專利名稱：：用taci-ig融合分子治療b細胞惡性腫瘤的方法用TACI-IG融合分子治療B細胞惡性腫瘤的方法交叉參考相關的專利申請本申請要求2005年8月9日提交的美國臨時申請序列號No.60/706,912的優(yōu)先權，該專利申請的內容納入本文作為參考。發(fā)明領域本發(fā)明涉及治療疾病和失調，包括過度增殖性疾病、癌癥、炎癥疾病或免疫系統(tǒng)疾病的方法和組合物，包括給予TACI-Ig融合蛋白以阻斷TNF家族生長因子的功能。發(fā)明背景BLyS配體/受體家族已鑒定到三種受體，即TACI(跨膜激活劑或鈣調親環(huán)素配體相互作用分子)、BCMA(B細胞成熟抗原)和BAFF-R(B細胞激活因子受體，屬于TNF家族)對兩種生長因子(BlyS，B淋巴細胞刺激劑)和APRIL(增殖誘導配體)具有獨特的結合親和力(Marsters等，CurrBiol2000，10(13):785-788;Thompson等，Science2001，293:2108-2111)。TACI禾卩BCMA既能結合BLyS也能結合APRIL,而BAFF-R看來只能高親和力結合BLyS(Marsters等，CurrBiol2000，10(13):785-788;Thompson等，Science2001，293:2108-2111)。因此，BLyS能通過所有這三種受體傳遞信號，而APRIL看來只能通過TACI和BCMA傳遞信號。此外，已在得自全身性免疫風濕病患者的血清樣品中鑒定到BLyS和APRIL的循環(huán)性異質三聚體復合物(三個蛋白的集聚，含有Blys和APRIL各自的一個或二個拷貝)，并顯示其能在體外誘導B細胞增殖(Roschke等196397-1，JImmunol2002;169:4314-4321)。但在所有這三種受體的Ig融合蛋白中，只有TACI-Fc5能夠阻斷此異質三聚體復合物的生物學活性(Roschke等，JImmunol2002;169:4314-4321)。3BLyS和APRIL是B細胞成熟、增殖和存活的強效刺激劑(Gross等，Nature2000，404:995-999;Gross等，Immunity2001，15(2):289-302;Groom等，JClinInvest2002，109(1):59-68)。BLyS和APRIL可能是自身免疫疾病，尤其是那些涉及B細胞的自身免疫疾病持續(xù)存在所必需的。表達高水平BLyS的基因工程轉基因小鼠發(fā)生免疫細胞疾病并顯示具有類似于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者所見到的癥狀(Cheson等，Revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment,Blood1996，87:4990-4997;Cheema等，ArthritisRheum2001，44(6):1313-1319)。類似地，在得自SLE患者和類似類風濕關節(jié)炎等多種自身免疫疾病的其他患者的血清樣品中檢測到BLyS/APRIL水平升高(Roschke等JImmunol2002，169:4314-4321;MarietteX，AnnRheumDis2003，62(2):168-171;Hahne等，JExpMed1998，188(6):1185-1190)，將BLyS和/或APRIL與B細胞介導疾病的這種相關性從動物模型延伸至人類。B細胞腫瘤包括一群臨床癥狀表現和對治療反應有所不同的異質淋巴增殖性癌瘤?？赏ㄟ^腫瘤的組織學分類，疾病病期，和先前接受的治療以合理的精確度預測其整體預后。臨床結局通常與疾病的整體(惡性)等級相關。B細胞腫瘤所占據的疾病譜范圍包括通常長達數年的無痛慢性淋巴細胞白血病到時間短得多的高度侵襲性淋巴瘤。雖然最終不能治愈，但無痛性B細胞瘤傾向于具有相對良好的預后、和中等的十年存活期?？刹捎脧娀穆?lián)合化療方案治療更具侵襲類型的B細胞腫瘤，大約一半患者可存活至少5年。雖然在治療方案中增加利妥昔單抗TM(rituximab)通常能改善臨床結果，但在最初治療后的頭兩年中B細胞瘤經常復發(fā)。如果此病的組織學維持低等級(惡性)，重復治療通常能實現病情緩解。不幸的是，患有或轉變?yōu)榍忠u性B細胞瘤的患者預后更差且沒有可用藥物。因此，該領域長期以來需要開發(fā)治療B細胞瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的更有效方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療B細胞腫瘤的方法。本發(fā)明方法包括給予患者包含人免疫球蛋白恒定區(qū)和能結合BLyS和/或APRIL的TACI胞外結構域或其片段的組合物。在一實施方案中，本發(fā)明方法包括用含有保持了結合BLyS和/或APRIL的能力的TACI胞外結構域或其任意片段的TACI-Ig融合分子治療B細胞瘤，包括非霍奇金淋巴瘤。在另一實施方案中，本發(fā)明方法包括給予患者包含人免疫球蛋白恒定鏈和能結合BLyS禾卩/或APRIL的TACI胞外結構域或TACI胞外結構域片段的融合蛋白，治療非霍奇金淋巴瘤。TACI胞外結構域的一個優(yōu)選片段含有一個或兩個半胱氨酸重復基序。另一優(yōu)選片段為含有TACI胞外結構域30—110位氨基酸的片段。還有另一優(yōu)選片段為含有TACI胞外結構域1一154位氨基酸的片段(SEQIDNO:1)。在另一實施方案中，本發(fā)明方法包括給予患者含有融合多肽TACI-Fc5的組合物治療非霍奇金淋巴瘤。該融合多肽TACI-Fc5含有SEQIDNO:2所示序列的人免疫球蛋白恒定區(qū)Fc5和SEQIDNO:1所示序列的TACI胞外結構域。