專利名稱：：具有環(huán)糊精的因子xa抑制劑包合配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括因子Xa抑制劑和取代的P-環(huán)糊精(J3-cyclodextrin)增溶劑的因子Xa(FactorXa)抑制劑制劑、具有取代的e-環(huán)糊精的因子Xa抑制劑包合配合物(inclusioncomplex)、包含因子Xa抑制劑和取代的P-環(huán)糊精的可注射制劑、和使用上述制劑用于抑制因子Xa以及預(yù)防或治療靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓形成和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的方法。
背景技術(shù)：
：美國(guó)專利第6,339,099號(hào)公開了氨基苯并異嗯唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(此后稱為雷扎沙班(Razaxaban))，其抑制血液凝固酶人因子Xa，因而對(duì)于預(yù)防或治療靜脈血栓栓塞和深靜脈血栓形成是有用的。雷扎沙班是弱堿，具有依賴pH的溶解度，當(dāng)pH升高時(shí)，其溶解度顯示降低。雷扎沙班的中性形式或游離堿(freebase)具有極低的溶解度，估計(jì)室溫下在pH6.8時(shí)其溶解度為l昭/mL以下。而且，在正常的胃pH條件下，其中胃介質(zhì)的pH是1-2，雷扎沙班以其鹽酸鹽的形式具有3mg/mL的溶解度。預(yù)期的雷扎沙班的人體彈丸靜脈劑量是大約50毫克。為了獲得實(shí)際的注射體積，例如20mL以下的注射體積，需要具有高藥物濃度的溶液，如2.5mg/mL。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)pH到理想的pH范圍之內(nèi)(pH3-11)不能使雷扎沙班的溶解度升高到所需要的水平。為了使腸胃外靜脈注射時(shí)的疼痛減到最少，這種pH范圍是期望的。美國(guó)專利公布號(hào)2003/0191115A1f基于2002^Q月17日提交的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)10/245,122)公開了一系列因子Xa抑制劑，其包括1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-l-哌啶基)苯基]-4，5,6,7-四氫-lH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(此后稱為apixaban)，其具有結(jié)構(gòu)Apixaban是弱堿并且難溶(室溫下在pH6.8時(shí)為大約lpg/mL以下)。已知環(huán)糊精用于增加藥物的溶解度。它們通過與疏水分子形成包合配合物起作用。遺憾的是，存在著很多藥物，環(huán)糊精對(duì)它們的絡(luò)合作用或者是不可能或者沒有產(chǎn)生明顯的益處，如由J.Szeftli，24-38,August,1991所公開的。Stella等人的美國(guó)專利第5,134,127號(hào)和第5,376，645號(hào)公開了磺烷基醚環(huán)糊精(sulfoalkylethercyclodextrin)衍生物及它們作為用于口服、鼻內(nèi)或包括靜脈注射和肌肉注射的腸胃外施用的水不溶性藥物的增溶劑的應(yīng)用。Stella等人公開了水不溶性藥物和磺烷基醚環(huán)糊精衍生物的包合配合物，以及含有相同組分的藥物組合物。所公開的磺烷基醚環(huán)糊精衍生物的例子包括P-環(huán)糊精的單-磺丁基醚(mono-sulfobutylether)和e-環(huán)糊精的單磺丙基醚(monosulfopropylether)。水不溶性藥物的例子展示在第七列中，起始于第25行。Kim等人的美國(guó)專利第6,232,304號(hào)公開了在環(huán)糊精如P-環(huán)糊精磺丁基醚(SBE-CD)和羥丙基-P-環(huán)糊精(hydroxypropyl-P-cyclodextrin，HPBCD)中的芳基-雜環(huán)鹽如齊拉西酮(ziprasidone)的酒石酸鹽的包合配合物，以及這類包合配合物在口服和腸胃外制劑中的應(yīng)用。Uekama等人的美國(guó)專利第5,904,929號(hào)公開了含有藥物和作為增溶劑的過?；?peracylated)環(huán)糊精的經(jīng)粘膜和經(jīng)皮的藥物組合物。藥物的例子包括抗凝劑，即華法令(warfarin),和抗中風(fēng)化合物，如lubetuzole或它的氧化物、利魯唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、依利羅地(eliprodil)和瑞馬西胺(remacemide)。Muller等人的美國(guó)專利第6，407，079號(hào)公開了由難溶于水和水不穩(wěn)定的藥物以及3-環(huán)糊精衍生物形成的包合物(inclusioncompound)。Muller等人公開了使用的藥物e-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為從大約1:6至4:1，特別是大約h2至1:1。
