(Aldrich，1.6M在己烷中，0.62ml)處理1小時。隨后緩慢加入六氯乙烷(Aldrich，120mg，0.5mmol，在1ml THF中)。在將該混合物在78℃下再攪拌1小時后，用1ml水猝滅。用EtOAc(2x10ml)萃取反應混合物。濃縮合并的萃取物，通過層析(SiO2)純化標題產(chǎn)物，得到白色固體(110mg，收率62％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.75-2.22(m，12H)，2.25-2.47(m，1H)，2.52-2.76(m，1H)，3.20-3.40(m，5H)，3.72-4.00(m，1H)，5.42-5.72(m，1H)，6.58(d，J＝3.05 Hz，1H)，7.32(d，J＝2.71Hz，1H)，7.52(d，J＝8.48Hz，1H)，7.76(d，J＝8.48Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.31(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 355，357(M+H-Boc)+. 實施例47C (3R)-3-[6-(2-氯-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·鹽酸鹽 在室溫下用HCl(Aldrich，4M在二_烷中，0.5ml)在iPrOH中處理實施例47B的產(chǎn)物(110mg，0.24mmol)過夜。得到黃色固體狀的標題產(chǎn)物(50mg，收率53％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.93-2.31(m，3H)，2.33-2.55(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，3.33-3.59(m，5H)，3.59-3.75(m，1H)，5.38-5.77(m，1H)，6.68(d，J＝4.07Hz，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.65(d，J＝8.80Hz，1H)，7.71-7.78(dd，J＝8.40，2.10Hz，1H)，8.28(d，J＝1.36Hz，1H)，8.86(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 355，357(M+H)+. 實施例48 (3R)-3-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 實施例48A 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2-三氟甲基-1H-吲哚 按實施例26A的方法，在PdCl2(dppf)·CH2Cl2(901mg，1.1mmol)存在下在無水DMF(242mL)中用二硼酸二頻哪醇酯(7.74 g，30.5mmol)和KOAc(8.05g，82mmol)處理5-溴-2-三氟甲基-1H-吲哚(參見US 2005043347，6.05g，22.9mmol)。標題化合物通過層析(SiO2，己烷∶EtOAc，70∶30，Rf＝0.6)純化，為固體(7.83g，收率87.9％)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ1.36(s，12H)，6.91(s，1H)，7.43(d，J＝8.48Hz，1H)，7.64(d，J＝8.14Hz，1H)，8.11(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)312(M+H)+ 實施例48B (3R)-3-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 按實施例26B的方法，使實施例9A的產(chǎn)物(198mg，0.826mmol)與實施例48A的產(chǎn)物(345mg，1.11mmol)偶合。通過制備HPLC(柱XterraTMRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，NH4HCO3-NH4OH/H2O(PH＝10)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，40ml/min，紫外，254nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(79.7mg，收率24.8％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.50-1.93(m，3H)1.99-2.15(m，1H)2.29-2.37(m，1H)2.78-3.05(m，5H)3.49(ddd，J＝14.83，8.39，1.86Hz，1H)5.27-5.36(m，1H)7.01(s，1H)7.27(d，J＝9.49Hz，1H)7.59(d，J＝8.81Hz，1H)7.94(dd，J＝8.81，1.70 Hz，1H)8.11(d，J＝9.15Hz，1H)8.24(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+. C20H19F3N4O的分析計算值C，61.85；H，4.93；N，14.43。實測值C，61.62；H，4.56；N，13.89。
實施例49 (3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 實施例49A 5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吲唑 按實施例26A，用二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，15.5g，61mmol)處理5-溴-1H-吲唑(參見US 2003199511，9.45g，48mmol)。該標題化合通過層析(SiO2，己烷∶EtOAc，90∶10，Rf＝0.6)純化，得到固體(9.8g，收率84％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36(s，12H)，7.51(dt，J＝8.48，1.02Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.48，1.02Hz，1H)，8.08(d，J＝1.02Hz，1H)，8.23(t，J＝1.02Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 245(M+H)+. 