專利名稱：：感官上可接受的布洛芬口服給藥制劑、制備和使用它的方法感官上可接受的布洛芬口服給藥制劑、制備和使用它的方法交叉引用的相關(guān)申請按照35U.S.C.§119(e),本申請要求2005年11月2日提交的美國臨時專利申請序號No.60/733,127和2006年6月1日提交的美國臨時專利申請序號No.60/810,417的申請日的權(quán)益；上述申請的7>開內(nèi)容在此被引入作為參考。介紹發(fā)明背景咽喉痛、喉炎、口腔和咽喉潰瘍、過多的粘液以及其它口腔和咽喉刺激通常伴有普通感冒、流行性感冒和類似疾病。已經(jīng)研制出各種不同的藥物(包括非處方可得到的藥物)來治療這些類型的疾病。這些藥物包括達克羅寧錠劑(例如，以商標SUCRETSTM銷售)；苯佐卡因+薄荷醇錠劑(例如，以商標CEPACOLiM銷售)；薄荷醇4定劑(例如，以商標VICKSTM銷售)；和含阿斯匹林的口香糖(例如，以商標ASPERGUMTM銷售)。布洛芬(2-(對異丁基苯基)丙酸)是一種非甾體類抗炎藥(NSAID),已知其具有止痛和退熱的活性。它用于治療與各種疾病有關(guān)的疼痛和炎癥，所述疾病包括普通感冒、牙痛、頭痛、背痛、月經(jīng)痛性痙攣(痛經(jīng))、與經(jīng)前綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎以及退燒過程中有關(guān)的肌肉疼痛。因而，像其它NSAID,布洛芬已被廣泛地用在處方和非處方制劑中以用于治療與較小和慢性炎癥有關(guān)的疼痛。然而，它的缺點之一是布洛芬具有使人不愉快的苦味，這趨向于限制了布洛芬在許多口服劑型中的可接受性。減輕這種局限性的方法包括試圖用調(diào)味和/或增加甜味的介質(zhì)來掩蓋苦味或者通過用物質(zhì)給布洛芬包衣來防止布洛芬在口服給藥期間接觸味蕾。例如，目前非處方可以得到的口服布洛芬制劑包括布洛芬在口服的含糖漿制劑中的懸浮液。JP-4-26618描述了含布洛芬的錠劑和它們在治療咽喉痛中的用途。的錠劑，公開的錠劑劑型包括大量的環(huán)糊精(例如，至少兩倍于布洛芬的環(huán)糊精)作為掩蔽劑。由于環(huán)糊精的成本相對昂貴，因此存在繼續(xù)研制新的感官上可接受的口服布洛芬制劑的興趣，例如，即使有的話，制劑中環(huán)糊精存在的量小于JP-4-26618中教導的量。相關(guān)文獻美國專利No.5,024,997、5,055,461、5,780,046、6,166,083、6,194,003、6,517,870和6,616,083。有關(guān)的還有日本專利公開號昭62-298528和平4-26618。其它有關(guān)的參考文獻包括Breslin等人，Chem.Senses(2001)26:55-65;Hahn,Int.J.Clin.Pharm.Res.VI(1)81-86(1986);Schactel等人，Clin.Pharmacol.Ther.(1988)44:704-711和Wilson等人，DrugsmadeinGermany38,No.3(1995)。發(fā)明簡述提供感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑以及制備和使用它的方法。本發(fā)明制劑的特征是它們包括布洛芬和掩蔽組分。在某些實施方案中，所述掩蔽組分包括一種或多種冷卻劑、有機酸和環(huán)糊精。本發(fā)明在許多應(yīng)用中得到使用。-洋細i兌明提供感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑以及制備和使用它的方法。本發(fā)明制劑的特征是它們包括布洛芬和掩蔽組分。在某些實施方案中，所述掩蔽組分包括一種或多種冷卻劑、有機酸和環(huán)糊精。本發(fā)明在許多應(yīng)用中得到使用。在更詳細地描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于描述的具體實施方案，因而當然可以有所改變。還應(yīng)理解在此4吏用的術(shù)語只用于描述具體實施方案的目的，并不意在進行限制，因而本發(fā)明的范圍僅由所附加的權(quán)利要求書來限定。除非在上下文中清楚地指出其它含義，應(yīng)理解在提供的數(shù)值范圍中，在范圍上下限之間對下限單位十等分的各中間值以及在規(guī)定范圍內(nèi)的任何其它規(guī)定或中間值包括在本發(fā)明之內(nèi)。根據(jù)所述規(guī)定范圍中任何具體地排除界限，這些較小范圍的上下限可獨立地歸入^^小范圍并且也包括在本發(fā)明之內(nèi)。