專利名稱：可涂覆的透皮給藥微突起組合件的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般性涉及透皮給藥系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及易于 涂覆生物活性劑的適于穿過皮膚的微突起構件組合件。
背景技術：
如本領域所熟知的，透皮給藥提供一種施用在其它情況下需 要經(jīng)過皮下注射或靜脈注入來遞送的活性劑的方法。透皮藥劑給藥 對這兩個領域提供改進。與口服給藥相比，透皮給藥避開消化道的 苛刻環(huán)境，繞過胃腸道的藥物代謝，降低首過效應，并避免由消化 酶和肝酶引起的可能失活。如本文中所用的術語"透皮"是指在不需要實質性切開或穿 透皮膚例如用手術刀切割或用皮下注射針頭刺穿皮膚的情況下將 活性劑(例如治療劑，例如藥物或免疫活性劑例如疫苗)經(jīng)過皮膚 遞送至局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)。還如本領域熟知的，透皮藥劑通量取決于皮膚的狀況、藥劑 分子的尺寸和物理/化學性質以及跨越皮膚的濃度梯度。由于皮膚對 許多活性劑的低透過性，因此透皮給藥具有有限的應用。這種低透 過性主要歸因于角質層，即最外面的皮膚層，其由充滿由脂質雙分 子層包圍的角蛋白纖維(即角質形成細胞)的扁平死細胞構成。這 種高度有序的脂質雙分子層結構賦予角質層相對不可透過的特性。為增加透皮擴散的藥劑通量，已經(jīng)開發(fā)了許多技術和系統(tǒng)以 機械穿透或破壞最外面的皮膚層，由此產(chǎn)生進入皮膚的通路，從而 提高透皮給藥的劑量。稱為劃痕器的早期疫苗接種裝置一般包括多 個尖端或針頭，其應用于皮膚以在應用區(qū)域擦傷皮膚或制造小的切口。疫苗局部應用在皮膚上，如美國專利No. 5,487,726所公開的， 或作為涂覆于劃痕器尖端的潤濕液體，如美國專利No.4,453，926、 4,109,655和3,136,314中所/>開的。其它系統(tǒng)和設備采用微小的皮膚刺穿元件以增強透皮藥物遞 送。在美國專利5,879,326、3，814,097、5，279，54、5，250,023、3，964,482，再公布號25,637和PCT公開WO 96/37155、 WO 96/37256、 WO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 WO 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365中公開的 系統(tǒng)和i殳備是示例性實例；所有內容通過引用全部并入本文。已公開的系統(tǒng)和設備采用各種形狀、尺寸和陣列的元件來刺 透皮膚的最外層(即角質層)。在一些這類裝置中的刺穿元件極小， 一些具有僅約25 ~ 400微米的微突起長度和僅約5~50微米的微 突起厚度。如在通過引用全文并入本文的美國專利申請序號10/045,842 中所公開的，待給藥的生物活性劑可以涂覆在微突起或微突起陣列 上。這消除了對單獨物理儲槽和開發(fā)特定用于該儲槽的藥劑配方或 組成的需要。當微突起陣列用于透皮遞送生物活性物質時，期望一致、完 全和可重復的穿透。手動應用微突起陣列經(jīng)常導致沿陣列長度和寬 度方向的刺穿深度的明顯偏差。此外，手動應用在應用之間會產(chǎn)生 大的刺穿深度變化，從而導致不一致的藥劑給藥量。為克服手動應用的這些缺陷和其它缺陷，可以使用自動涂藥 器來使微突起以高度可重現(xiàn)的方式在微突起陣列的長度和寬度上 一致地刺透角質層。例如，通過引用全文并入本文的美國專利No. 6,855,131公開了一種彈簧加載的適于通過使陣列沖擊皮膚來應用 微突起陣列的涂藥器。該微突起陣列安裝在適于與涂藥器配合的定 位器環(huán)內。該定位器環(huán)允許將微突起陣列安裝到涂藥器上，而不需 要操作人員接觸該陣列。在許多透皮給藥系統(tǒng)中的重要考慮是實現(xiàn)合適的無菌水平以 滿足相關的生物負荷(bioburden)技術要求。盡管對微突起和定 位器滅菌是相對容易的，但是在微突起陣列涂有生物活性劑后對其 滅菌可能是復雜的，并可能導致藥劑降解。涂覆后無菌生產(chǎn)條件的 使用避免了終端滅菌的困難。因此，期望在組裝微突起陣列和定位 器環(huán)之后進行生物活性劑涂覆，以使必須在無菌條件下實施的生產(chǎn) 步驟數(shù)最小化。但是，在，131專利中公開的定位器環(huán)將微突起陣列置于凹陷 位置中。這種布置使其難以在將微突起陣列安裝在定位器中之后用 生物活性劑涂覆微突起陣列。因此，期望提供一種有助于在將微突 起陣列安裝到定位器中之后涂覆微突起陣列的微突起陣列和定位 器組合件。因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種微突起構件或陣列和定 位器組合件，其基本減少或消除與現(xiàn)有技術的微突起裝置相關的缺 點和不足。本發(fā)明的另一個目的是提供一種具有微突起構件的透皮給藥 組合件，該組合件可以在所述微突起構件安裝至定位器上之后用生 物活性劑涂覆。本發(fā)明的另一個目的是提供一種透皮給藥裝置，其使在將具 有生物活性劑的涂層涂覆至微突起構件之后所需的生產(chǎn)步驟數(shù)最 小化。發(fā)明內容根據(jù)上述目標和下文將提及并將變得顯而易見的目標，本發(fā)明 的透皮給藥組合件一般包括微突起構件和定位器，所述微突起構件具微突起，并且所述定位器具有第一和第二端以及中央開口，其中在將 微突起構件固定于定位器的中央開口內，并且其中微突起構件位于定 位器的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出由定位器的第一端 形成的平面以外。優(yōu)選地，該組合件還包括粘合貼片，其中微突起構件固定至貼 片上并且貼片固定至定位器上。在一個實施方案中，貼片通過易碎薄 片(frangible tab )固定至定位器上。在本發(fā)明的一個實施方案中，貼片具有第一和第二側，并且微 突起構件固定于笫一側。