在另一實施方案中，本發(fā)明方法包括給予患者含有SEQIDNO:2所示序列的人免疫球蛋白恒定區(qū)和能結合BLyS禾口/或APRIL并且與SEQIDNO:1所示序列至少50%相同，優(yōu)選至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99%相同的多肽的融合多肽，治療非霍奇金淋巴瘤?？捎帽景l(fā)明方法通過給予患者含人免疫球蛋白恒定鏈和能結合BLyS和/或APRIL的TACI胞外結構域或TACI胞外結構域片段的融合多肽，治療其它B細胞惡性腫瘤。這些B細胞惡性腫瘤包括但不限于急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、成髓細胞白血病、前髓細胞白血病、髓單核細胞白血病、單核細胞紅白血病、慢性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性淋巴細胞白血病、真性紅細胞增多癥、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤和瓦爾登斯特倫(氏)巨球蛋白血癥。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法包括按病人每公斤體重0.01—10mg的量給予非霍奇金淋巴瘤患者TACI-Ig融合蛋白分子?？砷g隔預定的時間反復給予TACI-Ig融合分子。優(yōu)選在四周時間內給予該分子至少5次。首次用TACI-Ig融合多肽治療后可再給予該多肽至少兩周，每周一次，更優(yōu)選再每周給予該多肽2—30周。按照本發(fā)明的方法，可皮下、口服或靜脈內給予非霍奇金淋巴瘤患者TACI-Ig融合多肽并任選與其它藥物聯(lián)用。這些藥物包括但不限于二磷酸鹽化合物、促紅細胞生成素、粒細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子、治療疼痛的藥物、美法侖(苯丙氨酸氮芥)、長春新堿、羥基柔紅霉素、沙立度胺和核苷類似物。在本發(fā)明一實施方案中，TACI-Ig與硼替佐米(bortezomib)聯(lián)合給藥。TACI-Ig給藥劑量如上所述，硼替佐米劑量為約1.3mg/n^每周兩次給藥兩周，然后休息十天。這代表一輪治療。任選可靜脈內給予硼替佐米。如上對單用TACI-Ig治療所述一樣監(jiān)測治療反應，并且可給予更多輪TACI-Ig和/或硼替佐米治療?？山o予上述劑量的TACI-Ig，或給予較低劑量并聯(lián)用本文所述劑量或較低劑量的硼替佐米。TACI-Ig和硼替佐米可以同時給藥，或給予TACI-Ig后給予一輪硼替佐米，或給予一輪硼替佐米后給予一輪TACI-Ig進行交替給藥?？芍貜瓦@種給藥?？蓪ACI-Ig給予對用其它治療方法，包括但不限于用硼替佐米治療已耐藥或無反應的患者。本發(fā)明的這些和其它實施方案將在下文中作更詳細描述。附圖的簡要說明圖1.TACI-Fc5治療的劑量遞增決策樹圖；圖2.可皮下注射TACI-Ig分子的患者肌體表面區(qū)域圖；圖3.SEQIDN0:1;圖4.SEQIDNO:2。發(fā)明詳述雖然能以多種形式實施本發(fā)明，但以下描述的多個實施例所公開的內容應理解成是本發(fā)明的示范例，而不應認為是將本發(fā)明(的范圍)限制于所闡述的具體實施方式。提供的標題只是為了方便而不構成以任何形式限制本發(fā)明。任何標題下闡述的實施方案可與其它標題下闡述的實施方案相結合應用。除非另有特別指出，本申請書中所用各種特定范圍內的數值，都是大約值，就如同所述范圍內的最小值與最大值都帶前置詞"約"。以這種方式，可采用略高于或低于所述范圍的變化值來獲得與采用所述范圍內值相同的結果。對于藥物科學領域或與所述范圍或元素相關領域的技術人員而言，當本文所用的術語"約"和"大約"指數值時具有它們的共同和常規(guī)含意。而且，公開的范圍意指包括介于所述最小值與最大值之間各值的連續(xù)范圍，以及其構成的任何范圍。本發(fā)明是關于通過抑制BlyS和/或APRIL與它們受體的相互作用緩解患者造血細胞異常增殖的方法。具體說，本發(fā)明方法所用的抑制劑包含有1)含與TACI胞外結構域或其片段至少部分相同的結構域并能結合BlyS和/或APRIL的多肽和2)人免疫球蛋白恒定鏈。本發(fā)明方法所用的融合分子包含人免疫球蛋白恒定鏈和能結合BlyS和/或APRIL配體并與TACI胞外結構域至少50%序列相同、優(yōu)選60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%序列相同的多肽。美國專利Nos5,969,102、6,316,222、6,500,428與序列號為Nos.09/569,245和09/627,206的美國專利申請(其全部內容納入本文作為參考)公開了TACI胞外結構域以及能與TACI的配體(包括BlyS和APRIL)相互作用的TACI胞外結構域特定片段的序列。TACI胞外結構域的一優(yōu)選片段含有一個或兩個半胱氨酸重復基序。另一優(yōu)選片段是含TACI胞外結構域30—110位氨基酸的片段。還有另一優(yōu)選片段是含TACI胞外結構域(SEQIDNO:1)1—154位氨基酸的片段。本發(fā)明方法所用的其它融合分子包括人免疫球蛋白恒定鏈與完整TACI胞外結構域或其直系同源物的融合蛋白，或人免疫球蛋白恒定區(qū)與能結合BlyS和APRIL配體的TACI胞外結構域片段的融合蛋白。本發(fā)明方法所用融合蛋白的任何一種都可稱為TACI-Ig融合蛋白。TACI-Fc5是本發(fā)明方法所用的一種TACI-Ig融合分子。TACI-Fc5是包含約1一154位氨基酸(SEQIDNO:1)的受體TACI的胞外配體結合部分和經修飾的人IgGFc部分Fc5(SEQIDNO:2)的重組融合多肽?？捎糜诒景l(fā)明方法的其它TACI-Ig分子包括含SEQIDNO:2序列的多肽和能結合BlyS并與SEQIDNO:1至少50%相同，優(yōu)選60%、65%、70%、75%、780%、85%、90%、95%或99%相同的多肽的融合分子。