所述規(guī)定范圍包括一個或兩個界限，排除一個或兩個包括界限的范圍也包括在本發(fā)明之內(nèi)。除非另有規(guī)定，在此使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。雖然任何類似或等效于在此描述的方法和物質(zhì)也可以用于實踐或試驗本發(fā)明，但是現(xiàn)在描述代表性的例證性方法和物質(zhì)。在本說明書中引用的所有出版物和專利在此引入作為參考，如同各為參考來公;和描述、與引用出版物有關(guān)的方法和、/-^物質(zhì):任何出版物的引證屬于其在申請日前的公開并且不應(yīng)解釋為允許本發(fā)明借助于在先發(fā)明而沒有資格先于此類出版物。此外，提供的公布日期可以不同于實際出版日期，實際出版日期需要獨立確定。注意到，如在此和所附的權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式"一個，，、"一種"和"該"包括復數(shù)指示物，除非在上下文中清楚地指出其它含義。此外注意到可以修正權(quán)利要求以排除任何任選的要素。因而，本聲明意在作為先行基礎(chǔ)以便使用諸如"只"、"僅，，等與敘述權(quán)利要求要素有關(guān)的排除術(shù)語，或使用否定限定。在閱讀本公開時對于本領(lǐng)域:忮術(shù)人員是顯而易見的，在此描述和說明的每個單獨的實施方案具有不連續(xù)的組分和特征，在不背離本發(fā)明范圍或精神的情況下可以容易地與任何其它的一些實施方案的特征分開或相結(jié)合。任何敘述的方法可以按照敘述事件的次序或以任何其它在邏輯上可能的順序進行。如以上評述，本發(fā)明提供感官上可接受的布洛芬口^^固體給藥制劑以及制備和使用它的方法。在進一步更詳細地描述本發(fā)明的代表性實施方案中，首先更詳細地評述該感官上可接受的制劑，接著評述制備所述制劑的代表性方案和評述所述制劑得到使用的代表性應(yīng)用。感官上可接受的布洛芬口服固體給藥制劑如以上概述，本發(fā)明提供感官上可接受的布洛芬口服固體給藥制劑。當所述制劑在感官上可接受時，它們可以接觸接受者口腔的味覺感受器并且認為對接受者的感官，特別是對味覺是通?？山邮艿?。更詳細地，本發(fā)明的感官上可接受的制劑是固體口服制劑，其中布洛芬的使人地掩蓋。具體地，在使用在以下實驗部分報告的評價方案時，如果組合物得分為1或更少，例如0或更少，如-1或更少，包括-2,則認為布洛芬的使人不愉快的和苦的味道被充分地掩蓋。一般意義上，本發(fā)明的制劑不限于布洛芬制劑，而是可以被看作是丙酸衍生物制劑。丙酸衍生物是一類公知的止痛化合物。將在此使用的丙酸衍生物被理解為包括，但不限于布洛芬、萘普生、苯嗜洛芬、萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬(carpofen)、哺洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微"惡洛芬(microprofen)、硫嚙洛芬、超-惡洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。結(jié)構(gòu)式在美國專利號4,923,898中闡明，在此引入作為參考。將如在此定義的丙酸書f生物規(guī)定為具有游離-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或藥學上可接受的鹽基團如-CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+的藥學上可接受的止痛藥/非甾體類抗炎藥，這些基團通常直接或通過羰基官能性地連接到芳香環(huán)系。為了描述方便和容易，在此主要通過布洛芬制劑的實施方案來描述本發(fā)明。因而，這些代表性的布洛芬制劑的實施方案的本發(fā)明制劑包括有效量的布洛芬。布洛芬是一種廣泛使用的、公知的非甾體類抗炎的丙酸衍生物。布洛芬在化學上被稱為2-(4-異丁基苯基)-丙酸。如在此使用的，將布洛芬理解為包括2-(4-異丁基苯基)丙酸及其藥學上可接受的鹽。合適的布洛芬鹽包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸以及其它在美國專利號4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中描述的鹽,將其內(nèi)容引入作為參考。