實施例49B (3R)-3-[6-(1H-吲唑-5-基-吡嗪-3-基氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·富馬酸鹽 按實施例26A，使實施例9A的產(chǎn)物(481mg，2.01mmol)與實施例49A的產(chǎn)物(968mg，3.96mmol)偶合。標題化合物的游離堿通過層析(SiO2，EtOAc/MeOH(含2v.％NH3·H2O)(385mg，1.19mmol，收率59.5％)純化。在室溫下用在15ml EtOAc/EtOH(10∶1 v.)中的富馬酸(134mg，1.2mmol)處理16小時。得到固體狀的標題化合物(414.6mg，收率59.7％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.90-2.24(m，3H)2.32-2.47(m，1H)2.61-2.70(m，1H)3.32-3.52(m，5H)3.96(dd，J＝13.73，8.31Hz，1H)5.53-5.60(m，1H)6.69(s，2H)7.36(d，J＝9.49Hz，1H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)8.08(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)8.16-8.23(m，2H)8.38(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z322(M+H)+. C18H19N5O·1.4C4O4H4·0.6H2O的分析計算值C，57.30；H，5.26；N，14.16。實測值C，57.24；H，5.08；N，14.24。
實施例50 (3S)-3-[6-(1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B，實施例30A的產(chǎn)物(132mg，0.549mmol)為實施例49A的產(chǎn)物(325mg，1.33mmol)。通過制備HPLC(柱XterraTMRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，40ml/min，紫外，254nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(115.3mg，收率45.8％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.25(m，3H)2.34-2.49(m，1H)2.63-2.72(m，1H)3.34-3.57(m，5H)3.99(dd，J＝13.90，8.14Hz，1H)5.54-5.61(m，1H)7.36(d，J＝9.49Hz，1H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)8.08(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)8.16-8.23(m，2H)8.38(dd，J＝1.53，0.85Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+. C18H19N5O·1.2CF3CO2H的分析計算值C，53.47；H，4.44；N，15.28.實測值C，53.67；H，3.99；N，15.40。
實施例51 測定生物活性 為測定用作α7nAChRs的本發(fā)明代表性化合物的有效性，按照[3H]-甲基牛扁亭(MLA)結合測定和[3H]-金雀花堿結合測定評價本發(fā)明化合物，這些測定如下操作。
[3H]-金雀花堿結合 按Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[3H]-Cytisine Binding toNicotinic Cholinergic Receptors in Brain([3H]-金雀花堿與腦煙堿膽堿能受體結合)，Mol.Pharm.399-12，1991中所述方法改良結合條件。在4℃下，將富含從大鼠腦除去小腦所得部分的膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)緩慢解凍，沖洗，并重懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mMNaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)。將終體積500μL含100-200μg蛋白和0.75nM[3H]-金雀花堿(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)的樣品在4℃下溫育75分鐘。一式兩份，測定7個對數(shù)稀釋濃度的各個化合物。在10μM(-)-煙堿的存在下，測定非特異性結合。通過用96孔過濾儀(Packard Instruments，Meriden，CT)，在預濕潤玻璃纖維濾板(Millipore，Bedford，MA)上真空過濾分離結合放射性，然后快速用2ml冰冷的BSS緩沖液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)沖洗。將Packard MicroScint-20_閃爍混合物(40μl)加入到各孔中，用Packard TopCount_儀測定放射性。通過Microsoft Excel_軟件中非線性回歸測定IC50值。用Cheng-Prusoff方程，由各IC50計算Ki值，其中Ki＝IC50/l+[配體]/KD]。
[3H]-甲基牛扁亭(MLA)結合 結合條件與[3H]-金雀花堿結合的條件相似。在4℃下，將富含從大鼠腦除去小腦所得部分的膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)緩慢解凍，沖洗，重懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，22℃)中。將終體積500μL含100-200此蛋白和5nM[3H]-MLA的樣品(25Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)和0.1％牛血清蛋白(BSA，Millipore，Bedford，MA)在22℃下溫育60分鐘。一式兩份測定7個對數(shù)稀釋濃度的各個化合物。在10μM MLA的存在下，測定非特異性結合。通過用96孔過濾儀(Packard Instruments，Meriden，CT)，在用2％BSA預濕潤的玻璃纖維濾板上真空過濾分離結合放射性，然后用2ml冰冷的BSS快速沖洗。將Packard MicroScint-20_閃爍混合物(40μl)加入到各孔中，用Packard TopCount_儀測定放射性。通過Microsoft Excel_軟件中非線性回歸測定IC50值。用Cheng-Prusoff方程，由各IC50計算Ki值，其中Ki＝IC50/l+[配體]/KD]。