發(fā)明內(nèi)容按照本發(fā)明，提供制劑，其包括因子Xa抑制劑如雷扎沙班(razaxaban)或apixaban，以及增溶劑，該增溶劑是取代的P-環(huán)糊精。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，取代的e-環(huán)糊精使因子Xa抑制劑的溶解性增加至足以允許配制20mL以下體積中含有2.5mg/mL或更多因子Xa抑制劑的水性可注射制劑，使得在單次彈丸注射中輸送50mg或更多的因子Xa抑制劑。令人驚訝地且出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，因子Xa抑制劑如雷扎沙班和apixaban以及取代的P-環(huán)糊精如磺丁基醚-P-環(huán)糊精(sulfobutylether-P-cyclodextrin,SBE-CD)可以配制為可注射的，其在可接受的注射體積下將因子Xa抑制劑輸送到肌肉位點(diǎn)。用于本文的因子Xa抑制劑由下列的種類定義。種類A<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>_ie山二HaMC—'烷基—腫一'，或HO(亞烷基)x(x為l至4)其中R3是選自oR7(其中R6和R7是相同的或不同的，并且是垸基)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是烷基或多鹵垸基，優(yōu)選地為CF3;Rj是烷基，優(yōu)選地為CH3;和X是鹵素，優(yōu)選地為F。L0015j上面展示的種類A被美國(guó)專利第6,339,099號(hào)中所公開的化合物種類覆蓋，該專利在此引入作為參考，并且包括在美國(guó)專利第6，339，099號(hào)中公開和/或一般覆蓋的因子Xa抑制劑。用于本文的種類A內(nèi)的優(yōu)選的因子Xa是雷扎沙班，其具有結(jié)種類B<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其藥^Ji可接受的鹽i其中R5a，在每一種情況下，獨(dú)立地選自H、=0、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH^tlC(CH3)3;禾口Rsb是H或烷基，如CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3和C(CH3)3。o、—、115優(yōu)選為'。上面展示的種類B被美國(guó)專利公布號(hào)2003/0191115Al中公開的化合物種類所涵蓋(包括)，該專利在此引入作為參考，并且包括在美國(guó)專利公布號(hào)2003/0191115Al所公開和域一般涵蓋的因子Xa抑審U劑。用于本女中在種類B內(nèi)的優(yōu)選的因子Xa抑制劑是apixaban，其具有結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>優(yōu)選地為，6,"'R4選自垸氧基和鹵素，優(yōu)選地為甲氧基；并且K5定——7其中Q是6元單環(huán)，其中0、l或2個(gè)雙鍵存在于環(huán)內(nèi)，并且該環(huán)取代有0、1或2個(gè)Rsa基團(tuán)，其在每一種情況下獨(dú)立地選自H、=0或烷基，禾口優(yōu)選的R5基團(tuán)是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在種類A和B范圍之內(nèi)的化合物在本文中共同被稱為"因子Xa抑制劑(一種或多種)"。此外，按照本發(fā)明，提供藥物制劑，其由因子Xa抑制劑和取代的P-環(huán)糊精及其藥^^上可接受的載體形成。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑將是水性腸胃外制劑或可注射制劑的形式。然而，本發(fā)明的藥物制劑可以是其它的劑型，如凍干的可注射形式、口服形式(如片劑、膠囊、酏劑和類似的劑型)、經(jīng)皮或經(jīng)粘膜形式或吸入形式。本發(fā)明的可注射制劑將優(yōu)選是透明無色至淺黃色溶液，目視檢查基本上沒有顆粒物。進(jìn)一步，按照本發(fā)明，提供用于施用可注射的因子Xa抑制劑而在注射點(diǎn)不引起不可接受的刺激的方法，其中優(yōu)選向需要治療的患者肌內(nèi)施用上述可注射制劑。仍然進(jìn)一步按照本發(fā)明，提供用于抑制血液凝固酶人因子Xa和用于預(yù)防或治療靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓形成和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的方法，其包括向需要治療的患者施用上述制劑的步驟，優(yōu)選地以注射的形式施用，不管是在肌肉部位或其它的位點(diǎn)，不會(huì)在注射點(diǎn)引起不當(dāng)?shù)拇碳?。