專(zhuān)利名稱(chēng)：：復(fù)合骨移植替代物水泥以及由其制得的制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種顆粒組合物、由所述顆粒組合物制得的骨移植替代物水泥、包含所述顆粒組合物的骨移植替代物試劑盒、制備和使用所述顆粒組合物的方法以及由所述骨移植替代物水泥制得的制品，其中所述顆粒組合物適用于與水溶液混合時(shí)形成骨移植替代物水泥。
背景技術(shù)：
：骨結(jié)構(gòu)缺損出現(xiàn)在諸如創(chuàng)傷、疾病和手術(shù)等多種情況中。骨缺損的有效修復(fù)在各種外科領(lǐng)域，包括頜面-顱面部、牙周病學(xué)和整形外科等領(lǐng)域均有需求。很多天然的和合成的材料和組合物已被用來(lái)刺激骨缺損部位的愈合。對(duì)于用以修復(fù)其他類(lèi)型組織的組合物，骨修復(fù)材料的生物學(xué)性質(zhì)和機(jī)械性質(zhì)對(duì)于決定在任何的特定應(yīng)用中該材料的有效性和適合性是非常重要的。骨是僅次于血液的最普遍的植入材料。自體松質(zhì)骨長(zhǎng)久以來(lái)一直被認(rèn)為是最有效的骨修復(fù)材料，因?yàn)樗瑫r(shí)具有骨誘導(dǎo)性和非免疫原性。然而，并不是在所有的情況中都可獲得足量的自體松質(zhì)骨，而且該方法存在供體部位發(fā)病和創(chuàng)傷的嚴(yán)重缺陷。同種異體移植骨的使用可以避免在患者中產(chǎn)生次級(jí)外科手術(shù)部位的問(wèn)題，但是有其自身的一些缺點(diǎn)。例如，同種異體移植骨通常具有低于自身移植骨的成骨能力、具有較高的再吸收速度、在骨缺損部位產(chǎn)生較少的血管重建，而且通常導(dǎo)致較嚴(yán)重的免疫原應(yīng)答。使用同種異體移植物時(shí)還面臨某些疾病傳播的的危險(xiǎn)。為了避免與自身移植骨和同種異體移植骨有關(guān)的問(wèn)題，已經(jīng)在能代替天然骨使用的合成骨替代物材料的領(lǐng)域中進(jìn)行了大量的研究。例如，已提出包含脫礦骨基質(zhì)(demineralizedbone)、磷酸鈣和硫酸鈣的各種組合物和材料。包含硫酸鈣的水泥作為骨移植替代物使用已經(jīng)有很久的歷史。現(xiàn)代外科級(jí)硫酸鈣水泥提供較高的初始強(qiáng)度和良好的操作性質(zhì)，而且在許多應(yīng)用中一向可以為骨所置換。然而，硫酸鈣水泥的特征在于相對(duì)迅速地被身體再吸收，這在某些應(yīng)用中可能是不適用的。羥基磷灰石是骨移植材料中使用最為普遍的磷酸鈣之一。它的結(jié)構(gòu)與骨的礦相類(lèi)似，而且它還顯示出優(yōu)異的生物相容性。然而，羥基磷灰石具有極慢的再吸收速度，這在某些應(yīng)用中可能是不適合的。本領(lǐng)域也曾使用其他的磷酸鈣材料，如P-磷酸三鈣，其顯示出快于羥基磷灰石的再吸收速度，但是具有較低的機(jī)械強(qiáng)度。也己經(jīng)嘗試了原位固化的某些磷酸鈣材料，如與水溶液混合時(shí)反應(yīng)生成羥基磷灰石的磷酸四鈣和磷酸二鈣無(wú)水物或者二水合物的混合物。目前可獲得的合成骨修復(fù)材料不具有可理想地用于所有的骨移植應(yīng)用的功能特征。如上所述，一些組合物顯示出不是過(guò)慢就是過(guò)快的再吸收速度。而且，許多骨移植水泥因?yàn)闊o(wú)法固化或者不能進(jìn)行注射，所以難以植入。其他的缺點(diǎn)是強(qiáng)度不夠以及難以添加生物活性物質(zhì)來(lái)控制釋放。由于這些原因，本領(lǐng)域仍然需要同時(shí)具有所需的再吸收速度、高機(jī)械強(qiáng)度、易處理性和骨誘導(dǎo)性的骨移植水泥組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種顆粒組合物以及由所述顆粒組合物制得的硬化骨移植替代物水泥，所述顆粒組合物適用于與水溶液混合時(shí)形成骨移植替代物水泥。本發(fā)明還涉及包含所述顆粒組合物的試劑盒以及制備和使用所述組合物的方法。本發(fā)明的顆粒組合物包含半水合硫酸鈣粉末和透鈣磷石形成性磷酸鈣混合物。一旦將所述顆粒組合物與水性混合溶液混合，就會(huì)形成包含透鈣磷石和二水合硫酸鈣的硬化雙相水泥。二水合硫酸鈣提供有良好的機(jī)械強(qiáng)度，并且由于它具有相對(duì)迅速的再吸收速度，因此在所得的水泥中可以迅速地被骨組織所置換，而透鈣磷石可用于減少水泥的總體再吸收速度(與只包含二水合硫酸鈣的水泥組合物相比)。本發(fā)明的骨替代物水泥的某些實(shí)施方式顯示出高機(jī)械強(qiáng)度，如高的抗壓強(qiáng)度和徑向抗張強(qiáng)度，在一段合理時(shí)間內(nèi)固化成硬化組合物，有利于在骨缺損部位形成高質(zhì)量的骨，而且顯示出可接受的操作特性。在一方面，本發(fā)明提供了包含半水合硫酸鈣粉末與透^磷石形成性磷酸鈣組合物的混合物的顆粒組合物，所述半水合硫酸鈣粉末具有雙峰顆粒分布和約5微米約20微米的中值粒徑。透鈣磷石形成性磷酸鈣混合物包含一水合磷酸一鈣粉末和P-磷酸三鈣粉末。所述(3-磷酸三鈣粉末具有小于約20微米的中值粒徑。以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述半水合硫酸鈣粉末以至少約50重量％，更優(yōu)選為至少約70重量％，最優(yōu)選為至少約75重量％的濃度存在。以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述透鈣磷石形成性磷酸鈣組合物通常以約3重量％約30重量％的濃度存在。所述顆粒組合物的(3-磷酸三鈣粉末這部分優(yōu)選具有雙峰粒度分布，該雙峰粒度分布的特征在于，以所述(3-磷酸三鈣粉末的總體積計(jì)，有約30體積％約70體積％的顆粒具有約2.0微米約6.0微米的眾數(shù)且有約30體積％約70體積°/。的顆粒具有約40微米約70微米的眾數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述雙峰粒度分布包含以所述(3-磷酸三鈣粉末的總體積計(jì)，有約50體積％約65體積％的顆粒具有約4.0微米約5.5微米的眾數(shù)且有約35體積％約50體積％的顆粒具有約60微米約70微米的眾數(shù)。所述顆粒組合物的半水合硫酸鈣這部分優(yōu)選包含a-半水合硫酸鈣，并且雙峰顆粒分布優(yōu)選包含以所述半水合硫酸鈣粉末的總體積計(jì)，有約30體積％約60體積％的顆粒具有約1.0微米約3.0微米的眾數(shù)且有約40體積％約70體積°/。的顆粒具有約20微米約30微米的眾數(shù)。所述顆粒組合物混合物可以進(jìn)一步包含中值粒徑為至少約75微米，如約75微米約1000微米的P-磷酸三鈣團(tuán)粒。以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述(3-磷酸三鈣團(tuán)粒通常以至多約20重量％的濃度存在，更優(yōu)選以至多約12重量％的濃度存在。所述顆粒組合物可以包含另外的添加劑，如適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸鈣轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑。所述促進(jìn)劑的一個(gè)例子是蔗糖包被的二水合硫酸鈣顆粒。另外，所述組合物可以包含諸如松質(zhì)骨粒、生長(zhǎng)因子、抗生素、殺蟲(chóng)劑、化療藥物、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎劑和骨誘導(dǎo)性材料或骨傳導(dǎo)性材料等生物活性劑。脫礦骨基質(zhì)是一種優(yōu)選的生物活性劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒組合物在與水溶液混合約3分鐘約25分鐘內(nèi)即固化成硬化塊。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種骨移植替代物水泥，所述水泥包含通過(guò)混合本發(fā)明的顆粒組合物與水溶液而形成的糊料。所述骨移植替代物水泥可包含(3-磷酸三鈣團(tuán)粒(如果存在)和通過(guò)將本發(fā)明的顆粒組合物與水溶液混合而形成的反應(yīng)產(chǎn)物，所述反應(yīng)產(chǎn)物包含二水合硫酸鈣和透鈣磷石。所述骨移植替代物水泥可以鑄塑成諸如丸狀、粒狀、楔狀、塊狀和盤(pán)狀等預(yù)定形狀，模壓成使用時(shí)所需的形狀，或只是注射或以其它方式遞送到骨缺損位置而無(wú)需預(yù)先進(jìn)行模壓或成型。本發(fā)明的水泥也可被引入任何各種整形移植裝置，其通常以外涂層的形式使用，或者作為所述裝置的多孔性外層的填充物質(zhì)以利于骨在被植入裝置的區(qū)域中向內(nèi)生長(zhǎng)。硬化骨移植替代物水泥優(yōu)選顯示出一定的機(jī)械強(qiáng)度特性，如在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)后，顯示出至少約4MPa的徑向抗張強(qiáng)度，更優(yōu)選為至少約5MPa的徑向抗張強(qiáng)度，最優(yōu)選為至少約6MPa。另外，所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)后顯示出至少約8MPa的徑向抗張強(qiáng)度，更優(yōu)選在固化24小時(shí)之后顯示出至少約9MPa的徑向抗張強(qiáng)度，最優(yōu)選為至少約10MPa。所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式還顯示出高水平的抗壓強(qiáng)度，如在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)后，顯示出至少約15MPa的抗壓強(qiáng)度，更優(yōu)選為至少約40MPa的抗壓強(qiáng)度。另外，所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)后顯示出至少約50MPa的抗壓強(qiáng)度，更優(yōu)選為至少約80MPa的抗壓強(qiáng)度。所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式還顯示出下述的平均溶出速度(以每天平均重量損失百分比表示)，即，當(dāng)通過(guò)將長(zhǎng)度為3.3mm的4.8mmOD丸粒浸在37'C的蒸餾水中來(lái)測(cè)量平均溶出速度時(shí)，其平均溶出速度比使用由硫酸鈣組成的顆粒組合物形成的水泥的平均溶出速度低至少約25%。更優(yōu)選的是，所述平均溶出速度低至少約30%，或者低至少約35%。在又一方面，本發(fā)明提供了一種骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包含至少一個(gè)包封有本發(fā)明顆粒組合物的容器、包封有無(wú)菌水溶液的單獨(dú)容器和描述所述試劑盒使用方法的書(shū)面說(shuō)明集。所述骨移植替代物試劑盒可以進(jìn)一步包含用于將所述水溶液和所述顆粒組合物混合的混合設(shè)備和用于將所述骨移植替代物水泥遞送到骨缺損位置的裝置如注射裝置(例如，注射器)。本發(fā)明的再一方面提供了治療骨缺損的方法。所述方法包括將上述骨移植替代物水泥應(yīng)用于骨缺損位置。如上所述，所述骨移植替代物水泥可以以預(yù)鑄塑成型形式(在臨施用前根據(jù)骨缺損的尺寸和形狀模壓成所需形狀)施用，或使用注射裝置或其他遞送組合物的方法直接施用于骨缺損處而無(wú)需預(yù)先成型。本發(fā)明的另一方面提供了形成本發(fā)明顆粒組合物的方法。所述方法通常包括混合或者摻合所述顆粒組合物的每種粉末或團(tuán)粒組分，以形成均質(zhì)混合物。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，形成所述顆粒組合物的方法包括混合卩-磷酸三鈣粉末、半水合硫酸鈣粉末(其可選擇性地通過(guò)加入上述促進(jìn)劑來(lái)促進(jìn))、一水合磷酸一鈣粉末和(3-磷酸三鈣團(tuán)粒(如果存在的話(huà))。各種粉末或團(tuán)粒組分的混合優(yōu)選恰在將所述顆粒組合物與所述水溶液混合之前進(jìn)行。與所述顆粒組合物混合以形成固化水泥的所述水溶液優(yōu)選包含無(wú)菌水，而且其中可以包含至少一種羧酸。例如，所述羧酸可以是乙醇酸或其他羥基羧酸。優(yōu)選所述酸被中和到約6.57.5的中性pH。本發(fā)明的又一方面提供了用以提高本發(fā)明的骨移植替代物組合物各組分的保存穩(wěn)定性的方法、組合物和試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述透鈣磷石形成性磷酸鈣材料(即，卩-磷酸三鈣粉末和一水合磷酸一鈣粉末)或者在制備所述骨移植替代物水泥之前分開(kāi)保存(例如，放在試劑盒中單獨(dú)的容器內(nèi))，或者密封地包裝在完全干燥的環(huán)境中，以防止兩種磷酸鈣化合物發(fā)生反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，將上述有機(jī)羧酸組分和所述水性混合溶液與所述試劑盒的其余顆粒組分一起作為結(jié)晶粉末包裝(例如，采用經(jīng)中和的鹽如堿金屬鹽的形式)而不是處在溶液中。以粉末形式使用所述酸組分可以避免所述酸在用Y射線(xiàn)輻射來(lái)對(duì)所述組合物進(jìn)行滅菌時(shí)發(fā)生降解，所述降解可以導(dǎo)致本發(fā)明的骨移植替代物水泥的固化時(shí)間發(fā)生不必要的延長(zhǎng)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于提高試劑盒的保存穩(wěn)定性的方法，所述試劑盒包含適于在混合后形成骨移植替代物水泥的顆粒組合物和水溶液，其中，所述試劑盒包含在水和羧酸存在時(shí)反應(yīng)形成透f丐磷石的磷酸鈣粉末，所述方法包括i)將一水合磷酸一鈣粉末和|3-磷酸三鈣粉末包裝在所述試劑盒的分開(kāi)的容器中；和ii)將所述羧酸或以結(jié)晶粉末形式或以溶解在水溶液中的形式包裝在所述試劑盒中，其前提是當(dāng)所述羧酸溶解在所述水溶液中時(shí)，所述羧酸是在對(duì)所述水溶液進(jìn)行輻射滅菌之后才被加入到所述溶液中的。所述試劑盒可以進(jìn)一步包含半水合硫酸鈣粉末，而且所述方法可以進(jìn)一步包括將所述半水合硫酸鈣粉末包裝在單獨(dú)的容器中，或者與一水合磷酸一鈣粉末和/或p-磷酸三鈣粉沫混合。所述方法通常還包括用Y射線(xiàn)輻射所述試劑盒的組分以進(jìn)行滅菌。能用作所述羧酸粉末的羧酸的示例性的經(jīng)中和的鹽包括乙醇酸鈉、乙醇酸鉀、乳酸鈉和乳酸鉀。所述羧酸結(jié)晶粉末通常單獨(dú)包裝在容器中或者包裝在包含所述一水合磷酸一鈣粉末的容器中或者包裝在包含所述P-磷酸三鈣粉末的容器中。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了一種骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包括i)第一容器，其包封有一水合磷酸一鈣粉末；ii)第二容器，其包封有(3-磷酸三鈣粉末；iii)半水合硫酸鈣粉末，其包封在單獨(dú)的容器中，或者與所述一水合磷酸一鈣粉末和/或所述P-磷酸三鈣粉末混合；iv)水溶液，其包封在單獨(dú)的容器中；和v)羧酸，其溶解在水溶液中，或以結(jié)晶粉末的形式存在，所述羧酸結(jié)晶粉末包封在單獨(dú)的容器中，或與所述一水合磷酸一鈣粉末、所述P-磷酸三鈣粉末和所述半水合硫酸鈣粉末中的任意一種或多種混合，其前提是當(dāng)所述羧酸溶解在所述水溶液中時(shí)，所述羧酸是在對(duì)所述水溶液進(jìn)行輻射滅菌之后加入到所述溶液中的。