當用MLA測定時，本發(fā)明化合物的Ki值為約1納摩爾-約10微摩爾，許多化合物的Ki小于1微摩爾。本發(fā)明化合物與[3H]-金雀花堿結合值的范圍為約50納摩爾-至少100微摩爾。通常認為優(yōu)選的化合物通過MLA測得的Ki值應與通過[3H]-金雀花堿結合測得的Ki值進行比較，這樣在式D＝Ki3H-金雀花堿/KiMLA中，D為約50。優(yōu)選的化合物通常在α7受體上的效力比在α4β2受體更強。
本發(fā)明化合物是α7nAChRs配體，該配體通過改變受體的活性調節(jié)α7nAChRs的功能。這些化合物可以是抑制受體基礎活性的反向激動劑或完全阻斷激活受體激動劑的作用的拮抗劑。這些化合物還可以是部分阻斷或部分激活α7nAChR受體的部分激動劑或激活受體的激動劑。
還評價某些本發(fā)明化合物與hERG離子通道結合的能力。hERG離子通道的阻斷與干擾代表心血管風險的心肌復極化有關。
[3H]-多非利特結合 按照Diaz等(2004)所述由HERG-轉染的HEK細胞得到膜制品。將等分的膜冷凍并再次在玻璃Dounce勻漿機中勻化(約10次)。將被測化合物由在測試緩沖液(135mM NaCl15mM KCl，0.8mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，1mM EGTA，0.01％BSA，pH7.4)中的DMSO儲備溶液稀釋(6個濃度，間隔為半對數(shù)濃度)，并在各個濃度下一式兩份進行實驗。往96-孔聚苯乙烯板(Packard Optiplate，商品目錄#6005290)的各200μl孔中加入20μl測試結合緩沖液(對于全部結合)或者1μM astemizole(對于非特異性結合)或被測化合物、50μl[3H]-多非利特和130μl膜勻漿(最終蛋白質濃度＝30μg/孔)。將該板在室溫下溫育45m，抽出在GF/B過濾板上并用2ml冷洗滌緩沖液洗滌。在加入50μl閃爍體(Packard Microscint-20，商品目錄#6013621)后，用Packard Topcount閃爍計數(shù)計計數(shù)放射性。用四參數(shù)邏輯斯諦方程分析數(shù)據(jù)(PRISMTM，Graphpad or Assay ExplorerTM，MDL)。使用Chengand Prusoff(1973)方程(Ki＝IC50/l+[配體]/Kd)用得自以上進行的飽和測試得到的[3H]-多非利特的Kd值得到Ki值(Diaz等，2004)。對于在最高被測濃度下不能代替50％的標記多非利特的藥物，Ki值記作“大于”該濃度。各Ki表示至少兩次獨立測定的平均值。
因此，結合hERG通道的親和力，用Ki值，即Ki hERG表示親和力。據(jù)認為，出現(xiàn)結合α7受體的比率比結合hERG的比率即(Ki MLA)/(KihERG)高的本發(fā)明化合物具有較低心血管風險特性。已測試的本發(fā)明化合物均表現(xiàn)出對α7受體配體的有益的心血管風險特性。
因此，α7nAChRs對結合hERG通道的親和力的有效性評估為測定化合物的有效方式以確定化合物有更適用于作為藥物給予的有益的安全性和效力曲線。證明本發(fā)明的化合物特別是優(yōu)選實施方案的那些化合物具有更有益的心血管風險特性。為了更好地表征這些性質，相對于各種α7nAChRs，評價了本發(fā)明的化合物。這類α7nAChRs化合物按照以下另外的實施例制備。
實施例化合物A (R)3-(6-萘-2-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B，使實施例9A的產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與2-萘硼酸(Aldrich，172mg，1.0mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(75.1mg，收率34％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.91-2.27(m，3H)，2.33-2.51(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，3.34-3.58(m，5H)，4.01(dd，J＝14.1，8.0Hz，1H)，5.54-5.65(m，1H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.88-8.06(m，3H)，8.10-8.19(m，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，8.47(s，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z332(M+H)+. C2IH21N3O·C2F3O2H的分析計算值C，62.02；H，4.98；N，9.43。實測值C，61.67；H，4.73；N，9.30。
實施例化合物B (R)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B，使實施例9A的產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與苯并呋喃-5-硼酸(Apollo，81mg，0.5mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(88.3mg，收率40％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.90-2.26(m，3H)，2.33-2.50(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，3.34-3.56(m，5H)，3.92-4.06(m，1H)，5.51-5.63(m，1H)，6.96(d，J＝1.4Hz，1H)，7.31-7.39(m，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，1H)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)7.94(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)8.17(d，J＝9.5Hz，1H)8.22(d，J＝1.4Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+. C19H19N3O2·1.05C2F3O2H的分析計算值C，57.45；H，4.58；N，9.53。實測值C，57.27；H，4.52；N，9.30。