在所提及的實施方案中，用于固定孩t突起構 件和粘貼至患者皮膚的相同的粘合劑被用于將貼片固定至定位器上。 或者，通過第二側上的單獨粘合劑將貼片固定至定位器上。在本發(fā)明的一個實施方案中，定位器的第一端^L置為與定位器 的第二端嵌套，使得具有已安裝的微突起構件的多個定位器可以堆疊。優(yōu)選地，微突起構件固定至定位器上，使得在堆疊多個組合件時，微 突起構件不接觸相鄰的微突起構件和軲合貼片。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，透皮給藥組合件還包括具有第 一和第二端以及中央開口的外殼，其中外殼適合于在外殼的中央開口內容納和定位定位器，并且其中定位器布置在外殼內。優(yōu)選地，外殼 的第一端適合于可釋放地連接到?jīng)_擊式涂敷器上。還優(yōu)選地，定位器 位于外殼內，使得微突起構件與外殼的笫一和第二端間隔開。優(yōu)選地，微突起構件涂覆有包括至少一種生物活性劑的藥劑配方。在一個實施方案中，生物活性劑選自生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降 鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRN、 NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧-2-吖丁 "^^J^-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素、hGH、 HMG、 醋酸去氨加壓素、卵泡類黃體素、aANF、生長因子、生長因子釋放 因子(GFRF)、 bMSH、 GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、 血小板衍生生長因子釋放因子、天門冬酰胺酶、硫酸爭光霉素、木瓜 凝乳蛋白酶、膽囊收縮素、絨毛膜促性腺激素、促紅細胞生成素、依 前列醇(血小板凝集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質 酸酶、干擾素a、干擾素p、干擾素y、白細胞介素、白細胞介素-10(IL-IO)、促紅細胞生成4 (EPO)、胰淀素、促胰島素、GLIP1、粒 細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)、 LHRH 類似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林 和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、 鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8
精氨酸加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、 ACTH類 似物、ACTH(l-24)、 ANP、 ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗 劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶(ceredase)、 CSI，s、 降鉤素基因相關肽(CGRP )、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、 神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激 素拮抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、 PTH類似物、前列腺素拮抗劑、 噴替吉肽、蛋白C、蛋白S、腎素抑制劑、胸腺激素oi-l、溶血栓藥、TNF、加壓素拮抗劑類似物、a-l抗胰蛋白瞰重組體)、TGF-p、 aMSH、 VEGF、 PYY和hBNP。在本發(fā)明的另一個實施方案中，活性劑是免疫活性劑，選自 蛋白質、多糖綴合物、寡糖、脂蛋白、破傷風類毒素、白喉類毒素、 肉毒菌類毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重組體PT accince -無細胞的)、破傷風梭菌(純化重組體)、 白喉棒狀桿菌(純化重組體)、巨細胞病毒(糖蛋白亞單元)、A組 鏈球菌(糖蛋白亞單元、具有破傷風類毒素的糖綴合物A組多糖、 連接至毒性亞單元載體的M蛋白質/肽、M蛋白、多價型特異性表 位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組體Pre-Sl、 Pre-S2、 S、重組體核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重組體-表達的表面 蛋白和表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白、TA-GN重組蛋白L2和 E源自HPV誦61 )、源自HPV-ll的MEDI-501重組體VLP Ll、四 價重組體BLP Ll[源自HPV-6]、 HPV-ll、 HPV-16和HPV-18、 LAMP-E7 [源自HPV-16)、嗜肺性軍團病桿菌(純化的細菌表面 蛋白)、腦膜炎奈氏球菌(具有破傷風類毒素的糖綴合物)、銅綠假 單胞菌(合成肽)、風滲病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(與腦膜炎球 菌B OMP綴合的糖綴合物[l， 4, 5, 6B， 9N, 14, 18C, 19V, 23F、與 CRM197綴合的糖綴合物[4， 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F、與CRM 1970綴合的糖綴合物[1, 4, 5， 6B， 9V, 14， 18C, 19F, 23F)、蒼白密 螺旋體(表面脂蛋白)、帶狀皰瘆病毒(亞單元，糖蛋白)和霍亂 弧菌(綴合脂多糖)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物相容性涂層包括選自通道 開放調節(jié)劑和血管收縮劑的至少 一種額外藥劑。