在某些實(shí)施方式中，所述羧酸結(jié)晶粉末包封在單獨(dú)的容器中，使得在將所述水溶液與所述一水合磷酸一鈣粉末、P-磷酸三鈣粉末和半水合硫酸鈣粉末中的一種或多種混合之前，所述羧酸結(jié)晶粉末可以通過(guò)與所述水溶液混合而得到再生。所述半水合硫酸鈣粉末可以作為混合物而進(jìn)一步包含適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸鈣轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑。此外，所述試劑盒可以進(jìn)一步包含在單獨(dú)容器中的(3-磷酸三鈣團(tuán)粒，或者作為與所述一水合磷酸一鈣粉末、(3-磷酸三鈣粉末和半水合硫酸鈣粉末的混合物的(3-磷酸三鈣團(tuán)粒。所述試劑盒還可以包含生物活性劑，并且所述生物活性劑可以包封在單獨(dú)的容器中，或者與所述一水合磷酸一鈣粉末、所述p-磷酸三鈣粉末和所述半水合硫酸鈣粉末中的任意一種或多種混合。在又一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包括i)第一容器，其包封有一水合磷酸一鈣粉末；ii)第二容器，其包封有中值粒徑小于約20微米的(3-磷酸三鈣粉末;iii)a-半水合硫酸鈣粉末，其包封在在單獨(dú)的容器中，或者與所述(3-磷酸三鈣粉末混合在所述第二容器中，所述a-半水合硫酸鈣粉末具有雙峰顆粒分布和約5微米約20微米的中值粒徑；iv)水溶液，其包封在單獨(dú)的容器中；和v)結(jié)晶粉末形式的羧酸，所述羧酸結(jié)晶粉末包封在單獨(dú)的容器中，其中所述羧酸為經(jīng)中和的堿金屬鹽的形式；vi)促進(jìn)劑，其適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)化，并與所述a-半水合硫酸鈣粉末混合；和vii)(3-磷酸三鈣團(tuán)粒，其包封在單獨(dú)的容器中，或與所述(3-磷酸三鈣粉末和/或所述半水合硫酸鈣粉末混合，其中所述團(tuán)粒具有至少約75微米的中值粒徑。上文已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了概述，下文將參照以下附圖，其中圖1圖示了基于高分辨率激光衍射的雙峰粒度分布圖的概念；圖2a、2b和2C提供了數(shù)張示例性的徑向抗張強(qiáng)度樣品模式的圖；圖3圖示了本發(fā)明的骨移植水泥與可商購(gòu)獲得的硫酸鈣水泥的徑向抗張強(qiáng)度的比較；圖4圖示了與可商購(gòu)獲得的硫酸鈣水泥相比本發(fā)明的兩種骨移植水泥的體外溶出度特性；和圖5圖示了使用未經(jīng)輻射的結(jié)晶乙醇酸和經(jīng)y射線(xiàn)輻射的結(jié)晶乙醇酸制得的溶液的滴定曲線(xiàn)。具體實(shí)施方式下文將參考附圖來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更全面的描述。本發(fā)明可以以許多不同的形式實(shí)施，但其不應(yīng)該解釋為限于在此提供的實(shí)施方式；相反，提供這些實(shí)施方式只是為了使所公開(kāi)的內(nèi)容滿(mǎn)足適用法律的要求。除非上下文另有明確說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一種"、"一個(gè)"以及"所述"都包括多個(gè)所指對(duì)象。本發(fā)明提供了可用作骨移植替代物水泥的顆粒組合物，該顆粒組合物在與水溶液混合時(shí)硬化或固化。所述顆粒組合物包含半水合硫酸鈣(以下簡(jiǎn)稱(chēng)"CSH")粉末和透鈣磷石形成性磷酸鈣混合物，所述透鈣磷石形成性磷酸鈣混合物包含一水合磷酸一鈣(以下簡(jiǎn)稱(chēng)"MCPM")粉末和P-磷酸三鈣(以下簡(jiǎn)稱(chēng)"P-TCP")粉末。使用本發(fā)明的顆粒組合物可以制備包含二水合硫酸鈣(以下簡(jiǎn)稱(chēng)"CSD")的骨移植替代物水泥，所述CSD是CSH和水的反應(yīng)產(chǎn)物。所述水泥的CSD組分使水泥具有良好的機(jī)械強(qiáng)度，可刺激骨生長(zhǎng)，并提供相對(duì)迅速的體內(nèi)再吸收速度，使得所述水泥中的多孔性結(jié)構(gòu)在植入后迅速形成。因此，所述水泥的CSD組分能迅速地被向內(nèi)生長(zhǎng)進(jìn)入植入位置中的骨組織置換。兩種所述磷酸鈣組分與水溶液混合后反應(yīng)形成透鈣磷石。與只包含CSD的水泥相比，水泥中透鈣磷石的存在可以減慢骨移植替代物水泥的再吸收速度。因此，本發(fā)明的雙相骨移植替代物水泥提供了由CSD組分和透鈣磷石組分決定的雙重再吸收速度。除了具有較慢的再吸收速度之外，本發(fā)明的顆粒組合物的實(shí)施方式還能提供顯示出高機(jī)械強(qiáng)度、良好的操作特性和合理的固化時(shí)間的骨移植替代物水泥。此外，當(dāng)用以治療骨缺損時(shí)，本發(fā)明的骨移植替代物水泥的某些實(shí)施方式能夠形成高質(zhì)量的骨。用于本發(fā)明的CSH粉末優(yōu)選具有雙峰顆粒分布。如本領(lǐng)域所了解的，雙峰顆粒分布是指在按粒徑對(duì)每一粒徑的顆粒的體積百分比所作的圖中具有雙峰特征的顆粒分布。圖1顯示了示例性的雙峰粒度分布圖。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述CSH粉末的雙峰顆粒分布具有如下特征以所述CSH粉末的總體積計(jì)，有約30體積％約60體積％的顆粒具有約1.0微米約3.0微米的眾數(shù)且有約40體積％約70體積％的顆粒具有約20微米約30微米的眾數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述雙峰顆粒分布包含有約40體積％約60體積％的顆粒具有約1.0微米約2.0微米的眾數(shù)且有約40體積％約60體積％的顆粒具有約20微米約25微米的眾數(shù)。所述CSH粉末的中值粒徑優(yōu)選為約5微米約20微米，更優(yōu)選為約8微米約15微米，最優(yōu)選為約10微米約15微米。本文使用的"中值粒徑"是指這樣的粒徑，其將顆粒群體分成兩半，使得該群體中，一半體積的顆粒大于該中值粒徑，一半體積的顆粒小于該中值粒徑。中值粒徑使用由具有高分辨率的激光衍射法獲得的數(shù)據(jù)的線(xiàn)性?xún)?nèi)插法進(jìn)行測(cè)量。更具體地說(shuō)，激光衍射法采用具有632.8納米的恒定頻率且顯示出5毫瓦功率的平行光進(jìn)行。激光衍射的測(cè)量值通過(guò)32通道檢測(cè)器陣列獲得。使用最佳分散介質(zhì)如產(chǎn)生-3.5巴的計(jì)示壓力的空氣流，通過(guò)相對(duì)恒定的質(zhì)量流速將顆粒傳送到測(cè)量系統(tǒng)。用于激光衍射顆粒分析的市售儀器有OASIS(Sympatec;Clausthal-Zellerfeld，德國(guó))分散單元。OASIS系統(tǒng)通過(guò)VIBRI模型HDD200和RODOSM而以干模式使用。VIBRI模型以75%的進(jìn)料率和3.0mm間隙使用。所述-3.5巴的計(jì)示壓力通過(guò)4mm注射器產(chǎn)生。測(cè)量半水合硫酸鈣的粒度時(shí)，優(yōu)選R2透鏡(0.25/0.45......87.5um)，測(cè)量磷酸三鈣組分時(shí)，優(yōu)選R4透鏡(0.5/1.8……350um)(兩者都來(lái)自于Sympatec)?；诒景l(fā)明中的顆粒組合物的總重量，該顆粒組合物所包含的CSH粉末的量為至少約50重量％,更優(yōu)選為至少約70重量％，最優(yōu)選為至少約75重量％。在某些實(shí)施方式中，所述CSH粉末的含量為至少約80重量％、至少約85重量％、或至少約90重量％。通常，所述CSH粉末的含量為約70重量％至約99重量％，更優(yōu)選為約70重量％至約90重量％。所述CSH優(yōu)選為(x-半水合硫酸鈣，所述a-半水合硫酸鈣當(dāng)固化形成CSD時(shí)與p形式的半水合硫酸鈣相比顯示出較高的機(jī)械強(qiáng)度。所述顆粒組合物的CSH部分對(duì)為所形成的骨移植替代物水泥提供機(jī)械強(qiáng)度以及有利于具有在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)固化或者硬化的能力是很重要的。本領(lǐng)域已知的是，CSH具有式CaS041/2H20，并與水反應(yīng)形成二水合硫酸鈣(CaS04*2H20)。據(jù)信本發(fā)明的骨移植替代物水泥中CSD的存在會(huì)有助于骨缺損部位的骨組織迅速再生。CSH粉末能通過(guò)加熱而使所述二水合物形式脫水來(lái)形成。根據(jù)加熱方法的不同，可以得到a形式或(3形式。這兩種形式顯示出晶體學(xué)和顆粒形態(tài)學(xué)上的差異。優(yōu)選的是具有較高密度的a形式，其具有的典型特征在于大的六角形棒狀初晶，所述初晶是緊密的并且明顯形成有銳邊。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述CSH粉末由第2,616,789號(hào)美國(guó)專(zhuān)利(在此通過(guò)參考的方式引入其全部?jī)?nèi)容)所公開(kāi)的方法制得。該方法包括將二水合硫酸鈣浸在水和無(wú)機(jī)鹽的溶液中。優(yōu)選的鹽包括氯化鎂、氯化鈣和氯化鈉。然而，在不偏離本發(fā)明的情況下也可以使用其他的無(wú)機(jī)鹽，如氯化銨、溴化銨、碘化銨、硝酸銨、硫酸銨、溴化鈣、碘化鈣、硝酸鈣、溴化鎂、碘化鎂、硝酸鎂、溴化鈉、碘化鈉、硝酸鈉、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、硝酸鉀、氯化銫、硝酸銫、硫酸銫、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、硝酸鋅、硫酸鋅、氯化銅、溴化銅、硝酸銅、硫酸銅及其混合物。優(yōu)選的鹽是生物相容性鹽，而且所述鹽的任意一種均可以以其無(wú)水形式或水合形式使用。提及所述鹽的目的在于同時(shí)包括無(wú)水形式和水合形式的鹽。在大氣壓下將所述二水合硫酸鈣和所述溶液加熱到沸點(diǎn)左右，直到大部分的二水合硫酸鈣被轉(zhuǎn)化為CSH。所得的CSH具有不同于由其他水熱法制得的CSH的晶體結(jié)構(gòu)，并在研磨后具有較低的載水量。尤其是，根據(jù)這一方法制得的CSH的晶體結(jié)構(gòu)的特征在于厚且呈短粗棒狀的晶體。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述CSH粉末進(jìn)一步包含能加快CSH向二水合物形式轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑，由此使由其制得的骨移植替代物水泥固化更快。雖然不希望受到操作理論的束縛，但是據(jù)信所述促進(jìn)劑顆粒起到CSH轉(zhuǎn)化為二水合硫酸鈣的結(jié)晶成核位置的作用。促進(jìn)劑的例子包括二水合硫酸鈣、硫酸鉀，硫酸鈉或其他離子型鹽。優(yōu)選的促進(jìn)劑是包被有蔗糖(可從VWRScientificProducts獲得)的二水合硫酸鈣晶體(可從U.S.Gypsum獲得)。通過(guò)用蔗糖包被來(lái)穩(wěn)定所述二水合物晶體的方法在第3,573,947號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中有描述，在此以參考的方式引入該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容。以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述促進(jìn)劑通常以至多為約1.0重量％的量存在。在一些實(shí)施方式中，所述顆粒組合物包含約0.001重量％至約0.5重量％的促進(jìn)劑，更典型地為約0.01重量。/^至約0.3重量％?？梢允褂脙煞N以上的促進(jìn)劑的混合物。本發(fā)明的顆粒組合物的磷酸鈣部分包含MCPM粉末(Ca(H2P04)2'H20)和卩-TCP粉末(Ca3(P04)2)。如本領(lǐng)域所了解的，MCPM和(3-TCP的主要反應(yīng)產(chǎn)物是透鈣磷石，另外也稱(chēng)為二水合磷酸二鈣(CaHP04，2H20)(DCPD)。透鈣磷石形成性粉末可能還參與導(dǎo)致形成熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性高于DCPD的某些磷酸鈣如羥基磷灰石和磷酸八鈣等的其他反應(yīng)。在水泥中還保留有一定量未反應(yīng)的P-TCP粉末。所述(3-TCP粉末優(yōu)選具有小于約20微米的中值粒徑，更優(yōu)選具有小于約18微米的中值粒徑，最優(yōu)選具有小于約15微米的中值粒徑。通常(3-TCP粉末具有約10微米至約20微米的中值粒徑。(3-TCP粉末的尺寸可以影響骨移植替代物水泥中形成的透鈣磷石的量。據(jù)信粒徑較小的P-TCP會(huì)導(dǎo)致透鈣磷石形成速度的提高，而較大的粒徑會(huì)造成透鈣磷石形成速度降低。通常優(yōu)選使用較小的P-TCP顆粒以提高透鈣磷石形成反應(yīng)的速度。所述顆粒組合物的(3-TCP粉末部分優(yōu)選具有雙峰粒度分布，該雙峰粒度分布的特征在于，以所述P-磷酸三鈣粉末的總體積計(jì)，有約30體積％約70體積％的顆粒具有約2.0微米約6.0微米的眾數(shù)且有約30體積％約70體積％的顆粒具有約40微米約70微米的眾數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述卩-TCP粉末具有雙峰粒度分布，該雙峰粒度分布的特征在于，以所述(3-磷酸三鈣粉末的總體積計(jì)，有約50體積％約65體積％的顆粒具有約4.0微米約5.5微米的眾數(shù)且有約35體積％約50體積％的顆粒具有約60微米約70微米的眾數(shù)。所述MCPM粉末較易溶于水，這意味著粒度相對(duì)不太重要。通常，所述MCPM粉末具有小于約350微米的粒度；然而，可以采用其他粒度而不會(huì)偏離本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，MCPM是磷酸一鈣(MCP)的水合形式。在此使用的MCPM試圖包括MCP，MCP只不過(guò)是MCPM的無(wú)水形式，其在溶液中釋放同樣數(shù)目的鈣和磷酸離子。然而，如果用MCP代替MCPM，則需要增加用來(lái)形成骨移植替代物水泥的水量，以彌補(bǔ)MCP所損失的水分子(如果需要精確地生成與使用MCPM時(shí)所形成的相同的溶出產(chǎn)物)。如上所述，本發(fā)明的骨移植替代物水泥的透鈣磷石組分用以減慢骨移植替代物水泥的體內(nèi)再吸收速度(與硫酸鈣水泥相比)。較慢的再吸收速度進(jìn)而可以使骨移植替代物水泥能夠在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)在骨缺損部位提供結(jié)構(gòu)支持，這在某些應(yīng)用中能夠有助于愈合過(guò)程。