應(yīng)注意到布洛芬活性劑可以以外消旋混合物或以立體異構(gòu)體例如S(+)或R(-)布洛芬立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明制劑中存在的布洛芬的量可以變化，只要它能有效地達到所述制劑的預定目的，例如依照下面的評述，使需要治療的受試者得到咽喉痛減輕。在代表性的實施方案中，制劑中存在的布洛芬的量在大約5至大約600毫克的范圍，如從大約20至大約400毫克，包括從大約50至大約200毫克。除了布洛芬活性劑之外，本發(fā)明的制劑還包括掩蔽組分。掩蔽組分是指由一種或多種準備用于足以掩蔽布洛芬的苦味以制備感官上可接受的制劑的試劑所組成的組分掩蔽組分包括兩種或多種冷卻劑、有機酸和環(huán)糊津奮，包括冷卻劑、有枳j酸和環(huán)糊精全部三種組分。因而，本發(fā)明的某些實施方案包括一種或多種冷卻劑。"冷卻劑"是指在接觸受試者的皮膚時，給予受試者冷卻感官或效果的試劑。冷卻劑可以選自各種各樣的任何物質(zhì)。包括在此類物質(zhì)當中的是甲酰胺、薄荷醇、酮縮醇、二醇及其混合物。在某些實施方案中，所述冷卻劑是非環(huán)狀酰胺，其中代表性的非環(huán)狀酰胺包括如下的通式化合物R2—C*——CO隨'其中Ri、R2和R3各自是d-c5烷基并且一起提供總共至少5個碳原子，如大約5-10個碳原子；并且R'是C廣C5烷基、C廣C8羥基烷基或至多8個碳原子的烷基羧基烷基。在基團中代表性的實施方案是甲基、乙基或正丙基以及R2和R3之一或二者在相對于標記(*)的碳原子的a或(M立支鏈化。在代表性的實施方案中，所述冷卻劑是N,2,3-三曱基-2-異丙基丁酰胺(也稱為WS-23;CAS#51115-67-4)?？梢?使用任何適宜的方案來生產(chǎn)上述化合物，其中代表性的方案被描述于美國專利號4,296，255中。其它感興趣的代表性的冷卻劑包括，但不限于蕪荽醇、香葉醇、羥基香茅^、環(huán)己烷曱酰胺、N-乙基-5-甲基-2-(l-甲基乙基)(也稱為WS畫3;CAS#39711-79-0)、FlescolatMGA(Haarman&Reimer)、FrescolatML(Haarmann&Reimer)、PMD38(Takasago)、CoolactP(Takasago)和CoolingAgent10(Takasago)。其它優(yōu)選的冷卻劑選自薄荷醇、3-l-薄荷氧基丙烷-l,2-二醇(稱為TK-10,由Takasago生產(chǎn))；薄荷醇和薄荷基，其中在此使用的這些化合物包括這些化合物的右旋-和左旋的異構(gòu)體以及其外消旋混合物。TK-10描述于Amano等人于1984年7月10日發(fā)布的美國專利號4,459,425。WS-3和其它試劑描述于Watson等人于1979年1月23日發(fā)布的美國專利號4,136,163;其公開內(nèi)容在此引入作為參考，以及各種油類，如胡椒薄荷油、留蘭香油等。在制劑中存在的冷卻劑的量是足以(例如，單獨或與掩蔽組分的其它掩蔽劑組合在一起)掩蓋或遮蔽布洛芬苦味的量并且由此將制劑制成感官上可接受的。在代表性的實施方案中，基于布洛芬的比例，冷卻劑與存在于制劑中的布洛芬的數(shù)量比為大約0.25至大約2,如大約0.5至大約1.5,并且包括大約0.5至大約1。所述掩蔽組分還可以包括一種或多種有機酸，包括氨基酸。感興趣的有才幾酸包括，-f旦不限于乙醇酸、乳酸、曱基乳酸、多元羧酸，例如，蘋果酸、檸檬酸、羥基丙二酸、酒石酸、琥珀酸等。感興趣的氨基酸包括，但不限于甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、精氨酸、賴氨酸、5-羥基賴氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、3-羥基脯氨酸、4-羥基脯氨酸、脯氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、肌酸、天冬氨酸、3-丙氨酸、茶氨酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、2-氨基-2-甲基丙酸、2-曱基-3-氨基丙酸、2,6-二氨基庚二酸、2-氨基-3-苯基丁酸、苯基甘氨酸、刀豆氨酸、副刀豆氨酸、4-羥基精氨酸、4-羥基鳥氨酸、高精氨酸、4-羥基高精氨酸、(3-賴氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2-曱基絲氨酸、3-苯基絲氨酸內(nèi)銨鹽、含硫的氨基酸，如?；撬?、半胱氨酸亞石黃酸、甲硫氨酸亞砜和甲硫氨酸砜。存在于制劑中的有機酸(包括氨基酸)掩蔽劑的量是足以(例如，單獨或與掩蔽組分的其它掩蔽劑組合在一起)掩蓋或遮蔽布洛芬苦味的量并且由此將制劑制成感官上可接受的。