按照本發(fā)明，期望的可注射制劑的因子Xa抑制劑濃度是對(duì)20nrL彈丸輸注體積(提供50iug的最大劑量)制約的結(jié)果。本發(fā)明的可注射制劑的pH是在確定因子Xa抑制劑的最大期望溶解度時(shí)重要的考慮因素，并且其應(yīng)該是大約3到大約11，這取決于所使用的具體的因子Xa抑制劑，以使注射時(shí)的疼痛減到最小。&，」、o上；o13考慮到所有上述因素，按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)取代的P-環(huán)糊精如磺丁基醚e-環(huán)糊精(SBE-CD)和羥丙基-e-環(huán)糊精(hydroxypropyl-0-cyclodextrin，HPB-CD)是用于因子Xa抑制劑的優(yōu)選增溶劑。因子Xa抑制劑雷扎沙班，在取代的e-環(huán)糊精中，在pH4.5以及較高的pH如可達(dá)11的pH下，具有相同的溶解度。實(shí)際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過將雷扎沙班-P-環(huán)糊精溶液的pH降低至大約3和大約4之間，實(shí)現(xiàn)了雷扎沙班溶解度的升高，并且可以得到期望的可注射藥物濃度和體積，而不會(huì)在注射點(diǎn)引起不當(dāng)?shù)拇碳せ蛱弁?。通過使用酸緩沖i^和堿得到包含種類A化合物如雷扎沙班的本發(fā)明可注射制劑的期望pH。pH的下限將是大約3。由于生理上的限制如在注射點(diǎn)的剌激，低于3的pH是不期望的。pH的上限將是大約11，以提供關(guān)于藥物溶解度的安全限度。然而，為了獲得期望的可注射藥物濃度和體積，優(yōu)選在大約3到大約5的范圍之內(nèi)的pH。通過使用緩沖液調(diào)節(jié)水性注射劑的pH在大約6到大約8的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地為大約7，得到包含種類B化合物如apixaban的本發(fā)明可注射制劑的期望pH。發(fā)明詳述上面展示的種類A和B的因子Xa抑制劑如雷扎沙班和apixaban具有差的水溶性并且因此難以作為水性注射劑配制。按照本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用因子Xa抑制劑與取代的e-環(huán)糊精增溶劑，因子Xa抑制劑的水溶性可足以增加到使其作為水性注射劑來配制。這確實(shí)是令人驚訝和意想不到的，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)水混溶助溶劑體系和水不混溶助溶劑體系的主體作為可注射因子Xa抑制劑如雷扎沙班的載體是冗可接受的，因?yàn)樗鼈儾皇挂蜃覺a抑制劑的溶解性增加至足以在可接受的注射體積下提供至少2.5mg/mL的藥物濃度。在另一方面，本發(fā)明的水性可注射制劑在20mL或更少的體積中以至少2.5mg/mL的濃度輸送因子Xa抑制劑如雷扎沙班或apkaban，以便以單次彈丸注射提供可接受的劑量，如50mg或更多的雷扎沙班以及5mg或更多的apixaban。如將在下文中所看到的，為水性注射劑形式的本發(fā)明的因子Xa抑制劑制劑可以包括調(diào)節(jié)pH至期望水平的緩沖液。適合用于此處的取代的P-環(huán)糊精是指磺丁基醚P-環(huán)糊精(SBE-CD)和羥丙基-g-環(huán)糊精(hydroxypropyl-P-cyclodextrin,HPB-CD),優(yōu)選SBE-CD。如本文使用的術(shù)語"彈丸(bolus)"指包含藥物全部劑量的單次注射，其在相對(duì)短的時(shí)間如一分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)施用。術(shù)語在注射點(diǎn)或在肌肉點(diǎn)的"不當(dāng)刺激"或"不可接受的刺激"是指中等到嚴(yán)重的刺激，其對(duì)于患者而言是不可接受的，并且對(duì)患者的依從產(chǎn)生不利的影響。術(shù)語在注射點(diǎn)或在肌肉點(diǎn)的"減少的剌激"指一般最小限度到輕微的刺激，其對(duì)于患者而言是可接受的，并且不會(huì)對(duì)患者的依從產(chǎn)生不利的影響。如本文使用的術(shù)語"急性冠狀動(dòng)脈綜合癥"指經(jīng)受可能由于不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作或心臟病發(fā)作引起的胸痛的人。除非另外指明，如本文單獨(dú)使用的或作為另一基團(tuán)的部分所使用的術(shù)語"低碳烷基"、"烷基"或"alk"包括直鏈和支鏈烴，其包含在直鏈中的1至10個(gè)碳，優(yōu)選地1至8個(gè)碳，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二垸基、其各種支鏈異構(gòu)體和類似物以及這樣的基團(tuán)，其包括1至4個(gè)取代基，如鹵——例如F、Br、C1或I或CF3、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(aiyl)或二芳基、芳基烷氧基、鏈烯基、環(huán)垸基、環(huán)垸基垸基、環(huán)垸基垸氧基、羥基、羥烷基、?