實施例化合物C (R)-3-[6-(苯并呋喃-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B，使實施例9A的產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與2-苯并呋喃硼酸(Aldrich，97mg，0.6mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，Xterra RP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(58.3mg，收率24％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.90-2.26(m，3H)，2.34-2.49(m，1H)，2.62·2.71(m，1H)，3.34-3.57(m，5H)，4.00(dd，J＝14.2，8.1Hz，1H)，5.55·5.63(m，1H)，7.27-7.46(m，3H)，7.56-7.75(m，3H)，8.23(d，J＝9.5Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+. C19H19N3O2·1.5C2F3O2H的分析實測值C，53.66；H，4.20；N，8.53。實測值C，53.79；H，4.47；N，8.14。
實施例化合物D (R)-3-[6-(1-H-茚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 實施例化合物D1 2-(1H-茚-5-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷 按實施例26A，使5-溴-1H-茚(Maybridge，1.0g，5.1mmol)與二硼酸二頻哪醇酯(Aldrich，1.6g，6.3mmol)偶合。通過層析(120g SiO2，己烷∶EtOAc，40∶60，Rf.0.9)純化標題化合物，為固體(0.70g，收率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(s，12H)，3.40(s，2H)，6.50-7.89(m，5H)ppm.MS(DCI/NH3)260(M+NH4)+. 實施例化合物D2 (R)-3-[6-(1H-茚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 按實施例26B，使實施例9A的產(chǎn)物(120mg，0.5mmol)與化合物D1(242mg，1.0mmol)偶合。通過制備HPLC(XterraTM，柱，XterraRP-18，5μm，30×100mm。洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)(v.90/10-10/90洗脫20分鐘)流速，75ml/min，紫外，250nm)純化標題產(chǎn)物，得到固體(102.6mg，收率47％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.90-2.26(m，3H)，2.33-2.49(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，3.33-3.56(m，7H)，3.99(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，5.51-5.61(m，1H)，6.66-6.76(m，1H)，6.93-7.02(m，1H)，7.34(dd，J＝9.3，3.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.80Hz，0.5H)，7.62(d，J＝7.80Hz，0.5H)，7.78(dd，J＝7.80，1.36Hz，0.5H)，7.87(dd，J＝8.14，1.70Hz，0.5H)，7.98(d，J＝1.36Hz，0.5H)，8.06-8.10(m，0.5H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+. C20H21N3O·1.05C2F3O2H的分析實測值C，60.45；H，5.06；N，9.57。實測值C，60.26；H，5.01；N，9.38。
實施例化合物E (R)-3-(6-茚滿-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷·三氟乙酸鹽 將化合物D2(57.8mg，0.13mmol)溶解于乙醇(10ml)、脫氣并隨后在催化劑Pd/C(10％，10mg)存在下用H2在室溫下氫化1小時。反應完成后，仔細將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑。將乙醇溶液濃縮。通過制備RP HPLC(Symmetry_C-8，7μm，40x100mm；洗脫溶劑，MeCN/H2O(含0.1％v.TFA)，(v.90/10-10/90洗脫20min.)流速，75ml/min.，紫外，250nm)純化標題化合物，得到固體(22.4mg，收率38％)。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ1.92-2.22(m，5H)，2.34-2.45(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.94-3.04(m，4H)，3.33-3.53(m，5H)，3.93-4.02(m，1H)，5.52-5.58(m，1H)，7.30-7.39(m，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)ppm.MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+. C20H23N3O·1.13C2F3O2H的分析實測值C，59.38；H，5.40；N，9.33。實測值C，59.41；H，5.51；N，9.22。