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明是一種用于生產(chǎn)透皮給藥組合件 的方法，其包括下列步驟i)提供微突起構件，所述微突起構件具有微突起；ii)提供具有第一和第二端以及中央開口的定位器；和m) 將微突起構件固定到定位器的中央開口內以形成透皮給藥組* ，其 中微突起構件位于定位器的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸 出由定位器第一端形成的平面以外。在本發(fā)明的一個實施方案中，該方法還包括提供粘合貼片的步驟，并且將微突起構件固定到定位器上的步驟包括將微突起構件固定 到貼片上和將貼片固定到定位器上。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該方法包括對透皮給藥組合件 滅菌的步驟。在本發(fā)明的又一個實施方案中，在對透皮給藥組件滅菌后，將 含有至少一種生物活性劑的生物相容性涂層涂覆到微突起構件上。優(yōu) 選地，通過輥涂將生物相容性涂層涂覆到微突起構件上?；蛘?，通過 浸涂將生物相容性涂層涂覆到微突起構件上。才艮據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述方法還包括下列步驟i)提供具 有第一端和第二端以及中央開口的外殼，其中外殼適合于容納定位器 并將其定位在外殼的中央開口內和ii)在涂覆生物相容性涂層后將定 位器置于外殼內。


從如附圖示出的下列和更多具體的本發(fā)明優(yōu)選實施方案的說 明，其它特征和優(yōu)點將變得顯而易見，并且在附圖中，整個視圖中 相同的參考符號一般指相同的部件或元件，其中圖l是現(xiàn)有技術的定位器的截面正視圖；圖2是圖2所示的定位器的透視圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的微突起構件組合件的分解圖；圖4是圖3所示的微突起構件組合件的透視圖；圖5是根據(jù)本發(fā)明的備選微突起構件組合件的分解圖；圖6是圖5所示的微突起構件組合件的透視圖；圖7是根據(jù)本發(fā)明的利用輥涂覆圖4所示微突起構件組合件 的示意圖；圖8是根據(jù)本發(fā)明的處于堆疊構型的圖6所示類型的微突起 構件組合件的透視圖；圖9是根據(jù)本發(fā)明的還包括外殼的圖4所示類型的微突起構 件組合件的分解圖；圖IO是圖7所示的微突起構件組合件的透視圖；和圖11是根據(jù)本發(fā)明的微突起構件一個實施例的一部分的透視圖。
具體實施方式
在詳細說明本發(fā)明之前，應該理解本發(fā)明不限于具體示例的 材料、方法或結構，因為這些當然可以變化。因此，盡管在本發(fā)明的實踐中可以使用許多與文中描述的材料和方法類似或等效的材 料和方法，但是本文中描述優(yōu)選的材料和方法。還應該理解本文中所用的術語僅用于描述本發(fā)明的具體實施 方案而非意圖限制。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有 與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員的通常理解相同的含義。此外，上文和下文中所引用的全部出版物、專利和專利申請 通過引用全文并入本文。最后，如本說明書和所附權利要求中所使用的，單數(shù)形式包 括復數(shù)個對象，除非文中另有清楚的指示。因此，例如，"肽"的含義包括兩個或更多個這種肽；"微突起，，的含義包括兩個或更多 個這種微突起等。定義本文所用術語"透皮'，是指將藥劑遞送到皮膚內和/或經(jīng)過皮 膚給藥以用于局部和全身性治療。因此，術語"透皮"意指并包括 通過被動擴散以及基于能量的擴散給藥例如離子電滲療法和超聲 透入療法將例如肽的藥劑遞送進入皮膚和/或經(jīng)過皮膚給藥的皮內、 真皮內和表皮內給藥。本文所用術語"透皮通量"指透皮給藥的速率。本文所用術語"活性劑"指含有藥物的物質或混合物的組合 物，所述藥物在以治療有效量施用時具有藥學或生物學有效性。術 語"藥劑"還具有最寬的解釋，并用于包括任意治療劑或藥物。術 語"藥物"、"治療劑"、"活性劑"和"生物活性劑"可互換使用以 指遞送至活體以產(chǎn)生期望的通常有益的效果的任何治療活性物質。本發(fā)明的生物活性劑還可以具有各種形式，例如游離的堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子配位化合物成分或無刺激性的藥學可接受的鹽。此外，可以采用在身體pH、酶等條件下容易水 解的活性劑的簡單衍生物(例如醚、酯、胺等)。應該理解，可以將多于一種生物活性劑引入本發(fā)明的涂層中， 并且術語"活性劑，，的使用決不排出使用兩種或多種這類活性劑或 藥物。本文所用術語"共同給藥"指在遞送主要活性劑之前、在活 性劑透皮流動之前和期間、在活性劑透皮流動期間、在活性劑透皮 流動期間和之后、和/或在活性劑透皮流動之后透皮施用佐劑。本文所用術語"微突起"指刺穿元件，其適合于刺穿或切開 活體動物(具體指哺乳動物，更具體指人)皮膚的角質層進入下表 皮層或表皮和真皮層。本文所用術語"微突起構件" 一般指包括排列成陣列用于刺 穿角質層的多個微突起的微突起陣列。微突起構件可通過從薄板蝕 刻或沖壓多個微突起和使微突起折疊或彎曲至薄板平面之外以形 成如圖11中所示構型而形成。微突起構件還可以釆用其它已知的 方式形成，例如通過形成一個或多個條帶并且沿每一條帶邊緣具有 微突起來形成，如美國專利6,050,988中公開的，該專利通過引用 全文并入本文。本文所用術語"涂層配方"意指并包括用于涂覆微突起和/或 其陣列的自由流動的組合物或混合物。如果其中置有活性劑，則活 性劑可以在配方中的溶液或懸浮液中。