專利名稱：抗微生物材料的制作方法
抗微生物材料本發(fā)明涉及包含用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，特別 是抗微生物的銀物質(zhì)的組合物，涉及一些上述的材料，涉及包含這些材 料或組合物的醫(yī)療裝置，涉及提供上述材料、組合物和裝置的方法，以 及涉及使用上述材料、組合物或裝置治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的 的方法。銀金屬和銀化合物的臨床抗微生物活性和效力是眾所周知的。這樣 的金屬基抗微生物包括抗菌材料的活性應(yīng)歸因于可溶解金屬基物質(zhì)的 釋放，該釋放通常是在水中進(jìn)行的，從而將所述金屬基物質(zhì)傳送到將要 治療的區(qū)域。對于醫(yī)療裝置應(yīng)用來說，需要一個(gè)歷時(shí)幾天的釋放曲線。用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的金屬基材料會(huì)顯示出各種 各樣的釋放曲線。因此，來自銀金屬的銀物質(zhì)的傳輸速度(溶解作用)， 例如進(jìn)入水介質(zhì)的速度，實(shí)際上是非常低的。為了增加銀的溶解速度， 已經(jīng)開始使用銀鹽，例如硝酸銀來進(jìn)行治療。然而，硝酸銀是易溶于水 的，并且對于歷時(shí)幾天的醫(yī)療裝置應(yīng)用來說，即溶性是不期望的?；前粪奏ゃy不會(huì)立即溶解在其所施用的局部生物環(huán)境中并且具有 歷時(shí)幾天的釋放曲線。然而，在這些銀鹽中，反離子的存在有效地稀釋了一定量材料中所能提供的銀的數(shù)量(硝酸銀中總質(zhì)量的63.5 %是銀， 磺胺嘧啶銀中則僅為30.2% )。氧化銀的體外抗微生物效力最近吸引了商業(yè)上的興趣。它們的效力 能夠超過傳統(tǒng)銀(I)化合物的效力并且低質(zhì)量反離子例如〇2-的存在使 得其對一定量材料中所能提供的銀的數(shù)量的稀釋較小。然而，抗微生物包括抗菌的金屬氧化物(以及銀(I)鹽)會(huì)受到其固 有的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和/或光敏性的困擾，并且這會(huì)導(dǎo)致不良的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和 不良的設(shè)備兼容性，從而限制了它們的醫(yī)學(xué)方面的開發(fā)。此外，將氧化銀(I)應(yīng)用在含有氮或硫基基團(tuán)或含有可氧化物質(zhì)例如 聚氨基曱酸酯材料的基材上會(huì)導(dǎo)致氧化銀(I)明顯地老化。聚氨基甲酸酯 基材料通常是例如繃帶包括用于處理傷口的局部用繃帶和導(dǎo)管、支架、 引流管和一些醫(yī)用設(shè)備中所選用的基材。提高金屬氧化物的穩(wěn)定性并確保其抗微生物/抗菌活性的常規(guī)方法是在金屬氧化物內(nèi)部絡(luò)合單個(gè)的金屬原子或離子。產(chǎn)生相關(guān)金屬絡(luò)合物 所需的配體和/或相關(guān)絡(luò)合物的制備方法通常是復(fù)雜和/或昂貴的。聚陰離子例如聚(乙烯基硫酸鹽)和聚磷酸鈉能夠用于使金屬納米簇 物理穩(wěn)定化，特別是在膠體束中，從而使其在常規(guī)環(huán)境條件下是化學(xué)穩(wěn) 定的。它們還沒有應(yīng)用于醫(yī)學(xué)用途中。期望可以提供 一 種能夠克服已知抗微生物包括抗菌材料缺點(diǎn)的用 于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，即所述材料具有歷時(shí)幾天的 釋放曲線、其效力超過了慣用的銀(I)鹽、存在相對較少的反離子，其中 所述反離子能夠有效地稀釋一定量材料中所能提供的活性金屬物質(zhì)的數(shù)量、其在正常環(huán)境條件下是穩(wěn)定的；顆粒的尺寸在從原子簇到宏觀顆 粒的范圍內(nèi)，而不是金屬氧化物內(nèi)的單獨(dú)金屬原子或離子、用不復(fù)雜和 /或不昂貴的物質(zhì)就能夠很容易地穩(wěn)定化；能夠用于制備含有氮或硫基基 團(tuán)或可氧化物質(zhì)的材料的基材，所述材料例如聚氨基甲酸酯、與金屬氧 化物相容。還期望能夠提供包含上述材料的組合物和裝置，用于提供上述材 料、組合物和裝置的方法，以及使用上述材料、組合物或裝置治療或預(yù) 防微生物包括細(xì)菌感染的方法。根據(jù)本發(fā)明的第 一 方面，提供了 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì) 菌感染的材料，其包含金屬物質(zhì)和聚合物，其中所述聚合物使所述金屬 物質(zhì)得到穩(wěn)定化。所述金屬物質(zhì)可以是銀、銅、鋅、錳、金、鐵、鎳、鈷、鎘、4巴和 /或鈿物質(zhì)。所述金屬物質(zhì)可以是金屬離子、金屬鹽、金屬簇、金屬顆粒、金屬 納米顆粒和/或金屬晶體。所述金屬物質(zhì)可以是金屬氧化物。所述金屬物質(zhì)可以是銀物質(zhì)。所述金屬物質(zhì)可以是銀正離子。所述 金屬物質(zhì)可以是硝酸銀、高氯酸銀、醋酸銀、四氟硼酸銀、三氟甲磺酸 銀、氟化銀、氧化銀和/或氬氧化銀。氧化銀可以是氧化銀(I)、氧化銀(i,ni)、氧化銀(n,in)和/或氧化銀(ni)。所述金屬物質(zhì)可以是金物質(zhì)。所述金物質(zhì)可以是硝酸金、高氯酸金、 醋酸金、四氟硼酸金三氟甲磺酸金、氟化金、氧化金和/或氫氧化金。所述聚合物可以是共聚物。所述聚合物可以是聚陰離子。所述聚陰離子可以是有機(jī)的。所述有 機(jī)聚陰離子可以是有機(jī)多酸和/或其衍生物。