專利名稱：方法
方法本發(fā)明涉及一種制備顆粒的穩(wěn)定分散體的方法，特別是制備水介質中的亞微米(sub-micron)顆粒及在液體介質中顆粒的穩(wěn)定分散體的方法。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種在含水介質中制備含有高濃度無定形基 本水不溶性藥理學活性化合物的顆粒分散體的方法，其中，基本水不溶性活性化合物的結晶速度有所降低。此外，在含水介質中儲存的情況下， 顆粒基本上沒有表現(xiàn)出尺寸增長，特別是顆粒的水性分散體基本上沒有 表現(xiàn)出由Ostwald熟化所引起的顆粒生長。許多不同的應用需要液體介質中的固體材料分散體，包括油漆、油 墨、殺蟲劑和其它農用化學品的分散體、生物殺滅劑的分散體和藥理學 活性化合物的分散體。在制藥領域中，許多藥理學活性化合物具有非常 低的水溶性，這可能導致低的生物有效率。這些化合物的生物有效率可 以通過減小化合物的顆粒尺寸來得到提高，尤其是減小至亞微米尺寸， 因為這提高了溶解速度并因此提高了化合物的吸收。使用無定形微粒時 這種效果被認為更明顯。藥理學活性化合物的制劑作為水性懸浮體，特別是具有亞微米顆粒 尺寸的懸浮體，使這些化合物能夠被靜脈給藥從而提供一種可供選擇的 給藥途徑，這與口服相比可以提高生物有效率。然而，如果被分散到介質中的顆粒的尺寸具有 一定的范圍通常將產 生不同的溶解速率。不同的溶解速率對熱力學穩(wěn)定性有影響，較小顆粒 相對于較大顆粒是熱力學不穩(wěn)定的。這引起材料從較小顆粒到較大顆粒 的變遷。結果是較小的顆粒溶解在介質中，而材料沉積于較大的顆粒上， 從而增加了顆粒尺寸。這樣一種用于解釋粒子生長的機理稱為Ostwald 熟化(Ostwald， Z Phys. Chem. ( 34) , 1900， 495-503 )。由于顆粒/人 分散體中沉淀出來，分散體中顆粒的生長可能導致分散體在貯藏過程中 不穩(wěn)定。由于顆粒尺寸的變化可能影響生物有效率并由此影響化合物的 藥效，在分散體中藥理學活性化合物的顆粒尺寸保持不變尤其重要。此 外，如果該分散體是用于靜脈給藥，分散體中顆粒的生長可能導致該分 散體不適合用于此目的。如果分散中體中的所有顆粒具有相同的尺寸，理論上由Ostwald熟化產生的顆粒生長將被消除。然而，實際上，獲得完全相同的顆粒尺寸 是不可能的，而甚至顆粒尺寸的小的差異也可能引起顆粒生長。固體材料的水性懸浮液可通過機械破碎，例如用磨來制備。US5,145,684描述了在含水介質中使用水磨制備難溶化合物的懸浮體。 然而，使用水磨的主要缺點是由該方法中使用的珠子(beads)帶來的污 染。此外，當用于無定形起始原料時，機械破碎在降低顆粒尺寸方面效 率較低。US4,826,689描述了 一種用于制備統(tǒng)一固體顆粒尺寸的方法，該方 法在控制溫度和注入速率條件下通過將水性沉淀液體注入該固體的液 體有機物溶液中，從而控制顆粒尺寸。US4，997,454描述了一種類似的方法，其中沉淀液體是非水性的。 但是，當顆粒在沉淀介質中具有小但顯著的溶解性時，在顆粒被沉淀后 可觀察到顆粒尺寸增長。使用這些方法來保持精確的顆粒尺寸，顆粒一 被沉淀便離析顆粒以使顆粒生長降至最低限度是必要的。因此，依照這 些方法制備的顆粒不能儲存在液體介質中作為分散體。此外，對于一些 材料，Ostwald熟化的速率如此之快以至從懸浮液中離析小的顆粒(尤 其是納米顆粒)是不切實際的。US5,100,591描述了一種用于制備顆粒的方法，該顆粒包括水不溶 物質和磷脂之間的復合物，是通過將該物質和磷脂共沉淀至含水介質中 來制備的。通常，為確保復合物的形成，磷脂與該物質的摩爾比為1:1。US6,197,349描述了 一種用于形成無定形顆粒的方法，該方法通過 熔化結晶化合物并將該化合物與穩(wěn)定劑，如磷脂混合，并在高溫下使用 高壓均化將該混合物分散在水中，之后將溫度降至例如環(huán)境溫度。WO 03/059319描述了 一種形成小顆粒的方法，其通過將藥物溶解 于水不混溶有才幾溶劑而得到的溶液加至才莫版(template)水包油乳狀液 中，之后將水不混溶有機溶劑蒸發(fā)掉。然后去除水分，例如使用噴霧干 燥方法得到粉末。US 5,700,471描述了一種用于生產小的無定形顆粒的方法，其中晶 體材料分散在水中，加熱且在高于熔化溫度下進行湍流混合，并將得到 的熔化乳液立即噴霧干燥或通過冷卻轉化為懸浮體。然而，這種懸浮液 表現(xiàn)出因Ostwald熟化引起的顆粒生長。此外，依照US 5,700,471,有 些物質在不使用另外的有機溶劑情況下由于顆粒凝聚而并不遵從該過程。 一種這類化合物是非諾貝特。WO 03/013472描述了一種沉淀方法。這是一種無需用于形成無定 形納米顆粒分散體的水不混溶溶劑的沉淀方法。此處制備的分散體在沉 淀后4艮少或沒有表現(xiàn)出由Ostwald熟化引起的顆粒生長。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，無定形亞微米顆粒的穩(wěn)定分散體可以通過基本水 不溶性物質與含有抑制Ostwald熟化的組分，例如"抑制劑"的連續(xù)水相 混合的方法制備，且對獲得的混合物進行處理使基本水不溶性物質能夠 遷移至由抑制劑形成的油相。由此，依照本發(fā)明的方法無需沉淀，這在 大規(guī)模生產時是有利的。具有所述特性的抑制劑，在與基本水不溶性物質在被加熱時形成的 無定形相完全混溶時仍然適合。水不溶性物質與抑制劑的比小于10:1 (w/w)。然后，混合物被加熱至基本水不溶性物質的熔點附近一段時間， 之后混合物被冷卻至環(huán)境溫度。獲得的分散體含有具有高濃度的基本水 不溶性物質的亞微米顆粒。由于所描述的方法不是沉淀法從而可以在水 體系中得到高濃度分散體(Vitale等，Langmuir 19, 4105 (2003))。方法依照本發(fā)明的方法，能夠形成非常小的無定形顆粒的穩(wěn)定分散體， 特別是具有直徑低于500nm的顆粒，能夠以高濃度制備而無需從液體介 質中迅速分離顆粒以降低顆粒生長和結晶速度。用此方法得到的亞微米 顆粒分散體可以是即用的。然而，可選擇地，顆粒也可以從分散體中回 收。用于去除水相的合適方法如蒸發(fā)、噴霧干燥、噴霧成粒、冷凍成粒 或冷凍干燥。