本文所用術語"生物相容性涂層"和"固體涂層"意思是指 并包括基本為固態(tài)的"涂層配方"。本文所用術語"血管收縮劑，，指使血管腔變窄從而降低周圍 血流的物質組合物或混合物。合適的血管收縮劑的例子包括但不限 于酰胺福林(amidephrine)、咖啡氨醇、環(huán)戊丙甲胺、去氧腎上腺 素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚咪唑啉、甲噻嗯唑啉、甲氧胺福林、 萘唑啉、異腎上腺素、異辛胺、鳥氨加壓素(orinpressin)、氧曱唑 啉、苯腎上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、環(huán)己丙曱胺、偽麻黃堿、 四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、后葉加壓素、丁千唑啉及其混合物。本文所用術語"通道開放調節(jié)劑"指減緩角質層中由微突起 形成的通道閉合的物質組合物或混合物。合適的通道開放調節(jié)劑的 例子包括但不限于滲透劑(例如氯化鈉)、兩性離子化合物(例如氨基酸)和消炎劑，例如倍他米松21-磷酸氫二鈉鹽，去炎松21-磷酸氫二鈉，鹽酸氫可松氨酯，氫化可的松21-磷酸氫二鈉鹽，曱 潑尼龍21-磷酸氫二鈉鹽，甲潑尼龍21-琥珀酸鈉鹽(succinaate sodium salt),帕拉米松磷酸二鈉、強的松龍-21-琥珀酸鈉鹽和抗凝 血劑例如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿司 匹林和EDTA。如上文討論的，可期望使用沖擊式涂藥器以使微突起構件以 均勻和可再現(xiàn)的方式刺穿患者的角質層。因此，現(xiàn)有技術組合件IO 一般包括安裝在現(xiàn)有技術定位器14上的微突起構件12，如圖1和 2中所示。優(yōu)選地，微突起構件12通過粘合貼片16的易碎薄片懸 掛在現(xiàn)有技術固定環(huán)14中，如美國專利6,855,131中詳細描述的， 該專利通過引用全文并入本文。在將微突起構件置于定位器環(huán)14中后，將微突起構件應用于 患者的皮膚。優(yōu)選利用如共同未決的美國申請09/976,978中記載的 沖擊涂敷器來使用微突起構件以將微突起構件應用于患者的皮膚， 該申請通過引用全文并入本文。如圖1和2所示，現(xiàn)有技術定位器14的構造將微突起構件 12置于凹陷的位置中。由于微突起構件12遠離由定位器的末端18 形成的平面，所以一旦安裝到現(xiàn)有技術定位器14上，則難于或不 可能將生物活性劑的涂層涂覆到微突起構件12上。因此，微突起 構件12必須在涂覆生物活性劑涂層后再安裝到現(xiàn)有技術定位器14 上。因此，這使得在將微突起構件12安裝到現(xiàn)有技術定位器14的 過程中需要無菌生產(chǎn)條件或需要終端滅菌，兩者都是昂貴和耗時 的。此外，在涂覆藥劑后對微突起構件滅菌使藥劑有降解的風險。如上文所指出的，本發(fā)明通過提供一種允許將微突起構件安 裝在定位器上然后涂覆生物活性劑的設備和方法來克服這些缺點。 由于微突起構件和定位器可以在組裝后和涂覆前進行滅菌，所以這 使得必須在涂覆微突起構件后在無菌條件下實施的生產(chǎn)步驟數(shù)最少。因此，本發(fā)明的透皮給藥組合件一般包括微突起構件和定位 器，所述微突起構件具有頂表面和底表面以及從微突起構件底表面突 出的多個刺穿角質層的微突起，并且所述定位器具有第一和第二端以 及中央開口，其中微突起構件固定于定位器的中央開口內，并且其中 微突起構件位于定位器的第一端附近，使得微突起的至少一部分伸出 由定位器的第一端形成的平面之外?，F(xiàn)在轉到圖3和4，顯示本發(fā)明的透皮給藥組合件20，其一 般包括微突起構件12、定位器22和粘合貼片24。微突起構件12 通過粘合劑固定到貼片24上，并且優(yōu)選使貼片24的尺寸適合接觸 圍繞微突起構件12的周邊的患者皮膚，以幫助微突起構件在涂覆 后保持與患者相接觸。粘合貼片24優(yōu)選具有用于將微突起構件12 固定在定位器22內的薄片26。薄片26優(yōu)選是易碎的，使得涂藥器 的啟動將使貼片24從定位器22中釋放。還優(yōu)選定位器22具有傾 斜的輪緣以有助于接觸薄片26。圖5和6中顯示本發(fā)明的另一個實施方案，其中透皮給藥組 合件30 —般還包括微突起構件12、定位器32和粘合貼片34。在 該實施方案中，貼片34的一側具有粘合劑用于固定微突起構件12 和將貼片固定在皮膚上。貼片34另一側上的單獨的膠粘劑將貼片 固定到定位器34上。優(yōu)選地，使貼片34固定至定位器34上的部 分最小化并且包括還優(yōu)選易碎的薄片36?？梢钥闯?，本發(fā)明的定位器使微突起構件定位，使得微突起 構件的至少一部分伸出由定位器末端形成的平面以外。該構造允許 將含有生物活性劑的生物相容性涂層涂覆到安裝至定位器上的微 突起構件上。根據(jù)本發(fā)明，可以通過各種已知方法將涂層涂覆到微突起構 件上。優(yōu)選地，只將涂層涂覆到微突起構件的刺透皮膚的那部分上。優(yōu)選的涂覆方法包括輥涂，其采用類似地將涂層限制在微突 起尖端的輥涂機構。輥涂方法^>開在美國專利6,855,372中，該專 利通過引用全文并入本文。如在所述專利中詳細討論的，所公開的 輥涂方法提供在皮膚刺穿過程中不易從微突起構件中移除的光滑涂層。例如，圖7顯示通過滾筒42涂覆至透皮給藥組合件20的微 突起構件12上的生物活性劑配方40的涂層。定位器22中的微突 起構件12的位置允許微突起與在筒42負載的藥劑配方40的膜接 觸，而不受定位器22干擾。另一種涂覆方法包括浸涂。浸涂可以被描述為一種通過將微 突起部分或全部浸入涂層配方中從而涂覆微突起的方法。通過部分 浸沒技術，可將涂層限制在微突起的尖端?？梢岳斫?，可以在不佳_ 定位器22 (或32 )接觸涂層配方的情況下將微突起構件12浸入涂 層配方的儲槽中。在本發(fā)明范圍內可以釆用的其它涂覆方法包括噴涂。根據(jù)本 發(fā)明，噴涂可包括形成涂層組合物的氣溶膠懸浮體。