雖然不受到任何特定的操作理論的束縛，但是據(jù)信本發(fā)明的骨移植替代物水泥在體內(nèi)施用之后，由于所述混合物的硫酸鈣組分具有相對(duì)較快的再吸收，因此將會(huì)變成磷酸鈣材料的高孔隙性基質(zhì)。磷酸鈣殘留的孔隙性基質(zhì)在自然愈合過(guò)程中為骨的向內(nèi)生長(zhǎng)提供了優(yōu)異的骨架。所述顆粒組合物中存在的MCPM粉末和(3-TCP粉末的量可以改變，并主要取決于骨移植替代物水泥中所需要的透鈣磷石的量。透鈣磷石形成性磷酸鈣組合物(即，MCPM和(3-TCP粉末的合計(jì)量)，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，通常以約3重量％約30重量％的濃度存在，更優(yōu)選為約10重量％約20重量％，最優(yōu)選為約15重量％。MCPM和p-TCP的相對(duì)量可以根據(jù)它們?cè)谕糕}磷石形成反應(yīng)中的等摩爾化學(xué)計(jì)量關(guān)系來(lái)選擇。在一個(gè)實(shí)施方式中，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述MCPM粉末以約3重量％約7重量％的濃度存在，而(3-TCP以約3.72重量％約8.67重量％的量存在。已發(fā)現(xiàn)，MCPM和p-TCP粉末能在保存期間在殘余水分的存在下過(guò)早地反應(yīng)形成透鈣磷石和/或三斜磷轉(zhuǎn)石(透鈣磷石的不希望的無(wú)水類(lèi)似物)。因此，將透鈣磷石形成性磷酸鈣粉末一起在均質(zhì)混合物中保存會(huì)導(dǎo)致為形成骨移植替代物水泥而將所述顆粒組合物與水性混合溶液混合時(shí)生成的透鈣磷石的量的減少，這又會(huì)以不希望的方式改變骨移植替代物水泥的性質(zhì)。結(jié)果，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，這兩種磷酸鈣組分或者在保存過(guò)程中一起包裝在干燥的環(huán)境中并氣密地密封以防水分侵入，或者在保存過(guò)程中分開(kāi)包裝。在一個(gè)實(shí)施方式中，這兩種磷酸鈣粉末分開(kāi)包裝，其中各粉末或者不與本發(fā)明的顆粒組合物的其他組分一起包裝，而是單獨(dú)包裝，或者與剩余組分(例如CSH粉末)的一種或多種混合包裝。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒組合物還包含大量(3-TCP團(tuán)粒，所述(3-TCP團(tuán)粒的中值粒徑大于所述P-TCP粉末的中值粒徑。所述P-TCP團(tuán)粒通常具有約75微米約1000微米，更優(yōu)選為約100微米約400微米，最優(yōu)選為約180微米約240微米的中值粒徑。所述團(tuán)?？捎糜谶M(jìn)一步降低骨移植替代物水泥的再吸收速度，而且有助于形成骨架。以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述(3-TCP團(tuán)粒通常以至多為約20重量％的濃度存在，以所述組合物的總重量計(jì)，更優(yōu)選為至多約15重量％，最優(yōu)選為至多約12重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述(3-TCP團(tuán)粒以約8重量％約12重量％的濃度存在。所述(3-TCP團(tuán)粒能夠在最終的水泥中提供較為惰性的第三相，所述最終水泥顯示出甚至比由所述MCPM和(3-TCP粉末反應(yīng)形成的透鈣磷石還慢的再吸收速度。因此，所述團(tuán)粒的存在能進(jìn)一步改變所得骨移植替代物水泥的再吸收曲線(xiàn)。在本發(fā)明中使用的所述(3-TCP團(tuán)粒和所述(3-TCP粉末都可以使用可商購(gòu)獲得的(3-TCP粉末如可獲自PlasmaBiotalLtd.(Derbyshire,UK)的(3-TCP粉末作為起始原料來(lái)形成。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述顆粒組合物的P-TCP組分可以通過(guò)以下方法形成，即，將可商購(gòu)獲得的(3-TCP粉末在球磨機(jī)中進(jìn)行第一道濕磨，使其中值粒徑小于l.O微米，然后通過(guò)濾器排出所得的漿料以除去研磨介質(zhì)。其后，使用諸如離心、重力分離、壓濾和蒸發(fā)等各種本領(lǐng)域已知的技術(shù)中任意技術(shù)，將p-TCP固態(tài)餅塊與其余的任意液態(tài)組分分離。然后通過(guò)系列篩處理干的餅塊，以制得兩種具有不同中值粒徑的分開(kāi)的P-TCP組分。經(jīng)干燥的P-TCP餅塊通常在過(guò)篩過(guò)程中或過(guò)篩前進(jìn)行研磨以粉碎所述餅塊。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，篩系統(tǒng)制得具有約125微米約355微米的粒度的新鮮(green)(g卩，未經(jīng)焙燒)狀態(tài)的P-TCP組分和另一種具有約75微米約355微米的粒度的新鮮狀態(tài)的P-TCP。其后，通過(guò)在爐內(nèi)熱處理，對(duì)所述兩種卩-TCP組分進(jìn)行燒結(jié)，從而使其變得致密。在一個(gè)實(shí)施方式中，爐內(nèi)處理包括在約110(TC120(TC的溫度在氧化鋁板上將p-TCP粉末組分加熱約3小時(shí)。通常以不超過(guò)每分鐘約5。C6C的速率，將溫度緩慢地提高至所需的燒結(jié)溫度并在冷卻期間緩慢地將溫度降回。在燒結(jié)處理之后，具有約125微米約355微米的新鮮狀態(tài)粒度的致密p-TCP團(tuán)粒能夠用作所述顆粒組合物的所述團(tuán)粒組分。可以將新鮮(即，未經(jīng)焙燒)狀態(tài)的粒度為約75微米約355微米的經(jīng)燒結(jié)的P-TCP組分在球磨機(jī)中干磨約1小時(shí)4小時(shí)，以形成具有小于約20微米的中值粒徑的P-TCP粉末，然后可以將其用于上述的顆粒組合物中。選擇與本發(fā)明的顆粒組合物混合的水性組分，以提供具有所需稠度和硬化或固化時(shí)間的組合物。通常，所述水溶液以足以獲得至少約0.2，更優(yōu)選至少約0.21，最優(yōu)選至少約0.23的液體/粉末質(zhì)量比(L/P)的量提供。優(yōu)選的L/P比范圍為約0.2至約0.3，更優(yōu)選為約0.2至約0.25。適當(dāng)?shù)乃越M分的例子包括水(例如，無(wú)菌水)及其溶液，可選擇地包括選自由氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、EDTA、硫酸銨、乙酸銨和乙酸鈉組成的組中的一種或多種的添加劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所用的水性混合溶液是食鹽水或經(jīng)磷酸鹽緩沖的食鹽水。示例性的水溶液為可從BaxterInternational(Deerfield,IL)獲得的0.9%NaCl食鹽水等。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述水溶液進(jìn)一步包含一種或多種有機(jī)或無(wú)機(jī)的含羧酸化合物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)羧酸或者羧酸化合物)，所述含羧酸化合物可以在a碳上含有或不含有羥基，并可選擇地使用適當(dāng)?shù)膲A滴定至中性pH(例如，通過(guò)使用堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀中和至約6.5至約7.5的pH)，其能夠改變骨移植替代物水泥組合物在混合時(shí)所需要的水、流動(dòng)性和/或粘度。示例性的羧酸包括乙醇酸和乳酸。優(yōu)選的羧酸具有單羧酸基團(tuán)，碳原子總數(shù)為1約IO(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個(gè)包括羰基碳在內(nèi)的碳原子)，并且有連接到碳鏈上的05個(gè)羥基(例如0、1、2、3、4或5)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述混合溶液是使用NaOH中和至pH7.0的0.6M乙醇酸溶液。在此述及的羧酸化合物包括游離酸及其鹽形式。已發(fā)現(xiàn)，如實(shí)施例3所述，在y射線(xiàn)輻射滅菌之前存在于所述水溶液中的羧酸組分能夠?qū)е虏灰恢碌墓且浦蔡娲锼嗵匦?，如由于暴露于射線(xiàn)導(dǎo)致的酸降解引起的水泥固化時(shí)間上的"遷移"。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，以上討論所述水性混合溶液時(shí)論及的羧酸化合物作為結(jié)晶粉末(例如，游離酸或鹽形式)與試劑盒的其余顆粒組分一起包裝，或與一種或多種其他粉末組分混合包裝，或包裝在單獨(dú)的容器中，而不是處在溶液中。以粉末形式使用所述酸組分可以避免在用y射線(xiàn)輻射對(duì)所述組合物進(jìn)行滅菌時(shí)所述酸的降解。作為備選，在所述水溶液經(jīng)輻射滅菌之后，將所述羧酸組分添加到所述水溶液中，從而使所述羧酸不暴露于滅菌輻射的同時(shí)處在溶液中。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明使用的羧酸在溶液中例如使用如上所述的堿金屬堿中和至約6.5至約7.5的pH，然后通過(guò)蒸發(fā)溶劑(例如水)來(lái)分離出結(jié)晶粉末。結(jié)晶粉末通常以鹽形式如堿金屬鹽形式(例如鋰、鈉或鉀鹽)分離。本發(fā)明使用的鹽形式的所述羧酸的示例性干結(jié)晶粉末包括乙醇酸鈉、乙醇酸鉀、乳酸鈉和乳酸鉀。粉末化的羧酸鹽能夠添加到一起形成骨移植替代物水泥的顆粒部分的任何其他粉末組分，如CSH組分或磷酸鈣組分中。然而，在某些實(shí)施方式中，粉末化的羧酸保存在單獨(dú)的容器中，使得其在將所述組合物的其余顆粒組分與所述溶液混合之前能用所述水溶液進(jìn)行再生。本發(fā)明的骨移植替代物水泥可以進(jìn)一步包含本領(lǐng)域已知的其他添加劑。所述添加劑可以作為固體或液體添加到本發(fā)明的顆粒組合物或所述水性混合溶液中。硫酸鈣組合物用添加物的一個(gè)實(shí)施例是設(shè)計(jì)為改變所述組合物的稠度和固化時(shí)間的增塑劑。所述增塑組分可以延緩所述半水合硫酸鈣糊料的固化，由此延長(zhǎng)所述組合物與水溶液混合后固化所需的時(shí)間。示例性的增塑劑包括甘油和其他多元醇、乙烯基醇、硬脂酸、透明質(zhì)酸、纖維素衍生物以及它們的混合物。特別優(yōu)選垸基纖維素作為所述增塑劑組分。示例性的垸基纖維素包括甲基羥基丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素以及它們的混合物或鹽。示例性的添加劑還包括生物活性劑。在此使用的術(shù)語(yǔ)"生物活性劑"涉及可以提供能夠在體內(nèi)或體外顯示出的某些藥理學(xué)效果的任何試劑、藥物、化合物、物質(zhì)組合物或混合物。生物活性劑的例子包括但不限于肽、蛋白質(zhì)、酶、小分子藥物、染料、脂質(zhì)、核苷、寡聚核苷酸、多聚核苷酸、核酸、細(xì)胞、病毒、脂質(zhì)體、微粒和膠束。其包括在患者中產(chǎn)生局部性或全身性效果的試劑。特別優(yōu)選的生物活性劑類(lèi)包括骨誘導(dǎo)性或骨傳導(dǎo)性材料、抗生素、化療藥物，殺蟲(chóng)劑(例如，抗真菌劑和抗寄生蟲(chóng)劑)、抗病毒劑、抗炎劑和鎮(zhèn)痛藥。示例性的抗生素包括環(huán)丙沙星、四環(huán)素、土霉素、金霉素、頭孢菌素、氨基糖苷(aminoglycocide)(例如托普霉素、卡那霉素、新霉素、紅霉素(erithromydn)、萬(wàn)古霉素、慶大霉素和鏈霉素)、桿菌肽、利福平、N-二甲基利福平、氯霉素以及它們的衍生物。示例性的化療藥物包括順鉬、5-氟尿嘧啶(5-FU)、紅豆杉醇、和/或泰索帝、異環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和鹽酸多柔比星。示例性的鎮(zhèn)痛藥包括鹽酸利多卡因、布比卡因(bipivacaine)和非甾族的抗炎劑如酮咯酸氨基丁三醇。示例性的抗病毒劑包括更昔洛韋(gangcyclovir)、齊多夫定、金剛烷胺(amantidine)、阿糖腺苷、利巴韋林(ribamvin)、三氟尿苷、阿昔洛韋、雙脫氧尿苷、抗病毒的組分或基因產(chǎn)物的抗體、細(xì)胞因子和白介素。示例性的抗寄生蟲(chóng)劑有戊雙脒。示例性的抗炎劑包括a-l-抗胰蛋白酶和a-l-抗胰凝乳蛋白酶。有用的抗真菌劑包括如在第3，717，655號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中描述的大扶康、酮康唑(ketaconizole)、制霉菌素、灰黃霉素、米可定、咪康唑以及其衍生物，在此通過(guò)參考的方式引入其所有的教導(dǎo)內(nèi)容；雙聯(lián)胍如洗必泰；以及更具體的季銨化合物如度米芬溴化物、度米芬氯化物、度米芬氟化物、苯扎氯銨、氯化十六垸基吡啶鎗、地喹氯銨、如第3,228,828號(hào)美國(guó)專(zhuān)利(在此通過(guò)參考的方式引入其所有的教導(dǎo)內(nèi)容)所描述的l-(3-氯烯丙基)-3,5，7-三氮雜-l-氮鎿金剛烷氯化物的順式同分異構(gòu)體(可從DowChemicalCompany以商品名Dowicil200獲得)及其類(lèi)似物、如第2,170,111號(hào)、第2,115,250號(hào)和第2，229，024號(hào)美國(guó)專(zhuān)利(在此通過(guò)參考的方式引入其所有的教導(dǎo)內(nèi)容)所描述的十六垸基三甲基溴化銨和以及苯扎氯銨和甲基苯扎氯銨；N-碳酰苯胺和N-水楊酰替苯胺如3，4,4'-三氯-N-碳酰苯胺和3，4,5-三溴-N-水楊酰替苯胺；羥基二苯基化合物如二氯酚、四氯酚、六氯酚和2,4，4'-三氯-2'-羥基二苯基醚；以及有機(jī)金屬類(lèi)防腐劑和鹵素類(lèi)防腐劑如吡啶硫酮鋅(sincpyrithione)、磺胺嘧啶銀(silversulfadiazone)、尿嘧啶銀、碘和如第2,710,277號(hào)和第2，977，315號(hào)美國(guó)專(zhuān)利(在此通過(guò)參考的方式引入其所有的教導(dǎo)內(nèi)容)所描述的源自于非離子表面活性劑的碘伏和如第2,706,701、第2,826,532號(hào)和第2,900,305號(hào)美國(guó)專(zhuān)利(在此通過(guò)參考的方式引入其所有的教導(dǎo)內(nèi)容)所描述的源自于聚乙烯吡咯烷酮的碘伏。在此使用的術(shù)語(yǔ)"生長(zhǎng)因子"包含調(diào)節(jié)其他細(xì)胞特別是結(jié)締組織祖細(xì)胞的生長(zhǎng)或分化的任何細(xì)胞產(chǎn)物?？