在代表性的實施方案中，基于布洛芬的比例，有機酸與存在于制劑中的布洛芬的數(shù)量比為大約0.5至大約4,如大約1至大約3，并且包括大約1至大約2。在代表性的實施方案中，所述掩蔽組分包括環(huán)糊精。所述環(huán)糊精可以是任何適宜的環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物，包括a-、p-或Y-環(huán)糊精。在代表性的實施方案中，環(huán)糊精是(3-環(huán)糊精。本發(fā)明實施方案的特征是給定制劑中存在的環(huán)糊精的總量小于制劑中布洛芬活性劑的兩倍量，如小于大約1.5倍量的布洛芬活性劑，包括小于大約1倍量布洛芬活性劑，按質(zhì)量計。如以上概述，本發(fā)明的制劑是口服可接受的固體制劑。所述固體制劑可以以很多不同的形式存在，其中代表性的形式包括，但不限于錠9劑、藥片、片劑、液體制劑(如含漱劑和噴霧劑)和膠質(zhì)物。在此使用的術(shù)語"錠劑"意在包括通過冷卻含活性物質(zhì)的基于糖或基于糖醇(例如，山梨糖醇)的熔化物所形成的產(chǎn)品的所有劑型。在此使用的術(shù)語"片劑"意在包含由壓緊的粉末或顆?；蛘邏壕o的糊劑制成的單位劑型。固體劑型可以通過本領(lǐng)域中生產(chǎn)錠劑、片劑、藥片、膠嚢或咀嚼膠的公知方法來制備并且可以含有這些劑型中已知的其它成分，如酸度調(diào)節(jié)劑、乳濁劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、調(diào)味劑、甜味劑、著色劑、緩沖劑、甜味劑和防腐劑。例如，本發(fā)明的固體制劑可以被制備成錠劑，通過在真空條件下加熱4走劑基質(zhì)(例如，糖和液體葡萄糖的混合物)以除去過量的水。然后將剩余組分混合成混合物。然后將得到的混合物拉成連續(xù)的圓柱形物質(zhì)，從中形成單獨的錠劑。然后將錠劑冷卻、經(jīng)目視檢查并裝入合適的包裝。一種合適的包裝形式是由金屬箔(例如，鋁箔)封閉的不滲透水的塑料物質(zhì)(例如，聚氯乙烯)的泡罩包裝?；颊咄ㄟ^向泡罩施加壓力迫使錠劑破裂并穿過金屬箔密封來取出錠劑。錠劑通常被患者吮吸以釋放布洛芬。需要時，乙醇可以用于溶解布洛芬、薄荷醇、WS-23和WS-3。對于藥片的制備，濕法制粒法通?？捎脕碇苽溆糜趬褐瞥伤幤苿┑念w粒。必要時，乙醇可以用于溶解布洛芬、薄荷醇、WS-23和WS-3。制粒后，將濕的顆粒干燥，然后與潤滑劑混合，最后壓成藥片。可咀嚼的固體制劑可以通過用于制備可咀嚼的糖果產(chǎn)品或口香糖的方法來制備。例如，可咀嚼的固體劑型可以從擠壓的糖漿混合物來制備，所述糖漿的混合物已經(jīng)添加了布洛芬和任選加入的發(fā)泡劑、濕潤劑、潤滑劑、調(diào)p未劑和著色劑。(參見PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第1巻，由HALieberman、LLachman禾口JBSchwartzSecond編輯的第2版，1989年出版)。因而，許多不同的固體制劑由本發(fā)明提供。而且，固體制劑不需要用于它們的制備的專門方法，因為可以使用常規(guī)方法容易地制備出這些制劑。例如，可以將味道-掩蔽劑、稀釋劑、粘合劑或其它合適的添加劑加入布洛芬，必要時向其中加入水或有機溶劑，然后均勻混合以壓緊或造粒，然后與潤滑劑混合以壓緊密。對于稀釋劑，主要使用糖并且一種或多種類型的糖，如白糖、糖粉、乳糖、果糖、淀粉糖漿、還原的麥芽糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和蔗糖。對于粘合劑，使用聚乙烯吡咯烷10酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、玉米淀粉、明膠和阿拉伯膠。對于潤滑劑，適當選擇和使用硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯等。在許多實施方案中，生產(chǎn)方法的特征可以包括生產(chǎn)中間體組合物的第一步，該組合物包括活性劑和掩蔽組分，然后，從中間體組合物生產(chǎn)口服制劑的第二步。使用本發(fā)明制劑的方法本發(fā)明的感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑在向需要治療的受試者給予布洛芬，特別是向受試者喉咽部(例如，喉部)給予布洛芬的應(yīng)用中得到利用。在實踐本發(fā)明的過程中，可將制劑放入受試者口中，例如，由受試者自己或護士將制劑放入受試者口中，于是受試者在其口中保留所述制劑以得到所需的益處，其中術(shù)語保留被廣泛地使用，根據(jù)具體的制劑類型，其包括吮吸、咀嚼等。