本發(fā)明的實施方案包括用TACI-Ig融合分子治療非霍奇金淋巴瘤的方法?？捎帽景l(fā)明方法治療的其它血液惡性腫瘤包括白血病(急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、成髓細胞白血病、前髓細胞白血病、髓單核細胞白血病、單核細胞紅白血病、慢性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)白血病、慢性淋巴細胞白血病、真性紅細胞增多癥)，淋巴瘤(霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病)；自身免疫疾病，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，或減少與這些疾病相關的循環(huán)性成熟B細胞、免疫球蛋白分泌細胞和可溶性免疫球蛋白。實施方案還包括給予患者融合分子的治療方法，所述融合分子包含人免疫球蛋白恒定區(qū)和能結合BlyS禾口/或APRIL的TACI胞外結構域片段的多肽?？煽诜?、靜脈內或皮下給予患者TACI-Ig融合分子?？蓪⒈景l(fā)明方法所用的TACI-Ig制劑制備成冷凍的無菌等滲溶液并貯藏。這種制劑可包括其它活性成分和賦形劑，例如氯化鈉、磷酸鹽緩沖液和氫氧化鈉或O-磷酸(pH=6.0)。TACI-Ig可聯(lián)合其它藥物給予患者。這些藥物包括但不限于二磷酸鹽化合物、促紅細胞生成素、粒細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子和治療疼痛的藥物。本發(fā)明方法可與其它治療B細胞腫瘤的方法聯(lián)用。其它治療方法包括但不限于化療、放療和基因治療。TACI-Ig制劑可以先于其它治療方法給藥、同時給藥或更優(yōu)選之后給藥。TACI-Fc5顯示在體外能抑制BlyS激活B細胞的增殖。用TACI-Fc5治療小鼠導致B細胞發(fā)育的部分阻滯，但對骨髓中的前體B細胞和包括外周血T細胞、單核細胞和中性粒白細胞的其它細胞譜系影響極小。經工程改造能在血液中過量表達可溶形式TACI受體的轉基因小鼠，產生的成熟B細胞較少并顯示循環(huán)抗體水平降低。TACI-Fc5轉基因小鼠的胸腺、骨髓和腸系膜淋巴結中細胞數量正常。其胸腺、淋巴結和脾臟中的T細胞群也無顯著差別(Gross等，Immunity2001，15(2):289—302)。此外，無論在對抗原的初次免疫應答還是二次免疫應答期間給予TACI-Ig均能抑制小鼠免疫應答所產生的抗原特異性抗體。在這些研究中，離體抗原攻擊時沒有觀察到對T細胞應答有影響。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的動物模型中，用TACI-Ig融合蛋白治療能有效限制此病的發(fā)生和發(fā)展(Gross等，Nature2000，404:995-999)。類似地，在膠原誘導關節(jié)炎的小鼠模型中，TACI-Ig能抑制膠原特異抗體的產生和減少炎癥發(fā)生率和疾病發(fā)生率(Gross等，Immunity2001，15(2):289—302)?？稍谒闹苤委煏r間內重復給予患者含TACI-Ig融合分子的組合物。例如，患者在這期間可按表5所示的時間表接受5次皮下注射TACI-Ig分子。這四周治療之后，進行四周隨訪(表5)。實施例3提供了該方法的更多細節(jié)。表5:用TACI-Ig融合分子治療的方案<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1每次TACI-Fc5給藥前獲取生命體征。在1小時、2小時、4小時和8小時獲取第一劑TACI-Fc5的給藥后生命體征。所有其它后繼給藥在1小時和2小時獲取生命體征。治療前21天以內進行CT和PET掃描篩檢；56天的5天內進行重分期研究。參見疾病腫瘤負荷特異性指標檢測和骨髓評價(如有指出)的試驗操作手冊。3給藥前(pre-dose)1天2小時、4小時和8小時，之后在24小時(第2天)，48小時(第3天)，72小時(第4天)，168小時(第7天)，336小時(第14天)，672小時(第28天)，和1008(第42天)。第二次給藥(168小時，第7天)前，第三次給藥(336小時，第14天)前和第五次給藥(672小時，第28天)前的值為設計的低谷濃度。4如果獲得知情同意并且研究人員認為適當。試驗操作手冊概括說明了組織收集和試驗的程序。5試驗操作手冊羅列要收集的研究藥效學的其它標記游離APRIL和BlyS及BlyS/TACIFc5復合物的血清水平。6隨訪對象的淋巴細胞和免疫球蛋白類型是否恢復至治療前基線水平或絕對淋巴細胞計數>800/mm3，IgG〉400mg/dL、IgA〉65mg/dL禾卩IgM〉40mg/dL。在免疫力恢復的延長隨訪期間，記錄感染的發(fā)生率、類型和嚴重程度。7第85天時也收集沒有進入延長研究的患者的抗TACI抗體。對于顯示病情改善或至少穩(wěn)定的患者可用TACI-Ig融合分子再治療一段時間。例如，這些患者可給予每周TACI-Ig劑量再治療2-30周。表6提供了給予患者TACI-Ig分子的示范性延長給藥方案。表6，用TACI-Ig分子延長治療的方案(第1部分)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表6:第2部分<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2在第12周然后在大約24周或在停藥時進行重分期掃描，無論是否(whichever)第一次。參見疾病腫瘤負荷特異性指標檢測和骨髓評價(如有指出)的試驗操作手冊。3試驗操作手冊羅列要收集的研究藥效學的其它標記游離APRIL和BlyS200680029628.8說明書第12/27頁及BlyS/TACIFc5復合物的血清水平。