所述聚合物可以是金屬物質(zhì)與有機(jī)多酸和/或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物 或混合物。所述有機(jī)多酸和/或其衍生物可以是共聚物。所述有機(jī)聚多酸可以是聚羧酸酯。所述聚羧酸酯可以是聚合的聚(羧_ 所述聚羧酸酯可以是聚合的聚(羧酸酯)。所述聚合的聚(羧酸酯)可以 是聚(丙烯酸酯)。所述聚合的聚(羧酸酯)可以是聚(甲基丙烯酸酯)。 所述聚陰離子可以是無機(jī)的。所述聚合物可以是金屬物質(zhì)與無機(jī)聚陰離子和/或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。所述無機(jī)聚陰離子和/或其衍生物可以是共聚物。 所述無機(jī)聚陰離子可以是聚磷酸鹽。所述無機(jī)聚陰離子可以是聚合的硫酸鹽。所述聚合的硫酸鹽可以是 聚(乙烯基硫酸鹽)。所述聚合物可以是飽和的聚烯烴。所述飽和的聚烯烴可以是聚乙 烯。所述飽和的聚烯烴可以是聚丙烯。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，其特征在于其包含至少 一種IA或IB族金屬的氧化物和一種有機(jī)多酸和/或其衍生物。當(dāng)用在本文中時(shí)，術(shù)語"有機(jī)多酸"的意思是指具有多個(gè)酸基團(tuán)的 有機(jī)物質(zhì)，"其衍生物"的意思是指衍生化的上述基團(tuán)，例如通過酯化 或者成為酸式鹽。本發(fā)明第 一方面和第二方面的材料克服了已知抗微生物包括抗菌 材料的缺點(diǎn)。例如，它們具有歷時(shí)幾天的釋放曲線。所述材料顯示出各 種各樣的相關(guān)活性物質(zhì)的釋放曲線和傳輸速度，例如在水介質(zhì)中。能夠?qū)λ霾牧系慕M合和組分進(jìn)行調(diào)整以產(chǎn)生特定的所期望的釋 方文速度，例如在水介質(zhì)中。氧化物離子或有機(jī)多酸衍生物的存在使得對 一 定量材料中所能提 供的銀的數(shù)量的有效稀釋相對來說變得很'J 、。與單獨(dú)的相應(yīng)金屬氧化物相比，本發(fā)明第一方面和第二方面的金屬氧化物-有機(jī)多酸衍生物材料顯示出提高的穩(wěn)定性。包含它們的制品能夠 在環(huán)境溫度和常用無菌包裝中的壓力下儲(chǔ)存很長一段時(shí)間(最長達(dá)幾年)。顆粒的尺寸在從原子簇到宏觀顆粒的范圍內(nèi)，而不是金屬氧化物內(nèi) 的單獨(dú)的金屬原子或離子，其用不復(fù)雜和/或不昂貴的物質(zhì)就能夠容易地 穩(wěn)定化。在金屬氧化物顆粒表面上能夠有效地形成多酸衍生物絡(luò)合物涂層。材料內(nèi)的金屬氧化物通常是顆粒的形式，所述顆粒的尺寸在從原子簇、納米簇、膠體、膠束、納米顆粒和微粒，到例如宏觀顆粒的范圍內(nèi)，其結(jié)構(gòu)次序水平在從沒有任何長度范圍次序或較低水平周期性的原子排列到例如單或多晶體的范圍內(nèi)，所述單或多晶體包括納米晶體和微 曰 曰曰》材料中金屬原子的原子百分率適當(dāng)?shù)卦?-100%的范圍內(nèi)。合適的金屬氧化物的例子包括銀物質(zhì)，例如氧化銀(I)和氧化銀 (i,ni);銅物質(zhì)，包括氧化銅(m);金物質(zhì)，包括氧化金(m);和鋅物質(zhì)， 包括氧化鋅(iv)。優(yōu)選地，金屬氧化物是氧化銀(i)、氧化銀(i,m)、氧化 銀(n,in)、氧化銀(ni)或任何結(jié)合了氧組分的氧化銀結(jié)構(gòu)，其中所述氧化更優(yōu)選地，所述金屬氧化物是氧化銀(i,iii),或者稱為氧化銀(ii)。還更 優(yōu)選地，所述金屬氧化物是氧化銀(i)。合適的有機(jī)多酸及其衍生物包括聚合的聚(羧酸)和聚合的聚(羧酸 酯)。優(yōu)選地，所述物質(zhì)是聚(丙烯酸酯)和/或聚(曱基丙烯酸酯)。聚(丙烯酸酯)和/或聚(曱基丙烯酸s旨)物質(zhì)的例子是由下類單體所獲其中Ri是甲基或氫，并且R2是直鏈或支鏈脂肪族烴基，例如Cw烷基，如甲基,Cs8環(huán)烷基，如環(huán)己基；芳脂肪族(araliphatic )烴基，包括雜芳脂肪族(heteroaraliphatic )烴基，其中芳基任選地被取代，例如苯基直鏈和支鏈C,-6烷基，如苯乙基，其中所述苯基任選地被取代；或任選取代的芳香族烴基，包括雜芳烴基，例如苯基、其中笨基任選 地一皮取代。R2優(yōu)選地是直鏈或支鏈脂肪族片段。優(yōu)選地，所述多酸或其衍生物是以能夠賦予其粘合特性的單體為基 礎(chǔ)的共聚物，這使得其能夠迅速地附著到金屬氧化物顆粒上，其通常分 散在包含有粘性物質(zhì)的液相中。最優(yōu)選地，所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯單體選自丙烯酸、丙烯 酸-2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯、曱基丙烯酸2-羥乙基酯和甲基丙烯酸正 丁酯。上述單體通常作為乳化液或溶液使用，從而產(chǎn)生處于分散液、乳 化液或溶液中的粘性共聚物?？梢酝ㄟ^不破壞金屬氧化物穩(wěn)定性的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 方法將金屬氧化物與酸或其衍生物結(jié)合在一起。對金屬氧化物和多酸或其衍生物進(jìn)行的機(jī)械混合和攪拌會(huì)影響二 者的緊密結(jié)合，優(yōu)選作為金屬氧化物物質(zhì)與多酸或其衍生物在分散液、 乳4匕液或溶液中的漿液。