分散體也可以通過從分散體中去除多余水分而濃縮，例如 通過真空下加熱分散體、反向滲透、透析、超濾或錯流過濾。根據(jù)本發(fā)明的第 一個方面，本發(fā)明提供了 一種在水性介質中制備亞 微米尺寸的無定形顆粒的穩(wěn)定分散體的方法。該方法包括如下步驟 1)將 a)含有連續(xù)水相、 抑制劑、 穩(wěn)定劑 的乳液與b)處于晶態(tài)的基本水不溶性物質 合并；和2)將混合物的溫度升高至基本水不性溶物質的熔化溫度附近。然后，在步驟2)過程中，混合物可以保持在這個溫度直至處于晶 態(tài)形式的基本水不溶性物質熔化并因此轉變至無定形態(tài)。然后降低溫 度，例如，降至環(huán)境溫度，便得到無定形亞微米顆粒的分散體。對于具有高于100 r的熔點的物質，由于含水介質的沸點，該方法 在壓力下實施，例如使用高壓反應器。用本發(fā)明的方法獲得的顆粒，也就是"亞微米顆粒"，具有小于10 |um 的平均粒度，例如，小于5ium,或小于1 jum或甚至小于500 nm。特別 優(yōu)選地，分散體中顆粒的平均粒徑為10至500nm,例如從50至300nm, 或/人100至200nm。顆粒的平均粒徑可以4吏用傳統(tǒng)的方法來測定，例如， 利用動態(tài)光散射法來獲得強度平均粒徑。無定形顆粒通過作為水性分散體儲存最終會轉變?yōu)闊崃W更穩(wěn)定 的晶體形式。這種顆粒轉變至晶體所需的時間取決于顆粒和藥理學活性 化合物的分散體的成分，且所需的時間可能從幾個小時至多個星期而不 同。通常這種重結晶同樣將導致顆粒生長。較大晶體顆粒的形成不適合 給藥且它們同樣傾向于從分散體中沉淀出來。無定形物質通過形成晶核 和生長實現(xiàn)的向晶體物質的轉變通常難于控制。然而，根據(jù)本發(fā)明，完 全混溶的無定形藥品/抑制劑體系，不但使影響晶體成核成為可能而且降 低了晶體的生長速度。這些優(yōu)點是通過水不溶性物質與抑制劑具有低于 10:1 (w/w)的比率，例如4: 1，或2: 1 (w/w)得到的。用本發(fā)明的方法所得到的亞微米分散體是穩(wěn)定的，我們是指分散體 中的顆粒表現(xiàn)出降低的或基本沒有由Ostwald熟化引起的顆粒生長，同 樣，顆粒在儲存過程中保持無定形。無定形物質表現(xiàn)出降低或基本沒有 結晶及亞微米分散體能夠在相當長的時間內保持無定形態(tài)意義上的穩(wěn) 定，也就是說結晶速度可以顯著降低。術語"降低的或基本沒有結晶"是指通過使用較高的抑制劑/藥物比 與使用較低的抑制劑/藥物比相比制備的顆粒在獲得的無定形分散體中 的結晶速度降低了。術語"降低的顆粒生長"是表示與沒有使用抑制劑制備的顆粒相比， 由Ostwald熟化引起的顆粒生長速度降低了。術語"基本沒有顆粒生長"是表示依照本發(fā)明的方法，分散體形成后，在環(huán)境溫度下經過l小時，水性介質中顆粒的平均粒徑增長不超過10%，例如不超過5%。優(yōu)選顆 ?；旧喜槐憩F(xiàn)出顆粒生長。正如上文中所述，抑制劑的存在與水不溶性物質一起有效地降低或 消除了由Ostwald熟化引起的顆粒生長。當乳狀液與基本水不溶性物質混合且溫度如本方法步驟2)所描述 的升高時，基本水不溶性物質轉移至含有抑制劑的相，這需要抑制劑是 與基本水不溶性物質的無定形相完全混溶的。為了得到穩(wěn)定性改善的無定形亞微米顆粒，所有晶體材料被轉化為 無定形態(tài)。這是通過在步驟2)中升溫至基本水不溶性物質的熔化溫度 附近完成的，例如，升溫至其熔點±20 。C是合適的，或其熔點土15。C, 或其熔點土10。C,或其熔點士5。C。在不是所有的晶體材料均轉化為無 定形態(tài)的情況中，剩余的晶體材料可能擔當結晶用的晶種。依照本發(fā)明的方法能夠使非常小的顆粒(特別是亞微米顆粒)的穩(wěn) 定的分散體能夠在高濃度下制備而無需從液體介質中快速分離顆粒以 阻止顆粒生長。此處的"高濃度"是指本發(fā)明的分散體中基本水不溶性物 質的總濃度的1至30重量％之間，例如5、 10、 15、 20或25重量％。 如前所述，無定形顆粒可能表現(xiàn)出結晶，也就是說顆粒形態(tài)的無定形物 質可能從無定形態(tài)轉變?yōu)榫B(tài)，該過程可歸因于熱力學定律。然而，這 種熱力學主導的過程的速率可以通過將水不溶性物質與抑制劑的比率 降至低于10:1 (w/w)來降低，例如9:1、 8:1、 7:1、 6:1、 5:1、 4:1、 3:1、 2:1,或l:l (w/w)。通過降低該比率，分散體中無定形亞微米顆粒的體 相濃度(bulk concentration),也就是無定形物質的溶解度，可以被降低。 無定形物質在例如水中的溶解度可如下確定通過向盛有水的熒光比色 杯中連續(xù)加入小體積的水不溶性物質的無定形懸浮體從而產生所需的 濃度，測定作為稀釋水不溶性物質的無定形懸浮液的函數(shù)的靜態(tài)光散 射，。最佳比率依賴于所選擇的水不溶性物質和抑制劑或抑制劑/助抑制 劑。本發(fā)明還提供 一 種即使當水不溶性物質的濃度在顆粒之間變化時 也能得到相同尺寸顆粒的方法。本方法中能得到這種顆粒是因為依照本 發(fā)明顆粒的形成是單獨成核，并與預沉淀類型的方法不同。水不溶性物質在本發(fā)明的一個實施方案中，乳狀液與最初處于晶態(tài)的水不溶性物質的顆粒相混合。這些晶體顆?？梢詾閘pm或以上的任何尺寸，例如 lpm和500|xm之間或l|xm和200nm之間。在一個實施方案中，水不溶性物質的晶體顆粒開始是以水相中的懸 浮體制備的，可選擇的含有一種或多種穩(wěn)定劑，可選擇地穩(wěn)定劑也可以 與其它水混溶溶劑相結合。水相可以由水組成，或由水與 一種或多種水混溶有機溶劑的混合物 組成。應該理解的是，水混溶性有機溶劑的選擇將取決于基本水不溶性物 質的性質。這類水混溶性溶劑的例子包括水混溶性的醇，例如曱醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、7敘丁醇、乙二醇；二曱亞石風，水混溶性醚，例如 四氫呋喃；水混溶性腈，例如乙腈；水混溶性酮，例如丙酮或曱乙酮； 酰胺，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，或上述兩種或更多種水混溶 性有機溶劑的混合物。