4給藥對象最后一次TACI-Fc5給藥后一旦完成28天安全隨訪淋巴細胞和免疫球蛋白類型恢復至治療前基線水平，或絕對淋巴細胞數〉800/mm3，IgG〉400mg/dL、IgA〉65mg/dL和IgM〉40mg/dL時可退出研究。而不能達到這些水平的對象將需每月進行全血(completeblood)計數和IgG、IgA和IgM水平評估直至其記錄恢復至上述水平。也記錄延長隨訪期間的感染發(fā)生率、類型和嚴重程度。給予患者的TACI-Ig融合分子用量應能有效治療患者的疾病。此劑量范圍為每kg患者體重0.01mg—10mg?？衫脠D1的示意圖產生TACI-Ig融合分子的優(yōu)化治療劑量，將在實施例5中進一步詳述?？赏ㄟ^皮下注射將TACI-Ig融合分子遞送到前腹壁。當給予一份劑量需要多次注射時，必須間隔數厘米注射給藥，注射時間盡可能靠近。對于反復給藥，建議輪換前腹壁的給藥位點。如圖2所示，前腹壁皮下注射時可用的區(qū)域包括腹部右上外區(qū)、左下外區(qū)、右下外區(qū)、左上外區(qū)，中下區(qū)以及左右臀部和上臂(圖2)?；蛘撸赏ㄟ^靜脈內注射或口服片劑、膠囊、液體組合物或凝膠遞送本發(fā)明的TACI-Ig融合分子。本發(fā)明方法可與癌癥治療的其它方法，如化療、放射或外科手術治療聯(lián)用?？稍诎┌Y患者完成化療、放療和/或外科手術治療后給予本發(fā)明的TACI-Ig融合分子。本發(fā)明的TACI-Ig融合分子可與其它對患者有益的藥物一起給予。這些藥物包括但不限于二磷酸鹽化合物、促紅細胞生成素、粒細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子、治療疼痛的藥物、美法侖(苯丙氨酸氮芥)、長春新堿、羥基柔紅霉素、沙立度胺和核苷類似物。在本發(fā)明的一實施方案中，TACI-Ig聯(lián)合硼替佐米給藥。TACI-Ig的劑量如上所述，硼替佐米給藥劑量為約1.3mg/r^每周兩次給藥兩周，然后休息10天。這代表一輪治療?？扇芜x擇靜脈內給予硼替佐米。如上所述監(jiān)測對單用TACI-Ig治療的反應，可給予增加輪次的TACI-Ig和/或硼替佐米治療?？砂瓷鲜鰟┝拷o予TACI-Ig，或給予較低劑量的TACI-Ig并聯(lián)用本文所述劑量的硼替佐米或較低劑量的硼替佐米。TACI-Ig和硼替佐米可同時給藥或交替給藥，即TACI-Ig給藥后給予一輪硼替佐米，或給予一輪硼替佐米后給予一輪TACI-Ig。可重復此種給藥。可將TACI-Ig給予對用其它治療方法，包括但不限于用硼替佐米治療有耐藥性或無反應的那些患者。本說明書中所列出的所有美國專利和發(fā)表的專利申請的內容都全文納入本文作為參考。實施例以下實施例闡述了本發(fā)明的多種實施方案，但不能視為以任何方式限制本發(fā)明。實施例l:檢測TACI-Fc5在實驗動物模型中的藥理學、毒理學和藥代動力學在耐藥宿主模型中評價TACI-Fc5，該模型提供了直接評估免疫系統(tǒng)功能保留狀況(reserve)的機會。在TACI-Fc5治療期間用流感病毒攻擊小鼠。用作陽性對照的地塞米松導致病毒感染增加或延長。TACI-Fc5減少了循環(huán)性B細胞、總IgG和IgM、及流感特異性IgG和IgM，但不降低動物清除病毒感染的能力。前導安全藥理學研究表明，SC給予高達80mg/kg劑量的TACI-Fc5沒有誘導小鼠或猴子的神經、呼吸道和心血管系統(tǒng)發(fā)生較大變化。80mg/kg劑量只在小鼠中觀察到超警惕和運動活力(hyperalertnessandlocomotoractivity)輕微增加，提示有微小和短暫的剌激作用，而相當于20mg/kg劑量未觀察到有效作用(NOEL)。當靜脈內(IV)或皮下(SC)途徑給予小鼠單劑量時，高達技術上最高可行劑量1200mg/kg的TACI-Fc5也不會誘導動物死亡或產生可察覺的全身或局部異常作用。TACI-Fc5以240mg/kg的劑量水平經皮下途徑單劑量給予猴子不導致死亡或沒有任何較大的毒性作用。根據隔天經皮下途徑給予小鼠5、20和80mg/kg劑量的TACI-Fc5兩周或四周所獲得的結果，可以得出結論，這種化合物在小鼠中劑量高達80mg/kg時也能良好耐受。對所有劑量免疫系統(tǒng)都顯示有與治療作用相關的改變。這些變化包括B細胞總數和成熟B細胞數及IgG和IgM血清水平降低。脾臟和淋巴結免疫組化檢測證實這種降低只限于B細胞，而T細胞數量不變。認為所有這些改變(在某些病例中與時間和劑量相關)是預期的對有反應動物給予非常高劑量TACI-Fc5后的藥理學效應放大而致?？傮w上說，這些效應見于治療后的2和4周，沒有主要指征顯示疾病隨時間變化而發(fā)展。在停止治療四周后，這些效應看來幾乎完全可逆轉，除了B細胞數量減少外。為了確認B細胞調節(jié)的可逆轉，在更長恢復期內進一步研究了小鼠隔天給藥5和20mg/kg劑量治療四周的效果。停止5mg/kg給藥兩個月后和停止20mg/kg給藥4個月后B細胞總數和成熟循環(huán)B細胞數得以恢復。而且，與運載體對照相比，所有注射劑量均導致注射部位炎癥變化輕微升高。在所測試的任何劑量下5、20或80mg/kg，每隔兩天一次，連續(xù)四周，皮下注射給予猴子TACI-Fc5，不誘發(fā)較大的毒性癥狀。直到包括最高檢測劑量時的局部耐受性都比較滿意。誘發(fā)了炎癥起源部位(主要是血管周圍(perivascular)單個核細胞和酸性粒細胞浸潤)的與劑量相關的和可逆性輕度或中度變化，但認為其主要與局部存在外源蛋白相關。只有在高劑量下，少數動物才出現輕微或中度的亞急性炎癥，其中一只動物伴有囊腫形成。淋巴細胞亞組檢測中，發(fā)現循環(huán)B細胞數減少，脾臟濾泡邊緣區(qū)(已知為B細胞依賴區(qū))組織缺損和血清總IgG和IgM水平降低。如體外和體內藥效學實驗所示，認為這些是TACI-FcS的藥效性能所致。如故意給予高劑量測試化合物的動物毒理學研究所預期的那樣，它們的程度被放大了。