相對于制備的化合物A-E，評價了包括本發(fā)明的某些化合物的代表性化合物的此類安全性和有效性。結果匯總于表1。
表1
本發(fā)明化合物的選擇性比率Ki hERG/Ki MLA大于200，證明對于α7受體配體有良好的心血管特性。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物證明選擇性比率Ki hERG/Ki MLA大于1000。
應理解前面詳述的說明書和所附的實施例僅用于說明，不應認為是對本發(fā)明范圍進行限制，本發(fā)明范圍只能由所附的權利要求及其等價物限定。對公開的實施方案的各種改變和改進對本領域技術人員而言是顯而易見的。在不偏離其本質和范圍的前提下，可進行與包括但不限于本發(fā)明的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法有關的此類改變和改進。
權利要求
1.一種式(I)化合物
或其藥學上可接受的鹽、酰胺或前藥，其中
n是0、1或2；
A是N或N+-O-；
X選自O、S和-N(R1)-；
Ar1是含0、1、2、3或4個氮原子的6元芳環(huán)，其中Ar1被0、1、2、3或4個烷基取代；
Ar2是下式基團
Z1、Z2、Z3和Z4獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z1、Z2、Z3和Z4中的0或1個是C；
Z5、Z6、Z7和Z8獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z5、Z6、Z7和Z8中的0或1個是C；
Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15和Z16獨立選自C和-C(R3c)；條件是Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15和Z16之一是C，且式(c)基團通過C原子與Ar1連接；
Y1每次出現(xiàn)時獨立選自O、S、-N(R2)、-C(R3)和-C(R3)(R3a)；
Y2選自-N(R2)、C(＝O)、-C(R3)和-C(R3)(R3a)；
Y3選自-N(R2)、-C(R3)和-C(R3)(R3a)；條件是在式(a)基團中，Y1、Y2和Y3中的0或1個是-C(R3)；
其中當在式(a)基團中Y1、Y2和Y3中的1個是-C(R3)時，則Z1、Z2、Z3和Z4各自是-C(R3b)，且該式(a)基團通過Y1、Y2或Y3的-C(R3)的C原子與Ar1連接；并且當Z1、Z2、Z3和Z4中的1個是C時，則Y1、Y2和Y3不是-C(R3)，且該式(a)基團通過Z1、Z2、Z3或Z4的C原子與Ar1連接；
Y2a和Y3a獨立選自N、C和-C(R3a)；條件是當在式(b)基團中的Y1是-C(R3)時，Y2a和Y3a選自N和-C(R3a)，并且當Y2a和Y3a中的1個是C時，則式(b)基團中的Y1是O、S、-N(R2)或-C(R3)(R3a)；
其中當Z5、Z6、Z7和Z8中的1個是C時，則在式(b)基團中的Y1選自O、S、-N(R2)和-C(R3)(R3a)；Y2a和Y3a各自獨立選自N和-C(R3a)；且式(b)基團通過Z5、Z6、Z7或Z8的C與Ar1連接；并且其中當式(b)基團中的Y1是-C(R3)或Y2a和Y3a中的1個是C時，則Z5、Z6、Z7和Z8各自是-C(R3b)，且式(b)基團通過式(b)基團中的Y1的-C(R3)的C原子或通過Y2a或Y3a的C原子與Ar1連接；
R1和R2每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫和烷基；
R3和R3a每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫、鹵素、烷基、芳基、-OR4、-NR5R6、-烷基-OR4和-烷基-NR5R6；
R3b和R3c每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫、鹵素、烷基、芳基、-OR4、-NR5R6、-烷基-OR4、-烷基-NR5R6和-SCN；
R4選自氫、烷基、芳基、烷基羰基和芳基羰基；
R5和R5每次出現(xiàn)時各自獨立選自氫、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳基羰基，條件是R5和R6中的至少1個是氫或烷基；和
R8選自氫和烷基。
2.權利要求1的化合物，其中Ar1是下式基團
其中
X1、X2、X3和X4各自獨立選自N和-CR10；和
R10每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基。
3.權利要求1的化合物，其中Ar1選自
其中R10每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基。
4.權利要求1的化合物，其中Ar2選自
其中
Z1、Z2、Z3和Z4獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z1、Z2、Z3和Z4中的1個是C，且式(ix)通過Z1、Z2、Z3和Z4的C原子與Ar1連接；
Y1選自O、S和-C(R3)(R3a)；
Z5、Z6、Z7和Z8獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z5、Z6、Z7和Z8中的0或1個是C；
Y2a和Y3a獨立選自C和-C(R3a)；其中當Z5、Z6、Z7和Z8中的1個是C，則在式(i)-(vii)中的Y2a和Y3a各自是-C(R3a)；且式(i)-(vii)基團各自通過Z5、Z6、Z7或Z8的C原子與Ar1連接；并且其中當式(i)-(vii)基團的Y2a和Y3a中的1個是C時，則Z5、Z6、Z7和Z8各自是-C(R3b)，且式(i)-(vii)基團各自通過Y2a或Y3a的C原子與Ar1連接；和
R2、R3、R3a、R3b、R8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15和Z16如在權利要求1中所定義。
5.權利要求1的化合物，其中A為N；X為O；n為1；Ar1為下式的基團
且Ar2為下式的基團
R2每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基；
R10每次出現(xiàn)時獨立選自氫和烷基；
Z5、Z6、Z7和Z8獨立選自C和-C(R3b)；條件是Z5、Z6、Z7和Z8中的0或1個是C；且