梢栽诒景l(fā)明中使用的生長(zhǎng)因子包括但不限于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(例如，F(xiàn)GF-1、FGF-2、FGF-4);血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，包括PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA;骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)如BMP-1至BMP-18中的任意一種、成骨蛋白(例如OP-l、OP-2或OP-3);轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-a，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-e(例如卩l(xiāng)、(32或(33);LIM礦化蛋白(LMP);類(lèi)骨質(zhì)誘導(dǎo)因子(OIF);血管生成素；內(nèi)皮素；生長(zhǎng)分化因子(GDF);ADMP-1;內(nèi)皮素；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子；成骨素(骨形態(tài)發(fā)生蛋白-3);肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子(HBGF)如HBGF-1和HBGF-2;hedgehog蛋白家族，包括indianhedgehog蛋白、sonichedgehog蛋白和deserthedgehog蛋白；白介素(IL)，包括IL-lIL-6;集落剌激因子(CSF)，包括CSF-1、G-CSF和GM-CSF;表皮生長(zhǎng)因子(EGF);以及胰島素樣生長(zhǎng)因子(例如IGF-I和IGF-II);脫礦骨基質(zhì)(DBM);細(xì)胞因子；骨橋蛋白；和骨粘連蛋白，包括上述蛋白的任何亞型(isoform)。粒狀DBM是優(yōu)選的骨誘導(dǎo)性添加劑。生物活性劑也可以是抗體。適當(dāng)?shù)目贵w包括例如STRO-l、SH-2、SH-3、SH-4、SB-IO、SB-20和抗堿性磷酸酶的抗體。所述抗體描述在Haynesworth等，Bone(1992),13:69-80;Bruder,S.等，TransOrthoResSoc(1996),21:574;Haynesworth,S.E.等，Bone(1992),13:69-80;Stewart,K.等，JBoneMinerRes(1996),11(Suppl.):S142;FlemmingJE等，"EmbryonicHumanSkin.DevelopmentalDynamics"中212:119-132，(1998);和BruderSP等，Bone(1997),21(3):225-235，在此通過(guò)參考的方式引入其所有的教導(dǎo)內(nèi)容。生物活性劑的其他例子包括骨髓穿刺物、血小板濃縮物、血液、同種異體移植骨、松質(zhì)骨粒、合成來(lái)源或者自然來(lái)源的礦物如磷酸鈣或碳酸f丐的碎粒、間質(zhì)干細(xì)胞，以及硫酸鈣大塊、碎片和/或丸粒。本發(fā)明的骨移植替代物水泥可以通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的人工或機(jī)械混合技術(shù)和裝置將所述顆粒組合物與所述水溶液混合來(lái)形成。優(yōu)選在大氣壓以下(例如在真空下)和不造成混合物的水組分凝固或明顯蒸發(fā)的溫度下混合所述水泥的各組分?；旌现螅|(zhì)組合物通常具有糊狀稠度，不過(guò)混合物的粘度和流動(dòng)性可能因其中添加劑的不同而變化。骨移植替代物水泥材料可以轉(zhuǎn)移到如注射器等的輸送裝置，并注入目標(biāo)位置，以例如填充骨缺損的裂紋或空隙。在一些實(shí)施方式中，所述材料可以通過(guò)1116號(hào)針頭(最長(zhǎng)至多為例如10cm)進(jìn)行注射。本發(fā)明的骨移植替代物水泥按照下述Vicat針下落測(cè)試(Vicatneedledroptest)所測(cè)定，通常在約3分鐘約25分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在約10分鐘約20分鐘內(nèi)固化。本發(fā)明的骨移植替代物水泥材料通常在約30分鐘約60分鐘內(nèi)達(dá)到相當(dāng)于或大于骨的硬度。所述材料的固化可以在多種環(huán)境中發(fā)生，所述環(huán)境包括空氣、水、體內(nèi)以及任意的諸多體外條件。硬化骨移植替代物水泥優(yōu)選顯示出某些機(jī)械強(qiáng)度特性，特別是具有徑向抗張強(qiáng)度和抗壓強(qiáng)度特性。所述水泥的優(yōu)選實(shí)施方式在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)后，顯示出至少約4MPa的徑向抗張強(qiáng)度，更優(yōu)選為至少約5MPa的徑向抗張強(qiáng)度，最優(yōu)選為至少約6MPa。另外，所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)后，顯示出至少約8MPa的徑向抗張強(qiáng)度，更優(yōu)選在固化24小時(shí)之后顯示出至少約9MPa的徑向抗張強(qiáng)度，最優(yōu)選為至少約10MPa。所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式還顯示出高水平的抗壓強(qiáng)度，如在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)后，顯示出至少約15MPa的抗壓強(qiáng)度，更優(yōu)選為至少約40MPa的抗壓強(qiáng)度。另外，所述骨移植替代物水泥的優(yōu)選實(shí)施方式在將所述顆粒組合物與水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)后，顯示出至少約50MPa的抗壓強(qiáng)度，更優(yōu)選為至少約80MPa的抗壓強(qiáng)度。本發(fā)明的骨移植替代物水泥還顯示出比基本上全部由硫酸鈣制得的相當(dāng)?shù)墓且浦蔡娲锼喔娜艹鏊俣?。在?yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的水泥顯示出下述的平均溶出速度(以每天重量損失平均百分比表示)，即，當(dāng)通過(guò)將長(zhǎng)度為3.3mm的4.8mmOD丸粒浸在37C的蒸餾水中來(lái)測(cè)量所述平均溶出速度(如下文更為詳細(xì)的描述)時(shí)，所述平均溶出速度比使用由硫酸鈣組成的顆粒組合物形成的水泥的平均溶出速度低至少約25%。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的骨移植替代物水泥的平均溶出速度比硫酸鈣水泥的平均溶出速度低至少約30%，最優(yōu)選低至少約35%,在某些實(shí)施方式中，甚至低達(dá)40%以上。使用下文給出的測(cè)試程序測(cè)得的以每天重量損失平均百分比表示的溶出度的優(yōu)選范圍為約5%約15%，更優(yōu)選為約7%約13%。所述平均溶出速度使用下文給出的程序，采用在第O、1、2、3和4天測(cè)得的數(shù)據(jù)，通過(guò)每天的重量損失％的線(xiàn)性回歸進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明還提供了一種骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包含本發(fā)明的顆粒組合物。通常，所述試劑盒包含包封有上述顆粒組合物的一個(gè)或多個(gè)容器，和包封有無(wú)菌水溶液的單獨(dú)容器。所述試劑盒通常包含描述所述試劑盒使用方法的書(shū)面說(shuō)明集。此外，本發(fā)明的骨移植替代物試劑盒優(yōu)選包含用以混合所述顆粒組合物和所述水溶液以形成骨移植水泥的設(shè)備，如真空混合設(shè)備。此外，所述試劑盒通常包括用以將所述骨移植水泥輸送至骨缺損位置的裝置，如注射裝置(例如針和注射器)。在包裝到所述試劑盒中之前，特定的組合物和無(wú)菌水溶液通常要進(jìn)行輻射滅菌。如前文所述，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的試劑盒將所述兩種磷酸鈣粉末組分分裝在不同的容器中以避免在保存期間發(fā)生反應(yīng)。有許多包裝構(gòu)造能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，所述試劑盒包括一個(gè)CSH粉末用容器、一個(gè)卩-TCP粉末用容器和一個(gè)MCPM粉末用容器。在另-一個(gè)實(shí)施方式中，所述試劑盒包括用于所述顆粒組合物的兩個(gè)容器，一個(gè)放有卩-TCP粉末和一部分CSH組分，而第二個(gè)放有MCPM粉末和一部分CSH組分。在又一個(gè)實(shí)施方式中，MCPM粉末獨(dú)自裝在單獨(dú)的容器中，而(3-TCP粉末和CSH粉末則包裝在一起。在再一個(gè)實(shí)施方式中，卩-TCP粉末獨(dú)自裝在單獨(dú)的容器中，而MCPM粉末和CSH粉末一起包裝。在上述實(shí)施方式的任意一種實(shí)施方式中，任何粉末容器都可以進(jìn)一歩包含羧酸鹽組分的結(jié)晶粉末和/或P-TCP團(tuán)粒，或這些組分可以分開(kāi)包裝在它們各自的容器中。當(dāng)存在適用于加快CSH向CSD轉(zhuǎn)化的加速劑時(shí)，所述加速劑通常與CSH粉末混合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述試劑盒包含包封有MCPM粉末的一個(gè)容器、和包封有作為混合物的其余顆粒組分的第二容器，所述其余顆粒組分例如為CSH粉末、CSH加速劑、P-TCP粉末、(3-TCP團(tuán)粒和羧酸結(jié)晶粉末中的一種或多種。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，單獨(dú)包裝粉末形式的羧酸，使得其能夠在將所述水溶液與其余顆粒組分混合之前，根據(jù)需要在所述水溶液中再生。然而，如前文所述，如果所述羧酸是在對(duì)所述試劑盒的所述水性組分進(jìn)行輻射滅菌之后加入，則所述試劑盒的所述水溶液也可以以溶液形式包含羧酸組分。采用所有包裝在試劑盒中的水溶液以確保實(shí)現(xiàn)固化時(shí)間的一致性是非常重要的。在一個(gè)實(shí)施方式中，水溶液包裝在諸如玻璃注射器或者其他玻璃容器等高度疏水的容器中，這樣的容器不易于以會(huì)引起骨移植替代物水泥性能特征方面的改變的量截留有殘余溶液。本發(fā)明還提供了治療骨缺損的方法。本發(fā)明的方法包括將如上所述的骨移植替代物水泥應(yīng)用在骨缺損的位置?？梢栽趯⑺鲱w粒組合物與所述水溶液混合后，在所述組合物固化之前，例如通過(guò)注射裝置，以可流動(dòng)的形式應(yīng)用骨移植替代物水泥?；蛘?，骨移植替代物水泥可以以預(yù)鑄塑硬化形式使用，其中，水泥以預(yù)定的形狀，如丸狀、團(tuán)粒狀、楔狀、塊狀或盤(pán)狀提供，或可以以通過(guò)將水泥塊機(jī)械破碎成較小的碎塊而形成的隨即形狀的碎片的形式使用。在又一個(gè)的實(shí)施方式中，臨床醫(yī)生能夠制備骨移植水泥混合物并在使用前將該混合物人工模壓成所需的形狀，例如填入特定骨缺損所需的形狀。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的骨移植替代物水泥可以引入至整形外科移植物中，如施用于置換關(guān)節(jié)的任意各種裝置。骨移植替代物水泥通常作為外涂層引入所述裝置，或作為填料引入所述裝置多孔性外部組件的孔隙中。在這一實(shí)施方式中，骨移植替代物水泥有利于骨在植入裝置周?chē)鷧^(qū)域中的向內(nèi)生長(zhǎng)。示例性的整形外科植入物包括膝關(guān)節(jié)置換裝置(例如，限制或非限制的膝關(guān)節(jié)植入物裝置、鉸鏈?zhǔn)较リP(guān)節(jié)裝置、金屬平臺(tái)膝關(guān)節(jié)裝置和髕骨裝置)、髖關(guān)節(jié)置換裝置(例如，髖臼組件和股骨組件)、肘關(guān)節(jié)置換裝置(例如，限制、半限制和非限制裝置)、上端股骨裝置、上端肱骨裝置、腕關(guān)節(jié)置換裝置(例如，半限制二部分關(guān)節(jié)裝置和三部分關(guān)節(jié)裝置)、肩關(guān)節(jié)裝置、被動(dòng)腱裝置、脊骨裝置(例如，胸腰部脊骨固定裝置、頸部脊骨固定裝置和脊骨融合器)、手指/腳趾裝置和骨干裝置。通過(guò)參考以下非限制性實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1說(shuō)明了本發(fā)明的骨移植替代物水泥的體內(nèi)應(yīng)用，并具體描述了本發(fā)明組合物所顯示出的降低的再吸收速度(與硫酸鈣組合物相比)、良好的機(jī)械性質(zhì)和可接受的固化時(shí)間。實(shí)施例2說(shuō)明了本發(fā)明組合物的實(shí)施方式與使用常規(guī)CaS04丸粒的情況相比，其增加復(fù)原的骨的數(shù)量、強(qiáng)度和硬度的能力。實(shí)施例3證明了Y射線(xiàn)輻射對(duì)溶液中的乙醇酸的降解作用和所述降解作用對(duì)骨移植替代物水泥的固化時(shí)間的影響。實(shí)施例4證明了在顆粒組合物中加入乙醇酸鹽形式可以降低輻射對(duì)骨移植替代物水泥性能的影響且沒(méi)有損害其他有利性能如某些操作性和機(jī)械強(qiáng)度性能。固化時(shí)間的測(cè)量固化時(shí)間可以使用直徑為1mm、長(zhǎng)為5cm且總重量為300g的Vicat針進(jìn)行測(cè)量，該測(cè)量全部按照ASTMC-472(在此通過(guò)參考的方式引入其全部?jī)?nèi)容)進(jìn)行。測(cè)試樣品應(yīng)該以形成均質(zhì)、可流動(dòng)糊料的方式混合。Vicat針下落測(cè)試所用的樣品尺寸為振落在約20毫升聚乙烯杯子中的餅塊(cake)上的約3cc至約5cc材料；處理試樣使得在水溶液與顆粒組合物接觸后1分鐘，除了Vicat針的下落和移除之外，沒(méi)有對(duì)所述材料進(jìn)行攪動(dòng)。杯子應(yīng)該具有這樣的尺寸，即，使餅塊呈高度為約1/4英寸至約3/8英寸的矮平圓筒。根據(jù)Vicat針下落測(cè)試的固化時(shí)間被定義為從水溶液與顆粒組合物接觸的時(shí)間到Vicat針在從試樣上表面下落時(shí)不能通過(guò)水泥試樣高度的50%的時(shí)間所消逝的時(shí)間量。讓所述針在其自重作用下(僅在重力作用下)下落通過(guò)與圓筒形試樣餅塊上、下平整表面垂直的線(xiàn)。所述針在第一次下落后，每30秒鐘下落一次。在測(cè)試期間，所述針不能下落超過(guò)6次。如果在第6次下落后，所述針仍能通過(guò)超過(guò)試樣高度的50%，則必須用新的材料；干凈的新杯子；和沒(méi)有碎屑尤其是沒(méi)有前次測(cè)試留下的碎屑的干凈的Vicat針重復(fù)測(cè)試。不能重復(fù)使用杯子、混合裝備和材料轉(zhuǎn)移裝備。測(cè)試期間所用的所有材料和裝備應(yīng)該為2rc27r并暴露在相對(duì)濕度為20%50%的環(huán)境中?？箟簭?qiáng)度的測(cè)量材料的抗壓強(qiáng)度通過(guò)以下測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)定。