在停止治療后一個月內，血清IgG和IgM水平低和脾淋巴細胞缺失顯示有明顯恢復傾向，而B細胞總數和成熟的循環(huán)B細胞沒有顯示相似現象，表明其恢復需要更長時間。治療期結束時(四周)，與對照組相比，高劑量(80mg/kg)的男性和女性組出現輕微的但統(tǒng)計學顯著的總蛋白平均值減少。采用相同劑量在二周和恢復期結束時也見到這種輕微減少傾向。給藥結束時高劑量女性組的血清蛋白變化包括球蛋白減少和白蛋白百分比和a-l-球蛋白組分增加。第三組(20mg/kg)女性的a-l-球蛋白組分也顯示高于對照組。TACI-FcS的免疫原性在小鼠(只有少數雌鼠治療期間或之后顯示有低水平的循環(huán)結合抗體)和猴子(在少數動物恢復期后發(fā)現有低水平抗體)中都很低；沒有證據表明二種動物存在中和抗體。用一系列體內標準試驗檢測TACI-Fc5的生殖和生育毒性(雄性和雌性小鼠中進行的生育力實驗，在交配前、交配中和直到植入期，經皮下途徑隔天給予5、20和80mg/kg劑量)和對胚胎發(fā)育的毒性(雌小鼠和家兔胚胎發(fā)育研究，在器官發(fā)生期間經皮下途徑隔天給予小鼠和家兔5、20和80mg/kg的劑量)。小鼠生育力實驗表明與對照組相比，接受隔天20和80mg/kg劑量的TACI-Fc5后，植入前和植入后生育力的損失呈劑量相關性增加。評價了從胚胎發(fā)育研究小鼠獲得的數據，表明任何劑量未見有胚胎毒性作用，不會誘發(fā)化合物相關的胚胎畸形。家兔胚胎發(fā)育學研究表明,此種治療當隔天給予懷孕動物20或80mg/kg劑量治療時，可導致劑量相關的體重增加減少和食物消耗減少。上述的母體變化與兩個較高劑量下重吸收率增加和胚胎體重降低相關。這些結果提示TACI-Fc5對小鼠胚泡植入子宮可能有影響。觀察到的TACI-Fc5對母體體重增加和食物消耗的影響可能導致了觀察到的在器官發(fā)生期間接受20或80mg/kg隔天注射對家兔小崽活力(litterviability)的影響，但TACI-Fc5對胚胎沒有直接毒性。這兩種動物的畸形并不歸因于TACI-Fc5治療。此外，在為期兩周和一個月的毒性研究中進行了雄性和雌性生殖腺和副性器官的組織學檢查，經皮下途徑分別隔天或隔兩天給予小鼠和猴子TACI-Fc5,未見治療相關作用的證據。家兔局部耐受性研究表明，70mg/mL劑量的TACI-Fc5制劑經皮下途徑注射時，家兔的局部耐受性良好。在雄性小鼠靜脈內或皮下途徑給藥的單劑量藥代動力學研究中,靜脈內途徑為lmg/kg劑量，皮下途徑為l、5、15mg/kg劑量。評估了4小時與16小時之間的最大吸收時間(U，計算出的11/2約為40—50小時。觀察靜脈推注后前30分鐘內的灌注概況，靜脈推注后TACI-Fc5從機體消除的半衰期為44小時。皮下給藥后，1、5和15mg/kg三種劑量獲得的17AUCS(曲線下面積)之間比值為1:5:8(劑量比1:5:15),提示高劑量時存在劑量比損失。在小鼠中TACI-Fc5皮下途徑給藥的生物利用度在1和5mg/kg劑量時為76Q/。和89X，但在15mg/kg劑量時低于預期值(0,42;相對于靜脈內lmg/kg劑量計算)。因為未改變其表觀消除半衰期，在高劑量時觀察到的生物利用度低可解釋為清除和分布體積的增加,或更可能是由于注射部位形成的沉淀導致吸收減少。進行了雄猴靜脈內和皮下途徑給藥的單劑量藥代動力學研究,給雄性食蟹猴靜脈內途徑注射lmg/kg劑量,或皮下途徑注射1、5、15mg/kg齊iJ量。6只雄猴分成兩組，每組3只，接受兩種劑量給藥，兩種劑量給藥之間間隔兩周的停藥(wash-out)期。第一期治療為lmg/kg靜脈內注射(組1)和lmg/kg皮下注射(組2)，第二期治療為5mg/kg皮下注射(組1)和15mg/kg皮下注射(組2)。評估6小時與18小時之間的最大吸收時間(tm^，計算出的t^約為120一190小時。觀察靜脈推注給藥后頭30分鐘內三分之二猴子中的灌注概況，靜脈推注后TACI-Fc5從機體消除的半衰期為179土29小時。穩(wěn)定狀態(tài)時的分布體積(Vss)為382±82mL/kg，接近胞內液體積。皮下給藥后，AUC與(給藥)劑量呈良好正比例，即1、5、15mg/kg劑量皮下給藥時分別為216、1182和2732hug/mL。皮下途徑給藥TACI-Fc5的生物利用度(相對于lmg/kg靜脈給藥計算)在低、中和高劑量時分別為0.92、1.02禾B0.77。因此，TACI-Fc5經皮下途徑給藥幾乎能完全吸收。發(fā)現所有6只猴子的第2期給藥前(介于第1期lmg/kg劑量靜脈或皮下給藥和第2期分別5或15mg/kg劑量給藥之間)樣品含有低水平的TACI-Fc，這是由于兩周停藥期只度過了兩個半衰期，不足以完全清除給予的化合物(需5個半衰期)。然而估計先前劑量對AUC的貢獻只占第2期中總AUC的約2%。靜脈給藥后IgG血清水平顯示減少了10.2%。15mg/kg劑量皮下給藥時顯示有略高的作用，但1與5mg/kg劑量皮下給藥之間未觀察到差異(1、5和15mg/kg劑量給藥后分別減少8.6%、8.4%和12.3%)。靜脈給藥后IgM18血清水平顯示減少18.0%。三種劑量皮下給藥之間未見差異(1、5和15mg/kg劑量給藥后分別減少23.5%、23.0%和24.2%)。實施例2:測定健康志愿者的TACI-Fc5耐受劑量曰前正完成TACI-Fc5的第一次臨床I期研究。這是一種雙盲、安慰劑對照、劑量遞增、連續(xù)給藥研究，調查TACI-Fc5單劑量皮下給予健康男性志愿者的安全性、藥代動力學和藥效學。以下提供該項研究設計的概況和所得數據的小結。第一次給予志愿者TACI-Fc5，這是一種雙盲、安慰劑對照、劑量遞增、連續(xù)給藥研究，調查TACI-Fc5單劑量皮下給予健康男性志愿者的安全性、藥代動力學和藥效學。招募四組對象。每一劑量組有一名對象隨機接受安慰劑注射，其它所有對象接受TACI-Fc5注射。給藥后24小時離開研究地點后，諸對象作為門診病人按計劃評估7周。