Y2a和Y3a獨立選自C和-C(R3a)；其中當Z5、Z6、Z7和Z8中的1個是C時，則在式(i)-(vii)中的Y2a和Y3a各自是-C(R3a)；且式(i)-(vii)基團各自通過Z5、Z6、Z7或Z8的C原子與Ar1連接；并且其中當式(i)-(vii)基團的Y2a和Y3a中的1個是C時，則Z5、Z6、Z7和Z8各自是-C(R3b)，且式(i)-(vii)基團各自通過Y2a或Y3a的C原子與Ar1連接。
6.權利要求5的化合物，其中Ar1為
7.權利要求5的化合物，其中Ar1為
且Ar2為
8.權利要求7的化合物，其中式(i)基團中的Z7為C且式(i)基團通過用Z7表示的C原子與Ar1連接。
9.權利要求7的化合物，其中式(i)基團中的Z6為C且式(i)基團通過用Z6表示的C原子與Ar1連接。
10.權利要求7的化合物，其中式(i)基團中的Y2a為C且式(i)基團通過用Y2a表示的C原子與Ar1連接。
11.權利要求7的化合物，其中式(i)基團中的Y3a為C且式(i)基團通過用Y3a表示的C原子與Ar1連接。
12.權利要求5的化合物，其中Ar1為
且Ar2為
13.權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酰胺或前藥，所述化合物選自
1) 3-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；
2) 4-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；
3) 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；
4) 5-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1H-吲哚；
5) 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；
6) 2-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚；
7) 5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
8) 4-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)噠嗪-3-基]-1H-吲哚；
9) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；
10) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚；
11) 5-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；
12) 4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；
13) 5-{2-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；
14) 5-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑；
15) 6-[4-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1，3-苯并噻唑-2-胺；
16) 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺；
17) 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-胺；
18) 6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-4-溴-1，3-苯并噻唑-2-胺；
19) N-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]奎寧環(huán)-3-胺；
20) (R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
21) (R)-3-[6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
22) (R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺；
23) (R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷1-氧化物；
24) 6-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-苯并噻唑-2-基胺；
25) (3R)-3-[6-(3-溴-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
26) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
27) 5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
28) 5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮；
29) (R)-3-[6-(1H-苯并咪唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
30) (S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
31) (R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
32) (3R)-3-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷1-氧化物；
33) (3R)-3-(5-苯并_唑-5-基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
34) (3R)-3-[5-(2-甲基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
35) (3R)-3-[5-(2-乙基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
36) (3R)-3-[5-(2-苯基-苯并_唑-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