優(yōu)選的水混溶性有機溶劑是乙醇、二曱亞砜、二 甲基乙酰胺。在一個實施方案中，水不溶性物質是以無定形形態(tài)加入到乳狀液中 的。無定形形態(tài)的水不溶性物質可以通過，例如，噴霧干燥、噴霧冷凍、 冷凍干燥或噴霧成粒得到。用于干燥的該方法列舉并非窮舉。此外，本 發(fā)明的方法同樣適合于沒有結晶態(tài)的無定形物質。基本水不溶性的物質優(yōu)選基本水不溶性的有機物質。"基本水不溶性"是指在25。C下，物質在水中的溶解度低于0.5mg/ml,優(yōu)選低于 O.lmg/ml,更優(yōu)選低于0.05mg/ml。當物質在25。C時在水中的溶解度高于0.05(xg/ml時，可以觀察到抑 制Ostwald熟化的最大效果。在一優(yōu)選實施方案中，物質的溶解度在 0.005^ig/ml至0.5mg/ml的范圍內，例如/人0.05pg/ml至0.05mg/ml。如，在25。C下，通過將過量的物質加入到水中，并將此溶液平衡48小 時，制備出物質的飽和溶液。通過離心或過濾除去多余固體，然后，使 用適當?shù)姆治龇椒?，如HPLC來測定此物質在水中的濃度。依照本發(fā)明，提供一種用于制備含有具有高到300 。C的熔點的基本 水不溶性物質的亞微米顆粒的方法。例如，基本水不溶性物質具有低于250。C的熔點，如^f氐于200。C,或低于175。C,如150。C。依照本發(fā)明的方法可以用來制備大范圍的基本水不溶性物質的穩(wěn) 定水性分散體。適用的物質包括，但并非限于顏料、殺蟲劑、除草劑、 殺菌劑、工業(yè)生物殺滅劑、化妝品、藥理學活性化合物和藥理學惰性物 質，如可用于配藥的載體和稀釋劑。在一優(yōu)選的實施方案中，基本水不溶性物質為基本水不溶性藥理學 活性物質。多種具有藥理學活性的化合物適合在本發(fā)明中使用，包括， 但并非限于基本水不溶性的抗癌劑(例如比卡魯胺)、類固醇，優(yōu)選糖皮 質類固醇(特別是抗炎糖皮質類固醇，例如布地縮松)、降壓藥(例如，費 樂地平或樸壓唑)、卩阻滯劑(例如，吲咮洛爾或普萘洛爾)、脂蛋白降低 劑(例如非諾貝特)、抗凝血劑、抗凝血酶素、抗真菌劑(例如，灰黃霉 素)、抗病毒劑、抗生素、抗菌劑(例如環(huán)丙沙星)、安定劑、抗抑郁劑、 鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、抗炎劑(包括用于治療腸胃炎癥疾病的化合物，例如在WO99/55706中所描述的化合物以及其他抗炎癥化合物，例如酮洛芬)、 抗組胺劑、激素(例如，睪丸素)、免疫調節(jié)劑或避孕劑。這些物質可以 只包含一種基本水不溶性物質或兩種或更多種這類物質的組合。乳狀液本發(fā)明的乳狀液是含有連續(xù)水相和由抑制劑組成的油相的乳狀液， 也就是說，當水被選作連續(xù)水相時，為水包油乳狀液。依照本發(fā)明的方 法，當使用水，或水與水混溶性溶劑的混合物時，則形成含有抑制劑的 乳狀液。該乳狀液為水包油型乳狀液。該乳狀液也可以含有如下詳細i兌 明的其它組分。該乳狀液通過傳統(tǒng)的方法制備，例如，先將抑制劑、穩(wěn)定劑和水形 成混合物，然后使之均化。均化是通過，例如，超聲處理或高壓均化完 成的。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法是以水性基的方法，其中連續(xù)水相由水組成。 然而，對于連續(xù)水相其它的選沖奪也是可能的，例如，水和與水混溶的溶 劑相混合。水混溶性溶劑可以選自上面所列出的或它們的混合物。此外， 水相的其它選擇可以是水和低分子糖的混合物。這些組分的加入是為了 促進無定形懸浮體向干態(tài)的轉化，例如通過冷凍干燥、噴霧干燥或噴霧 成粒。依照本發(fā)明的方法，優(yōu)選使用水。使用水的一個重要方面是出于 對環(huán)境的考慮。以基于水的方法同樣具有可避免顆粒中的痕量有機溶劑的優(yōu)勢。穩(wěn)定劑乳狀液還包括至少一種防止乳狀液液滴聚集的穩(wěn)定劑。除非存在穩(wěn) 定劑，無定形顆粒以類似的方法在最終的分散體中趨向聚集。適用于防止分散體中的顆粒聚集的穩(wěn)定劑是本領域技術人員所公 知的。合適的穩(wěn)定劑包括分散劑和表面活性劑(其可以是陰離子表面活 性劑、陽離子表面活性劑或非離子表面活性劑)或它們的組合物。合適 的分散劑包括，聚合的分散劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或纖維 素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素 或羧甲基纖維素。合適的陰離子表面活性劑包括烷基和芳基磺酸鹽、硫 酸鹽或羧酸鹽，如烷基堿金屬和芳基磺酸鹽或硫酸鹽，例如，十二烷基 硫酸鈉。合適的陽離子表面活性劑包括季銨化合物和脂肪胺。合適的非 離子表面活性劑包括，山梨醇的單酯，其可以含有或不含聚氧乙烯殘基，由脂肪醇和聚氧乙二醇(polyoxyethylene glycols )之間形成的醚，聚氧 乙烯-聚丙二醇，乙氧基化蓖麻油(例如CremophorEL),乙氧基化氫化蓖 麻油，乙氧基化120H-硬脂酸(例如SolutolHS15),磷脂，例如聚氧乙烯 (PEG )鏈取代的磷脂。例子為DPPE-PEG (以PEG2000或PEG5000或 DSPE-PEG5000 (由PEG5000取代的二硬脂酸磷脂酰乙醇胺)取代的二棕 櫚磷脂酰乙醇胺)。水相中所存在的穩(wěn)定劑可以是單一穩(wěn)定劑或兩種或 更多種穩(wěn)定劑的混合物。在一優(yōu)選實施方案中水相含有聚合的分散劑和 表面活性劑(優(yōu)選陰離子表面活性劑)，例如聚乙烯吡咯烷酮和十二烷 基硫酸鈉。當基本水不溶性材料為藥理學活性化合物時，優(yōu)選穩(wěn)定劑為 藥學可接受的材料。通常，水相中含有從0.01至10重量％,例如0.01至5重量％， 優(yōu)選從0,05至3重量％及更優(yōu)選從0.1至2重量％的穩(wěn)定劑。抑制劑適于本發(fā)明的抑制劑應滿足如下條件-抑制劑為基本不溶于水的化合物；-抑制劑在水中的溶解性比基本水不溶性物質更??；和-抑制劑與無定形態(tài)的基本水不溶性物質完全混溶。對于本發(fā)明來說，影響Ostwald熟化的抑制劑與無定形藥物完全混 溶是4艮重要的。