在一個實施方 案中，將小滴尺寸為約10~200皮升的氣溶膠懸浮體涂覆到微突起 上，然后烘干。還可以釆用圖案涂覆法來涂覆微突起?？衫脤⒊练e液體定 位到微突起表面上的分配系統(tǒng)來應用圖案涂覆法。沉積液體的量優(yōu) 選為0.1~20納升/微突起。合適的精確計量的液體分配器的例子公 開在美國專利5,916,524、 5,743,960、 5,741,554和5,738,728中；這 些專利通過引用全文并入本文。還可以利用使用公知電磁閥分配器、任選的流體推動裝置和 通常利用電場控制的定位裝置的噴墨技術來涂覆微突起涂層配方 或溶液。其它源自印刷工業(yè)的液體分配技術或本領域公知的類似流 體分配技術可用于應用涂敷本發(fā)明的圖案涂覆法。本發(fā)明的另一方面允許堆疊多個透皮給藥組合件20，如圖8 所示?？梢岳斫猓ㄟ^將微突起構件定位在定位器22的一端附近， 從而在相反端產(chǎn)生空隙。優(yōu)選定位器22 (或32)配置為與同樣的 定位器相互嵌套，如圖8所示。在這種堆疊構造中，微突起構件12 和貼片24位于相鄰定位器的相反端的空隙內，防止微突起構件12 和貼片24接觸相鄰定位器的組合件。在如圖9和10顯示的本發(fā)明另一個實施方案中，定位器22 (或32 )配置為與外殼50緊密配合。外殼50優(yōu)選具有相對的末端，第一端52適合連接至沖擊式涂藥器，第二端54接觸患者的皮膚。 還優(yōu)選外殼50配置為給定位器22定位，使得通過將定位器22與 每一端隔開來使與微突起構件12的非故意接觸最少。盡管在將定 位器22置于外殼50中時，微突起構件12必須已經(jīng)涂覆有活性劑， 但是對該組裝步驟而言相對容易保持無菌條件。在所提及的實施方案中，定位器22和32已經(jīng)顯示為一般圓 形或環(huán)形，但是可根據(jù)需要釆用任意合適的形狀或構造，只要限定 其中可以將微突起構件固定在其內的中央開口并且使得微突起的 至少一部分伸出由定位器末端形成的平面以外即可?，F(xiàn)在參照圖11，其顯示與本發(fā)明一起使用的微突起構件12 的一個實施方案的一部分。如圖所示，微突起構件12包括從板62 突起的微突起60的陣列。微突起60優(yōu)選基本與板62成90°的角度 延伸，在所提及的實施方案中，板62包括開口 64。在該實施方案 中，通過從金屬薄板62蝕刻或沖壓多個微突起60并使微突起彎曲 伸出薄板平面之外來形成微突起60。在本發(fā)明的一個實施方案中，刺穿元件具有小于1000微米的 突起長度。在另一個實施方案中，刺穿元件具有小于500微米、更 優(yōu)選小于250微米的突起長度。微突起還具有約25 ~ 500微米的寬 度和約10~100微米的厚度。微突起可形成為不同的形狀，例如針、 刃、銷、沖頭及其組合。在本發(fā)明的一個實施方案中，微突起構件12具有至少約10 微突起/cm2、更優(yōu)選至少約200 ~ 2000微突起/cm2的微突起密度。 優(yōu)選地，每單位面積的穿過藥劑的開口數(shù)為至少約10開口/ 112和 小于約2000開口/cm2。為提高微突起構件12的生物相容性(例如在應用到對象的皮 膚后使流血和刺激最少)，在另一個實施方案中，微突起60優(yōu)選具 有少于145 jim、更優(yōu)選約50~145 jim、 還更優(yōu)選約70 ~ 140 nm 的長度。而且，微突起構件12包括優(yōu)選具有大于100微突起/cm2、 更優(yōu)選約200 ~ 300微突起/cm2的微突起密度。微突起構件12可由諸如不銹鋼、鈦、鎳鈥合金或類似的生物 相容性材料的各種金屬制成。根據(jù)本發(fā)明，微突起構件12還可以由諸如聚合物的非導電材 料制成。作為選擇，微突起構件可涂覆有非導電材料例如Parylene , 或疏水材料例如Teflon 、硅或其它低能材料。在美國申請 60/484,142中提出所提及的疏水材料和相關基層(例如光刻膠)，該 申請通過引用并入本文。本發(fā)明可以釆用的微突起構件包括但不限于美國專利 6,083,196、 6,050,988和6,091,975、 6,230,051 Bl、 6,322,808和共同 未決的美國申請10/045,842中公開的構件，這些專利和申請通過引 用本文并入本文。本發(fā)明可采用的其它微突起構件包括通過利用硅芯片蝕刻技 術蝕刻硅或通過利用蝕刻的微模具使塑料成型所形成的構件，例如 在美國專利5,879,326中公開的構件，該專利通過引用本文并入本 文。根據(jù)本發(fā)明，待給藥的活性劑可包含在置于微突起構件12上 的生物相容性涂層66內。微突起60還可包括適合于容納和/或增加 涂層66的體積的裝置，例如孔(未圖示)、溝槽(未圖示)、表面 不規(guī)則物或類似的變型，其中該裝置提供其上可沉積更多量涂層的 增加的表面積。而且，微突起60可形成有配置為保持微突起構件 12與患者皮膚接觸的鉤或倒鉤68。在本發(fā)明的一些實施方案中，生物活性劑包括在主要治療區(qū) 域之一中有活性的藥劑，其包括但不限于抗感染藥，例如抗生素 和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、丁丙 諾啡叔丁啡和止痛組合物；麻醉劑；減食欲藥；抗關節(jié)炎藥；止喘 劑，例如叔丁喘寧；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗糖尿病劑；止瀉藥； 抗組織胺類；抗炎劑；抗偏頭痛制劑；抗運動病制劑，例如東萊菪 堿和奧坦西隆；止惡心藥；抗肺瘤劑；抗帕金森病藥；止癢劑；抗 精神病藥；退熱劑；鎮(zhèn)痙劑，包括胃腸和泌尿的鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能 類；擬交感神經(jīng)藥；黃噤呤衍生物；心血管制劑，包括鉤通道阻滯 劑，例如硝苯地平；p-阻滯劑；p-激動劑，例如多巴酚丁胺和羥千 羥麻黃堿；抗心律不齊藥(antiarrythmics);抗高血壓藥，例如阿 替洛爾；ACE抑制劑，例如雷尼替?。