當(dāng)酸或其衍生物是粘性的時(shí)，金屬氧化物通過混合和攪拌金屬氧化 物物質(zhì)在多酸或其衍生物粘性制劑中的漿液就能夠便利地與酸或其衍 生物結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì) 菌細(xì)菌感染的材料，其特征在于其包含至少一種IA或IB族金屬的氧化 物和聚磷酸鹽和/或所述金屬氧化物與所述鹽的反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明第 一 和第三方面的材料克服了已知抗微生物包括抗菌材料 的缺陷。例如，它們具有歷時(shí)幾天的釋放曲線。所述材料顯示出各種各 樣的相關(guān)活性物質(zhì)的釋放曲線和傳輸速度，例如在水介質(zhì)中。能夠?qū)λ?述材料的組合和組分進(jìn)行調(diào)整以產(chǎn)生特定的所期望的釋放速度，例如在 水介質(zhì)中。氧化物離子或聚磷酸鹽的存在使得對一定量材料中所能提供的銀 的數(shù)量的有效稀釋相對來說變得很'J、。與那些單獨(dú)的相應(yīng)金屬氧化物相比，本發(fā)明第一或第三方面的金屬 氧化物-聚磷酸鹽材料顯示出提高的穩(wěn)定性。包含它們的制品能夠在環(huán)境 溫度和常用無菌包裝內(nèi)的壓力下儲(chǔ)存很長的 一段時(shí)間(最長達(dá)幾年)。顆粒的尺寸在從原子簇到宏觀顆粒的范圍內(nèi)，而不是金屬氧化物內(nèi) 的單獨(dú)的金屬原子或離子，其用不復(fù)雜和/或不昂貴的物質(zhì)就能夠很容易 地穩(wěn)定化。用不復(fù)雜和/或不昂貴的物質(zhì)就能夠在金屬氧化物顆粒表面上有效 地形成聚陰離子絡(luò)合物涂層。材料內(nèi)的金屬氧化物通常是顆粒的形式，所述顆粒的尺寸在從原子 簇、納米簇、膠體、膠束、納米顆粒和微粒，到例如宏觀顆粒的范圍內(nèi)， 其結(jié)構(gòu)次序水平在從沒有任何長度范圍次序或較低水平周期性的原子 排列到例如單或多晶體的范圍內(nèi)，所述單或多晶體包括納米晶體和微曰曰曰。材料中金屬原子的原子百分率適當(dāng)?shù)卦? -100%的范圍內(nèi)。合適的金屬氧化物的例子包括銀物質(zhì)，例如氧化銀(I)和氧化銀 (i,m);銅物質(zhì)，包括氧化銅(m);金物質(zhì)，包括氧化金(m);和鋅物質(zhì)，包括氧化鋅(IV)。聚磷酸鹽包含有超過一種的磷酸鹽單體片段，其能夠以直鏈和支鏈 聚合物鏈以及環(huán)狀結(jié)構(gòu)的形式存在，并且能夠提供幾何構(gòu)型靈活的氧離子2-D和3-D排列'人而能夠容納在金屬氧化物顆粒的表面結(jié)構(gòu)中。對于原子簇，相信(而不是對本發(fā)明任何方式的限制)金屬氧化物 顆粒的精確原子幾何構(gòu)型決定了用于穩(wěn)定化的聚磷酸鹽的最佳尺寸和 幾何構(gòu)型。本發(fā)明第一或第三方面優(yōu)選的銀氧化物-聚磷酸鹽材料，所述材料與 那些單獨(dú)的相應(yīng)金屬氧化物相比具有提高的穩(wěn)定性和良好的抗微生物 包括抗菌效力，包括那些其中絡(luò)合的聚磷酸鹽含有兩種以上磷酸鹽單元 的銀氧化物-聚磷酸鹽材料。金屬氧化物與聚磷酸鹽的結(jié)合能夠通過技術(shù)人員已知的任何手段 來實(shí)現(xiàn)。最便利地是，使金屬氧化物顆粒存在于水介質(zhì)中以與溶液中的聚磷酸鹽絡(luò)合。例如，可以將聚磷酸鈉溶液加入到氧化銀(i,in)或氧化銀 OO的粉末中并且通過研磨使混合物勻化。或者，可以在聚氧離子的存在下就地形成金屬氧化物顆粒以產(chǎn)生相應(yīng)的金屬氧化物-聚磷酸鹽絡(luò)合物。在方法的這一實(shí)施方式中，聚磷酸鹽 的幾何構(gòu)型從某種程度上決定了如此形成的金屬氧化物顆粒的結(jié)構(gòu)(并 由此決定了其反應(yīng)能力)。這是模板合成的一個(gè)例子。本發(fā)明還涉及聚磷酸鹽用于使金屬陽離子例如銀陽離子穩(wěn)定化的用途。實(shí)驗(yàn)研究也表明水溶性的聚磷酸鹽能夠使金屬陽離子，例如銀陽離 子穩(wěn)定化。這些陽離子可以是陽離子-陰離子絡(luò)合物的一部分，或者也可 以在溶液例如水溶液中游離于陰離子之外。用于穩(wěn)定化的聚磷酸鹽是如下類型的直線或枝狀水溶性或水半溶性聚合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中'n'是大于或等于1的整數(shù)。優(yōu)選'n，是大于或等于2的整數(shù)。 更優(yōu)選'n，是大于或等于9的整數(shù)。對陽離子'X'沒有限制，但是優(yōu)選是鈉。因此合適的聚磷酸鹽包括二磷酸鹽、三磷酸鹽、四磷酸鹽、五磷 酸鹽、六磷酸鹽和偏磷酸鹽；例如，六偏磷酸鈉、三聚磷酸五鈉、焦磷 酸四鈉。優(yōu)選地，聚磷酸鹽是六偏磷酸鈉。'銀陽離子，的意思是指與銀原子相比缺電子的銀物質(zhì)。最常見的 銀陽離子是Ag(l+)，但是在本發(fā)明的范圍內(nèi)其包括任何銀陽離子，例 如，Ag(l+)、 Ag(2+)和Ag(3+)。優(yōu)選地，銀陽離子是Ag(l+)或Ag(3+)。這些銀陽離子可以是與陰離子的離子絡(luò)合物的一部分，或者也可以 是基本上不含陰離子的，例如在溶液中。能夠與銀陽離子形成離子絡(luò)合 物的常見的陰離子包括，但不限于醋酸根、乙酰丙酮根、砷酸根、苯 曱酸根、溴酸根、溴離子、碳酸根、氯酸根、氯離子、鉻酸根、檸檬酸 根、氰酸根、環(huán)己丁酸根、二乙基二硫代氨基曱酸根、氟離子、七氟丁 酸根、六氟銻酸根、六氟砷酸根、六氟磷酸根、碘酸根、碘離子、乳酸 根、偏釩酸根、曱磺酸根、鉬酸根、硝酸根、亞硝酸根、氧離子、五氟 丙酸根、高氯酸根、高錳酸根、高錸酸根、磷酸根、酞菁、勵(lì)離子、磺胺嘧啶、硫酸根、硫離子、亞硫酸根、碲離子、四氟硼酸根、四鎢酸根、 硫氰酸根、甲苯磺酸根、三氟醋酸根和三氟曱磺酸根。優(yōu)選地，所述陰離子是生物學(xué)上可接受的，例如硝酸根、醋酸根 或-黃胺嘧，定。由于多磷酸鹽在溶液中的穩(wěn)定化作用，使得溶劑化的銀陽離子可以 由銀陽離子-陰離子絡(luò)合物來提供，所述絡(luò)合物例如是簡單的鹽如硝酸銀 (1)、磺胺嘧咬銀、磷酸銀或氧化銀。