如WO 03/013472中所述，可混溶性可以通過 Bmgg-Williams相互作用參數(shù)；c來表征。x的值小于2.5，更優(yōu)選x小于 2,可以用來表征無定形藥物和Ostwald熟化抑制劑之間的完全混溶。抑制劑為在水中的溶解度低于在第 一 溶液中存在的基本水不溶性 物質的化合物。優(yōu)選地，抑制劑為疏水性有機化合物。如WO 03/013472 中所述，適于本發(fā)明方法的抑制劑能夠影響由Ostwald熟化所引起的顆 粒生長。在25"C時，適合的抑制劑在水中的溶解度低于0.1mg/L,更優(yōu)選地， 低于0.01mg/L。在本發(fā)明的一實施方案中，在25。C時，抑制劑在水中的 溶解度低于0.05|tig/ml,例如，在O.lng/ml至0.05pg/ml之間。在本發(fā)明的一實施方案中，抑制劑具有小于2000的分子量，例如 小于1000。在本發(fā)明的另一實施方案中，抑制劑具有小于1000的分子 量，例如小于600。例如，抑制劑的分子量可以在200至2000的范圍內, 優(yōu)選其分子量在400至1000的范圍內，更優(yōu)選其分子量在400至600 的范圍內。特別地，適合的抑制劑包括選自下述(i)類至(vi)類中的抑制劑， 或兩種或更多種這些抑制劑的組合(i)脂肪酸的單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯(更優(yōu)選)。適合的脂肪 酸包括含有8至12個(更優(yōu)選地，含有8至10個)碳原子的中鏈脂肪 酸或含有多于12個碳原子，例如，14至20個碳原子，更優(yōu)選地，14 至18個碳原子的長鏈脂肪酸。該脂肪酸可以是飽和、不飽和或飽和與 不々包和酸的混合物?？蛇x地，脂肪酸含有一個或多個羥基，例如蓖麻油 酸?？梢杂脼槿藗兯熘姆椒▉碇苽涓视王?，例如，用一種或多種長 鏈或中鏈脂肪酸來酯化甘油。在一優(yōu)選的實施方案中，抑制劑是一種通 過用長鏈或優(yōu)選地，中鏈脂肪酸的混合物酯化甘油而制得的三甘油酯的 混合物。脂肪酸混合物可以通過從天然產物，例從天然油，如棕櫚油中 提取得到。從棕櫚油中提取得到的脂肪酸含有大約50%至80重量％的 癸酸和20%至50重量％的辛酸。使用脂肪酸的混合物酯化甘油產生一 種含有不同?；滈L的混合物的甘油酯混合物。長鏈和中鏈三甘油酯可 以在市場上買到。例如，通過用從棕櫚油中提取得到的脂肪酸酯化甘油， 制得一種包含具有8至12個碳原子，更優(yōu)選地含8至10個碳原子的?；膬?yōu)選中鏈三甘油酯(MCT),形成一種包含具有8至12個碳原子，更 優(yōu)選地含8至10個碳原子的?；娜视王セ旌衔?。此MCT的市售名 稱為Miglyol 812N(Saso1，德國)。其他市售的MCT包括Miglyol 810和 Miglyol 818(Saso1，德國)。另 一種更適合的中鏈三甘油酯為trilaurine(甘 油三月桂酸酯)。市售的長鏈三甘油酯包括大豆油、芝麻油、向日葵油、 蓖麻油或油菜籽油?？梢酝ㄟ^用適當?shù)闹舅峄蛑舅峄旌衔锊糠瞩セ?甘油來制備單甘油酯或二甘油酯。如果必要的話，可以用傳統(tǒng)技術，例 如，在酯化完成之后，通過萃取反應混合物來分離和純化單甘油酯和二 甘油酯。當使用單甘油酯時，優(yōu)選為長鏈單甘油酯，例如，通過用含有 18個碳原子的脂肪酸酯化甘油制得的單甘油酯；(li)C2-w二醇的脂肪酸單酯或(優(yōu)選地)二酯。優(yōu)選地，二醇為飽和或 不飽和的脂肪族二醇，例如，為直鏈或支鏈二醇的Cwo烷醇。更優(yōu)選 地，為直鏈或支鏈二醇的。2_6烷醇，例如乙二醇或丙二醇。適合的脂肪 酸包括如上文涉及甘油酯所述的中鏈或長鏈脂肪酸。優(yōu)選的酯為丙二醇 與一個或多個含有8至10個碳原子的脂肪酸生成的二酯，例如， Miglyol 840(Saso1,德國)；(iii) 鏈烷醇或環(huán)烷醇的脂肪酸酯。適合的鏈烷醇包括Cwo鏈烷醇，更優(yōu)選地，為直鏈或支鏈的C2-6鏈烷醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇、正 丁醇、仲丁醇或叔丁醇。適合的環(huán)烷醇包括C3-6的環(huán)烷醇，例如環(huán)己醇。 適合的脂肪酸包括如上文涉及甘油酯所述的中鏈或長鏈脂肪酸。優(yōu)選的 酯為(32-6鏈烷醇與一個或更多個含有8至10個碳原子，或更優(yōu)選地與含有12至29個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸生成的酯。適合的酯包括， 例如肉豆蔻酸異丙基酯或油酸乙酯；(iv) 蠟。適合的蠟包括長鏈脂肪酸與含有至少12個碳原子的醇所 生成的酯。醇可以為脂肪族醇、芳香醇、含有脂基和芳香基的醇或兩種 或更多種這樣的醇的混合物。如果醇為脂肪族醇，其可以是飽和醇或不 飽和醇。脂肪族醇可以是直鏈醇、支鏈醇或環(huán)醇。適合的脂肪醇包括含 有多于12個碳原子，優(yōu)選含有多于14個碳原子，更優(yōu)選地含有多于 18個碳原子，例如12至40個碳原子，更優(yōu)選地14至36個碳原子，特 別是18至34個碳原子的脂肪醇。適合的長鏈脂肪酸包括如上文涉及甘 油酯所述的脂肪酸，優(yōu)選地，為那些含有多于14個碳原子，特別是含 有多于18個^友原子，例如14至40個，更優(yōu)選地為14至36個，特別是含有18至34個碳原子的脂肪酸。蠟可以是天然蠟，例如蜂蠟、由植 物原料衍生的蠟，或脂肪酸和長鏈醇通過酯化而制備的合成蠟。其他適 合的蠟包括石油蠟，如固體石蠟；(v) 長鏈脂肪醇。適合的醇包括那些含有6個或更多個碳原子，更 優(yōu)選地，含有8個或更多個碳原子，如12個或更多個碳原子，例如12 至30個，例如14至20個碳原子的醇。特別優(yōu)選地是，長鏈脂肪醇含 有6至20個，更優(yōu)選地，含有6至14個碳原子，例如8至12個碳原 子。此醇可以是直鏈、支鏈、飽和或不飽和醇。適合的長鏈脂肪醇的例 子包括l-己醇、l-癸醇、l-十六烷醇、1-十八烷醇或l-十七烷醇(更優(yōu)選 l-癸醇)；或(vi) 氫化植物油，例如氫化蓖麻油。在本發(fā)明的一實施方案中，抑 制劑選自中鏈三甘油酯和含有6至12個，優(yōu)選地，10至20個碳原子的 長鏈脂肪醇。