以這種方式，溶于唾液或口腔的布洛芬直接作用于粘膜，例如用于治療咽喉痛。在實踐本發(fā)明方法的過程中，可將制劑在給定時間內(nèi)給予一次或多次，例如在疾病狀態(tài)下，例如要治療炎癥，在給定時間內(nèi)給予許多制劑時的服藥時間表可以是每小時、每天等。以上描述的制劑和方法在向受試者給予布洛芬，特別是向其喉咽部給予布洛芬中得到使用是期望的。在其它應(yīng)用中，在此描述的本發(fā)明的方法有效地用于治療炎癥、疼痛等，包括在本申請的介紹部分評述的疾病，例如咽喉痛、嗓音嘶啞等。通常，這些受試者是"哺乳動物"或"哺乳類動物"，這些術(shù)語被廣泛地使用以描述哺乳類范圍內(nèi)的生物，包括馴養(yǎng)的食肉動物(例如，家犬和貓)、嚙齒目動物(例如，小鼠、豚鼠和老鼠)和靈長目動物(例如，人、黑猩猩和猴子)。在許多實施方案中，主體是人。在代表性的實施方案中，本發(fā)明的方法在咽喉痛的治療中得到應(yīng)用。在另外的其它實施方案中，本發(fā)明方法在嗓音嘶啞的治療中得到應(yīng)用，例如可以延長嗓音使用(例如說話、唱歌等)的時間。治療是指至少改善使主體苦惱的疼痛，其中改善以廣義使用，是指至少降低疼痛的程度。因而，治療還包括疼痛被完全抑制的情況，例如預防發(fā)生或停止，例如結(jié)束，以使主體不再遭受疼痛。因而，治療包括治療和控制疼痛，例如喉口龍痛。藥盒還提供藥盒，其中本發(fā)明的藥盒至少包括一種或多種，例如多種如上所述的感官上可接受的口服固體給藥制劑。藥盒中的本發(fā)明的制劑可以存在于包裝中。藥盒的制劑通常存在于單獨的小袋或類似的容器中，以在使用前保存制劑的組分。本發(fā)明的藥盒通常還包括用于如何使用所述制劑的說明書，其中說明書通常包括有關(guān)如何給予所述制劑、月良用時間表等的介紹。說明書通常記錄在合適的記錄介質(zhì)上。例如，說明書可以印刷在例如紙或塑料等的基底上。因而，說明書可作為包裝附加物存在于藥盒中、藥盒或其組分的容器的標簽中(即與包裝或分裝包裝有關(guān))等。在其它實施方案中，說明書以電子存儲數(shù)據(jù)文件的形式存在于合適的計算機可讀的存儲介質(zhì)，例如CD-ROM、》茲盤等上。提供下列實踐和比較實施例作為例證，但不作為限制。實施例1、操作實施例1在將1.0g布洛芬和0.5gL-薄荷醇溶于2mlEtOH之后，將得到的溶液加入到在電動才幾中的4gD-山梨糖醇中，并適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。將所述組合物在室溫下干燥過夜后，通過電動機粉碎，用0.5mm孔進行篩分，然后與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到20片藥片，每片重200mg(36.4mg布洛芬，18.2mgL-薄荷醇)。2、操作實施例2將1.0g布洛芬和0.5gWS-23(商品化的冷卻化合物；N,2，3-三曱基-2-異丙基丁酰胺；來自MillenniumSpecialtyChemicals)溶于2mlEtOH，并將得到的溶液加入到在電動機中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過夜，通過電動機粉碎并用0.5mm孔進行篩分。然后將得到的顆粒與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。然后將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)以得到20片藥片，每片重200mg(36.4mg布洛芬，18.2mgWS-23)。3、操作實施例3將1.0g布洛芬和0.5gWS-3(商品化的冷卻化合物；環(huán)己烷曱酰胺，N-乙基-5-曱基畫2畫(l畫曱基乙基)；來自MillenniumSpecialtyChemicals)溶于2mlEtOH,并將得到的溶液加入到在電動機中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過夜，通過電動機粉碎并用0.5mm孔進行篩分。然后將得到的顆粒與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。然后將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到20片藥片，每片重200mg(36.4mg布洛芬,18.2mgWS-3)。4、操作實施例4分別將1.0g布洛芬溶于2mlEtOH和將1.0g檸檬酸溶于1ml純凈水。合并兩種溶液并用渦^走混合機徹底混合。