焕騽?；血管擴張劑，包括一般、冠狀、周圍和大腦的血管擴張劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳 嗽和感冒制劑；解充血藥；診斷劑；激素，例如甲狀旁腺激素；安 眠藥；免疫抑制劑；J3M^藥；抗副交感神經(jīng)藥；擬副交感神經(jīng)的藥； 前列腺素；蛋白質；肽；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)定劑。其它合適 的藥劑包括血管收縮藥、抗愈合劑和路徑通暢調節(jié)劑。藥劑的其它具體例子包括但不限于生長激素釋放激素(GHRH)、生 長激素^^放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降釣素、奧曲肽、 內啡肽、TRN、 NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧-2-吖丁^^羰基-L-組 氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素、hGH、 HMG、醋酸去氨加 壓素、卵泡類黃體素、aANF、生長因子、生長因子釋放因子(GFRF)、 bMSH、 GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、血小板衍生生長 因子釋放因子、天門冬酰胺酶、石危酸爭光霉素、木瓜凝乳蛋白酶、膽 嚢收縮素、絨毛膜促性腺激素、促紅細胞生成素、依前列醇(血小板 凝集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質酸酶、干擾素a、 干擾素p、干擾素y、白細胞介素、白細胞介素-10 (IL-IO)、促紅細 胞生成素(EPO)、胰淀素、促胰島素、GLIP1、粒細胞巨噬細胞集落 刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、 促黃體生成素釋放激素(LHRH)、 LHRH類似物(例如戈舍瑞林、 亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、促卵泡激 素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原 激活物、尿激酶、加壓素、脫氨[Val4, D-Arg8精氨酸加壓素、去氨 加壓素、促腎上腺皮質激素(ACTH )、 ACTH類似物、ACTH (1-24 )、 ANP、 ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、 緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI，s、降釣素基因相關肽(CGRP)、腦啡 肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因 子、甲狀旁腺激素和激動劑、曱狀旁腺激素拮抗劑、甲狀旁腺激素 (PTH)、 PTH類似物、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白C、蛋白 S、腎素抑制劑、胸腺激素a-l、溶血栓藥、TNF、加壓素拮抗劑類似 物、a-l抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-(3、 aMSH、 VEGF、 PYY和hBNP。其它合適的生物活性劑包括免疫活性劑，包括但不限于病毒、 細菌、基于蛋白質的疫苗、基于多糖的疫苗、蛋白質、多糖綴合物、 低聚糖、脂蛋白、免疫原性物質、抗原劑和疫苗佐劑。疫苗給藥的 特殊例子可以在共同未決的申請10/127,171和10/971,877中找到，它們通過引用全文并入本文。合適的免疫活性劑包括但不限于蛋白質形式的抗原、多糖綴 合物、寡糖和脂蛋白。特殊的亞單位疫苗包括但不限于破傷風類毒 素、白喉類毒素、肉毒菌類毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏菌(重組體PT accince-無細胞的)、破傷風梭菌(純 化重組體)、白喉棒狀桿菌(純化重組體)、巨細胞病毒(糖蛋白亞 單元)、A組鏈球菌(糖蛋白亞單元、具有破傷風類毒素的糖綴合 物A組多糖、連接至毒性亞單元載體的M蛋白質/肽、M蛋白、多 價型特異性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重 組體Pre-Sl、 Pre-S2、 S、重組體核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重紐^ 體-表達的表面蛋白和表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白、TA-GN重 組蛋白L2和E7[源自HPV-6)、源自HPV-ll的MEDI-501重組體 VLPL1、四價重組體BLP Ll[源自HPV-6、HPV-ll、 HPV-16和 HPV-18、 LAMP-E7 [源自HPV-16)、嗜肺性軍團病桿菌(純化的 細菌表面蛋白)、腦膜炎奈氏球菌(具有破傷風類毒素的糖綴合物)、 銅綠假單胞菌(合成肽)、風滲病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(與腦 膜炎球菌B OMP綴合的糖綴合物[l， 4， 5, 6B， 9N, 14, 18C, 19V, 23F]、與CRM197綴合的糖綴合物[4， 6B， 9V， 14， 18C, 19F, 23F、 與CRM 1970綴合的糖綴合物[1， 4， 5, 6B, 9V， 14， 18C, 19F, 23F])、 蒼白密螺旋體(表面脂蛋白)、帶狀皰滲病毒(亞單元，糖蛋白) 和霍亂弧菌(綴合脂多糖)。