；⒎蓟檠豸驶?、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、烷?；被⒎蓟驶被?、硝基、氰基、硫羥、鹵垸基、三鹵烷基和/或烷基硫代。(亞垸基)x包括在直鏈中1至4個(gè)碳的亞烷基，其可以任選地包括l、2、或3個(gè)取代基，該取代基包括垸基、鏈烯基、鹵素、氰基、羥基、垸氧基、氨基、硫代垸基、酮基(keto)、C3-C6環(huán)垸基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基；該烷基取代基可以是1至4個(gè)碳的垸基部分，其可以與(CH2)x中的一個(gè)碳連接。(亞烷基)x的例子包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>如本文單獨(dú)使用的或作為另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語"鹵素"或"卣"指氯、溴、氟和碘以及CF3，優(yōu)選氯或氟。如本文所用的術(shù)語"多鹵烷基"指如上面定義的"垸基"基團(tuán)，其包括2至9個(gè)，優(yōu)選地2至5個(gè)鹵取代基，如F或C1，優(yōu)選地為F，如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。據(jù)認(rèn)為，因子Xa抑制劑將與取代的P-環(huán)糊精形成配合物(complex),該配合物可以溶解在水中以生成可注射的制劑。然而，因子Xa抑制劑和取代的P-環(huán)糊精的物理混合物以及直接形成的水溶液(沒有將因子Xa抑制劑和取代的e-環(huán)糊精的固體制劑再溶解)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。配合物或物理混合物也可以被壓制成片劑或可以被填進(jìn)膠囊中。本發(fā)明的因子Xa抑制劑制劑可以作為水溶液直接形成，或者作為因子Xa抑制劑和取代的e-環(huán)糊精的干物理混合物，或者作為其干包合配合物，在加入水時(shí)該干包合配合物可以被重構(gòu)形成水性的可注射的制劑?？蛇x地，該水性可注射制劑可以冷凍干燥并且以后用水被重構(gòu)。因此，按照本發(fā)明的因子Xa抑制劑制劑可以被預(yù)先形成、原位形成或在體內(nèi)(在消化道或口腔中)形成。本發(fā)明考慮了上述所有情況。當(dāng)以水性注射劑的形式在本發(fā)明的制劑中使用的因子Xa抑制劑是弱堿如雷扎沙班時(shí)，該制劑將包括酸緩沖液，以調(diào)節(jié)水性注射劑的pH在大約3至大約9的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地在大約3至大約5的范圍之內(nèi)。適合用于本文的酸緩沖液的例子包括酸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸和類似的酸，以及有機(jī)酸如草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸和類似的酸。也可以使用上述酸的酸式鹽。優(yōu)選的酸是酒石酸、檸檬酸、磷酸和鹽酸。最優(yōu)選的是檸檬酸。包含因子Xa抑制劑雷扎沙班的本發(fā)明可注射制劑可以具有大約3至大約9的范圍之內(nèi)的pH，優(yōu)選地從大約3至大約5，和更優(yōu)選地從大約3至大約3.4，并且最優(yōu)選地是大約3.2。在制備注射劑時(shí)，如果必要，可以用堿調(diào)節(jié)pH，如堿金屬檸檬酸鹽如檸檬酸鈉、或檸檬酸鉀，堿金屬氫氧化物如NaOH、KOH、或LiOH、優(yōu)選地為NaOH，或者堿土金屬氫氧化物如Mg(OH)2或Ca(OH)2，優(yōu)選檸檬酸鈉。當(dāng)因子Xa抑制劑是游離堿的形式如因子Xa抑制劑apixaban時(shí)，該制劑將包括緩沖液以調(diào)節(jié)水性注射劑的pH在大約6至大約8的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地為大約7。適合用于本文的這些緩沖液的例子包括磷酸鹽緩沖液(即磷酸二氫鹽和氫氧化鈉，或磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的混合物)，和tris緩沖液(即羥甲基氨基乙烷)，所述緩沖液可以如上所示調(diào)節(jié)pH，以提供最大限度的穩(wěn)定性。在制備本發(fā)明的水性可注射制劑中，將使用取代的e-環(huán)糊精，其與因子Xa抑制劑如雷扎沙班或apixaban的摩爾比在大約5:1至400:l范圍之內(nèi)，優(yōu)選地在大約10:1至大約100:l范圍之內(nèi)。所使用的每一種類型的環(huán)糊精需要不同的比例，以得到可接受的藥物濃度。在本發(fā)明的水性注射劑的優(yōu)選實(shí)施方式中，取代的P-環(huán)糊精將是SBE-CD，所使用的SBE-CD與因子Xa抑制劑如雷扎沙班或apkaban的摩爾比在大約5:1至約400:1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地在大約10:1至大約80:l的范圍之內(nèi)，更優(yōu)選地為12:1(基于2.5mg/mL的雷扎沙班濃度和12%w/v的SBE-CD(120mg/mL))。