優(yōu)選的中鏈三甘油酯和長鏈脂肪醇如上文中所定義。在本 發(fā)明的一優(yōu)選實施方案中，抑制劑選自含有含8至12個碳原子的?；?的中鏈三甘油酯或這種三甘油酯的混合物(優(yōu)選Miglyol 812N)和含有10 至14個碳原子(優(yōu)選l-癸醇)的脂肪醇，或它們的混合物(例如， 一種含 有Miglyol 812N和l-癸醇的混合物)。適合地，抑制劑在環(huán)境溫度下(25。C)為液體。當基本水不溶性物質 為藥理學活性的化合物時，抑制劑優(yōu)選為藥理上呈惰性的物質。抑制劑 在顆粒中的含量應足以阻止懸浮液中顆粒的Ostwald熟化。優(yōu)選地，由 本發(fā)明的方法所制備的含有抑制劑和基本水不溶性物質的無定形顆粒 中，抑制劑為少量組分。因此，優(yōu)選地，抑制劑的含量應剛好足以阻止 Ostwald熟化并使結晶速度降至可接受的水平。適合地，抑制劑與基本水不溶性物質相容，也就是說，處于無定形 相的水不溶性物質與抑制劑是混溶的。 一種定義通過本發(fā)明的方法得到物質和抑制劑的混合物的相互作用參數(shù)5C。通常，無定形態(tài)的基本水不 溶性物質與抑制劑適合于完全混溶。沒有局限于理論，這可以在 Bragg-Williams理論中通過小于2的參數(shù)x來定義。參數(shù)；c可以源于眾所周知的Bragg-Williams或正A見溶解理論(參見， 例^口 J6nsson， B. Lindman, K. Holmberg, B. Kronberg, "Surfactants and Polymers in Solution", John Wiley & Sons, 1998以及Neau等，Pharmaceutical Research, 14, 601,1997)。在理想混合物中，；c為O,且根 據(jù)Bragg-Williams理論，倘若參數(shù)x〈2,雙組分混合物就不會發(fā)生相分 離。如WO 03/013272中所披露的，當x等于或小于2.5時，可以制備出 表現(xiàn)出小的或沒有Ostwald熟化的濃縮的顆粒分散體。那些其中x大于 約2.5的體系被認為易于產生相分離且對于Ostwald熟化更不穩(wěn)定。適 合的物質-抑制劑混合物的X值為2或更小，例如從0至2，優(yōu)選0.1至 2,如0.2至1.8。然而，本發(fā)明的方法將不拘泥于該理論。市售有多種結晶態(tài)的小分子有機物(Mw < 1000)或者可使用傳統(tǒng)方 法(例如，從適當?shù)娜軇w系中重結晶)制備出其結晶態(tài)。在這種情況下， 利用以下方程I,就可以容易地得到物質和抑制劑混合物的參數(shù)jc值X= -ASm lnfTm/Tl/R-In xs，(l-x、)2 方程I其中△Sm為結晶態(tài)的基本水不溶性物質的熔融熵(使用傳統(tǒng)的方法，如 DSC (差示掃描量熱法)測定)；Tm為結晶態(tài)的基本水不溶性物質的熔點(K)(使用傳統(tǒng)的方法，如 DSC測定)；T為溶解度實驗的溫度R為氣體常數(shù)；和x、為結晶態(tài)基本水不溶性物質在抑制劑中的摩爾分數(shù)溶解度(使用 傳統(tǒng)的方法來測定溶解度，例如，如上文所述)。在上述方程中，Tm和 ASm指結晶態(tài)材料的熔點。當物質可能以不同的多形體存在的情況時， Tm和ASm以在溶解度實驗中使用的物質的多晶形態(tài)來確定。需要理解 的是，依照本發(fā)明，ASm、 Tm和x、的測定對結晶態(tài)的基本水不溶性物 質在分散體形成之前進行，從而可以通過對大批結晶原料做簡單的測試 而選擇出適用于基本水不溶性物質的優(yōu)選的抑制劑。簡單地說，結晶態(tài)基本水不溶性物質在抑制劑中的摩爾分數(shù)溶解度 (x、)就是，在物質的飽和溶液的抑制劑中，每摩爾抑制劑中物質的摩爾 數(shù)。由此可以認識到上面的方程式是得自物質與抑制劑的雙組分體系。 在抑制劑含有多于一種化合物(例如，在含有如Miglyol812N的三甘油酯混合物的中鏈三甘油酯的情況下，或使用混合抑制劑時)的體系中，完 全可以依據(jù)抑制劑混合物的"表觀摩爾濃度，，來計算X、。用于抑制劑組分混合物的這種混合物的表觀摩爾濃度可計算為表觀摩爾濃度=1升抑制劑混合物的質量*[(a/Mwa) + (b/Mwb) + ... (n/Mwn)]其中a、 b...n為抑制劑混合物中每一種組分的重量分數(shù)(例如，對于組分 a,其為y。w/w組分a/100);和Mwa....Mwn為混合物中每一種組分a...n的分子量。 則x、可以如下式計算x、=抑制劑混合物中結晶態(tài)物質的摩爾溶解度(mol/l)/抑制劑混合物的 表觀摩爾濃度(mo1/1)當在制備分散體的溫度下抑制劑呈固態(tài)時，則可以通過在 一 系列高 于抑制劑熔點的溫度下測定摩爾分數(shù)溶解度，然后外推至期望的溫度來 估算出摩爾分數(shù)溶解度xV但是，正如上文所述，在制備分散體的溫度 下抑制劑優(yōu)選呈液態(tài)。因為在其他情況之中，使用液態(tài)抑制劑能夠直接 測定其x、值，因而是有利的。在某些情況下，可能無法獲得結晶態(tài)的基本水不溶性材料，特別是 當其可能為無定形的大分子有機物的情況。在這種情況下，優(yōu)選的抑制 劑是那些能夠與基本水不溶性物質充分混溶的物質，從而當以所需的物 質:抑制劑比率混合時，可以形成基本上為單相的混合物(根據(jù)以上理論， X<2)。抑制劑在基本水不溶性物質中的混溶性可以用一些常規(guī)實驗來 測定。例如，可以首先將抑制劑和物質溶解在合適的有機溶劑中，然后 去除溶劑，留下物質和抑制劑的混合物。然后，可以利用一些常規(guī)的方 法，如DSC (差示掃描量熱法)來對所得到的混合物進行表征，從而確 定此混合物是否為單相體系。此經驗方法能夠使用于特定物的優(yōu)選抑制 劑的選擇成為可能，從而使根據(jù)本發(fā)明方法制備出的分散體中的顆?；?本上呈單相。助抑制劑在本發(fā)明的另 一個實施方案中，在本方法的第 一溶液中加入一種適 當?shù)闹种苿?。在這些情況中，抑制劑被當作假單組分混合物。助抑制 劑的存在增加了物質與抑制劑混合物的混溶性，從而降低x值，進而降低或阻止了 Ostwald熟化。