通過體格檢查時的發(fā)現、注射部位的疼痛、注射部位的局部耐受反應(發(fā)紅、腫脹、瘀傷和搔癢)、生命體征、12-聯(lián)EGGs(心電圖)、實驗室安全評估和不良反應的記錄，監(jiān)測TACI-Fc5的全身和局部耐受性。監(jiān)測給藥后7周期間的藥代動力學和藥效學標志。可用于監(jiān)測TACI-Fc5藥效學作用的標志包括用FACS分析的淋巴細胞亞組(漿細胞(CD138+)、未成熟B細胞(CD19+，IgD-)、成熟B細胞(CD19+，IgD+)、T-輔助細胞(CD5+,CD4+)、細胞毒T-細胞(CD5+,CD8+)、總T細胞(CD5+))、游離BlyS、BlyS/TACI-Fc5復合物、IgG、IgM、抗-TACI-Fc5抗體。根據給藥后三周的數據回顧，用此研究方案的運算方法指導劑量遞增。四組給藥劑量為組l接受2.1mg;組2接受70mg;組3接受210mg和組4接受630mg。結果皮下給予健康男性志愿者劑量范圍0.03-9mg/kg的單劑TACI-Fc5。利用安全性和耐受性數據與第三周時淋巴細胞亞組的FACS分析一起指導組間的劑量遞增。4組研究的結果見表1所示。表l.志愿者的劃分<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>a.各劑量水平是假設標稱(nominal)體重為70kg的對象所接受的標準給藥劑量。b由于稀釋錯誤給予組1的劑量比原計劃劑量(0.3mg/kg)低10倍。回顧組1的藥代動力學數據時鑒定到該錯誤，但在組2給藥之后。c包括一名安慰劑給藥對象。d—名志愿者在注射前退出。各組人群和全部人群的人口統(tǒng)計基線特征小結見表2所示。表2.人口統(tǒng)計學特征<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>總體上說，年齡平均值+:標準差=30.7+7.4歲，體重指數平均值為24kg/m2。所有志愿者都為白種男性。TACI-Fc5在所有組中都耐受良好。對體格檢查發(fā)現、生命體征或12-聯(lián)ECGs未見明顯影響。表3.迄今報告的治療中出現不良反應的清單治療機體系統(tǒng)首選癥狀TACI-Fc5TACI-Fc5TACI-Fc5TACI-Fc5安慰劑2.1mg70mg210mg630mg例數例數例數例數例數例數%眼科疾病眼瞼水腫112.1腸胃疾病上腹痛12.1腹瀉111148.5口腔潰瘍1I24.3惡心11136.4嘔吐1124.3全身疾病和給藥流感樣疾1236.4部位情況病感染和傳染鼻咽炎411610.6肛周膿腫112.1損傷、中毒和挫傷112.1手術并發(fā)癥關節(jié)損傷112.1骨骼肌和結締組關節(jié)痛112.1織疾病背痛112.1神經系統(tǒng)疾病頭疼12221817.0呼吸道、胸咳嗽111136.4和縱膈疾病鼻充血124.3咽喉疼痛12121714.9皮膚和皮下組織全身紅疹112.1疾病_在一些對象的給藥部位觀察到短暫發(fā)紅和腫脹，組3和4的所有對象都有發(fā)紅。雖然注射部位反應的發(fā)生率在高劑量組中升高，但認為這與注射的體積增加(和數量)相關。在給藥后7周內報告了四十八(48)例治療出現不良反應。其中大部分(44例，91.7%)為輕度，其余(4例，8.3%)為中等程度。此期間未見有激烈和嚴重的不良反應。TACI-F5c給藥劑量與不良反應的發(fā)生率、強度和歸因相關性之間無明顯聯(lián)系。迄今報告的不良反應見表3中的小結。認為高達630mg劑量的TACI-Fc5顯示了良好的耐受性，不會產生明顯的安全性問題。這些數據支持了對研究對象所提出的預期劑量。進行了TACI血清濃度實施非劃區(qū)分析。采用標準取樣時間進行此項初步分析。對象2、6和13具有可測定的(給藥)前濃度水平，因此在分析前應從所有給藥后檢測值中扣除其基線濃度。皮下注射2.1、70、210和630mg單劑量后的藥代動力學參數見表4中的小結。TACI-Fc5劑量為2.1mg時藥物濃度接近此試驗可定量的檢測極限，故限制了該劑量水平數據的價值。在70mg劑量和更高時，Tmax(最大吸收時間)的范圍為16—36小時，整體中位數丁1/2(從此曲線的終點部分起計算)為303小時。此外，AUC(外延伸至無窮大)和Cn^以比劑量正比更大的方式增加。表4:PK參數參數治療n最小中值最大CVCmax(嗎/mL)2.1mg0.0150.0110.0050.0130.03274Tmax(h)2.1mg5--872336-tl/2(h)11mg42041804520336588AUC(h|ig/mL)2.1mg48.559.650.5246.6220.4113%AUC外延2.1mg4362413326965CL/F(L/h)2.1mg41.701.900.101.344.01112Cmax(嗎/mL)70mg0.6170.2360.4260.4960.98538Tmax(h)70mg5--161636-tl/2(h)70mg255232192642769AUC(h.|ag/mL)70mg79.715.765.472.510120o/oAUC外延70mg1019111112CL/F(L/h)700.900.170.690.971.0718Cmax(嗎/mL)210mg0.9021.842.904,1630Tmax何210mg--121636-tl/2(h)210mg42916016943356837AUC(h.|ug/mL)210mg2607216726734428%AUC外延210mg616954CX/F(L&L210mg0.860.260.610.791.2531Cmax(pg/mL)630mg413.92.7911.413.716.720Tmax(h)630mg4--161616-tl/2(h)630mg4313162913163295AUC630mg49921947191040117020(h.