37) (R)-5-[2-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并_唑-2-酮；
38) (R)-3-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-9H-咔唑；
39) 3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
40) (R)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
41) (S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
42) (3R)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
43) (3R)-3-[6-(1H-吲哚-6-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
44) (3R)-3-(6-苯并[1，2，5]_二唑-5-基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
45) 6-{6-[(3R)-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)氧基]-噠嗪-3-基}-苯并吡喃-4-酮；
46) (3R)-3-[6-(2-氯-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
47) (3R)-3-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
48) (3R)-3-[6-(1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和
49) (3S)-3-[6-(1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
14.權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酰胺或前藥，所述化合物選自
5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-3-甲基-1H-吲哚；
4-{2-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]嘧啶-5-基}-1H-吲哚；
6-{4-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]苯基}-1，3-苯并噻唑-2-胺；
(R)-3-[6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；
(R)-{5-[6-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基)-噠嗪-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-二甲胺；
5-{6-[(3R)-1-氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮；
5-{6-[(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-1H-吲哚；或
(S)-3-[6-(1H-吲哚-3-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷；和
(R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
15.權利要求1的化合物，其中所述化合物為5-(6-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基)-1H-吲哚或其藥學上可接受的鹽、酰胺或前藥。
16.權利要求1的化合物，其中當按照[3H]-甲基牛扁亭(MLA)結合測試和3H-多非利特測試時證明該化合物的選擇性比率Ki hERG/KiMLA大于1000。
17.一種藥物組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體混合的治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種選擇性調節(jié)哺乳動物的α7煙堿樣膽堿受體的作用的方法，所述方法包括給予有效量的權利要求1的化合物。
19.一種治療或預防選自以下病癥或疾病的方法注意渙散癥、注意渙散多動癥(ADHD)、早老性癡呆(AD)、輕度認知損害、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克氏病、與雷維小體有關的癡呆、與Down’s綜合征有關的癡呆、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏舞蹈病、與創(chuàng)傷性腦損傷有關的CNS功能衰退、急性疼痛、術后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、不育癥、與傷口愈合有關的新血管生長的需要、與皮膚移植物血管化有關的新血管生長的需要和循環(huán)缺乏，更尤其是血管閉塞周圍的循環(huán)，所述方法包括給予權利要求1的化合物的步驟。
20.權利要求1的方法，其中所述病癥或疾病選自認知障礙、神經(jīng)變性和精神分裂癥。
21.權利要求1的方法，所述方法還包括聯(lián)合給予權利要求1的化合物和非典型抗精神病藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物，其中n是0、1或2；A是N或N+-O-；X是O、S、-NH-和-N-烷基-；Ar1是6元芳環(huán)；Ar2是稠合的二環(huán)雜環(huán)。這些化合物可用于治療通過α7 nAChR配體緩解的病癥或疾病。還公開了含式(I)化合物的組合物和使用此類化合物和組合物的方法。
文檔編號A61K31/439GK101238121SQ200680029012
公開日2008年8月6日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權日2005年6月15日
發(fā)明者紀建國, 濤 李, K·H·莫特爾, M·R·施林普夫, D·L·涅爾謝相, 潘莉萍, W·H·邦內(nèi)勒 申請人:艾博特公司