使用具有8個(gè)樣品容量的不銹鋼組合模，將樣品鑄塑為根據(jù)ASTMF451(在此通過(guò)參考的方式引入其全部?jī)?nèi)容)的尺寸(6mm外徑X12mm長(zhǎng)度)。將組合模垂直放在帶有圓筒形空腔，樣品槽的玻璃板上?；旌喜牧喜⒀b入用以將所述材料輸送到所述槽中的裝置中，使得可以應(yīng)用回填法;通常采用帶有吉母斯蒂(jamshidi)型針的注射器。以回填法將各樣品槽從底部到頂部填充。通常對(duì)所述模進(jìn)行過(guò)量填充，以使超過(guò)所述組合模尺寸的過(guò)量的材料擠出。這確保所述樣品槽中夾帶的所有空氣被置換掉。在鑄塑過(guò)程中，模具下端需要與玻璃板保持在一起，以防止材料從玻璃板和模具之間的樣品槽的底部擠出。填充完每個(gè)樣品槽后，用手將另一塊玻璃板按壓在位于模具頂部的組合模自身上制得薄片蓋片(flashing)。所述玻璃板具有的尺寸為不產(chǎn)生過(guò)大壓力或者不形成材料固化的加壓環(huán)境。對(duì)所有樣品進(jìn)行鑄塑并在水溶液與顆粒組分接觸的2分鐘內(nèi)形成蓋片。在水溶液與顆粒組分接觸后30分鐘將樣品脫模。首先從含有樣品表面的組合模兩側(cè)將蓋片除去；不管鑄塑后模具是否與下端玻璃板保持相靠，在模具下表面都形成薄膜蓋片。通常，使用刀片刮削蓋片，由此在樣品上形成平滑的表面。拆開(kāi)組合模并取出樣品。所有樣品都應(yīng)該在水溶液與顆粒組分接觸后32分鐘內(nèi)取出。取出樣品后，讓它們?cè)谑覝貤l件下(2rC27。C;20%50%的相對(duì)濕度)在空氣中繼續(xù)固化直至測(cè)試時(shí)。材料的測(cè)試在水溶液與顆粒組分接觸后預(yù)定的時(shí)間進(jìn)行。通常，測(cè)試在1小時(shí)和24小時(shí)時(shí)進(jìn)行。測(cè)試按照ASTMD695(在此通過(guò)參考的方式引入其全部?jī)?nèi)容)在抗壓測(cè)試夾具上進(jìn)行。將抗壓測(cè)試夾具放在機(jī)械測(cè)試架上，所述機(jī)械測(cè)試架能夠通過(guò)在50Hz以上運(yùn)行的數(shù)據(jù)采集來(lái)進(jìn)行位移的控制以及位移和力的監(jiān)測(cè)。在抗壓測(cè)試架上單個(gè)地對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試。樣品以圓筒面靠著壓板放置的方式放在壓板之間。包含樣品的抗壓測(cè)試架以0.333mm/秒鐘的速率加載壓力直至斷裂。在整個(gè)測(cè)試過(guò)程中，一直對(duì)力和位移進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并記錄斷裂時(shí)的最大力。適當(dāng)?shù)臄嗔褢?yīng)當(dāng)導(dǎo)致沿著樣品高度斷裂。記錄斷裂時(shí)的最大壓力。將斷裂定義為載荷的突然下降，載荷曲線(xiàn)從樣品載荷產(chǎn)生的初始斜率的偏離和/或樣品可見(jiàn)斷裂時(shí)所記錄的力。然后按以下方法計(jì)算以MPa表示的抗壓強(qiáng)度(Pmax)/(兀XR2》其中Pmax是以牛頓表示的斷裂時(shí)載荷，兀為約3.14，而R為以mm表示的樣品半徑(3)。在進(jìn)行抗壓強(qiáng)度樣品準(zhǔn)備時(shí)關(guān)鍵之處在于，所有使用的裝備不帶有任何碎屑，尤其是所關(guān)注的固化材料的碎屑。徑向抗張強(qiáng)度的測(cè)量徑向抗張強(qiáng)度通過(guò)以下的測(cè)試方法測(cè)定。使用帶有外徑約為5/8英寸(15.Smm)的圓筒形空腔和用于側(cè)向取出的槽口的10lb/ft3的封孔聚氨酉旨泡沫(可從GeneralPlasticsManufacturingCompany,Tacoma，WA作為L(zhǎng)ast-A-Foam⑧獲得)的1英寸立方塊作為樣品模具。外徑約5/8英寸的圓筒形空腔通過(guò)以鉆床使用5/8英寸鉆頭一次下降垂直鉆過(guò)立方塊的相對(duì)表面來(lái)形成?？涨淮┻^(guò)立方塊的整個(gè)長(zhǎng)度并位于中央，使得鉆得的相對(duì)表面具有相同的圓心，因?yàn)殂@孔在其中產(chǎn)生的是圓形空腔。其余四個(gè)完整側(cè)面的兩相對(duì)側(cè)面指定為最終樣品的開(kāi)放側(cè)面；這些側(cè)面將通過(guò)槽口移除。這些側(cè)面以在測(cè)試之前立即移除而不影響試樣的完整性的方式開(kāi)有槽口，每個(gè)側(cè)面帶有兩個(gè)槽口。所述槽口穿過(guò)立方塊的整個(gè)長(zhǎng)度，并以移除時(shí)有大于50%樣品高度暴露的方式分開(kāi)。通常，使用立式帶鋸來(lái)形成槽口。圖2a2c示出了示例性的徑向抗張測(cè)試模具20。圖2a提供了模具20的頂視圖和底視圖。圖2b提供了模具20的側(cè)視圖。圖2c提供了模具20的前視圖和后視圖，并顯示其中具有16mm外徑的圓筒形空腔30。將待測(cè)試材料混合成均質(zhì)糊料并裝載到適用于將所述糊料注入具有16mm外徑的圓筒形空腔內(nèi)的裝置中。通常，這采用具有1cm開(kāi)口的30cc注射器進(jìn)行。將拇指和中指放在開(kāi)有槽口的相對(duì)側(cè)面上，用手拿住模具。將拿著模具的手的食指放在一個(gè)圓形開(kāi)口上。然后從空腔的與食指相對(duì)的一側(cè)將材料注入空腔中；將顯示有1cm開(kāi)口的注射器的整個(gè)面靠著模具的圓形開(kāi)口稍微向上推壓。將材料注入模具后，蓋在后部開(kāi)口的食指可以感受到來(lái)自所壓出的材料的壓力。在繼續(xù)填充同時(shí)慢慢移開(kāi)食指，讓糊料從模具后部流出，擠出物具有與空腔一樣的16cm的外徑。注射器從前端開(kāi)口慢慢后移，同時(shí)通過(guò)進(jìn)一步推壓注射器進(jìn)行糊料回填，直到填滿(mǎn)整個(gè)空腔，并且過(guò)量材料位于初始泡沫立方塊容積的外部。用刮刀將樣品的前后側(cè)抹平，與模具的前后側(cè)齊平。所有待測(cè)試樣品均在開(kāi)始混合(定義為水溶液與顆粒組合物接觸)后2分鐘內(nèi)制成。將樣品水平置于模具內(nèi)在空氣中固化，讓模具前后側(cè)暴露于室溫條件(2廠C27r;20%50%的相對(duì)濕度)的空氣中預(yù)定量的時(shí)間，一般為1小時(shí)或24小時(shí)。所述預(yù)定量的時(shí)間從在混合程序開(kāi)始時(shí)水溶液與顆粒組合物接觸的時(shí)間開(kāi)始。測(cè)試在機(jī)械測(cè)試架上進(jìn)行，所述機(jī)械測(cè)試架能夠通過(guò)在20Hz以上運(yùn)行的數(shù)據(jù)采集來(lái)進(jìn)行位移的控制以及位移和力的監(jiān)測(cè)。在測(cè)試之前立即移除樣品模的側(cè)面；只移除槽口之間的區(qū)域。一般用刀來(lái)移除所述側(cè)面。以小的壓力在兩個(gè)手指之間拿住模具的頂部和底部，以防止樣品表面至模具界面損壞。將刀片放入一個(gè)槽口中，然后旋轉(zhuǎn)(twist)破壞槽口之間的區(qū)域，以相同的方式對(duì)其他側(cè)面重復(fù)進(jìn)行這一操作。將模具的頂部和底部放在適當(dāng)?shù)奈恢靡员３謽悠凡⒎乐乖诒砻嫔袭a(chǎn)生剪切應(yīng)力。將樣品放在兩個(gè)平整的平行平臺(tái)之間；一個(gè)平臺(tái)自由轉(zhuǎn)動(dòng)以使載荷串(loadingtrain)對(duì)齊。轉(zhuǎn)動(dòng)平臺(tái)確保樣品接觸點(diǎn)上具有等量分布的載荷。以5mm/分鐘的速度橫向?qū)悠芳虞d直至斷裂。適宜的斷裂會(huì)造成完全通過(guò)樣品的長(zhǎng)度的垂直斷面。記錄斷裂時(shí)的最大力。描繪力相對(duì)于位移的載荷曲線(xiàn)以確定斷裂時(shí)的最大力，其中位移和力均為正值。第一部分的載荷曲線(xiàn)顯示泡沫的載荷隨其壓縮而變化(followedbyitscompression)。持續(xù)移位而力沒(méi)有明顯的增加時(shí)泡沫部分的壓縮是明顯的；這在測(cè)試過(guò)程中也可以目測(cè)觀察到。在泡沫完全壓縮后，力再次開(kāi)始增加，隨著載荷傳到樣品上，載荷曲線(xiàn)在恒定的斜率后形成逐漸加大的斜率。逐漸加大的斜率通常稱(chēng)為"內(nèi)傾(toein)"。將斷裂定義為測(cè)試進(jìn)行的同時(shí)載荷的突然下降，樣品載荷的恒定斜率建立后載荷曲線(xiàn)的斜率的減小和/或樣品可見(jiàn)斷裂時(shí)所記錄的力。然后按以下方法計(jì)算以MPa表示的徑向抗張強(qiáng)度(2XPmax)/(兀XLXH);其中Pmax是以牛頓表示的斷裂載荷，兀約等于3.14，L是以mm表示的樣品長(zhǎng)度(25.4)，而H為以mm表示的樣品高度(16)。如果出現(xiàn)一種或多種以下情況則認(rèn)為樣品的徑向抗張強(qiáng)度不合格斷面不垂直，斷面不完全通過(guò)樣品的長(zhǎng)度，不形成樣品長(zhǎng)度，或者在樣品裂面上看到材料中的空腔。在進(jìn)行徑向抗張強(qiáng)度樣品準(zhǔn)備時(shí)關(guān)鍵之處在于，所有使用的所有裝備不帶有任何碎屑，尤其是所關(guān)注的固化材料的碎屑。溶出速度的測(cè)量材料的溶出速度通過(guò)以下方法測(cè)定。將樣品在硅酮模具中鑄塑成具有外徑為4.8mm且高為3.3mm的尺寸的圓筒。使用具有圓筒形空腔的3.3mm厚的硅酮片材作為模具。圓筒形空腔的外徑為4.8mm,高為3.3mm，而且取向?yàn)榭涨坏膱A形表面平行于硅酮片材的表面并處在相同的平面上。將聚乙烯薄片放在桌子上。將聚乙烯篩網(wǎng)放在聚乙烯片材的上面；片材和篩網(wǎng)具有相同的尺寸(不包括厚度)，并放置成篩網(wǎng)遮在片材的上面。然后將具有較小尺寸的硅酮模具放在篩網(wǎng)的上面(不包括厚度)。沒(méi)有任何部分的模具垂在篩網(wǎng)或片材的邊緣外。然后將待測(cè)試材料混合在一起以形成均質(zhì)的糊料。然后用刮刀以空腔填充有材料的方式將糊料抹在模具頂部。當(dāng)填充模具時(shí)，篩網(wǎng)可以使空腔中的空氣被置換出來(lái)。進(jìn)行數(shù)次抹擦以確保材料徹底滲透到模具底部并通過(guò)篩網(wǎng)擠出而到達(dá)下方的聚乙烯片材上。用刮刀在模具頂部上進(jìn)行最后的抹擦，以除去大部分的過(guò)量材料并形成樣品的光滑頂面。然后將具有與第一聚乙烯片材相同的尺寸的另一聚乙烯片材放在模具的頂面，使得其完全覆蓋模具的頂面。然后利用手指的輕柔摩擦運(yùn)動(dòng)將所述片材輕輕壓在模具上。使上面的聚乙烯片材與樣品之間緊密接觸。然后拾起整個(gè)系統(tǒng)、片材、篩網(wǎng)、模具和片材，并以使得原先的上面現(xiàn)在朝下的方式翻轉(zhuǎn)。用手拿住所述系統(tǒng)并重復(fù)拍打桌子，使模具中夾帶的所有空氣被材料置換出來(lái)。不能過(guò)度用力地拍打系統(tǒng)或者過(guò)多地重復(fù)拍打系統(tǒng)。除去大部分的空氣后，以顛倒取向的方式(片材和篩網(wǎng)側(cè)朝上)將所述系統(tǒng)放回到桌子上。移除上面的聚乙烯片材(原來(lái)在下面)和篩網(wǎng)，再用刮刀將材料抹入樣品頂部(原先在底部)因去除空氣而產(chǎn)生的空腔中。用刮刀在模具頂部進(jìn)行最后的抹擦以去除大部分過(guò)量的材料。將片材(不帶篩網(wǎng))返回到模具的頂部。然后利用手指的輕柔摩擦運(yùn)動(dòng)將所述片材壓在模具上。使頂部和底部的聚乙烯片材與樣品之間緊密接觸。在將第二張聚乙烯片材放置成與樣品和模具(不帶篩網(wǎng))直接接觸后，讓樣品在模具中固化最少8小時(shí)。經(jīng)過(guò)至少8小時(shí)后，用手將樣品脫模。通過(guò)在手指之間滾動(dòng)樣品，去除仍附著在丸粒表面(pelletfaces)上的余料。測(cè)試后所有帶缺陷的樣品均為不合格樣品，因此將其丟棄。將帶缺陷的樣品定義為不呈圓筒形的樣品，這可能是由所夾帶的空氣、在脫模時(shí)形成的缺陷和/或樣品本身的物理?yè)p壞造成的。將沒(méi)有缺陷的所有樣品以單層擺放在不銹鋼平鍋上。然后將平鍋和樣品在4(TC的烘箱中干燥最少4小時(shí)，再?gòu)暮嫦渲腥〕霾⒃谑覝貤l件下(21°C27°C;20%50%的相對(duì)濕度)冷卻30分鐘。從所制得的樣品中任意選取五(5)個(gè)樣品用于溶出度測(cè)試。將所選擇的每個(gè)樣品與具有下列尺寸的干凈圓筒形燒結(jié)玻璃抽提套管配對(duì)總高度為90.25mm，位于距離套管頂端的80mm處的4mm燒結(jié)玻璃基底(40微米60微米小孔)，外徑為25mm且內(nèi)徑為22mm。測(cè)量并記錄每個(gè)抽提套管的質(zhì)量(0.01毫克)。測(cè)量并記錄每個(gè)樣品的質(zhì)量(0.01毫克)。將聚乙烯瓶(300毫升)分配給每一對(duì)(樣品和套管)。瓶子具有的尺寸使得可以容易地將套管和樣品在瓶子中放入或取出，并且一旦裝有275毫升的水，就會(huì)形成比套管高的水柱。瓶子裝有275毫升的室溫(2rC27'C)的蒸餾水。將樣品放入其相應(yīng)的套管內(nèi)，并將套管降低到瓶子中；注意防止材料的任何部份與套管發(fā)生脫離。蓋上瓶子，在不進(jìn)行攪動(dòng)的情況下將其放在37'C的水浴中，并記錄時(shí)間。在將樣品放入水中后24小時(shí)，取回裝有樣品的套管。通過(guò)燒結(jié)玻璃基底將水從套管中排出。然后讓裝有樣品的套管在40。C烘箱中干燥4小時(shí)或直到完全干燥(通過(guò)重量分析法測(cè)定)。然后將裝有樣品的套管于室溫條件下(2rC27。C;20%50%的相對(duì)濕度)冷卻30分鐘。然后稱(chēng)重裝有丸粒的套管，精確度為0.01毫克。從合計(jì)質(zhì)量中減去己知的空套管質(zhì)量，得到樣品自身的質(zhì)量。從該質(zhì)量減去初始樣品質(zhì)量，得到溶出的質(zhì)量損失。所述質(zhì)量損失除以樣品初始質(zhì)量，并將所得結(jié)果乘以IOO,得到溶出的質(zhì)量損失百分比(％)。此時(shí)，裝有丸粒的套管被返回到裝有室溫(2rC27'C)的新鮮蒸餾水(275毫升)的瓶子中，蓋上瓶子并放回到水浴中。24小時(shí)之后，重復(fù)干燥和稱(chēng)量過(guò)程。在每浸泡24小時(shí)之后，使用新鮮蒸餾水重復(fù)這些操作，直到測(cè)試終止或者所述材料完全溶出。將本發(fā)明的骨移植水泥與可商購(gòu)獲得的硫酸鈣材料的徑向抗張強(qiáng)度、溶出度特性以及新骨向內(nèi)成長(zhǎng)和殘余材料體內(nèi)評(píng)價(jià)進(jìn)行比較。所有實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)組為包括由以下物質(zhì)組成的水泥的本發(fā)明實(shí)施方式74.906重量％半水合硫酸鈣、0.094重量％加速劑(蔗糖包被的二水合硫酸鈣)、6.7重量％—水合磷酸一鈣、8.3重量％)3-磷酸三鈣粉末、10重量％(3-磷酸三鈣團(tuán)粒和用10摩爾氫氧化鈉溶液中和至pH7.00的0.6摩爾乙醇酸水溶液(以下簡(jiǎn)稱(chēng)"SR")。使用MIIG㊣X3BoneGraftSubstitute(下文稱(chēng)為"X3")(WrightMedical,Arlington,TN)硫酸鈣作為所有試驗(yàn)的對(duì)照。