為了藥物應(yīng)用，溶液優(yōu)選是水溶液， 或者是部分含水的。通過水溶性多磷酸鹽可以將銀陽離子穩(wěn)定化為離子絡(luò)合物的 一 部 分或者穩(wěn)定化為基本上游離在溶液中的陽離子。銀陽離子的組合，所述銀陽離子包括離子絡(luò)合物中的銀陽離子，能筒單地，可以將銀陽離子或離子銀絡(luò)合物浸入用于穩(wěn)定化的磷酸鹽溶液 中， 一直浸泡或浸泡有限的一段時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì) 菌感染的組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明第一、第二或第三方面的材料。優(yōu)選地，將聚合物用作金屬物質(zhì)和組合物其余組分之間的隔離物。 優(yōu)選地，金屬物質(zhì)與聚合物的反應(yīng)性比與組合物中其余組分的小。優(yōu)選 地，與組合物的其余組分相比聚合物較不易于被金屬物質(zhì)氧化。在本發(fā)明的第一和第二方面中，合適的組合物包括單獨(dú)用于局部或 體內(nèi)給藥的液體、凝膠和乳膏或者作為局部用繃帶的組成部分，所述組 合物含有例如在液相中的分散液中的相關(guān)金屬氧化物顆粒。當(dāng)有機(jī)多酸 或其衍生物是液相中的分散液、乳化液或溶液中的粘合劑時(shí)，金屬氧化合適的組合物還包括表面-無菌的組合物，特別是用于植入性裝置 的，所述植入性裝置包括長期的植入物，例如人造關(guān)節(jié)、固定裝置、縫 合線、銷或螺釘、導(dǎo)管、支架和引流管等。金屬氧化物能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的不會(huì)破壞金屬氧化物 穩(wěn)定性的任何方法而與酸或其衍生物結(jié)合為上述組合物。金屬氧化物、多酸或其衍生物與任何慣用賦形劑或載體的緊密結(jié)合 會(huì)受到機(jī)械混合和攪拌的影響，其優(yōu)選作為金屬氧化物物質(zhì)與多酸或其 衍生物在賦形劑或載體中的分散液、乳液或溶液中的漿液。12在本發(fā)明的第一和第三方面，合適的組合物包括單獨(dú)用于局部或體 內(nèi)給藥的液體、凝膠和乳膏或者作為局部用繃帶的組成部分，所述組合 物含有例如在液相中的分散液中的相關(guān)金屬氧化物-聚磷酸鹽絡(luò)合物，例 如水凝膠和干凝膠，如纖維素水凝膠，如交聯(lián)的羧曱基纖維素水凝膠， 以用于處理傷口，包括外科、急性和慢性傷口以及燒傷，并且還包括表 面-無菌的組合物，特別是用于植入性裝置的，所述植入性裝置包括長期 的植入物，例如人造關(guān)節(jié)、固定裝置、縫合線、銷或螺釘、導(dǎo)管、支架 和引流管等。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種包含根據(jù)本發(fā)明第一、第二或 第三方面的材料的裝置。根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了 一種包含根據(jù)本發(fā)明第四方面的組 合物的裝置。優(yōu)選地，將聚合物用作金屬物質(zhì)與裝置之間的隔離物。優(yōu)選地，金 屬物質(zhì)與聚合物的反應(yīng)性比與裝置的小。優(yōu)選地，與所述裝置相比聚合 物較不易于被金屬物質(zhì)氧化。合適的裝置包括繃帶，包括用于處理傷口的局部用繃帶，所述傷口包括外科、急性和慢性傷口以及燒傷；植入物包括長期的植入物，例如 人造關(guān)節(jié)、固定裝置、縫合線、銷或螺釘、導(dǎo)管、支架和引流管等；用 于組織修復(fù)的人造器官和支架；以及醫(yī)用設(shè)備，這樣的裝置包括，例如， 手術(shù)臺(tái)。多酸或其衍生物的作用可能特別與醫(yī)療裝置相關(guān)，所述醫(yī)療裝置可 能通常含有與金屬氧化物不相容的基材，例如那些含有氮或硫基基團(tuán)的 材料或者任何可氧化的基材，例如由聚氨基甲酸酯構(gòu)成的不相容的基 材，如那些材料的泡沫、纖維或薄膜。如上所述，多酸或其衍生物可以 有效地用于制備這樣的與金屬氧化物物質(zhì)相容的基材。通常本發(fā)明第一、第二或第三方面的材料或本發(fā)明第四方面的組合 物是作為醫(yī)療設(shè)備或其部件表面上的涂層存在的。合適的生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其包括浸漬、液體或粉 末涂覆以及通過粘合劑或粉末涂覆或鼓風(fēng)吹送的粘著。如果多酸或其衍生物是粘性的則很方便，正如其可做到的，然后用 所述多酸或其衍生物將金屬氧化物物質(zhì)附著在基材上，同時(shí)通過多酸或 其衍生物來保持金屬氧化物與基材在空間上是分開的。金屬氧化物可以處在多酸或其衍生物粘合劑或其制劑中的分散液 中以形成本發(fā)明第四方面的組合物，所述組合物可應(yīng)用于本發(fā)明第六方 面的裝置中?；蛘?，可以將多酸或其衍生物，或者其粘性制劑施加到所述裝置上， 接著再施加金屬氧化物。有利的是，這樣的用來將金屬氧化物物質(zhì)附著在醫(yī)療裝置或其部件 表面的基材上的粘性涂層在相容的基材上是堅(jiān)固、均勻且有彈性的。如此制造出的制品能夠在環(huán)境溫度和慣用無菌包裝中的壓力下儲(chǔ)存很長 的一段時(shí)間，最長達(dá)幾年。根據(jù)本發(fā)明的第七方面，提供了 一種治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感 染的方法，其包括使用根據(jù)本發(fā)明第一、第二或第三方面的材料、根據(jù) 本發(fā)明第四方面的組合物或者根據(jù)本發(fā)明第五或第六方面的裝置。上述的治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法是有效的，特別是對 于處理傷口來說，所述傷口包括外科、急性和慢性傷口以及燒傷。現(xiàn)在以舉例的方式參照附圖進(jìn)行說明，其中