(ig/mL)%AUC外延630mg42012218CL/F(L/h)630mg40.660.150.540.610.8823藥效學分析表明給予單劑量70、210或630mg后七周內IgM基線水平下降。雖然小數量樣品不能建立清楚的劑量反應關系，但最高劑量組IgM降低程度最大。70mg劑量組的對象顯示給藥后7周IgM水平向基線回復。在此時間點高劑量組的水平仍然受抑制。對IgG水平和FACS檢測的淋巴細胞亞群無明顯影響。取樣期間BlyS/TACI-Fc5復合物水平成比例增加，在給藥后約600小時達到平臺。結論是從健康男性志愿者獲得的人類數據表明TACI-Fc5是安全的，劑量高達630mg時對象也能良好耐受。在不良反應的性質、發(fā)生率和嚴重程度上TACI-Fc5治療組與安慰劑組相當。在臨床體格檢查發(fā)現、生命體征、12-聯(lián)心電圖或實驗室安全參數上未見明顯變化。給藥部位的局部耐受性良好。這些數據支持了對患有BCM的對象所提出的用量。給予健康男性對象單劑量后，TACI-Fc5在16—20小時之間達到Tmax值，AUC以與劑量成正比方式升高，雖然Cmax的升高比劑量正比方式更快。TACI-Fc5的半衰期中位數約為300小時。觀察了70、210和630mg劑量對IgM水平的藥效學作用。給予單劑量TACI-Fc5后對IgG或淋巴細胞亞群無明顯治療作用。在提出的此項研究中也沒有未被考慮到的己知的或預期的特別激烈或嚴重的危險。實施例3:用TACI-Fc5組合物治療非霍奇金淋巴瘤患者在每周給予TACI-Fc5之前對患者進行臨床評估。為了獲得一致性，在5周治療期間，每位患者在大約相同的時間點(土6小時)給予各持續(xù)劑量的TACI-Fc5?；€評估值定義為在即刻臨近第一次TACI-F5c給藥之前的評估值。將給予TACI-Fc5的第一天命名為"天數1"。在給予患者第一劑TACI-Fc5藥物前完成以下程序間隔史，間隔體格檢查，VS、身高和體重(只在第一次給藥時)，實驗室安全試驗血液學、凝固試驗、免疫球蛋白和化學，伴用的藥物/程序評估，血樣品采集(以e-CRF定時記錄)用于游離APRIL和BlyS、BlyS/TACI-Fc5復合物血清水平、TACI-Fc5血清濃度的PK檢測，流式細胞儀細胞計數和抗TACI抗體的檢測(只在第一次給藥后)。在第1、7、14、21和28天，患者皮下給予2-10mg/lkg劑量的TACI-Fc5。完成以下給藥后評估生命體征(對于首次給予TACI-Fc5的對象，在給藥后l、2、4和8小時進行VS)。TACI-Fc5后繼給藥的生命體征在給藥后1和2小時采集樣品；連續(xù)評估不良反應；和連續(xù)評估伴用的藥物/程序。在第2、3禾P4天完成專門的PK/PD評估。這些評估包括抽血、TACI-Fc5血清濃度的PK測定，游離APRIL和BlyS,BlyS/TACI-Fc5復合物的PD測定、淋巴細胞計數和IgG和IgM血清濃度測定。遞送完所有TACI-Fc5劑量后，在最后一次TACI-Fc5給藥后四周內每周評價患者連續(xù)評價不良反應；連續(xù)評價伴用的藥物/程序；間隔詢問病史，間隔進行體格檢查，生命體征、實驗室安全試驗血液學、凝固、免疫球蛋白和化學評估，血樣品采樣(以e-CRF定時記錄)用于TACI-Fc5血清濃度的PK測定，游離APRIL和BlyS、BlyS/TACI-Fc5復合物的血清水平測定，和流式細胞儀細胞計數。第56天隨訪時，應在上述評估中加入以下項目ECOG(EasternCooperativeOncologyGroup(Eastern協(xié)作腫瘤學分組))評分、身高和體重、尿分析、抗TACI抗體檢測。在第85天收集沒有參加延長研究患者的抗TACI抗體。TACI-Fc5治療后約28天時結合最后一次回訪，進行疾病的特異性重新分期。此重新分期中疾病無發(fā)展的患者可進入延長期治療。由于B細胞腫瘤復發(fā)方式的不可預測性，建議進行胸、腹和骨盆CT和PET掃描，即使最初并未涉及這些區(qū)域。如果在登記時疾病涉及骨髓則需抽取骨髓和活組織檢查。可用外套細胞淋巴瘤原位雜交熒光試驗檢測疾病腫瘤負荷轉移的特異性標記物，如t頻率(MarietteX"AnnRheumDis2003;62(2):168-171.Kelly等.CancerRes2001;60(4):1021-1027)。完成最后一次TACI-Fc5給藥后28天作安全性隨訪，一旦證明淋巴細胞和免疫球蛋白類型已恢復到治療前基線水平，或淋巴細胞絕對數〉800/mm3,26IgG>400mg/dL,IgA>65mg/dL禾卩IgM>40mg/dL的患者即可正式退出研究。未能達到上述水平的患者，需每月評估全血計數和IgG，IgA及IgM水平，直到證明恢復到上述水平。實施例4:TACI-Fc5注射程序如果選擇皮下途徑遞送TACI-Fc5，可將此分子經皮下注射入下圖(圖2)所示腹壁的每次輪換部位。小心不要注入血管中。極其重要的是要輪換注射部位以保持皮膚健康。在同一點的重復注射會導致瘢痕形成和脂肪組織硬化?？梢宰⑸湟韵聟^(qū)域和每周輪換(圖2):第一周注射右上外區(qū)；第二周注射左下外區(qū)；第三周注射右下外區(qū)；第四周注射左上外區(qū)和第五周注射中下區(qū)。對于每輪給藥需要注射一次以上的患者，可在每周指定的注射區(qū)域(如圖2，1—5周)的12點鐘位置處開始注射，然后根據每劑量所需的注射次數按順時針輪轉，依次在2點、4點、6點、8點和/或10點鐘位置處注射。各次注射之間的距離至少間隔2.5cm(1英寸)，時間上盡可能靠近。不允許在同一位點注射多于1.5mL。如果患者腹部注射有困難，可選擇的其它注射區(qū)域為部位6和7(前股，圖2);部位8和9(上臂，圖2)。注射部位反應的常見癥狀包括注射部位搔癢、觸痛、發(fā)熱、和/或紅腫。實施例5:TACI-Ig分子給藥的劑量遞增方案評價TACI治療B細胞惡性腫瘤(BCM)的劑量遞增方案允許每周給予各給定劑量(2mg/kg、4mg/kg、7mg/kg、10mg/kg)組中兩名患者所述劑量共五周，然后觀察8天。