環(huán)糊精存在的量大于絡(luò)合因子Xa抑制劑所需的量，因?yàn)轭~外的環(huán)糊精可以幫助藥物的溶解。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，將使用SBE-CD，其與apixaban的摩爾比在大約50:1至100:l的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地在大約70:1至大約卯1的范圍之內(nèi)，更優(yōu)選地為大約75:1(基于lmg/mL藥物的藥物濃度和35%w/v的SBE-CD(350mg/mL))?！?054]仍在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，將使用羥丙基-|3-環(huán)糊精(HPB-CD)，其與apixaban的摩爾比在大約30:1至大約100:1的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地在大約40:l至大約70:l的范圍之內(nèi)，更優(yōu)選地為大約45:1(基于2.5mg/mL的藥物濃度和35%w/v的HPB-CD(350mg/mL))。因子Xa抑制劑存在于在水性可注射制劑中的量，基于全部可注射制劑，將在大約0.1wt。/。至大約2wt。/。范圍內(nèi)，優(yōu)選地在大約0.2wt%至大約1wt。/。范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，因子Xa抑制劑將存在于在水性可注射制劑中，以提供大約1mg/mL至大約20mg/mL的制劑，優(yōu)選地大約2mg/mL至大約10mg/mL的制劑，并且更優(yōu)選地至少大約2.5mg/mL達(dá)大約8mg/mL的制劑。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑將提供2.5mg雷扎沙班/mL或2.5mgapixaban/mL、5mg/mL和7.5mg/mL。對(duì)于雷扎沙班填充體積將優(yōu)選是10mL和20mL，以及對(duì)于apixaban將優(yōu)選是2mL、4mL禾卩10mL。優(yōu)選的注射用制劑如下(1)雷扎沙班^^提供大約2.5mg/mL至大約8mg/mL的溶液的量。(2)SBE-CD—~"其量為大約50mg/mL至大約200mg/mL的溶液。(3)酸緩沖液(優(yōu)選地為檸檬酸)——其量為大約0.5mg/mL至大約5mg/mL溶液，以將pH調(diào)節(jié)為大約3至大約5。(4)調(diào)節(jié)pH的堿，優(yōu)選地為堿金屬檸檬酸鹽，優(yōu)選為檸檬酸鈉，其量將pH調(diào)節(jié)為大約3至5。(5)水適量，至lmL?？梢匀缦轮苽浔景l(fā)明的雷扎沙班可注射制劑將檸檬酸或如本文描述的其它酸和堿如檸檬酸鈉或如本文描述的其它堿溶解在注射用水中。將取代的P-環(huán)糊精(優(yōu)選為SBE-CD)溶于緩沖的水溶液。然后將雷扎沙班溶解在溶液中。加入額外的注射用水以得到期望的批量體積(batchvolume)。無菌過濾得到的溶液，例如，通過0.22u膜濾器，并且將其裝進(jìn)小瓶中。塞住并密封小瓶，并且可進(jìn)行最后消毒。當(dāng)通過配合物提供的雷扎沙班的暈在水中為5-20%.w/v的環(huán)糊精濃度下被測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的水性可注射制劑將提供至少2mg雷扎沙班/ml的雷扎沙班量，優(yōu)選地為至少2.5mg雷扎沙班/ml。另一優(yōu)選的注射用制劑如下(1)apixaban——提供從大約2.5mg/ml至大約8mg/ml的溶液的量。(2)HPB-CD——其量為大約50mg/mL至大約500mg/mL的溶液。(3)磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鹽和氫氧化鈉，或磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉)——其量為大約0.5mg/mL至大約5mg/mL的溶液，以調(diào)節(jié)pH為大約6至大約8。(4)水適量，至lmL。本發(fā)明的因子Xa抑制劑apixaban可注射制劑可以如下制備將磷酸鹽緩沖液或三羥甲基氨基甲烷緩沖液溶于注射用水中。將取代的e-環(huán)糊精(優(yōu)選地為HPB-CD或SBE-CD)溶于緩沖的水溶液中。然后將Apixaban溶解于該溶液。加入額外的注射用水以獲得期望的批量體積。無菌過濾得到的溶液，例如，通過0.22!i膜濾器，并且將其裝進(jìn)小瓶中。塞住并密封小瓶，并且可進(jìn)行最后消毒。當(dāng)在水中為35%w/v的環(huán)糊精濃度下測(cè)量通過配合物提供的apkaban的量時(shí)，本發(fā)明的水性注射用制劑將提供至少2mgapixaban/ml，優(yōu)選地至少2.5mgapixaban/ml。