與抗原一起的合適的免疫響應增強佐劑可包括免疫活性劑， 其包括磷酸鋁凝膠；氫氧化鋁；海藻葡聚糖p-葡聚糖；霍亂毒素 B亞單元；CRL1005:具有x-8和y-205的平均值的ABA嵌段聚合物 ;y菊糖線性(無分支)P-D(2->1)聚果糖呋喃氧基 (polyfructofuranoxyl)-a-D-葡萄糖；Gerbu佐劑N-乙酰葡糖胺-(j5 l-4)-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、 二甲基雙十八 烷基氯化銨(DDA)、鋅L-脯氨酸鹽絡合物(Zn-Pro-8 );咪喹莫特 (l國(2-曱基丙基)畫1H-咪唑并[4， 5-c]唾啉國4畫胺)、ImmTher : N國 乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁酰基-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕櫚 酸酯；MTP國PE脂質體C59H1G8N6019PNa-3H20 (MTP); Murametide :Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran:卩-葡聚糖；QS-21; S-28463 :4-氨基-a, a-二甲基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-l-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK'HC1 (IL-1(J 163-171肽)；和蘇氨?；?-MDP(TermurtideTM): N-乙酰胞壁酰-L-蘇氨酰基畫D-異谷氨酰胺和 白細胞介素18、 IL-2IL-12、 IL-15，佐劑還包括DNA寡核香酸，例 如含有CpG的寡核普酸。此外，可以使用編碼免疫調節(jié)淋巴因子如 IL-18、 IL-2IL畫12、 IL醒15、 IL-4、 ILIO、"干擾素、NFwB調節(jié)性 信號蛋白的核酸序列。如本領域普通技術人員將會理解的，幾乎沒有例外，明礬-佐 劑菌苗配方通常在冷凍和干燥后失去效能。為保護本發(fā)明的明礬吸 附的疫苗配方的效能和/或免疫原性，所提到的配方還可如2005年1 月31日提交的臨時申請60/649，275中公開的進行加工；該臨時申請 通過引用全文并入本文。關于合適涂層配方的這些和其它方面的其它詳情可以在共同 未決的2004年6月29日提交的美國專利申請10/884，603和2005年1月 12日提交的美國專利申請11/034，891中找到，這兩項申請通過引用 全文并入本文。在不違背本發(fā)明的精神和范圍的情況下，普通技術人員可以對 本發(fā)明進行各種變化和改進以使其適合于各種用途和情況。同樣，這 些變化和改進是正當?shù)亍⒑侠淼夭⒁鈭D落在與以下權利要求等效的全 部范圍內。
權利要求
1.一種透皮給藥組合件，包括微突起構件，其具有頂表面和底表面以及從所述微突起構件的所述底表面伸出的多個刺穿角質層的微突起；定位器，其具有第一和第二端以及中央開口；其中所述微突起構件在所述中央開口內固定至所述定位器，并且其中所述微突起構件位于所述定位器的所述第一端附近，使得所述微突起的至少一部分伸出由所述定位器的所述第一端形成的平面以外。
2. 權利要求1的組合件，還包括粘合貼片，其中所述微突起構件固 定至所述貼片，并且所述貼片固定至所述定位器。
3. 權利要求l的組合件，其中所述貼片通過易碎的薄片固定至所述 定位器。
4. 權利要求2的組合件，其中所述貼片具有第一和第二側，并且其 中所述微突起構件固定至所述第 一側。
5. 權利要求4的組合件，其中所述貼片通過所述第一側上的粘合劑 固定至所述定位器。
6. 權利要求4的組合件，其中所述貼片通過所述第二側上的粘合劑 固定至所述定位器。
7. 權利要求2的組*，其中所述定位器的所述第一端配置為與所 述定位器的所述第二端嵌套，〗吏得可以堆疊多個定位器。
8. 權利要求7的組合件，其中所述微突起構件固定至所述定位器， 使得在堆疊多個組合件時，所述微突起構件不接觸相鄰的微突起構件 和粘合貼片。
9. 權利要求1的組合件，還包括具有第一和笫二端以及中央開口的 外殼，其中所述外殼適合于在所述外殼的所述中央開口中容納和定位 所述定位器，并且其中所述定位器位于所述外殼內。
10. 權利要求9的組合件，其中所述外殼的所述第一端適合于可釋放 地連接至沖擊式涂藥器。
11. 權利要求9的組合件，其中所述定位器位于所述外殼內，4吏得所 述微突起構件與所述外殼的所述第 一和第二端隔開。
12. 權利要求1的組合件，還包括在生物相容性涂層中位于所述微突 起上的生物活性劑。
13. 權利要求12的組合件，其中所述活性劑選自生長激素釋放激素 (GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰烏素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRN、 NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧-2-吖丁 "^I^l^-L-組氨酰-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激i、 hGH、 HMG、 醋酸去氨加壓素、卵泡類黃體素、aANF、生長因子、生長因子釋放 因子(GFRT)、 bMSH、 GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、 血小板衍生生長因子釋放因子、天門冬酖胺酶、硫酸爭光霉素、木瓜 凝乳蛋白酶、膽嚢收縮素、絨毛膜促性腺激素、促紅細胞生成素、依 前列醇(血小板凝集抑制劑)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明質 酸酶、干擾素ou干擾素p、干擾素Y、白細胞介素、白細胞介素-10(IL-IO)、促紅細胞生成i (EPO)、胰淀素、促胰島素、GLIP1、粒 細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G"CSF)、胰高血糖素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)、 LHRH 類似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林 和napfarelin、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催產(chǎn)素、 鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、加壓素、脫氨[Val4, D-Arg8