將得到的溶液加入到在電動機中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在50°C、減壓條件下干燥5天。將組合物通過電動機粉碎，用0.5mm孔進行篩分，然后與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。然后將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到25片藥片，每片重200mg(33.3mg布洛芬，33.3mg斗寧檬酸)。5、操作實施例5分別將1.0g布洛芬溶于2mlEtOH和將1.0g蘋果酸溶于1ml純凈水。合并兩種溶液并用渦^走混合才幾徹底混合。將得到的溶液加入到在電動機中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在50。C、減壓條件下干燥7天，通過電動積4分石爭，用0.5mm孑L進行篩分，然后與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到25片藥片，每片重200mg(33.3mg布洛芬，33.3mg蘋果酸)。6、操作實施例6分別將1.0g布洛芬溶于2mlEtOH和將l.Og谷氨酸溶于1ml純凈水。合并兩種溶液并用渦旋混合機徹底混合。將得到的溶液加入到電動機中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過4復，通過電動機粉^碎，用0.5mm孔進行篩分，然后與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。然后將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到25片藥片，每片重200mg(33.3mg布洛芬，33.3mg谷氨酸)。7、操作實施例7分別將l.Og布洛芬溶于2mlEtOH和將1.0g?；撬崛苡?ml純凈水。合并兩種溶液并用渦旋混合才幾徹底混合。將得到的溶液加入到電動機中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過夜，通過電動機粉碎，用0.5mm孔進行篩分，然后與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。然后將制備好的顆粒放入制才莫機壓片(直徑13mm，在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到25片藥片，每片重200mg(33.3mg布洛芬，33.3mg牛石黃酸)。8、j喿作實施例8分別將3.0g布洛芬溶于4mlEtOH和將3.0gp-環(huán)糊精與2ml純凈水在電動機中捏和。將布洛芬溶液加入到電動機中的J3-環(huán)糊精成分中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過夜，通過電動機粉碎，用0.5mm孔進行篩分，然后與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)混合10秒。然后將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到60片藥片，每片重80mg(40mg布洛芬，40mgp-環(huán)糊精)。9、操作實施例9(作為比較樣品)將1.0g布洛芬溶于2mlEtOH,然后加入1.0ml純凈水。將得到的溶液加入到在電動才幾中的4gD-山梨糖醇中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在50-60。C干燥過夜，通過電動機粉^f并用0.5mm孔進行篩分，然后與0.1g滑石粉混合10秒。將制備好的顆粒放入制模機壓片(直徑13mm，在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到20片藥片，每片稱重200mg(40mg布洛芬)。10、試驗實施例減少布洛芬不可接受的刺激性感官的效果(方法)布洛芬的使人不愉快的刺激感官由評估小組成員使用操作實施例1-9(作為比較樣品)的方法制備的布洛芬錠劑來試驗。(結(jié)果)如表1所示，證實了添加以下成分減少了布洛芬的使人不愉快的刺激感官L-薄荷醇、WS-23、WS-3、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸、牛^t酸和P-環(huán)糊精。