圖1顯示了與裝置相結(jié)合的根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式的材料；和 圖2顯示了與組合物/裝置相結(jié)合的根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式的 材料。如圖l所示，通過包含聚合物(2)的層將包含金屬物質(zhì)(1)的層 與基材(3)隔開。聚合物(2)起金屬物質(zhì)(1 )與基材(3)之間的隔 離物的作用?；?3)例如可以是醫(yī)療裝置。如圖2所示，通過聚合物(2)將金屬物質(zhì)(1)與介質(zhì)(4)隔開。 象在圖1中一樣，聚合物(2)起金屬物質(zhì)(1 )和介質(zhì)(4)之間的隔 離物的作用。介質(zhì)(4)可以是組合物或醫(yī)療裝置。在圖1和圖2兩者中，原理是相同的。所述原理為，聚合物(2) 起金屬物質(zhì)(1 )與基材(3)或介質(zhì)(4)之間的隔離物的作用，并因 此使金屬物質(zhì)(l)得到穩(wěn)定化。導(dǎo)致離子形式的金屬物質(zhì)不穩(wěn)定的基 材(3) /介質(zhì)(4)是那些易于氧化的基材/介質(zhì)(即電子給體)。這樣的 基材包括包含電子-給體部分的材料，所述電子-給體部分例如硫原子、 氮原子(包括聚氨基曱酸酯)、芳香族物質(zhì)、不飽和物質(zhì)和糖(包括多 糖)。通過在金屬物質(zhì)(1 )與基材(3)或介質(zhì)(4)之間提供一個(gè)屏障， 根據(jù)本發(fā)明的組合物或裝置預(yù)防了金屬物質(zhì)(1)中的不穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的材料和組合物提供了有效的屏障并因此使金屬物質(zhì) 穩(wěn)定化。優(yōu)選地，金屬物質(zhì)(1)與聚合物(2)的反應(yīng)性比與基材(3)或介質(zhì)(4)的小。優(yōu)選地，與基材(3)或介質(zhì)(4)比相比聚合物(2) 較不易被金屬物質(zhì)(1 )氧化。通過以下與本發(fā)明第一和第二方面相關(guān)的實(shí)施例來進(jìn)一步il明本 發(fā)明。實(shí)施例1粘合劑中的氧化銀(i,m)-分散液將500 mg氧化銀(I,m) ( Aldrich Chemical公司)在6 ml蒸餾水中 攪拌成漿，接著將其強(qiáng)力地混入50 g K5T粘性乳化液(Smith & Nephew Medical有限公司)中，從而獲得l%w/w的組合物。將灰色的乳化液 通過0.016 mm孔徑的涂膠板涂布在醋酸酯膜上并使其在環(huán)境溫度和壓 力下干燥。沒有使用特殊的照明預(yù)防措施。所獲得的粘性膜是灰色透明的，并且具有完全包封在粘合劑內(nèi)部的 氧化銀(I,III)顆粒。實(shí)施例2粘合劑中的氧化銀(I)-分散液將500 mg氧化銀(I) ( Aldrich Chemical公司)在6 ml蒸餾水中攪 拌成漿，接著將其強(qiáng)力地混入50 g K5T粘性乳化液(Smith & Nephew Medical有限公司)中，從而獲得l%w/w的組合物。將灰色的乳化液 通過0.016 mm孔徑的涂膠板涂布在醋酸酯膜上并使其在環(huán)境溫度和壓 力下干燥。沒有使用特殊的照明預(yù)防措施。所獲得的粘性膜是棕色透明的，并且具有完全包封在粘合劑內(nèi)部的 氧化銀(I)顆粒。實(shí)施例3將實(shí)施例1和實(shí)施例2中制備的氧化銀(I,III)和氧化銀(I)粘性膜用液 壓機(jī)和沖裁模進(jìn)行切割。對粘性膜的切割斷面進(jìn)行24小時(shí)的觀察。在切割后的2小時(shí)內(nèi)，實(shí)施例2中制備的椋色膜沿切割邊發(fā)生了嚴(yán) 重的變色，并且強(qiáng)烈的棕色變色延伸入粘性膜內(nèi)幾個(gè)毫米。實(shí)施例1中制備的灰色膜沒有受到切割的影響。實(shí)施例4刷涂在A8粘合劑上的氧化銀(I)除掉Opsite膜(Smith & Nephew Medical有限公司)的背襯，露出 粘性接觸合層。將少量的氧化銀(I)粉末(Aldrich Chemical公司)，200 mg，置于中心處并使用標(biāo)準(zhǔn)鬃毛涂料刷(ANZA woodstain and varnish brush, 1.5"圓刷，40 mm )將其刷涂在所述膜上直至獲得均勻的涂層。 從表面沖刷掉過量的氧化銀(I)。實(shí)施例5刷涂在A8粘合劑上的氧化銀(I,III)除掉Opsite膜(Smith & Nephew Medical有限公司)的背襯，露出 粘性接觸層。將少量的氧化銀(I，III)粉末(Aldrich Chemical公司)，200 mg，置于中心處并用標(biāo)準(zhǔn)鬃毛涂料刷(ANZA woodstain and varnish brush, 1.5"圓刷，40 mm)將其刷涂在所述膜上直至獲得均勻的涂層。從表面沖刷掉過量的氧化銀(i,ni)。 實(shí)施例6刷涂在A8和K5粘合劑上的氧化銀(I,III)露出雙面涂覆的傷口接觸層(Smith & Nephew Medical有限公司) 的A8粘合劑側(cè)面，將其反面即K5-涂覆的一面粘附在隔離紙上。將少 量的氧化銀(I,III)粉末(Aldrich Chemical公司)，200 mg,置于粘性膜的 中央并用標(biāo)準(zhǔn)鬃毛涂料刷(ANZA woodstain and varnish brush, 1.5'，圓刷， 40mm)刷涂在粘性膜上直至獲得均勻的涂層。