將SR材料配制為在14分鐘19分鐘內(nèi)固化，而X3材料配制為在7分鐘IO分鐘內(nèi)固化。本研究還對(duì)中間體再吸收性硫酸鈣、磷酸鈣復(fù)合水泥進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)該材料的溶出度特性、抗壓強(qiáng)度以及新骨向內(nèi)成長(zhǎng)和殘余材料的體內(nèi)評(píng)價(jià)進(jìn)行評(píng)估。所述材料也是本發(fā)明的實(shí)施方式，并包含84.999重量％半水合硫酸鈣、6.7重量％用一水合磷酸一鈣、8.3重量％(3-磷酸三鈣粉末、0.0013重量％加速齊1」(蔗糖包被的二水合硫酸鈣)和水性組分(水)。將所述中間體材料配制為在11分鐘16分鐘內(nèi)固化?？箟簭?qiáng)度采用上文所述方式在真空混合的樣品鑄型上進(jìn)行測(cè)量。樣品(11=6)在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)。樣品(11=3)在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)。使用MTS858Bionix測(cè)試系統(tǒng)，以0.333mm/秒的恒定速度按縱向負(fù)荷樣品。使用公式(Pm一/(兀XR^計(jì)算以Mpa表示的抗壓強(qiáng)度。徑向抗張強(qiáng)度(DTS)采用上文所述方式在真空混合的樣品鑄型上進(jìn)行測(cè)量。在測(cè)試之前，移除泡沫塊的側(cè)面。樣品(『4)在室溫在周?chē)諝庵泄袒?和24小時(shí)。使用MTS858Bionix測(cè)試系統(tǒng)，以5mm/分鐘的恒定速度按橫向負(fù)荷樣品至斷裂。由公式DTS氣2XPmax)/(兀XLXH)計(jì)算DTS。溶出度測(cè)試在4.8mmODX3.3mm圓筒形丸粒(cylindricalpellet)(i^5)上進(jìn)行。將樣品放在275毫升的37。C蒸餾水中。每天更換溶液。最初30天，每天對(duì)樣品進(jìn)行干燥并稱(chēng)重，此后每5天進(jìn)行所述干燥和稱(chēng)重，直到實(shí)現(xiàn)殘余質(zhì)量小于5%。使用X射線(xiàn)衍射(XRD)來(lái)鑒別殘余材料。結(jié)果-圖3顯示了DTS結(jié)果。單因素方差分析(ANOVA)使用JMP軟件(SAS，Cary，NC)進(jìn)行。對(duì)于在空氣中固化的SR，1小時(shí)24小時(shí)的固化時(shí)間存在顯著差異(pO.OOl)，而對(duì)于X3則沒(méi)有差異0^0.508)。由空氣固化數(shù)據(jù)可以明顯看出，SR反應(yīng)在1小時(shí)時(shí)是不完全的，而X3固化反應(yīng)基本完全。根據(jù)固化時(shí)間上的差異可以預(yù)見(jiàn)這一結(jié)果。測(cè)定了所述中間體材料的平均抗壓強(qiáng)度值、最大抗壓強(qiáng)度值和最小抗壓強(qiáng)度值。由1小時(shí)固化時(shí)間數(shù)據(jù)所得到的平均強(qiáng)度為19.4MPa,最小強(qiáng)度為16.2MPa，而最大強(qiáng)度為21.4MPa。由24小時(shí)固化時(shí)間數(shù)據(jù)所得到的平均強(qiáng)度為69.9MPa，最小強(qiáng)度為61.4MPa，而最大強(qiáng)度為77.3MPa。溶出度結(jié)果如圖4所示。使用第04天的線(xiàn)性回歸曲線(xiàn)來(lái)估算溶出速度。平均SR速度為10.7%/天，而X3速度為17.8%/天。中間體材料的平均速度為13.5%/天。在有95%的骨移植替代物水泥材料溶出后，殘余SR材料的XRD顯示其為(3-磷酸三鈣(一種己知的生物再吸收性和骨傳導(dǎo)性材料)。按照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理及使用委員會(huì)(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee,IACUC)批準(zhǔn)的程序進(jìn)行6周的體內(nèi)初步研究。在3只狗中的每一只狗的每個(gè)近端肱骨中產(chǎn)生9mmX15mm的兩個(gè)缺損。每個(gè)位置填充有所注入的SR(lcc1.5cc)大藥丸(bolus)、4.8mmODX3.3mm的SR丸粒、4.8mmODX3.3mm的X3丸粒或所注射的中間體再吸收性硫酸鈣、磷酸鈣復(fù)合水泥的大藥丸。植入物采用Y射線(xiàn)滅菌。每只狗植入有每種材料的一種植入物。缺損的愈合和丸粒和大藥丸的再吸收根據(jù)第0、2、4周后獲得的放射照片和第6周后獲得的近距離放射照片進(jìn)行評(píng)價(jià)。缺損處的新骨形成和殘余植入材料使用以堿性品紅和甲苯胺藍(lán)染色的未脫鈣塑料包埋組織切片的光學(xué)顯微法進(jìn)行評(píng)價(jià)。缺損處的新骨和殘余材料的面積分?jǐn)?shù)(areafmction)使用組織形態(tài)計(jì)量法進(jìn)行測(cè)定。在體內(nèi)研究中，放射照片和組織學(xué)數(shù)據(jù)表明，丸粒和大藥丸這兩種類(lèi)型均被新形成的類(lèi)骨質(zhì)、織物、薄片狀骨所替代，其已經(jīng)在先前的植入位置形成為同心薄片。在第6周時(shí)，新骨形成的面積分?jǐn)?shù)對(duì)于植入有SR丸粒的缺損為35.9±6.1%，而對(duì)于植入有X3丸粒的缺損為26.7±10.0%。在第6周時(shí)，大部分的植入丸粒材料已被再吸收，但是與X3丸粒缺損相比，SR丸粒缺損中的殘余植入材料稍多。對(duì)于SR大藥丸植入物，新骨形成為15.6±5.6%，殘余植入材料為29.9±11.9%。對(duì)于中間體再吸收性硫酸鈣、磷酸鈣復(fù)合水泥大藥丸，新骨形成為23.4±7.1%，殘余植入材料為19.3±8.0%?？梢灶A(yù)期的是，與丸粒相比，由于殘余材料的百分比較大，表面積與植入物體積的比率較小，大藥丸材料早期的新骨形成分?jǐn)?shù)較小。本發(fā)明的復(fù)合水泥顯示出類(lèi)似于對(duì)照的一致的固化和強(qiáng)度特性。達(dá)到了降低溶出速度的目的，而且早期的體內(nèi)骨生長(zhǎng)相當(dāng)于或優(yōu)于純硫酸鈣對(duì)照。實(shí)施例2材料和方法根據(jù)IACUC批準(zhǔn)的程序，使10只骨骼成熟的雄性狗(25kg32kg)在近端肱骨兩側(cè)產(chǎn)生具有臨界尺寸的軸向骨髓缺損(13mm直徑X50mm)，并對(duì)其進(jìn)行13周0=5)和26周(『5)的研究。在一根肱骨的缺損處注射6cc的測(cè)試材料(實(shí)施例1的SR水泥)。在對(duì)側(cè)肱骨的等同缺損處接受等體積的CaS04丸粒(OSEOSET⑧pellets,WrightMedical)。在第0、2、6、13和26周拍取放射照片。制備所述骨的未脫鈣的染色橫切切片。使用標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)點(diǎn)技術(shù)對(duì)缺損處的新骨和殘余植入材料的面積分?jǐn)?shù)進(jìn)行定量。還使用高分辨率的近距離放射照片來(lái)檢測(cè)所述切片。在無(wú)側(cè)限單軸抗壓測(cè)試中以0.5mm/分鐘的十字頭速度測(cè)定由每個(gè)缺損的中部挖得的8mm直徑X20mm測(cè)試圓筒的屈服強(qiáng)度和模量。使用FriedmanandMann-Whitney測(cè)試分析組織形態(tài)計(jì)量學(xué)和生物力學(xué)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示。結(jié)果臨床和尸檢的放射照片顯示，缺損處的骨移植替代物的再吸收和骨置換的速度有顯著的差異。CaS04丸粒的再吸收在第2周開(kāi)始變得明顯，完成。SR水泥的再吸收較慢，雖然也從第2周開(kāi)始，但是在第26周仍保留有一些水泥。在所有的染色組織學(xué)切片中，骨和骨髓使所述缺損得到復(fù)原，其中只有焦點(diǎn)區(qū)出現(xiàn)纖維組織，而且殘余植入材料的體積較小。用SR水泥(39.4±4.7%)治療的缺陷在13周的新礦化骨的面積分?jǐn)?shù)是用常規(guī)CaS04丸粒(17.3±4.3%)治療的缺損的面積分?jǐn)?shù)的2倍多(p-0.025)。在第26周，骨已經(jīng)改造成更加正常的結(jié)構(gòu)，但是與丸粒(11.2±2.6%)相比，用水泥(18.0士3.4。/。)治療的缺損處有更多的骨(p二0.025)。殘余的基質(zhì)和卩-TCP團(tuán)粒被引入到骨小梁中。沒(méi)有被骨所覆蓋的材料表面顯示出經(jīng)歷了由破骨細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行的改造，其中有一些含有小的顆粒。殘余基質(zhì)的面積分?jǐn)?shù)在水泥治療缺損第13周(2.9±2.8%)和第26周(0.6±0.8°/。)比丸粒治療缺損(第13周和第26周時(shí)均為0.0%)要大(分別為p=0.025和p=0.083)。水泥治療缺損處的殘余基質(zhì)隨時(shí)間下降(p二0.047)。殘余卩-TCP團(tuán)粒的面積分?jǐn)?shù)從第13周(3.6±1.0%)至第26周(0.8土1.4。/。)出現(xiàn)下降(p二0.016)。p-TCP團(tuán)粒的最大尺寸從第13周時(shí)的348±13(im下降到第26周時(shí)的296±29|_im(p=0.008)。在第13周和第26周時(shí)從以水泥治療的缺損處挖得的骨樣品與以CaS04丸粒治療的缺損處挖得的骨樣品相比在強(qiáng)度和硬度上明顯要大(下表l)。通過(guò)比較，從8個(gè)正常近端肱骨挖到的類(lèi)似小梁骨樣品具有1.4士0.66Mpa的屈服強(qiáng)度和117士72Mpa的模量。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>*p=0.025,**p=0.046，與丸粒的差結(jié)論通過(guò)組合數(shù)種具有不同再吸收速度的Ca類(lèi)材料，成功地制備了具有適當(dāng)?shù)妮^低再吸收曲線(xiàn)的水泥。在所述水泥中，大部分硫酸鈣和二水合磷酸二鈣基質(zhì)在早期得到再吸收，促進(jìn)了骨深入形成至水泥大藥丸中，同時(shí)所分布的P-TCP團(tuán)粒提供骨架，引入新骨，然后得到更加緩慢的再吸收。在第13周和第26周之后，與常規(guī)CaS04丸粒相比，經(jīng)設(shè)計(jì)的水泥在所復(fù)原的骨的量、強(qiáng)度和硬度上均得到提高。在高強(qiáng)度、可注射和高度生物相容的骨移植替代物有利的臨床應(yīng)用中，這種水泥是有前途的。實(shí)施例3材料和方法制備250mL混合溶液(其中用氫氧化鈉中和0.6M乙醇酸)，并用經(jīng)校準(zhǔn)的pH計(jì)記錄其pH。所述溶液使用如下物質(zhì)制得結(jié)晶乙醇酸(AlfaAesarPart#A12511;WardHill,MA)、10N氫氧化鈉溶液(EMDChemicalsPart#SX0607N-6;Darmstadt,Germany)和USP沖洗用水(BaxterHealthcareCorporationPart#2F7112;Deerfield,IL)。然后將所述溶液分為兩份等分試樣，每份約125mL，然后單獨(dú)裝瓶。其中一瓶整體用于Y射線(xiàn)滅菌(劑量為25kGy32kGy)，而另一瓶保持為未滅菌對(duì)照。返回經(jīng)滅菌的溶液后，用經(jīng)校準(zhǔn)的pH計(jì)測(cè)量經(jīng)滅菌和未經(jīng)滅菌的溶液的pH并記錄。本研究使用單批在實(shí)施例1中所采用類(lèi)型的SR粉末以避免批與批之間在固化時(shí)間和注射力上的差異。用6.9mL的未經(jīng)滅菌溶液裝填3個(gè)小瓶，并將其與3小瓶每瓶裝有30g未經(jīng)滅菌的SR粉末配對(duì)。這一組用作對(duì)照。使另一組代表裝有單個(gè)單位的經(jīng)中和的乙醇酸的無(wú)菌選項(xiàng)。這組由含有6.9毫升乙醇酸的三個(gè)小瓶(由125毫升的經(jīng)滅菌的本體溶液填滿(mǎn))和SR粉末填充到30g的三個(gè)小瓶組成。將裝粉末小瓶送去進(jìn)行Y射線(xiàn)滅菌。這代表對(duì)本體溶液進(jìn)行滅菌，然后進(jìn)行無(wú)菌填充并在裝有己經(jīng)滅菌的粉末單位的試劑盒中配對(duì)。第三組(也是最后一組)代表一種優(yōu)選的制造方案對(duì)本體溶液進(jìn)行Y射線(xiàn)輻射滅菌，然后單獨(dú)對(duì)各單位進(jìn)行Y射線(xiàn)輻射滅菌。用經(jīng)滅菌的本體溶液將裝溶液用的三個(gè)小瓶填充到6.9毫升。另外三個(gè)小瓶用30g的SR粉末填充。將所有這六個(gè)小瓶送去滅菌。這代表填充來(lái)自經(jīng)滅菌的本體溶液的溶液，對(duì)裝有未經(jīng)滅菌的粉末和經(jīng)滅菌的本體溶液的試劑盒進(jìn)行包裝，然后將試劑盒送去進(jìn)行最后的滅菌。在返回所有各組后，進(jìn)行以下測(cè)試。使用經(jīng)校準(zhǔn)的pH計(jì)檢査并記錄所有溶液(包括本體溶液的剩余部分在內(nèi))的pH。在真空下將九組單位(三個(gè)單位未經(jīng)滅菌溶液和未經(jīng)滅菌的粉末，三個(gè)單位一次滅菌本體溶液和單位滅菌粉末，以及三個(gè)單位二次滅菌溶液(一次在母液中進(jìn)行，一次隨后作為單位進(jìn)行)和一次單位滅菌粉末)混合形成均質(zhì)糊料。通過(guò)使用300gVicat針測(cè)定在25mL塑料杯中的1/4英寸厚的等分糊料的固化時(shí)間。在粉末和溶液相互接觸后3分鐘和5分鐘時(shí)測(cè)定來(lái)自配有6cm11號(hào)非錐形帶開(kāi)口的jamshidi型針的注射器的注射力。注射力表示為以4.4mm/秒鐘進(jìn)行位移的柱塞位移15mm時(shí)所測(cè)定的力。使用可以控制位移的材料測(cè)試架進(jìn)行注射測(cè)試，并以50Hz對(duì)力和位移進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。結(jié)果所有溶液均發(fā)生pH遷移。組內(nèi)結(jié)果是一致的，不過(guò)二次滅菌溶液與對(duì)照和一次滅菌組存在pH差。具體地說(shuō)，二次滅菌溶液產(chǎn)生的平均pH為約6.3，而其他溶液組表現(xiàn)出的pH為約5.5。所有各組的注射力都相同。在3分鐘時(shí)間點(diǎn)的注射力為約25N，而在5分鐘時(shí)間點(diǎn)的注射力為約40N。除了一個(gè)單位的一次滅菌組的固化時(shí)間為19.75分鐘以外，未經(jīng)滅菌組和經(jīng)一次滅菌組的固化時(shí)間一致地為約18.5分鐘。二次滅菌溶液組和一次滅菌粉末的固化時(shí)間測(cè)量結(jié)果均一致地遷移至約22分鐘。結(jié)論二次滅菌溶液組的pH和固化時(shí)間遷移表明，經(jīng)過(guò)y射線(xiàn)滅菌的經(jīng)中和的乙醇酸溶液發(fā)生降解。雖然在一次滅菌溶液中的影響并不明顯，但是該組必然發(fā)生過(guò)降解，因?yàn)檩椛浣到馐且粋€(gè)加和過(guò)程(additiveprocess)。