合適的助抑制劑包括如上文中所定義的抑制 劑，優(yōu)選選自上文中所列的(i)類至(vi)類抑制劑。在一優(yōu)選的實施方案 中，當抑制劑為包含具有8至12個碳原子的?；闹墟溔视王?或這 些三甘油酯的混合物，如Miglyol 812N)時，優(yōu)選的助抑制劑為含有6個 或更多個碳原子(優(yōu)選6至14個碳原子)的長鏈脂肪醇，例如1-己醇或更 優(yōu)選地l-癸醇。其它適合的助抑制劑包括疏水性聚合物，例如聚丙二醇 2000,和疏水性嵌段共聚物，例如三嵌段共聚物PluronicL121。抑制劑 助抑制劑的重量比被選擇來給出所需的物質與抑制劑(混合物)的混合 物的5C值，且可以在大范圍內改變，例如，乂人10 : 1至1 : 10(w/w)，例如l : 2 (w/w)和大約l : i (w/w)。優(yōu)選的x值如上文所定義。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供一種含水介質中的基本水不溶性 藥理學活性物質的顆粒的穩(wěn)定分散體。依照該實施方式制備的分散體在儲存過程中很少或沒有表現(xiàn)出由Ostwald熟化引起的顆粒尺寸生長。在一個實施方案中，優(yōu)選基本水不溶性物質和抑制劑的混溶性足以 使分散體中的顆?；境蕟蜗?，更優(yōu)選抑制劑/物質混合物的％值<2.5， 更優(yōu)選2或更小，例如從0至2，其中x值如上文所定義。在一實施方案中，抑制劑優(yōu)選為包含具有8至12個碳原子，更優(yōu) 選8至10個^^原子的?；闹墟溔视王?MCT),或它們的混合物，例 如Miglyol 812N。如上文所述，抑制劑和物質的可混溶性可以通過^f吏用 助抑制劑而得到提高。例如，在該實施方案中適合的抑制劑/助抑制劑包 括上述的中鏈三甘油酯(MCT)和含有6至12個，更優(yōu)選8至12個，例 如10個碳原子的長鏈脂肪醇，或包含二種或更多種這類抑制劑的混合 物，例如l-己醇，或更優(yōu)選l-癸醇。在該實施方案中使用的抑制劑/助 抑制劑混合物優(yōu)選Miglyol 812N和1-癸醇的混合物。介質中分離出來。顆?？梢允褂脗鹘y(tǒng)的方法來分離，例如通過離心過濾、 反向滲透、膜過濾、冷凍干燥或噴霧干燥。顆粒的分離是有益的，因為這使得顆粒在無菌水性介質中得到洗滌和再懸浮，從而得到適合用于溫 血哺乳動物，尤其是人的給藥，例如，通過口服或注射，例如靜脈注射 給藥的懸浮液。在一實施方案中，在分離顆粒之前可以在懸浮液中加入試劑，以防 止在分離，例如噴霧干燥、噴霧成?；蚶鋬龈稍锲陂g固體顆粒發(fā)生聚集。 適合的試劑包括例如糖，如甘露醇。當顆粒需要以粉末形式保存時，從懸浮體中將顆粒分離出來也是有 益的。然后，在使用之前，可以將粉末在水性介質中再懸浮。當基本水 不溶性物質為具有藥理學活性的物質時，這就顯得特別有用。分離出的 物質顆?？梢砸苑勰┑男问奖４嬖冢?，小瓶中，隨后，如上文中所 述，將其在合適的液體介質中再懸浮以用于給病人給藥。另外，分離所得到的顆粒也可以用于制備固體制劑，例如，通過將 此顆粒與適當?shù)馁x形劑/載體混合，并將得到的混合物進行成粒或壓片， 以形成適于口服的片劑或粒劑。此外，也可以將此顆粒懸浮、分散或封 嚢在合適的基質體系中，例如，生物相容的聚合物基質，如羥丙基曱基纖維素(HPMC)或聚乙交酯/丙交酯共聚物(polylactide-co-glycloide polymer),從而形成受控的或持久的緩釋制劑。在本發(fā)明的另一實施方案中，該方法在如此高的溫度下進行，以致 直接得到無菌分散體，如上文所述，該分散體無需進一步純化或殺菌工 序就可以用于給溫血哺乳動物給藥。根據(jù)本發(fā)明的另 一 方面，提供 一 種含有連續(xù)水相的穩(wěn)定水性分散 體，其中連續(xù)水相中分散有顆粒。這些分散的顆粒含有抑制劑和基本水 不溶性物質，且所述的分散體是根據(jù)本發(fā)明的方法所制備，其中(i) 抑制劑為基本不溶于水的化合物；(ii) 抑制劑在水中的溶解性比基本水不溶性物質更小；和(iii) 抑制劑與無定形態(tài)的基本水不溶性物質完全混溶。根據(jù)本發(fā)明的這一方面制備的分散體在儲存期間，表現(xiàn)出很小的或 沒有由Ostwald熟化所引起的顆粒生長(也就是如上面所述，此分散體是 穩(wěn)定的分散體)，并且降低了無定形亞微米顆粒的結晶速度。優(yōu)選地，顆粒的平均粒徑^f氐于lpm,更優(yōu)選4氐于500nm。特別優(yōu)選 地，分散體中顆粒的平均粒徑為10至500nm，更優(yōu)選地為50至300nm， 還更優(yōu)選地為100至200nm。顆粒中可以含有單一基本水不溶性物質或兩種或更多種這樣的物 質。如上文所述，顆粒中也可以含有單一抑制劑，或抑制劑和一種或多 種助抑制劑的組合。當物質為基本水不溶性的具有藥理學活性的物質時，根據(jù)本發(fā)明的 方法所制備的分散體就可以用于給溫血哺乳動物(尤其是人)給藥，例如， 通過口服或注射(例如靜脈注射)給藥。在另一實施方案中，可選地在首 先通過移除多余水性介質以濃縮分散體之后，可以將此分散體作為成粒的物質和一種或多種賦形劑的粒劑。然后，可以直接使用由此制備的粒 劑，例如，通過將其填充至膠嚢內，制成單位劑量的含粒劑。此外，可 選擇地，可以將此粒劑與另外的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等進 行混合，然后壓成適合于口服的片劑。如果需要，可以將片劑進行涂覆， 以控制片劑的釋放特性，或防止其如暴露在光線和/或濕氣下時發(fā)生降 解。適合于制作片劑的濕法成粒工藝和賦形劑為本領域技術人員所熟 知。根據(jù)本發(fā)明的另 一個方面，提供了 一種含有根據(jù)本發(fā)明方法所制備 的抑制劑和基本水不溶性物質的固體顆粒，其中物質和抑制劑如在上文 中所定義。其是那些其中基本水不溶性物質為基本水不溶性的具有藥理學活性的 物質，例如，如本文所描述的。根據(jù)本發(fā)明的另 一個方面，提供了 一種含有根據(jù)本發(fā)明方法所制備 的抑制劑和基本水不溶性的藥理學活性物質的固體顆粒，以用作藥劑， 其中物質和抑制劑如上文中所定義。