本發(fā)明的制劑被用于抑制因子Xa并且預(yù)防或治療與因子Xa有關(guān)的疾病，其包括人類患者中的靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥。本發(fā)明的可注射制劑所采用的優(yōu)選劑量將是含有2.5mg雷扎沙班/ml或2.5mgapixaban/ml，或者每日一次給予25至50mg劑量的雷扎沙班，或者每日一次給予2.5至10mg劑量的apixaban的2至20ml的注射液。盡管皮下和靜脈注射也有效，該注射制劑優(yōu)選地被肌內(nèi)施用。以下實(shí)施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。實(shí)施例1如下制備具有如下組成的、目視檢查基本沒有顆粒物質(zhì)的透明無色的雷扎沙班注射溶液(2.67mg雷扎沙班/mL，10.5mL/瓶)。表l作為游離堿的雷扎沙班注射液的定量組成，25mg/瓶(2.5mg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>a目標(biāo)填充體積是10.5mL。此體積包括0.5mL的過量填充，用于瓶-針注射器(VNS)滯留。b假定100。/。純度。28.06mg雷扎沙班(鹽酸鹽，MW=564.92)與26.25mg游離堿(MW=528.46)相當(dāng)。2.67mg雷扎沙班(鹽酸鹽)與2.50mg游離堿相當(dāng)。不銹鋼配料容器加入注射用水USP/EP(WFI)，其量等于最終批量體積的大約85%。伴隨著持續(xù)混合，將檸檬酸一水合物粒狀USP和檸檬酸鈉USP/EP加入到配料容器并且攪動(dòng)直到獲得完成的溶液(completedsolution)為止。伴隨著持續(xù)混合，將磺丁基醚e-環(huán)糊精-(Captisol)(大約1.26kg)加入到配料容器并且攪動(dòng)直到獲得完全的溶液為止。將雷扎沙班(大約28g)加入到到配料容器，并且繼續(xù)攪動(dòng)直到雷扎沙班溶解并獲得完全的溶液為止。將額外的注射用水USP加入到上述溶液中，攪動(dòng)的同時(shí)調(diào)整到10.5L的最終批大小?！?074]將上述本體溶液(bulksolution)通過0.22jjM孔隙率的消毒過濾器無菌過濾到無菌接收容器中。10.5mL量的上述溶液被無菌過濾到無菌的15cc火石1型管狀玻璃小瓶(flinttype1tubingglassvial)中，然后該小瓶用滅菌的塞子無菌塞封以使其密封。上面制備的雷扎沙班注射溶液在2(TC-25。C時(shí)具有大約3.1至大約3.3范圍內(nèi)的pH，其中在2(TC-25。C時(shí)的目標(biāo)pH為3.2，在23'C時(shí)具有1.047g/mL的本體溶液密度，以及作為游離堿具有大約2.42mg/mL至大約2.58mg/mL范圍內(nèi)的溶液效能(solutionpotency),其作為游離堿的目標(biāo)效能(targetpotency)為2.5mg/mL。實(shí)施例2使用羥丙基P-環(huán)糊精(HPB-CD)，如下制備具有如下組成的、目視檢査基本沒有顆粒物質(zhì)的透明無色至淺黃色的apixaban注射溶液(2.5mg藥物/mL，2mL/瓶)。表2作為游離堿的apixaban的定量組成，5mg/瓶(2.5mg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>a目標(biāo)填充體積是2.2mL。此體積包括0.2mL的過量填充，用于瓶-針注射器(VNS)滯留。Apixaban注身t溶液如下制備pH7的10mM磷酸鹽緩沖液將0.8001克磷酸二氫鈉溶解于400mL水中，并使體積加量至500mL(pH4.57)。將0.7099克磷酸氫二鈉溶解于400mL水中，并使體積加量至500mL(pH9.2)。將400mL10mM的磷酸氫二鈉置于1L燒杯中并且加入400mL磷酸二氫鈉溶液。最終pH是7.01。將17.5克HPB-CD溶于30mL的pH7的10mM磷酸鹽緩沖液中，向溶液中加入0.125克叩ixaban，并且混合溶液直到固體混合到溶解為止。加入足量的10mM磷酸鹽緩沖溶液以使最終體積為50mL。將上述本體溶液通過0.22pm孔隙率的消毒濾器無菌過濾到無菌的接收容器中。將2.2mL量的上述溶液無菌裝進(jìn)無菌的5cc玻璃小瓶中，然后用滅菌的塞子無菌塞住該小瓶以將其密封。上述制備的apixaban注射溶液在20°C-25°C時(shí)具有的pH為大約7，該pH是目標(biāo)pH，在大約23。C時(shí)具有1.102g/mL的本體溶液密度，以及其作為游離堿具有大約2.25mg/mL至大約2.75mg/mL范圍內(nèi)的溶液效能，其作為游離堿的目標(biāo)效能為2.5mg/mL。實(shí)施例3使用SBE-CD如下制備具有下列組成的、目視檢查基本沒有顆粒物質(zhì)的透明無色至淺黃色的apixaban注射溶液(1mgapixaban/mL，5.2mL/瓶)。表3作為游離堿Apixaban注射液的定量組成，5mg/瓶(lmg/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a目標(biāo)填充體積是5.2mL。