從表面上沖刷掉過量的 氧化銀(I,III)。從隔離襯紙上取下傷口接觸層網(wǎng)布并轉(zhuǎn)移，涂布過的一面 向下，置于襯紙上。然后如上所述地用氧化銀(I,III)涂覆K5粘合劑表面，從而得到氧化銀(i,m)涂敷的網(wǎng)布。實(shí)施例7刷涂在傷口接觸層網(wǎng)布上并轉(zhuǎn)移到Allevyn泡沫上的氧化銀(I,III)露出雙面涂覆的傷口接觸層(Smith & Nephew Medical有限公司)的A8粘合劑側(cè)面，將其反面即K5-涂覆的一面粘附在隔離紙上。將少 量的氧化銀(i,iii)粉末(Aldrich Chemical公司)，200 mg,置于粘性膜的 中央并用標(biāo)準(zhǔn)鬃毛涂料刷(ANZA woodstain and varnish brush, 1.5"圓刷, 40mm)刷涂在粘性膜上直至獲得均勻的涂層。從表面上沖刷掉過量的 氧化銀(i,iii)。從隔離襯紙上取下傷口接觸層網(wǎng)布并轉(zhuǎn)移，粘合劑面向下， 涂覆面向上，置于6mm厚的Allevyn泡沫上。實(shí)施例8刷涂在傷口接觸層網(wǎng)布上并轉(zhuǎn)移到Allevyn泡沫上并覆蓋有傷口接觸層的氧化銀(i,m)露出雙面涂覆的傷口接觸層(Smith & Nephew Medical有限公司) 的A8粘合劑側(cè)面，將其反面即K5-涂敷覆的一面粘附在隔離紙上。將 少量的氧化銀(i,iii)粉末(Aldnch Chemical公司)，200 mg,置于粘性膜 的中央并用標(biāo)準(zhǔn)鬃毛涂料刷(ANZA woodstain and varnish brush, 1.5" 圓刷，40 mm)刷涂在粘性膜上直至獲得均勻的涂層。從表面上沖刷掉 過量的氧化銀(i,iii)。從隔離襯紙上取下傷口接觸層網(wǎng)布并轉(zhuǎn)移，粘合劑 面向下，涂覆面向上，置于6mm厚的Allevyn泡沫上。將所產(chǎn)生的復(fù)合材料過量地施加在帶有一層雙面粘性傷口接觸層的氧化銀(i,ni)涂覆面 上，從而產(chǎn)生了粘性泡沫裝置。實(shí)施例9刷涂在as粘合劑上并覆蓋有傷口接觸層的氧化銀(i,m)除去Opsite膜(Smith & Nephew Medical有限公司)的背襯，露出 粘性接觸層。將少量的氧化銀(i,iii)粉末(Aldrich Chemical公司)，200 mg,置于 膜中央并用標(biāo)準(zhǔn)鬃毛涂料刷(ANZA woodstain and varnish brush, 1.5" 圓刷，40 mm)刷涂在膜上直至獲得均勻的涂層。從表面上沖刷掉過量 的氧化銀(i,iii)。將所產(chǎn)生的復(fù)合材料過量地施加在帶有一層雙面粘性傷 口接觸層的氧化銀(i,iii)涂覆面上，從而產(chǎn)生了粘膜裝置。實(shí)施例10通過液壓機(jī)將實(shí)施例l、3、5-9中產(chǎn)生的裝置形式切割成直徑為1cm的圓形和5 x 5cm的正方形裝置形式。所有的裝置形式均不會(huì)由于長時(shí) 間經(jīng)受環(huán)境溫度和壓力超過幾個(gè)星期而變色。相比較而言，沒有粘合劑 隔離層而直接將氧化銀暴露于聚氨基曱酸酯基材的對照樣品在24小時(shí) 內(nèi)就會(huì)變色并伴有抗微生物效力的損失。以下與本發(fā)明第一和第三方面相關(guān)的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明了本 發(fā)明。實(shí)施例11氧化銀(I)和聚磷酸鈉的組合物以及其在交聯(lián)羧曱基纖維素水凝膠中的 分散液制備0.14 g聚磷酸鈉(Aldrich Chemical公司)在2 ml蒸餾水中的 溶液。在大理石研缽內(nèi)向該溶液中加入0.14 g氧化銀(I)粉末(Aldrich Chemical公司)并通過研杵研磨使混合物勻化。將氧化銀(I)-聚磷酸鹽材料加入到14.00 g IntraSite凝膠(Smith & Nephew Medical有限公司)中并進(jìn)行機(jī)械混合。實(shí)施例12的分散液制備0.14 g聚磷酸鈉(Aldrich Chemical公司)在2 ml蒸餾水中的 溶液。在大理石研缽內(nèi)向該溶液中加入0.14 g氧化銀(I,III)粉末(Aldrich Chemical公司)并通過研扦研磨使混合物勻化。將氧化銀(I,III)-聚磷酸 鹽材料加入到14.00 g IntraSite凝膠(Smith & Nephew Medical有限公司)中并進(jìn)行機(jī)械混合。*或稱為氧化銀(11)。實(shí)施例13氧化金(m)和聚磷酸鈉的組合物以及其在交聯(lián)羧曱基纖維素水凝膠中的 分散液制備0.14 g聚磷酸鈉(Aldrich Chemical公司)在2 ml蒸餾水中的 溶液。在大理石研缽內(nèi)向該溶液中加入0.14 g氧化金(III)粉末(AldrichChemical公司)并通過研杵研磨使混合物勻化。將氧化金(III)-聚磷酸鹽 材料加入到14.00glntraSite凝膠(Smith & Nephew Medical有限公司)中并進(jìn)行機(jī)械混合。實(shí)施例14氧化金(m)制劑在含有六偏磷酸鈉的含水多糖凝膠中的穩(wěn)定化將氧化金(III) ( lg)懸浮在10 ml含有六偏磷酸鈉(lg)的水溶液 中。將懸浮液強(qiáng)力地混入100 g Intrasite凝膠(Smith & Nephew Medical有限公司)中。將所得混合物儲(chǔ)存在20。C無光條件下。對照樣品是通過 不加六偏磷酸鈉制備的。將該對照樣品儲(chǔ)存在相同的條件下。6個(gè)月后， 檢查每個(gè)樣品。含有六偏磷酸鈉的樣品在外觀和粘度上都沒有變化，而 不含六偏磷酸鈉的樣品顏色發(fā)生了變化并且粘度也明顯的降低了 ，這表 明其發(fā)生了明顯的老化。