實(shí)施例4材料和方法首先，測(cè)定晶體乙醇酸(GA)的y射線(xiàn)滅菌對(duì)使用0.6M氫氧化鈉(NaOH)原液的材料酸堿滴定曲線(xiàn)的影響。然后，比較固體乙醇酸鈉(Na-GA)混入前體粉末的經(jīng)放射滅菌的水泥粉末試樣與非輻射材料的物理性質(zhì)。進(jìn)行比較的有各方案的固化水泥的徑向抗張強(qiáng)度、注射力、Vicat固化時(shí)間和形態(tài)學(xué)(SEM)。此外，還比較了各方案產(chǎn)品的未經(jīng)滅菌試樣的Vicat固化時(shí)間。對(duì)約50g的GA(GLYPURE⑧，可以從Dupont獲得)進(jìn)行y射線(xiàn)輻射滅菌(劑量為25kGy32kGy)。制備兩份等體積的約1MGA溶液，一份含有經(jīng)y射線(xiàn)輻射的GA，另一份含有同一制造批次的未經(jīng)輻射的GA。為了避免液體轉(zhuǎn)移過(guò)程中和由于蒸發(fā)引起的材料損失，在使用前才通過(guò)將3.803g的GA溶解于250毫升燒杯中的50.000gDI水中來(lái)制得所述溶液。通過(guò)在500毫升容量瓶中用DI水稀釋30毫升10N氫氧化鈉來(lái)制得500毫升0.6M氫氧化鈉原液。將該原液用作兩種GA溶液的滴定標(biāo)準(zhǔn)液。使用50毫升裝有旋塞的滴定管(O.l毫升增量)將氫氧化鈉原液以各種增量直接分放到裝有約1M的GA溶液的250mL燒杯中。在滴定過(guò)程中，用涂布有聚四氟乙烯的磁力攪拌棒和板攪拌GA溶液。通過(guò)滴定監(jiān)測(cè)所分散的氫氧化鈉原液的體積并記錄。還隨著所加入的每一NaOH原液增量來(lái)監(jiān)測(cè)和記錄GA溶液的pH。pH測(cè)定結(jié)果通過(guò)使用pH計(jì)(VWRScientific;Model8000)和經(jīng)采用標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(VWRScientific,分別為P/N34170-130禾b34170-127)在pH=4.00禾b7.00之間校準(zhǔn)的電極(VWRScientific,P/N14002-780)測(cè)得。進(jìn)行滴定直至隨著連續(xù)加入原液時(shí)見(jiàn)到堿性范圍內(nèi)的pH的最小變化。描繪滴定曲線(xiàn)(GA溶液的pH對(duì)0.6MNaOH的mL數(shù))，并進(jìn)行比較以檢測(cè)y射線(xiàn)輻射對(duì)結(jié)晶GA的影響。使用60HzP-KTwin-ShellYoke攪拌器(Patterson-KelleyCo.;EastStroudsburg,PA)，將如實(shí)施例l(方案1，NA-GA在溶液中)所述的300g批量的SR材料在1夸脫的丙烯酸V型殼(acrylicV-shdl)內(nèi)混合20分鐘。使用0.6MNa-GA溶液以0.23的液體重量/粉末重量比(L/P)值制備方案1所得的所有糊料。使用60HzP-KTwin-ShellYoke攪拌器將1013.071g批量在2夸脫的不銹鋼V型殼中混合20分鐘，由其制備25個(gè)改性SR材料(方案2包含1.290重量％的小于或等于45|LimNa-GA粉末)的15cc可注射試劑盒(35.00g士O.Olg粉末和7.59g士0.01g沖洗用無(wú)菌水)。方案2的L/P值為0.214。兩種方案的L/P值存在差異是因?yàn)閷a-GA從溶液移到粉末中的緣故。結(jié)果Vicat固化時(shí)間的結(jié)果表明，方案2的Vicat固化時(shí)間有少量遷移。除了兩種方案中Na-GA的位置之外，其他唯一的變量是方案2的試劑盒經(jīng)過(guò)輻射而方案1的材料沒(méi)有經(jīng)過(guò)輻射。為了說(shuō)明這兩種變量，測(cè)定了各方案的另外兩份試樣的Vicat固化時(shí)間；不過(guò)，不對(duì)方案2試樣進(jìn)行滅菌。對(duì)兩份35g單位的方案1粉末的Vicat固化時(shí)間進(jìn)行測(cè)試。將全部混合物轉(zhuǎn)移到50毫升聚苯乙烯燒杯(VWRScientificP/N13916-015)中；均化糊料并通過(guò)在桌子上輕振杯子除去大部分的氣泡。以與以上對(duì)兩種試樣所進(jìn)行的相同的方法測(cè)定Vicat固化時(shí)間。測(cè)試了兩單位的方案2粉末，利用全部的混合物，以上一段落所進(jìn)行的方法來(lái)測(cè)定Vicat固化時(shí)間。由于材料不夠，一份混合物采用30g粉末進(jìn)行。由于除了體積不同之外，對(duì)樣品的處理并沒(méi)有區(qū)別，因此將方案1所得的新數(shù)據(jù)與先前的Vicat固化時(shí)間結(jié)果合并。再將方案2的新數(shù)據(jù)獨(dú)立地與方案1結(jié)果進(jìn)行比較。圖5顯示由經(jīng)過(guò)或者未經(jīng)過(guò)Y射線(xiàn)滅菌的結(jié)晶GA制得的1MGA溶液的重疊的滴定曲線(xiàn)。所得曲線(xiàn)不能區(qū)分。如在實(shí)施例3所述，在制備方案1試劑盒中所用的Na-GA溶液在Y射線(xiàn)滅菌后出現(xiàn)pH變化。然而，這種pH變化沒(méi)有出現(xiàn)在由以結(jié)晶形式進(jìn)行Y射線(xiàn)輻射的GA制得的溶液中。這一結(jié)果表明，通過(guò)以結(jié)晶形式進(jìn)行輻射，通過(guò)對(duì)乙醇酸鹽離子進(jìn)行Y射線(xiàn)輻射所引起的降解可以在很大程度上(如果不是徹底的話(huà))得到緩解。這是方案2中的Na-GA結(jié)晶組分受到Y(jié)射線(xiàn)輻射的影響也比較小的強(qiáng)有力的證據(jù)。下表2顯示了各方案的24小時(shí)干燥DTS測(cè)試的平均結(jié)果。兩種方案均顯示出接近9MPa的DTS值，各組內(nèi)變異系數(shù)都小于10%。雖然方案2顯示出9.29MPa的稍高的平均強(qiáng)度值，但是兩種方案之間的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著&=0.25)。所觀察到的差異可以歸因于測(cè)試方法的固有誤差。這些結(jié)果表明，兩種方案的最終固化水泥顯示出相同的機(jī)械強(qiáng)度。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>下表3顯示了每種方案的四天溶出度測(cè)試的平均結(jié)果。兩種方案顯示出幾乎相同的溶出度結(jié)果，四天后平均重量百分比殘余值為63%。各方案所示測(cè)定結(jié)果的相似性進(jìn)一步證明了兩種系統(tǒng)得到相同的反應(yīng)化學(xué)和反應(yīng)程度。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>觀察由通過(guò)各方案制得的DTS樣品的斷面拍攝的具有在整個(gè)固化水泥本體中都見(jiàn)到的典型特征的SEM照片。根據(jù)這種顯微評(píng)價(jià)，各方案的最終產(chǎn)物實(shí)質(zhì)上是相同的。下表4顯示了各方案的平均注射力和Vicat固化時(shí)間結(jié)果。兩個(gè)方案均顯示出非常相似的注射力結(jié)果，平均差異小于10N，其小于總體平均值的3%。兩份測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)小于6%，表明所述方法具有良好的重復(fù)性。方案2的平均注射力(336.9N)稍微(2.6n/。)低于方案1的平均注射力。這些結(jié)果表明，由兩種方案制得的糊料的粘度和流動(dòng)特性是相當(dāng)?shù)摹?<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>這兩種方案在Vicat固化時(shí)間測(cè)量結(jié)果上確實(shí)顯示出差異。方案2的平均Vicat固化時(shí)間為17:40(分鐘:秒鐘)，其比方案1所得到的長(zhǎng)2:40。與方案2數(shù)據(jù)(其標(biāo)準(zhǔn)方差為1:26)相比，方案1測(cè)量結(jié)果形成一個(gè)非常緊密的數(shù)據(jù)分布，標(biāo)準(zhǔn)偏差為30秒鐘。這顯然是方案l和經(jīng)y射線(xiàn)滅菌的方案2的Vicat固化時(shí)間之間的差異。為了弄清楚在經(jīng)輻射的方案2試劑盒中所見(jiàn)到的Vicat固化時(shí)間遷移中的遷移，對(duì)各方案進(jìn)行了另外兩次Vicat固化時(shí)間測(cè)定。使用滅菌前保留的方案2粉末來(lái)確定所述變化是否是由輻射引起還是由Na-GA的重新定位引起。下表5顯示了兩個(gè)方案的平均Vicat固化時(shí)間結(jié)果。方案l所提供的結(jié)果為來(lái)自于兩個(gè)另外的單位以及以上提供的3次測(cè)量的合并結(jié)果。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>在這一情形中，每種方案的Vicat固化時(shí)間非常吻合，平均值之間的差異為30秒鐘以下，不同于在經(jīng)過(guò)輻射的方案2的以上數(shù)據(jù)所見(jiàn)到的差異。這表明兩個(gè)方案的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致非常相似的Vicat固化時(shí)間，并進(jìn)一步證明了兩個(gè)方案之間的等效性。先期提供的數(shù)據(jù)中所見(jiàn)到的Vicat固化時(shí)間上的變化是由Y射線(xiàn)輻射造成的，而不是兩個(gè)方案之間的差異造成的。Y射線(xiàn)輻射引起方案2的Vicat固化的遷移這一觀測(cè)結(jié)果并不意外。這一觀測(cè)結(jié)果與實(shí)施例3是一致的，其中方案1類(lèi)型混合物粉末隨著對(duì)Na-GA溶液進(jìn)行連續(xù)劑量的Y射線(xiàn)輻射，其在同一劑量范圍內(nèi)顯示出平均Vicat固化時(shí)間延長(zhǎng)。結(jié)論在兩種產(chǎn)品方案之間沒(méi)有觀察到DTS、溶出度和注射力值之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。當(dāng)對(duì)經(jīng)過(guò)輻射的方案2的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，發(fā)現(xiàn)Vicat固化時(shí)間值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異(P值=0.04)，但是當(dāng)對(duì)未經(jīng)輻射的方案2的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異(p值^.59)。這種差異不能歸咎于方案的不同，因?yàn)槿绻@種差異是Na-GA的重新定位造成的，那么第二次Vicat固化時(shí)間比較應(yīng)該得到顯著的差異。因此，該研究表明，兩種方案的糊料和固化水泥形式之間的化學(xué)、物理學(xué)、力學(xué)和形態(tài)學(xué)是等效的。受益于以上描述和相關(guān)附圖的教導(dǎo)，本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員可以想出在此處提出的本發(fā)明的許多修改方式以及其他實(shí)施方式。因此，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不局限于所公開(kāi)的具體實(shí)施方式，并且所述修改方式以及其他實(shí)施方式也擬包括在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。雖然此處使用了特定的術(shù)語(yǔ)，但它們僅在普遍性和描述性的意義上使用的，而并非為限定目的使用。權(quán)利要求1.一種顆粒組合物，所述顆粒組合物適用于與水溶液混合后形成骨移植替代物水泥，所述顆粒組合物包含i)具有雙峰顆粒分布和約5微米～約20微米的中值粒徑的半水合硫酸鈣粉末，其中，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述半水合硫酸鈣以至少約70重量％的濃度存在；ii)一水合磷酸一鈣粉末；和iii)具有小于約20微米的中值粒徑的β-磷酸三鈣粉末。2、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，所述顆粒組合物還包含中值粒徑為至少約75微米的P-磷酸三鈣團(tuán)粒。3、如權(quán)利要求2所述的顆粒組合物，其中所述(3-磷酸三鈣團(tuán)粒具有約75微米約1000微米的中值粒徑。4、如權(quán)利要求2所述的顆粒組合物，其中以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述(3-磷酸三鈣團(tuán)粒以至多約20重量％的濃度存在。5、如權(quán)利要求4所述的顆粒組合物，其中以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述P-磷酸三鈣團(tuán)粒以至多約12重量％的濃度存在。6、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，其中所述半水合硫酸鈣為a-半水合硫酸鈣。7、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，其中所述半水合硫酸鈣粉末具有雙峰顆粒分布，所述雙峰顆粒分布包含以所述半水合硫酸鈣粉末的總體積計(jì)，有約30體積％約60體積％的顆粒具有約1.0微米約3.0微米的眾數(shù)且有約40體積％約70體積％的顆粒具有約20微米約30微米的眾數(shù)。8、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，其中所述半水合硫酸鈣以至少約75重量％的濃度存在。9、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，其中以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述一水合磷酸一鈣粉末和所述P-磷酸三鈣粉末的合計(jì)濃度為約3重量％約30重量％。10、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，其中所述p-磷酸三鈣粉末具有雙峰粒度分布，以所述(3-磷酸三鈣粉末的總體積計(jì)，所述雙峰粒度分布包含有約30體積％約70體積％的顆粒具有約2.0微米約6.0微米的眾數(shù)且有約30體積％約70體積％的顆粒具有約40微米約70微米的眾數(shù)。11、如權(quán)利要求io所述的顆粒組合物，其中所述p-磷酸三鈣粉末具有雙峰粒度分布，以所述p-磷酸三鈣粉末的總體積計(jì)，所述雙峰粒度分布包含有約50體積％約65體積％的顆粒具有約4.0微米約5.5微米的眾數(shù)且有約35體積％約50體積％的顆粒具有約60微米約70微米的眾數(shù)。