表1成分/操作實施例編號刺激程度*-2-l0+1+21-薄荷醇/111WS-23/23WS-3/32檸檬酸/411蘋果酸/511谷氨酸62牛石黃酸/72(3-環(huán)糊精/81無成分/9(比較樣品)2*+2:強刺激，+1:中等刺激，0:小刺激,-k幾乎無刺激，-2:無刺激注意到本發(fā)明的布洛芬錠劑(5mg和10mg)有8個志愿者表現(xiàn)出疼痛減輕的效果，并且10mg錠劑表現(xiàn)的效果優(yōu)于5mg4定劑，類似于采用平4-26618中另一種制劑所觀察到的結(jié)果。如上證明，通過對口腔粘膜和咽部粘膜的直接作用，進一步包含上面列出成分的含布洛芬的固體制劑(如4t劑、藥片或膠質(zhì)物)可以減輕喉咽部的炎癥或疼痛。每單位劑量的布洛芬含量低于OTC口服制劑的含量并且制劑是安全的，證實沒有不良反應(yīng)。11、試驗實施例布洛芬藥片緩解咽喉疼痛和掩蔽刺激感官的效果(方法)緩解咽喉疼痛的效果由志愿者使用如下制備的布洛芬藥片來評價分別將1.0g布洛芬溶于2mlEtOH和將1.0gp-環(huán)糊精與0.5ml純凈水在電動機中捏和。將布洛芬溶液加入到電動機中的p-環(huán)糊精成分中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過夜，通過電動機粉碎，用0.5mm孔進行篩分以生成布洛芬/p-環(huán)糊精顆粒。15分別將0.5gL-薄荷醇溶于2mlEtOH和將2.5gD-山梨糖醇與0.5ml純凈水在電動才幾中捏和。將L-薄荷醇溶液加入到電動機中的D-山梨糖醇成分中。然后適當?shù)啬蠛偷玫降慕M合物。然后，將組合物在室溫下干燥過夜，通過電動機粉碎，用0.5mm孔進行篩分以生成L-薄荷醇/D-山梨糖醇顆粒。然后，將布洛芬/p-環(huán)糊精顆粒和L-薄荷醇/D-山梨糖醇顆粒與0.1gMg-st(硬脂酸鎂)適當混合10秒。將制備好的顆粒放入制^t機壓片(直徑13mm,在1.5-2.0t壓力下壓制20秒)，得到25片藥片，每片重200mg(40mg布洛芬，40mgP畫環(huán)糊精，20mgL-薄荷醇)。(結(jié)果)如表2所示，證實了布洛芬藥片能4艮好地緩解咽喉疼痛并且應(yīng)用現(xiàn)在的制劑減少了布洛芬的刺激感官。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>從上述結(jié)果和討論可知，本發(fā)明提供重要的新的口服布洛芬制劑，該制劑是感官上可接受的和生產(chǎn)上經(jīng)濟的。因而，本發(fā)明代表了一種對本領(lǐng)域的顯著的貢獻。雖然通過用于清楚理解的例證和實施例已經(jīng)較為詳細地描述了上本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員按照本發(fā)明的教導可以對本發(fā)明作出不背離附加權(quán)利要求書的精神或范圍的某些變化和改進。因此，前面的描述只說明本發(fā)明的原理。應(yīng)理解的是雖然在此沒有明確地描述或顯示，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠作出將本發(fā)明原理具體化并包括在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種方案。而且，在此敘述的所有實施例和條件性的語言主要意在幫助讀者理解本發(fā)明的原理和由發(fā)明人貢獻的概念以增進本領(lǐng)域，并且應(yīng)理解為沒有限制這些具體敘述的實施例和條件。此外，在此4又述本發(fā)明的原理、方向和實施方案以及具體實施例的所有陳述意在包括其結(jié)構(gòu)和功能的等效物。另外，計劃將這些等效物包括目前已知的等效物和未來開發(fā)的等效物，即開發(fā)執(zhí)行相同功能的任何要素，與結(jié)構(gòu)無關(guān)。因此，本發(fā)明的范圍不有意限制于在此顯示和描述的示范性實施方案。而是，通過附加的權(quán)利要求書具體體現(xiàn)本發(fā)明的范圍和精神。權(quán)利要求1.感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑，所述制劑含有布洛芬；和掩蔽組分；其中所述制劑不包括含量是所述制劑中布洛芬的量的兩倍或兩倍以上的環(huán)糊精。2.根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中所述掩蔽組分包括冷卻劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中所述冷卻劑選自l-薄荷醇、dl-薄荷醇、WS-23(N,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺)、WS-3(環(huán)己烷曱酰胺，N-乙基-5-甲基-2-(l-甲基乙基))、胡椒薄荷油和留蘭香油。