實(shí)施例15金屬氧化物和聚磷酸鈉的組合物與不含聚磷酸鹽穩(wěn)定劑的對照樣品之 間的穩(wěn)定性比較重復(fù)實(shí)施例11-13中的制備過程，只是不加聚磷酸鈉。制得后與金 屬氧化物配對觀察24小時(shí)。觀察到，缺少聚磷酸鈉時(shí)，金屬氧化物-水凝膠組合物在制備后的幾 個(gè)小時(shí)內(nèi)就變色了，這表明發(fā)生了分解。相反，那些含有聚磷酸鈉的制 品在24小時(shí)內(nèi)沒有變色。而且，這些制品在14天內(nèi)仍沒有變色。實(shí)施例16交聯(lián)羧甲基纖維素水凝膠中的金屬氧化物-聚磷酸鹽分散液的抗微生物 活性檢驗(yàn)實(shí)施例11-13中制備的組合物對兩種菌抹的抗微生物活性 收獲綠膿桿菌NCIMB 8626和金黃色葡萄球菌NCTC 10788。進(jìn)行 一連串的1:10的稀釋以提供1()S個(gè)細(xì)菌/ml的最終濃度。為了計(jì)數(shù)接種 物進(jìn)行進(jìn)一步的稀釋，使?jié)舛冉抵?0-s個(gè)細(xì)菌/ml，其中/ml的細(xì)菌數(shù)是 使用傾注平板法測定的。接著設(shè)置兩個(gè)大的試 -瞼平板并向大試驗(yàn)平板中均勻地加入14 0 m 1Mueller-Hinton瓊脂,然后將其干燥(15分鐘)。另外的140ml瓊脂用相 應(yīng)的試驗(yàn)有機(jī)體進(jìn)行接種并將其澆注在前述的瓊脂層上。瓊脂 一凝固 (15分鐘)就移走蓋子并將平板在37。C干燥30分鐘。用活檢穿孔器從 平》反上除去幾個(gè)8 mm的栓狀物。平行試驗(yàn)三次，將實(shí)施例11-13中制備的組合物和實(shí)施例15中制備 的對照樣品用3ml容積的注射器轉(zhuǎn)移到盛杯(holding cup)中，所述盛 杯具有插入到瓊脂接觸表面的直徑為6mm的孔。然后將平板密封并在 37。C下培養(yǎng)24小時(shí)。用游標(biāo)卡尺測量澄清的細(xì)菌區(qū)域的尺寸，取三次 平行試驗(yàn)的平均值。實(shí)施例17配制在具有六偏磷酸鈉的含水多糖凝膠中的銀離子的穩(wěn)定性將硝酸銀(lg)溶解在10ml含有六偏磷酸鈉(lg)的水溶液中。 將所獲得的不透明懸浮液強(qiáng)力地混入100g Intmsite凝膠(Smith & Nephew Medical有限公司)中。將所得混合物儲(chǔ)存在20。C無光條件下。 對照樣品是通過不加六偏磷酸鈉制備的。將該對照樣品儲(chǔ)存在相同的條 件下。24小時(shí)后，檢查每個(gè)樣品。含有六偏磷酸鈉的樣品在外觀和粘度 上都沒有變化，而不含六偏磷酸鈉的樣品顏色變?yōu)榘岛稚⑶艺扯纫裁?顯地增大，這表明其發(fā)生了明顯的老化。
權(quán)利要求
1、用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，其包含金屬物質(zhì)和聚合物，其中所述聚合物使所述金屬物質(zhì)得到穩(wěn)定化。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的材料，其中所述金屬物質(zhì)選自銀、銅、 鋅、錳、金、鐵、鎳、鈷、鎘、鈀和鉑物質(zhì)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的材料，其中所述金屬物質(zhì)選自金屬 離子、金屬鹽、金屬簇、金屬顆粒、金屬納米顆粒和金屬晶體。
4、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的材料，其中所述金屬物質(zhì)是金 屬氧化物。
5、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的材料，其中所述金屬物質(zhì)是銀 物質(zhì)。
6、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的材料，其中所述金屬物質(zhì)是銀 陽離子。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的材料，其中所述銀物質(zhì)選自硝酸銀、高 氯酸銀、醋酸銀、四氟硼酸銀、三氟曱磺酸銀、氟化銀、氯化銀、氧化 銀和氫氧化銀。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的材料，其中所述氧化銀選自氧化銀(I)、 氧化銀(i,m)、氧化銀(II，III)和氧化銀(III)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的材料，其中所述金屬物質(zhì) 是金物質(zhì)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的材料，其中所述金物質(zhì)選自硝酸金、高 氯酸金、醋酸金、四氟硼酸金、三氟甲磺酸金、氟化金、氯化金、氧化 金和氫氧化金。
11、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的材料，其中所述聚合物是共聚物。
12、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的材料，其中所述聚合物是聚陰 離子。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的材料，其中所述聚陰離子是有機(jī)的。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的材料，其中所述有機(jī)聚陰離子是有機(jī) 多酸和/或其衍生物。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14所述的材料，其中所述聚合物是金屬物質(zhì)與 有機(jī)多酸和/或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物或混合物。