此體積包括0.2mL的過量填充，用于瓶-針注射器(VNS)滯留。將17.5克SBE-CD溶于30mL的pH7的10mM磷酸鹽緩沖液(如實(shí)施例2制備)。向該溶液中加入0.05克apixaban并且混合溶液直到固體溶解為止。加入足量的pH7的10mM磷酸鹽緩沖液以使最終體積為50mL。將上述本體溶液通過0.22孔隙率的消毒濾器無菌過濾到無菌接收容器中。將5.2mL量的上述溶液無菌裝進(jìn)無菌的lOcc玻璃小瓶中，然后用滅菌的塞子將其無菌塞封以密封該小瓶。上面制備的apixaban注射溶液在20°C-25匸下具有的pH是大約7，該pH是目標(biāo)pH，在大約23。C時(shí)具有1.102g/mL的本體溶液密度，以及其作為游離堿具有大約0.90mg/mL至大約UOmg/mL范圍內(nèi)的溶液效能，其作為游離堿的目標(biāo)效能是1mg/mL。權(quán)利要求1.藥物制劑，其包括因子Xa抑制劑和取代的β-環(huán)糊精。2.如權(quán)利要求l所限定的制劑，其為可注射制劑的形式。3.如權(quán)利要求l所限定的制劑，其進(jìn)一步包括緩沖劑。4.如權(quán)利要求1所限定的制劑，其中所述因子Xa抑制劑具有結(jié)構(gòu):H2NC—，烷基—,R8、g—'或HO(亞烷基)x<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R6和R7是相同的或不同的，并且是垸基，和X是1至4;R4選自烷氧基和鹵素；和Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>"，其中Q是6元單環(huán)，其中0、1或2個(gè)雙鍵存在于所述環(huán)內(nèi)，并且所述環(huán)取代有0、1或2個(gè)R5a基團(tuán)，所述R5a基團(tuán)在每一種情況下獨(dú)立地選自H、O或垸基，禾口或其藥學(xué)上可接受的鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.如權(quán)利要求4所限定的制劑，其中所述因子Xa抑制劑R5具有結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R5a，在每一種情況下，獨(dú)立地選自H、=0、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3禾QC(CH3)3;禾口R5b是H或垸基，所述垸基是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3和C(CH3)3。6.如權(quán)利要求5所限定的制劑，其中Rs是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.如權(quán)利要求4所限定的制劑，其中所述因子Xa抑制劑具有結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(也被稱為apixaban)。8.如權(quán)利要求1所限定的制劑，其中所述因子Xa抑制劑具有結(jié)構(gòu):或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,是垸基；R2是烷基或多鹵烷基，和X是鹵素。9.如權(quán)利要求8所限定的制劑，其中所述因子Xa抑制劑是雷扎沙班。10.如權(quán)利要求1所限定的制劑，其中所述取代的P-環(huán)糊精是磺丁基醚!3-環(huán)糊精(SBE-CD)或羥丙基-P-環(huán)糊精(HPB-CD)。11.如權(quán)利要求9所限定的制劑，其包括具有在大約3至大約5范圍內(nèi)的pH的水性可注射制劑。12.如權(quán)利要求ll所限定的制劑，其包括酸緩沖液。13.如權(quán)利要求12所限定的制劑，其中所述酸緩沖液是酒石酸或者其鹽、檸檬酸或者其鹽、鹽酸或者其鹽、乙酸或者其鹽、馬來酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、甲苯磺酸或其鹽、苯磺酸或其鹽、萘磺酸或其鹽、或者乙磺酸或其鹽。14.如權(quán)利要求13所限定的制劑，進(jìn)一步包括堿，以調(diào)節(jié)所述水性制劑的pH到大約3至大約5的范圍內(nèi)，其中所述堿是堿金屬檸檬酸鹽、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。15.如權(quán)利要求2所限定的制劑，其中使用所述取代的e-環(huán)糊精，其與因子Xa抑制劑的重it:匕在大約10:1至大約100:1的范圍內(nèi)。16.如權(quán)利要求9所限定的制劑，其中使用所述酸緩沖液，其與所述雷扎沙班的重量比在大約2:1至大約10:l的范圍內(nèi)。17.如權(quán)利要求9所限定的制劑，其中所述雷扎沙班是以提供大約2mg雷扎沙班/mL至10mg雷扎沙班/mL劑量的量存在。18.如權(quán)利要求9所限定的制劑，其中所述取代的P-環(huán)糊精是SBE-CD或HPB-CD，并且是以與雷扎沙班的重量比在大約20:1至大約40:1的范圍內(nèi)存在。19.