如果未觀測到劑量限制毒性(DLT)，另外一名患者可用目前劑量水平進行治療。當第三名患者接受所述特定劑量連續(xù)5周并觀察2周，如果未觀測到DLT，可進行劑量遞增，兩名患者可按后繼劑量水平進行治療。同時可用先前劑量水平(未觀察到DLT，可遞增其劑量)治療另外兩名患者(圖1)。此保守性劑量遞增方案是依據BCM研究開始前對TACI-Fc5有限的臨床前和臨床經驗而制定。目前有3名招募患者在BCM的劑量遞增研究中用2mg/kg劑量進行治療，和2名招募患者用4mg/kg劑量進行治療。迄今在四項正在進行的研究中總共有118名患者已接受TACI-Fc5或安慰劑的單劑量或重復劑量治療(活性藥物92名，安慰劑26名)。每項研究都在安全考査委員會或安全監(jiān)督委員會的支持下進行。對接受單劑量和重復劑量皮下注射TACI-Fc5至累積劑量為60mg/kg(三輪五周治療和四周停藥期)的患者組，這些研究共進行了九次SRB/SMC考查。這些委員沒有對TACI-Fc5治療的安全提出問題。此外，持續(xù)的安全監(jiān)督迄今沒有鑒定到任何臨床相關的安全問題。在TACI-Fc5的多發(fā)性骨髓瘤試驗中，組1和2中總共有6名患者完成劑量遞增試驗，此試驗中他們每周接受2mg/kg(3名患者)或4mg/kg(三名患者)注射共5周，然后觀察4周。此外，組3有三名患者每周7mg/kg劑量給藥一周。組1有兩名患者和組2有一名患者在劑量遞增研究中病情獲得穩(wěn)定并進入延長期試驗。這些患者中每一位都額外接受長達10周的2mg/kg或4mg/kg注射。用于評價TACI-Fc5在BCM中的作用所選擇的劑量與上述多發(fā)性骨髓瘤試驗的劑量相同連續(xù)5周每周給予2、4、7和10mg/kg注射，累計總劑量為10、20、35、50mg/kg。根據接受單劑量TACI-Fc5健康志愿者接觸藥物(反應)的觀察，計算出接觸藥物的安全性(劑量)界線，將BCM患者預計的接觸藥物(反應)與每3天接受80mg/kg共4周(NOAEL劑量)的食蟹猴進行比較。計算出的安全邊界線分別為開始劑量2mg/kg和最高建議劑量10mg/kg的291倍和46倍。每三天給予猴子0,4,2和10mg/kg劑量的TACI-Fc5共13周或39周不誘發(fā)毒性癥狀。認為成熟B細胞和循環(huán)B細胞總數的減少，和未成熟B細胞的減少傾向，以及血清IgG禾tUgM降低、脾和淋巴結B細胞活性區(qū)的缺損是由于TACI-Fc5的藥效活性所致，而且已證明在治療后13周后經歷了恢復期的動物中具有可逆性。隔天給予小鼠相同劑量13周或26周主要誘發(fā)時間或劑量相關性改變，與預期的TACI-Fc5藥理學作用有關，包括所有劑量都使血清IgG和IgM降低和成熟B細胞與B細胞總數減少，所有劑量都伴有血清Y球蛋白減少傾向。除了根據先前研究預計的淋巴結皮層和脾邊緣區(qū)B細胞減少和注射部位亞急性炎癥增加外，組織學(檢查)表明無毒理學相關改變。鑒于目前人體和臨床前的安全數據，特別是由于該研究藥物已被5個月內接受2、4、7mg/kg劑量水平多達15次的多發(fā)性骨髓瘤患者良好耐受，計劃每劑量組同時登記三名對象給予7mg/kg和10mg/kg劑量。實施例6:對TAC1-Fc5顯示初步有效反應的患者作進一步治療對TACI-Fc5每周一次初步治療5周為正面反應的非霍奇金淋巴瘤患者進一步用每周劑量的TACI-Fc5治療。根據需要，患者連續(xù)24周每周皮下多次注射TACI-Fc5，每次給藥不能多于1.5mL。TACI-Fc5的液體制劑用含一次注射量濃度為70mg/0.5mL的小瓶提供。這些額外的24次連續(xù)注射的劑量水平與最初5周治療中患者耐受的劑量相同。然而，最初接受10mg/kg的TACI-Fc5的患者可接受下調的劑量7mg/kg。權利要求1.一種治療非霍奇金淋巴瘤的方法，該方法包括給予患者治療有效量的包含融合分子的組合物來治療所述淋巴瘤，其中所述融合分子含有(i)結合BlyS的TACI胞外結構域或其片段；和(ii)人免疫球蛋白恒定區(qū)。2、如權利要求l所述的方法，其中所述TACI胞外結構域具有SEQIDNO:l所示的序列。3、如權利要求1所述的方法，其中所述TACI胞外結構域與SEQIDNO:l所示序列至少50%相同。4、如權利要求l所述的方法，其中所述人免疫球蛋白恒定區(qū)具有SEQIDNO:2所示的序列。5、如權利要求l所述的方法，其中所述組合物的給藥劑量為患者每千克體重0.01mg—10mg。6、如權利要求5所述的方法，其中所述組合物在4周期間以所述劑量給藥5次。7、如權利要求5所述的方法，其中所述組合物在4周期間以所述劑量給藥5次后，再以所述劑量每周給予所述組合物。8、如權利要求5所述的方法，其中，以所述劑量每周給予所述組合物2—30周。9、如權利要求l所述的方法，其中還包括給予其它藥物。10、如權利要求9所述的方法，其中所述其它藥物選自二磷酸鹽、促紅細胞生成素、粒細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子、治療疼痛的藥物、美法侖、長春新堿、羥基柔紅霉素、沙立度胺和核苷類似物。11、如權利要求l所述的方法，其中所述組合物經皮下、口服或靜脈內給藥。12、如權利要求1所述的方法，其中所述患者為人。全文摘要本發(fā)明提供治療B細胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤的方法和組合物，包括給予需要此種治療的患者有效量的TACI-Ig融合分子以抑制BlyS和APRIL的誘導增殖功能。文檔編號A61P35/00GK101262876SQ200680029628公開日2008年9月10日申請日期2006年8月9日優(yōu)先權日2005年8月9日發(fā)明者A·伊西亞,E·西弗斯,H·布羅利,I·內斯特洛夫,J·奧爾斯特姆,S·J·布斯比,S·M·安塞爾申請人:酶遺傳學股份有限公司;阿雷斯貿易股份有限公司;梅約醫(yī)學教育與研究基金會