12、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，所述顆粒組合物還包含適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸鈣轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑。13、如權(quán)利要求12所述的顆粒組合物，其中所述促進(jìn)劑選自由二水合硫酸鈣顆粒、硫酸鉀顆粒和硫酸鈉顆粒所組成的組，其中所述促進(jìn)劑選擇性地由蔗糖所包被。14、如權(quán)利要求12所述的顆粒組合物，其中以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述促進(jìn)劑以至多約1重量％的濃度存在。15、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，其中所述顆粒組合物與水溶液混合后在約3分鐘約25分鐘內(nèi)固化成硬化塊。16、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，所述顆粒組合物包含i)具有雙峰顆粒分布和約5微米約20微米的中值粒徑的半水合硫酸鈣粉末，其中以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述半水合硫酸鈣以至少約75重量％的濃度存在；ii)一水合磷酸一鈣粉末；iii)中值粒徑小于約20微米的p-磷酸三鈣粉末，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述一水合磷酸一鈣粉末和所述(3-磷酸三鈣粉末以約3重量％約30重量％的合計(jì)濃度存在；iv)中值粒徑為至少約75微米的(3-磷酸三鈣團(tuán)粒，并且以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述(3-磷酸三鈣團(tuán)粒以至多約20重量％的濃度存在;和V)適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述促進(jìn)劑以至多約1重量％的濃度存在。17、如權(quán)利要求1所述的顆粒組合物，所述顆粒組合物包含i)具有雙峰顆粒分布和約5微米約20微米的中值粒徑的a-半水合硫酸鈣粉末，其中以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述半水合硫酸轉(zhuǎn)以至少約75重量％的濃度存在，并且其中所述半水合硫酸鈣粉末具有雙峰顆粒分布，以所述半水合硫酸鈣粉末的總體積計(jì)，所述雙峰顆粒分布包含有約30體積％約60體積％的顆粒具有約1.0微米約3.0微米的眾數(shù)且有約40體積％約70體積％的顆粒具有約20微米約30微米的眾數(shù)；ii)一水合磷酸一鈣粉末；iii)中值粒徑小于約20微米的P-磷酸三鈣粉末，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述一水合磷酸一鈣粉末和所述(3-磷酸三鈣粉末以約10重量％約20重量％的合計(jì)濃度存在；iv)中值粒徑為約100微米約400微米的(3-磷酸三鈣團(tuán)粒，并且以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述卩-磷酸三鈣團(tuán)粒以至多約12重量％的濃度存在；和v)適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸鈣轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述促進(jìn)劑以至多約1重量％的濃度存在。18、如權(quán)利要求l、16和17中任一項(xiàng)所述的顆粒組合物，所述顆粒組合物還包含生物活性劑。19、如權(quán)利要求18所述的顆粒組合物，其中所述生物活性劑選自由松質(zhì)骨粒、生長(zhǎng)因子、抗生素、殺蟲(chóng)劑、化療藥物、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥和抗炎劑組成的組。20、如權(quán)利要求18所述的顆粒組合物，其中所述生物活性劑為骨誘導(dǎo)性材料。21、如權(quán)利要求20所述的顆粒組合物，其中所述骨誘導(dǎo)性材料為脫礦骨基質(zhì)。22、如權(quán)利要求18所述的顆粒組合物，其中所述生物活性劑為選自由以下物質(zhì)組成的組的生長(zhǎng)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、成骨蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、LIM礦化蛋白、類(lèi)骨質(zhì)誘導(dǎo)因子、血管生成素、內(nèi)皮素；生長(zhǎng)分化因子、ADMP-1、內(nèi)皮素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子、hedgehog蛋白、白介素、集落刺激因子、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、骨橋蛋白和骨粘連蛋白。23、一種骨移植替代物水泥，所述水泥包含通過(guò)將權(quán)利要求1、16和17中任一項(xiàng)所述的顆粒組合物與水溶液混合形成的反應(yīng)產(chǎn)物，所述反應(yīng)產(chǎn)物包含二水合硫酸鈣和透l磷石。24、如權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥，所述水泥還包含p-磷酸三鈣團(tuán)粒。25、如權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中將所述水泥鑄塑成預(yù)定形狀。26、如權(quán)利要求25所述的骨移植替代物水泥，其中所述預(yù)定形狀選自由丸狀、粒狀、楔狀、塊狀和盤(pán)狀組成的組。27、如權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在所述顆粒組合物與所述水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)后顯示出至少約4MPa的徑向抗張強(qiáng)度。28、如權(quán)利要求27所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在周?chē)諝庵泄袒?小時(shí)后顯示出至少約6MPa的徑向抗張強(qiáng)度。29、如權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在將所述顆粒組合物與所述水溶液混合后在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)后顯示出至少約8MPa的徑向抗張強(qiáng)度。30、如權(quán)利要求29所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥在周?chē)諝庵泄袒?4小時(shí)后顯示出至少約10MPa的徑向抗張強(qiáng)度。31、如權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥顯示出的以每天平均重量損失百分比表示的平均溶出速度為比使用由硫酸^5組成的顆粒組合物形成的水泥的平均溶出速度低至少約25%，所述平均溶出速度通過(guò)將長(zhǎng)度為3.3mm的4.8mmOD丸粒浸在37。C的蒸餾水中來(lái)32、如權(quán)利要求31所述的骨移植替代物水泥，其中所述水泥顯示出比使用只由硫酸鈣組成的顆粒組合物形成的水泥低至少約30%的平均溶出速度。33、如權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥，其中所述水溶液包含羧酸。34、如權(quán)利要求33所述的骨移植替代物水泥，其中所述羧酸為羥基羧酸。35、如權(quán)利要求34所述的骨移植替代物水泥，其中所述羥基羧酸為乙醇酸。36、如權(quán)利要求33所述的骨移植替代物水泥，其中所述羧酸被中和至約6.5約7.5的pH。37、一種骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包含包封有權(quán)利要求l、16和17中任一項(xiàng)所述的顆粒組合物的一個(gè)或多個(gè)容器、包封有無(wú)菌水溶液的單獨(dú)容器以及描述所述試劑盒使用方法的書(shū)面說(shuō)明集。38、如權(quán)利要求37所述的骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒還包含適用于將所述顆粒組合物和所述水溶液混合的混合設(shè)備。39、如權(quán)利要求37所述的骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒還包含適用于將骨移植替代物水泥混合物輸送到骨缺損位置的輸送裝置。40、如權(quán)利要求37所述的骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包含i)第一容器，其包封有一水合磷酸一鈣粉末；ii)第二容器，其包封有卩-磷酸三鈣粉末；iii)半水合硫酸鈣粉末，其包封在單獨(dú)的容器中，或者混合在所述一水合磷酸一鈣粉末和/或所述P-磷酸三鈣粉末中；iv)水溶液，其包封在單獨(dú)的容器中；和v)羧酸，其溶解在所述水溶液中，或以結(jié)晶粉末的形式存在，所述羧酸結(jié)晶粉末包封在單獨(dú)的容器中，或與所述一水合磷酸一鈣粉末、所述(3-磷酸三鈣粉末和所述半水合硫酸鈣粉末中的任意一種或多種混合，前提是當(dāng)所述羧酸溶解在所述水溶液中時(shí)，所述羧酸是在對(duì)所述水溶液進(jìn)行輻射滅菌后加入到所述溶液中的。41、如權(quán)利要求40所述的骨移植替代物試劑盒，其中所述試劑盒通過(guò)暴露于Y射線(xiàn)輻射進(jìn)行滅菌。42、如權(quán)利要求40所述的骨移植替代物試劑盒，其中所述羧酸為選自由乙醇酸鈉、乙醇酸鉀、乳酸鈉和乳酸鉀組成的組中的經(jīng)中和的鹽的形式。43、如權(quán)利要求40所述的骨移植替代物試劑盒，其中所述羧酸結(jié)晶粉末包封在單獨(dú)的容器中，使得在將所述水溶液與所述一水合磷酸一鈣粉末、所述(3-磷酸三鈣粉末和所述半水合硫酸鈣粉末中的一種或多種混合前，所述羧酸結(jié)晶粉末可以通過(guò)與所述水溶液混合而得到再生。44、如權(quán)利要求40所述的骨移植替代物試劑盒，其中所述半水合硫酸牽丐粉末還包含混合物形式的適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸鈣轉(zhuǎn)化的促進(jìn)劑。45、如權(quán)利要求44所述的骨移植替代物試劑盒，其中所述促進(jìn)劑選自由二水合硫酸鈣顆粒、硫酸鉀顆粒和硫酸鈉顆粒所組成的組，其中所述促進(jìn)劑選擇性地由蔗糖所包被。46、如權(quán)利要求40的骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒還包含卩-磷酸三鈣團(tuán)粒，所述(3-磷酸三鈣團(tuán)粒裝在單獨(dú)的容器中，或者與所述一水合磷酸一鈣粉末、所述p-磷酸三鈣粉末和所述半水合硫酸鈣粉末中的一種或多種混合。47、如權(quán)利要求40的骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒還包含生物活性劑，所述生物活性劑包封在單獨(dú)的容器中，或者與所述一水合磷酸一鈣粉末、所述(3-磷酸三鈣粉末和所述半水合硫酸鈣粉末中的任意一種或多種混合。48、如權(quán)利要求47所述的骨移植替代物試劑盒，其中所述生物活性劑選自由松質(zhì)骨粒、生長(zhǎng)因子、抗生素、殺蟲(chóng)劑、化療藥物、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛藥和抗炎劑組成的組。49、如權(quán)利要求37所述的骨移植替代物試劑盒，所述試劑盒包含i)第一容器，其包封有一水合磷酸一鈣粉末；ii)第二容器，其包封有中值粒徑小于約20微米的p-磷酸三f丐粉末;iii)(X-半水合硫酸鈣粉末，其包封在單獨(dú)的容器中，或者與所述第二容器中的所述(3-磷酸三鈣粉末混合，所述(x-半水合硫酸轉(zhuǎn)粉末具有雙峰顆粒分布和約5微米約20微米的中值粒徑；iv)水溶液，其包封在單獨(dú)的容器中；和v)結(jié)晶粉末形式的羧酸，所述羧酸結(jié)晶粉末包封在單獨(dú)的容器中，其中所述羧酸為經(jīng)中和的堿金屬鹽形式；vi)促進(jìn)劑，其適用于加快半水合硫酸鈣向二水合硫酸鈣的轉(zhuǎn)化并與所述cx-半水合硫酸鈣粉末混合；和vii)(3-磷酸三鈣團(tuán)粒，其裝在單獨(dú)的容器中，或者與所述(3-磷酸三鈣粉末和/或所述半水合硫酸鈣粉末混合，其中所述團(tuán)粒具有至少約75微米的中值粒徑。50、一種治療骨缺損的方法，所述方法包括將權(quán)利要求23所述的骨移植替代物水泥應(yīng)用于骨缺損位置。51、一種提高試劑盒的保存穩(wěn)定性的方法，所述試劑盒包含適合在混合后形成骨移植替代物水泥的顆粒組合物和水溶液，其中所述試劑盒包含在水和羧酸存在的情況下反應(yīng)形成透鈣磷石的磷酸鈣粉末，所述方法包括i)將一水合磷酸一鈣粉末和(3-磷酸三鈣粉末包裝在所述試劑盒內(nèi)的單獨(dú)容器中；和ii)以結(jié)晶粉末或溶解在所述水溶液中的形式將所述羧酸包裝在所述試劑盒中，前提是當(dāng)所述羧酸溶解在所述水溶液中時(shí)，所述羧酸是在對(duì)所述水溶液進(jìn)行輻射滅菌之后被加入到所述溶液中的。52、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述羧酸為選自由乙醇酸鈉、乙醇酸鉀、乳酸鈉和乳酸鉀組成的組中的經(jīng)中和的鹽的形式。53、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述方法還包括用Y射線(xiàn)輻射所述試劑盒的組分以進(jìn)行滅菌。54、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述羧酸結(jié)晶粉末單獨(dú)包裝在容器中。55、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述羧酸結(jié)晶粉末包裝在裝有所述一水合磷酸一鈣粉末的容器中或者裝有所述(3-磷酸三鈣粉末的容器中。全文摘要本發(fā)明提供了一種顆粒組合物，其適用于與水溶液混合后形成骨移植替代物水泥，所述顆粒組合物包含i)具有雙峰顆粒分布和約5微米～約20微米的中值粒徑的半水合硫酸鈣粉末，其中，以所述顆粒組合物的總重量計(jì)，所述半水合硫酸鈣以至少約70重量％的濃度存在；ii)一水合磷酸一鈣粉末；和iii)具有小于約20微米的中值粒徑的β-磷酸三鈣粉末。本發(fā)明還提供由所述顆粒組合物制得的骨移植替代物水泥、包含所述顆粒組合物的骨移植替代物試劑盒、制備和使用所述顆粒組合物的方法以及由所述骨移植替代物水泥制得的制品。文檔編號(hào)A61L27/12GK101257934SQ200680032810公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年9月8日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者喬恩·P·莫塞利,喬納森·D·邁坎利斯,邁克爾·E·卡羅爾申請(qǐng)人:瑞特醫(yī)療技術(shù)公司