4.根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中所述掩蔽組分包括有機酸。5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中所述有機酸選自天冬氨酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸、?；撬帷⒕剖岷顽晁?。6.根據(jù)權(quán)利要求l的制劑，其中所述掩蔽組分包括環(huán)糊精。7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述掩蔽組分包括兩種或多種冷卻劑和有機酸。8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，其中所述掩蔽組分包括冷卻劑、有機酸和環(huán)糊精。9.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述固體口服劑制劑是錠劑、藥片、片劑、含漱劑、噴霧或膠質(zhì)物。10.感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑，所述制劑含有(a)布洛芬；和(b)掩蔽組分，其包含至少一種(i)冷卻劑；和(ii)有機酸；其中所述制劑不包括含量是所述制劑中布洛芬的量的兩倍或兩倍以上的環(huán)糊精。11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述掩蔽組分包括所述冷卻劑和所述有機酸。12.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述制劑包括環(huán)糊精。13.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述冷卻劑選自l-薄荷醇、dl-薄荷醇、WS-23和WS-3、胡椒薄荷油和留蘭香油。14.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述有機酸選自天冬氨酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸、牛-黃酸、酒石酸和琥珀酸。15.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述固體口服劑制劑是錠劑、藥片、片劑或膠質(zhì)物。16.向需要口服給予布洛芬的受試者口服給予布洛芬的方法，所述方法包4舌向所述受試者給予根據(jù)權(quán)利要求1的制劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述方法是治療所述受試者的咽喉痛或嗓音嘶啞的方法。18.制備非刺激性的布洛芬口服固體給藥制劑的方法，所述方法包括(a)生產(chǎn)中間組合物，所述中間組合物含有布洛芬；和掩蔽組分；其中所述中間組合物不包括含量是所述制劑中布洛芬的量的兩倍或兩倍以上的環(huán)糊精；和(b)從所述中間組合物制備固體口服劑制劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述掩蔽組分包括至少一種冷卻劑和有機酸。20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述固體口服劑制劑是錠劑、藥片、片劑或膠質(zhì)物。21.包括感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑的藥盒。22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥盒，其中所述固體口服劑制劑是錠劑、藥片、片劑或膠質(zhì)物。全文摘要提供了感官上可接受的布洛芬固體口服劑制劑，以及制備和使用所述制劑的方法。本發(fā)明制劑的特點是它們包括布洛芬和掩蔽組分。在某些實施方案中，所述掩蔽組分包括一種或多種冷卻劑、有機酸和環(huán)糊精。本發(fā)明在許多應(yīng)用上得以利用。文檔編號A61K9/68GK101262854SQ200680033639公開日2008年9月10日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權(quán)日2005年11月2日發(fā)明者日比徹申請人:帝國制藥美國公司