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種藥物組合物，此藥物組合物 包含藥學可接受的載體或稀釋劑與根據(jù)本發(fā)明方法所制備的固體顆粒 相結合，該顆粒含有抑制劑和基本水不溶性的藥理學活性物質。合適的藥學可接受的載體或稀釋劑為那些在制藥中所廣泛使用的 賦形劑，例如，填料、粘合劑、潤滑劑、崩解劑和/或釋放控制/改性賦 形劑。醫(yī)療用途藥理學活性本發(fā)明通過下面的實施例作進一步的說明，其中，除非另作說明， 所有的"份"為"重量份"。在下面的實施例中，使用依照下面的光散射方法來測定無定形亞微米分散體的體相濃度無定形溶解度，也就是無定形亞微米分散體中的體相濃度，通過向 盛有純液體的焚光比色杯中連續(xù)加入小體積的藥物懸浮體并混合以給 出所需濃度來測定。在700nm處散射角為90。的光散射強度作為總藥物 濃度的函數(shù)被記錄下來。使用Perkin Elmer LS 55 Luminiscence光譜儀作 為光散射設備，發(fā)射和激發(fā)波長均設為700nm(Moug&n, M.A.等，Journal of Chemical Education., 72, 284 (1995))。從光散射強度對藥物濃度的圖 中確定溶解度，被看作散射強度中線性增加的開端。在

圖1中，表示對無2形亞微米分散體中體相濃、;(^定形溶解度)的測定結果 "'-滋辨/"-/0%#洛^^尤定多^凝^為、教# A^'g/yo/使用超聲處理60分鐘(Elma Transonic Bath T460)來制備含有10 % (w/w)Miglyol 812N、 0.45 % (w/w)聚乙烯基砒咯烷酮K30 (PVP)和0.18 % (w/w)十二烷基硫酸鈉(SDS)的水包油乳狀液。乳狀液的液滴尺寸使用 動態(tài)光散射儀(Brookhaven Fiber-Optic Quasi-Elastic Light Scattering; FOQELS)測定為195 nm。含有0.32 % (w/w) SDS的水中的20 % (w/w)晶體非洛地平懸浮液 通過超聲處理和攪拌來制備，具有13.4pm的體積平均粒徑，這是通過 激光衍射(MalvemMastersizer 2000)測定的。將0.25 mL的乳狀液與0.25 mL水和0.5 mL的懸浮體相混合并在高壓小瓶(Biotage, Sweden)中，在 300 rpm磁力攪拌下加熱至155°C 10分鐘。然后，將該混合物不攪拌降 溫至室溫，并用動態(tài)光散射測定顆粒尺寸為250 nm。在室溫下儲存3個小時后，在小瓶的底部出現(xiàn)結晶且大約l天后整 個懸浮體成為結晶。豸滋辨/6-/0%#洛^乎無定多亞凝求為、教傳("#洛她乎/含有20 % (w/w) Miglyol 812N/Pluronic L121 (1:2 w/w)和0.57 % (w/w)十二烷基硫酸鈉(SDS)的水包油乳狀液通過如下方法來制備；含有 20 % (w/w) Miglyol 812N和1.7 % (w/w)十二烷基硫酸鈉(SDS)的水包 油乳狀液是使用Polytron均化機然后進行高壓均化(Rannie)制備的。往 該乳狀液加入助抑制劑Pluronic L121和水并在大約0。 C下攪拌混合1 小時，中間插入3x5分鐘的超聲處理，最終給出的乳狀液含有6.7 % (w/w) Miglyol 812N、 13.3 % (w/w) PluronicL121和0.57 % (w/w) SDS。用動 態(tài)光散射測定乳狀液液滴尺寸為120 nm。含有0.32 % (w/w) SDS的水中的20 % (w/w)晶體非洛地平懸浮體 通過超聲處理和攪拌來制備，具有13.4|tim的體積平均粒徑，這是通過 激光衍射測定的。將0.5 mL的乳狀液與0.5 mL的懸浮體相混合并在高 壓小瓶中155 °C下加熱10分鐘。然后，將該混合物降溫至室溫，并用 動態(tài)光散射測定顆粒尺寸為135 nm。在室溫下儲存2星期后在該納米懸浮體中沒有發(fā)現(xiàn)結晶，也就是 說，極大降低了結晶速度。,^辨2"-/0%#洛^^尤定多^#^為、教傳("#洛^乎/ A^g/，/ (7使用超聲處理60分鐘來制備含有10 % (w/w) Miglyol 812N、 0.4 % 十二烷基硫酸鈉(SDS)和10 mMNaCl的水包油乳狀液。乳狀液的液滴尺 寸使用動態(tài)光散射儀測定為160 nm。含有1.6 % (w/w)聚乙烯基砒咯烷酮K30 (PVP)和0.32 % SDS的水 中的20 % (w/w)晶體非洛地平懸浮體通過超聲處理和攪拌來制備，具 有l(wèi)O.O)im的體積平均粒徑，這是通過激光衍射測定的。將0.25 mL的 乳狀液與0.25 mL水和0.5 mL的懸浮體相混合并在普通JE皮璃小弁瓦中加熱 至100。C下10分鐘。然后，將該混合物降溫至室溫，并用動態(tài)光散射 測定顆粒尺寸為204 nm。在室溫下儲存2個小時后，在小瓶的底部出現(xiàn)結晶且大約2天后整 個懸浮體成為結晶。-滋辨26-/0 %#洛磁^尤定多亞凝,為、教傳A/,'g/"/么'/含有10 % (w/w) Miglyol 812N、 0.4 。/。十二烷基石危酸鈉(SDS)和10 mM NaCl的水包油乳狀液通過超聲處理60分鐘來制備。用動態(tài)光散射 測定乳狀液液滴尺寸為160 nm。含有1.6 % (w/w)聚乙烯基砒咯烷酮K30 (PVP)和0.32 % SDS的水 中的20 % (w/w)晶體非洛地平懸浮體通過超聲處理和攪拌來制備，具 有10.0pm的體積平均粒徑，這是通過激光衍射測定的。將0.5mL的乳 狀液與0.5 mL的懸浮體相混合并在普通玻璃小瓶中加熱至100 。C下10 分鐘。然后，將該混合物降溫至室溫，并用動態(tài)光散射測定顆粒尺寸為 190 nm。在室溫下儲存2星期后，在該亞微米分散體中沒有發(fā)現(xiàn)結晶?！蹲滔?"-/0%_￡^^尤定多亞微,為、教沐f三歲^:/A^g/，/('7 /V」y> 使用超聲處理60分鐘來制備含有5 % (w/w) Miglyol 812N、 0.2%(w/w)十二烷基硫酸鈉(SDS)和5mM NaCl的水包油乳狀液。乳狀液的液滴尺寸使用動態(tài)光散射儀測定為185 nm。