精氨酸加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、 ACTH類 似物、ACTH(l-24)、 ANP、 ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗 劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI，s、降釣素基因 相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng) 營養(yǎng)因子、集落刺激因子、曱狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素拮 抗劑、甲狀旁腺激素(PTH)、 PTH類似物、前列腺素拮抗劑、噴替 吉肽、蛋白C、蛋白S、腎素抑制劑、胸腺激素oi-l、溶血栓藥、TNF、 加壓素拮抗劑類似物、a-l抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-p、 (xMSH、 VEGF、 PYY和hBNP。
14. 權利要求12的組合件，其中所述活性劑是免疫活性劑，選自蛋 白質、多糖綴合物、寡糖、脂蛋白、破傷風類毒素、白喉類毒素、 肉毒菌類毒素、血球凝集素、乙型肝炎表面抗原、百日咳博得特氏 菌(重組體PT accince -無細胞的)、破傷風梭菌(純化重組體)、 白喉棒狀桿菌(純化重組體)、巨細胞病毒(糖蛋白亞單元)、A組 鏈球菌(糖蛋白亞單元、具有破傷風類毒素的糖綴合物A組多糖、連接至毒性亞單元載體的M蛋白質/肽、M蛋白、多價型特異性表 位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組體Pre-Sl、 Pre-S2、 S、重組體核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重組體-表達的表面 蛋白和表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白、TA-GN重組蛋白L2和 E7[源自HPV-6)、源自HPV誦ll的MEDI-501重組體VLP Ll、四 價重組體BLP Ll源自HPV-6卜HPV-ll、 HPV-16和HPV醫(yī)18、 LAMP-E7 [源自HPV-16)、嗜肺性軍團病桿菌(純化的細菌表面 蛋白)、腦膜炎奈氏球菌(具有破傷風類毒素的糖綴合物)、銅綠假 單胞菌(合成肽)、風滲病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(與腦膜炎球 菌B OMP綴合的糖綴合物[l, 4， 5， 6B, 9N， 14， 18C, 19V, 23F、與 CRM197綴合的糖綴合物[4, 6B， 9V, 14, 18C, 19F， 23F]、與CRM 1970綴合的糖綴合物[1， 4， 5, 6B, 9V， 14， 18C, 19F, 23F)、蒼白密 螺旋體(表面脂蛋白)、帶狀皰滲病毒(亞單元，糖蛋白)和霍亂 弧菌(綴合脂多糖)。
15. 權利要求12的組合件，其中所述生物相容性涂層還包括至少一種 血管收縮劑。
16. 權利要求12的組合件，其中所述生物相容性涂層還包括至少一種 通路開放調節(jié)劑。
17. —種用于生產(chǎn)透皮給藥組合件的方法，其包括以下步驟 提供微突起構件，所述微突起構件具有頂表面和底表面以及從所述微突起構件的所述底表面伸出的多個刺穿角質層的微突起； 提供具有第一和第二端以及中央開口的定位器；并且 在所述中央開口內將所述微突起構件固定至所述定位器以形成所述透皮給藥組合件，其中所述微突起構件位于所述定位器的所述第一端附近，4吏得所述微突起的至少一部分伸出由所述定位器的所述第一端形成的平面以外。
18. 權利要求17的方法，還包括提供粘合貼片的步驟，其中將所述微 突起構件固定至所述定位器的步驟包括將所述微突起構件固定至所述 貼片和將所述貼片固定至所述定位器。
19. 權利要求18的方法，還包括對所述透皮給藥組合件滅菌的步驟。
20. 權利要求19的方法，其還包括在對所述透皮給藥組合件滅菌后，將含有至少一種生物活性劑的生物相容性涂層涂覆至所述微突起構件 的步驟。
21. 權利要求20的方法，其中所述涂覆生物相容性涂層的步驟包括輥 涂。
22. 權利要求20的方法，其中所述涂覆生物相容性涂層的步驟包括浸 涂。
23. 權利要求20的方法，還包括提供具有第一和第二端以及中央開口 的外殼，其中所述外殼適合于在所述外殼的所述中央開口內容納和定 位所述定位器，并且在涂覆所述生物相容性涂層后將所述定位器置于 所述外殼內。
全文摘要
本發(fā)明是一種透皮給藥微突起組合件，其包括固定在適合與沖擊式涂藥器一起使用的定位器(22)上的微突起構件(12)，其中微突起的至少一部分伸出由定位器一端形成的平面以外。該配置允許將含有生物活性劑的生物相容性涂層涂覆至安裝到在定位器上之后的微突起構件。本發(fā)明使在將涂層涂覆到微突起構件上之后必須在無菌條件下實施以保持組合件無菌的生產(chǎn)步驟數(shù)最少。
文檔編號A61M37/00GK101267896SQ200680033148
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月11日 優(yōu)先權日2005年9月12日
發(fā)明者佟靈康, 多蘭·P·唐納利, 約瑟夫·C·特勞特曼 申請人:阿爾扎公司