如權(quán)利要求2所限定的制劑，其中所述因子Xa抑制劑和所述P-環(huán)糊精處于包合配合物的形式。20.如權(quán)利要求7所限定的制劑，其包括具有從大約6至大約8范圍內(nèi)的pH的水性可注射制劑。21.如權(quán)利要求20所限定的制劑，其包括緩沖液，該緩沖液是磷酸鹽緩沖液或三羥甲基氨基甲烷緩沖液。22.如權(quán)利要求7所限定的制劑，其中apixaban以提供從大約2至大約8mg藥物/mL劑量的量存在。23.如權(quán)利要求7所限定的制劑，其中所述取代的P-環(huán)糊精是HPB-CD或SBE-C.D，并且是以與apixaban的重量比在大約20:1至大約40:1的范圍內(nèi)存在。24.雷扎沙班在取代的P-環(huán)糊精中或apixaban在取代的P-環(huán)糊精中的包合配合物。25.如權(quán)利要求24所限定的包合配合物，其中所述取代的P-環(huán)糊精是磺丁基醚e-環(huán)糊精(SBE-CD)或羥丙基^-環(huán)糊賴(HPB-CD)。26.—種水性可注射制劑，其包括因子Xa抑制劑、取代的P-環(huán)糊精和水。27.如權(quán)利要求26所限定的制劑，其包括雷扎沙班、SBE-CD、檸檬酸、檸檬酸鈉和水，所述制劑具有在大約3至大約5范圍之內(nèi)的pH。28.如權(quán)利要求27所限定的制劑，其包括雷扎沙班，其量可提供從大約2至大約8mg/mL的制劑；SBE-CD，其量在大約100至大約200mg/mL范圍之內(nèi)；檸檬酸，其量在大約7至大約9mg/mL范圍之內(nèi)；檸檬酸鈉，適量，以調(diào)節(jié)pH在大約3至大約5的范圍之內(nèi)；和水，適量，至lmL。29.如權(quán)利要求27所限定的制劑，其中當(dāng)通過所述配合物提供的雷扎沙班的量在水中為12y。w/v的取代P-環(huán)糊精濃度下進(jìn)行測(cè)量時(shí)，所述包合配合物提供至少2mg雷扎沙班/mL的雷扎沙班含量。30.如權(quán)利要求26所限定的制劑，其包括apixaban、HPB-CD或SBE-CD、緩沖液和水，所述制劑具有在大約6至大約8范圍之內(nèi)的pH。31.如權(quán)利要求30所限定的制劑，其包括apixaban,其量可提供從大約2至大約8mg/mL的制劑；HPB-CD，其量在大約100至大約500mg/mL范圍之內(nèi)；磷酸二氫鈉一水合物，在大約0.5至大約2mg/mL范圍之內(nèi)；磷酸氫二鈉，在大約0.4至大約1.5mg/mL范圍之內(nèi)，以調(diào)節(jié)pH在大約6全大約8的范圍之內(nèi)；和水，適量，至2mL。32.如權(quán)利要求30所限定的制劑，其中當(dāng)通過所述配合物提供的apixaban的量在水中為35w/v的取代P-環(huán)糊精濃度下進(jìn)行測(cè)量時(shí)，所述包合配合物提供至少2mgapixaban/mL的apixaban含量。33.水性注射劑，其包括a)254ng———雷扎沙班(為游離堿-)/瓶2.5mg雷扎沙班(為游離堿)/mL雷扎沙班鹽酸鹽一大約28mgSBE-CD—大約1260mg檸檬酸一大約19至20mg檸檬酸鈉一大約4mg注射用水一大約9.5至10.5mL;或者b)大約5mgapixaban(為游離堿)/瓶大約2.5mgapixaban(為游離堿)/mLApixaban—大約5mgHPB-CD大約700mg磷酸二氫鈉(一水合物)一大約1.66mg磷酸氫二鈉(無水)一大約1.14mg注射用水一大約2mL。34.—種用于向需要治療的患者施用可注射的因子Xa抑制劑而不會(huì)在注射點(diǎn)引起不可接受的刺激的方法，其包括給需要治療的患者施用如權(quán)利要求26所限定的制劑。35.如權(quán)利要求34所限定的方法，其中因子Xa抑制劑是雷扎沙班或apixaban。36.—種預(yù)防或治療靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成或急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的方法，其包括給需要治療的患者施用如權(quán)利要求26所限定的制劑。37.^IT權(quán)利要求36所限定的方法，其中所施用的制劑包括雷扎沙班或apixaban。全文摘要提供可注射的因子Xa抑制劑制劑，其包括因子Xa抑制劑雷扎沙班(razaxaban)或apixaban；增溶劑，其是取代的β-環(huán)糊精，優(yōu)選地，為磺丁基醚β-環(huán)糊精(SBE-CD)或羥丙基-β-環(huán)糊精(HPB-CD)；和水。也提供使用上述制劑用于預(yù)防或治療靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的方法。文檔編號(hào)A61P7/00GK101340933SQ200680030003公開日2009年1月7日申請(qǐng)日期2006年8月16日優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日發(fā)明者M(jìn)·N·納薩爾,T·M·馬洛伊,U·S·戈加申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司