含有0.32 % (w/w)SDS的水中的20 % (w/w)晶體三氯生懸浮體通過超聲處理和攪拌來制備，具有92pm的體積平均粒徑，這是通過激光衍射測定的。將0.5 mL的乳狀液與0.5 mL的懸浮體相混合并在普通玻璃小瓶中加熱至100 。C下IO分鐘。然后，將該混合物降溫至室溫，并用動態(tài)光散射測定顆粒尺寸為200 nm。在室溫下儲存2個小時后，在小瓶的底部出現(xiàn)結晶且大約l天后整個懸浮體成為結晶?！蹲瘫?6-/0%三蕆蘭^定^亞微^為、教傳r三瘋蘭/A^g(yo/2:/ fW/w, 含有10 % (w/w) Miglyol 812N、 0.4 。/。(w/w)十二烷基硫酸鈉(SDS) 和10 mMNaCl的水包油乳狀液通過超聲處理60分鐘來制備。用動態(tài)光 散射測定乳狀液液滴尺寸為185 nm。含有0.32 % (w/w)SDS的水中的20 % (w/w)晶體三氯生懸浮體通過 超聲處理和攪拌來制備，具有92jim的體積平均粒徑，這是通過激光衍 射測定的。將0.5 mL的乳狀液與0.5 mL的懸浮體相混合并在普通玻璃小瓶中加熱至100 °C下IO分鐘。然后，將該混合物降溫至室溫，并用動態(tài)光散射測定顆粒尺寸為185 nm。在室溫下儲存2星期后在該亞微米分散體中沒有發(fā)現(xiàn)結晶。
權利要求
1、一種用于制備固體無定形亞微米顆粒在含水介質中的穩(wěn)定分散體的方法，包括如下步驟1)合并a)含有以下物質的乳液連續(xù)水相；抑制劑；穩(wěn)定劑；與b)基本水不溶性物質；其中基本水不溶性物質與抑制劑的比率低于10∶1(w/w)；和2)升溫至基本水不溶性物質的熔化溫度附近。
2、 如權利要求1所迷的方法，其中基本水不溶性物質處于其結晶態(tài)。
3、 如權利要求1所述的方法，其中基本水不溶性物質是無定形的。
4、 如權利要求1所述的方法，其中處于其結晶態(tài)的基本水不溶 性物質作為懸浮體被加入。
5、 如權利要求1-4中任一權利要求所述的方法，其中基本水不 溶性物質為基本水不溶性藥理學活性化合物。
6、 如權利要求1-5中任一權利要求所述的方法，其中水不溶性 物質的熔點低于300 。C。
7、 如權利要求1-5中任一權利要求所述的方法，其中水不溶性 物質的熔點等于或低于225 。C。
8、 如權利要求1-5中任一權利要求所述的方法，其中水不溶性 物質的熔點等于或低于200 。C。
9、 如權利要求1-5中任一權利要求所述的方法，其中水不溶性 物質的熔點等于或低于175 。C。
10、 如權利要求1-9中任一權利要求所述的方法，其中含水介質 由水組成。
11、 如權利要求1-10中任一權利要求所述的方法，其中步驟2) 是在高壓下進行的。
12、 如前述任一權利要求所述的方法，其中抑制劑與基本水不溶 性材料充分混溶，以形成包含所述物質和抑制刑的基本單相混合物的分 散體中的固體顆粒。
13、 如前述任一權利要求所迷的方法，其中抑制劑是可通過中鏈 脂肪酸的混合物酯化甘油而得到的三甘油酯的混合物。
14、 如前述任一權利要求所述的方法，其中抑制劑選自脂肪酸的 單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯、C2.,o二醇的脂肪酸單酯或二酯、鏈烷 醇或環(huán)烷醇的脂肪酸酯、蠟、長鏈脂肪醇和氬化植物油，或兩種或更多 種抑制劑的組合。
15、 如權利要求12所述的方法，其中抑制劑選自含具有8至12 個碳原子的?；闹墟溔视王?。
16、 如權利要求13所述的方法，其中抑制劑選自Miglyol 810N、 Miglyol 812N、 Miglyol 8腦。
17、 如權利要求1所述的方法，其中抑制劑由Miglyol 812N組成。
18、 如權利要求1所述的方法，其中水不溶性物質與抑制劑的重 量比率為2:1 w/w。
19、 如權利要求1所述的方法，其中水不溶性物質與抑制劑的重 量比率為1:1 w/w。
20、 如權利要求1所述的方法，其中步驟la)中的乳狀液還含有 助抑制劑。
21、 如權利要求20所述的方法，其中助抑制劑選自脂肪酸的單 甘油酯、二甘油酯或三甘油酯、Cwo二醇的脂肪酸單酯或二酯、鏈烷醇 或環(huán)烷醇的脂肪酸酯、蠟、長鏈脂肪醇和氬化植物油。
22、 如權利要求20或21所述的方法，其中助抑制劑選自含具有 8至12個碳原子的酰基的中鏈三甘油酯、含有6至14個碳原子的長鏈 脂肪醇、聚丙二醇2000,和疏水性嵌段共聚物。
23、 如權利要求20-22中任一權利要求所述的方法，其中助抑制 劑選自Miglyol 812N、 1-己醇和l-癸醇。
24、 如前述任一權利要求所述的方法，更進一步地包括從分散體 中分離固體顆粒的步驟。
25、 如權利要求1所述的方法，其中溫度被升至活性物質的熔化 溫度± 20 。C的溫度。
26、 如權利要求4所述的方法，其中穩(wěn)定劑被加入懸浮體中。
27、 如權利要求1-26中任一權利要求所述的方法，其中穩(wěn)定劑 選自聚合的分散劑或表面活性劑，或它們的混合物。
28、 如權利要求1-27中任一權利要求所述的方法，其中水相中 含有的穩(wěn)定劑的量為0.01至10重量％。
29、 一種無定形亞微米顆粒的分散體，其可根椐權利要求1-28 中任一權利要求所述的方法制得。
30、 如權利要求29所迷的分散體，用作藥劑。
31、 一種藥物組合物，含有根椐權利要求29的分散體結合藥學 可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備顆粒的穩(wěn)定分散體的方法，特別是含水介質中亞微米顆粒和含水介質中顆粒的穩(wěn)定分散體的方法。所提供的方法包括如下步驟1)混合a)含有連續(xù)水相、抑制劑、穩(wěn)定劑的乳液與b)基本水不溶性物質；和2)升溫至基本水不溶性物質的熔點溫度附近。所提供的亞微米分散體在儲存過程中表現(xiàn)出降低或幾乎沒有顆粒生長，及基本水不溶性活性化合物的結晶速度降低。
文檔編號A61K9/10GK101242809SQ200680029563
公開日2008年8月13日 申請日期2006年8月9日 優(yōu)先權日2005年8月12日
發(fā)明者L·林德福斯, U·斯坎特澤 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司