16、 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的材料，其中所述有機(jī)多酸和/或其衍生物是共聚物。
17、 根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)所述的材料，其中所述有機(jī)多酸是聚羧酸酯。
18 、根據(jù)權(quán)利要求17所述的材料，其中所述聚羧酸酯是聚合的聚(羧酸)。
19、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的材料，其中所述聚羧酸酯是聚合的聚(羧酸酯)。
20、 根據(jù)權(quán)利要求19所述的材料，其中所述聚合的聚(羧酸酯)是聚 (丙烯酸酯)。
21、 根據(jù)權(quán)利要求19所述的材料，其中所述聚合的聚(羧酸酯)是聚 (曱基丙烯酸酯)。
22、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的材料，其中所述聚陰離子是無機(jī)的。
23、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的材料，其中所述聚合物是金屬物質(zhì)與 無機(jī)聚陰離子和/或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
24、 根據(jù)權(quán)利要求22所述的材料，其中所述無機(jī)聚陰離子和/或其 衍生物是共聚物。
25、 根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)所述的材料，其中所述無機(jī)聚 陰離子是聚磷酸鹽。
26、 根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)所述的材料，其中所述無機(jī)聚 陰離子是聚合的硫酸鹽。
27、 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的材料，其中所述聚合物 是飽和的聚烯烴。
28、 根據(jù)權(quán)利要求27所述的材料，其中所述飽和的聚烯烴是聚乙烯。
29、 根據(jù)權(quán)利要求27所述的材料，其中所述飽和的聚烯烴是聚丙烯。
30、 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的組合物，其包含根 據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的材料。
31、 根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中聚合物起金屬物質(zhì)與組 合物其余組分之間的隔離物的作用。
32、 根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中金屬物質(zhì)與聚合物的反應(yīng)性比其與組合物其余組分的反應(yīng)性低。
33、 根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的組合物，其中與組合物的其余組 分相比聚合物較不易于被金屬物質(zhì)氧化。
34、 一種裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的材料。
35、 根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中聚合物起金屬物質(zhì)與裝置 之間的隔離物的作用。
36、 根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的裝置，其中金屬物質(zhì)與聚合物的 反應(yīng)性比其與裝置的反應(yīng)性低。
37、 根據(jù)權(quán)利要求34至36任一項(xiàng)所述的裝置，其中與裝置相比聚 合物較不易于被金屬物質(zhì)氧化。
38、 一種裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)所述的組合物。
39、 一種用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法，其包括使用 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的材料、根據(jù)權(quán)利要求30至33中 任一項(xiàng)所述的組合物或者根據(jù)權(quán)利要求34至38中任一項(xiàng)所述的裝置。
40、 一種基本上如上文所描述的材料。
41、 一種基本上如上文所描述的組合物。
42、 一種基本上如上文所描述的醫(yī)療裝置。
43、 一種基本上如上文所描述的方法。
全文摘要
用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的材料，其包含金屬物質(zhì)和聚合物，其中聚合物使金屬物質(zhì)得到穩(wěn)定化。包含所述材料的組合物和裝置。用于治療或預(yù)防微生物包括細(xì)菌感染的方法，其包括使用上述材料、組合物或裝置。
文檔編號(hào)A61L31/08GK101252922SQ200680031328
公開日2008年8月27日 申請日期2006年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日
發(fā)明者B·格林納 申請人:史密夫及內(nèi)修公開有限公司