專利名稱：：3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚延遲制劑的制作方法3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚延遲制劑本發(fā)明涉及控制釋放3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚，優(yōu)選(1,2R)立體異構(gòu)體或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的藥物劑型。3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。它是一種可口服給藥的止痛活性藥物(參照例如DE-A19525137、WO02/43712和WO02/67916)。由于具有兩個手性中心，3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚以四種立體異構(gòu)體(兩對光學(xué)異構(gòu)體)形式存在，即(111,211)-、(18,23)-、(111,28)-和(lS,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚。這四種立體異構(gòu)體具有以下結(jié)構(gòu)(1R,2R)3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚的常規(guī)口服給藥劑型導(dǎo)致全部活性成分在胃腸道中的迅速釋放，由此導(dǎo)致其迅速發(fā)揮止痛作用。因此，用3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚治療嚴(yán)重的慢性疼痛迄今為止都是以相對短的時間間隔》合藥藥物，例如每日四次至六次，以在患者血漿中在24小時的時間內(nèi)獲得充分的活性成分濃度。然而，頻繁給藥的需求通常會導(dǎo)致服用誤差和血漿濃度的不期望波動，這對順應(yīng)性和治療學(xué)益處具有不利的影響，特別是在慢性疼痛的治療中。此外還已知，利用常規(guī)的劑型口服給藥3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚會導(dǎo)致副作用，特別是惡心和嘔吐。為了確?；钚猿煞衷诔掷m(xù)時間內(nèi)的連續(xù)釋放，已知可以提供控制釋放包含于其中的活性成分的劑型。多種活性成分的控制釋放制劑在現(xiàn)有技術(shù)中都是已知的?？刂漆尫磐ǔＭㄟ^適宜的包衣和/或通過將活性成分嵌入控制釋放的基體中而實現(xiàn)。在包衣的控制釋放制劑的情形中，含活性成分的核具有延遲活性成分釋放的親水和/或疏水聚合物的包衣。在基體控制釋放的劑型的情形中，活性成分被嵌入到控制活性成分釋放的聚合物基體中。然而，如果對于活性成分要實現(xiàn)特定的釋放輪廓，不可能直接從具有期望的釋放輪廓的現(xiàn)有技術(shù)已知的組合物開始，簡單替換其中包含的活性成分。而是，對于各個具體情形，必須要考慮具體活性成分的個體物理和化學(xué)性質(zhì)?；钚猿煞值亩喾N個體性能可能相應(yīng)地對它的釋放輪廓具有顯著影響?；钚猿煞值木唧w釋放行為可以通過以下進行確定，例如，意欲給藥的劑量、粒徑、粒形、硬度、吸濕性、溶解性、溶解性對pH值的依賴性、親水性/親油性、酸性/堿性等等。本發(fā)明的目的是提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制劑的3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚的藥物制劑，優(yōu)選其(1R,2R)立體異構(gòu)體或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。據(jù)此，所述制劑應(yīng)當(dāng)在延長的時間內(nèi)提供活性成分3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚的藥理學(xué)活性血漿濃度，優(yōu)選至少12小時(控制釋放)，在所述情形下，其特征在于最小的可能副作用范圍，特別是關(guān)于惡心和/或嘔吐。其藥物動力學(xué)行為應(yīng)當(dāng)在較大程度上進一步不同于無控制釋放的對比制劑(活性成分溶液，體液，立即釋放)的藥物動力學(xué)行為。該目的通過權(quán)利要求的主題內(nèi)容得到實現(xiàn)?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，可以生產(chǎn)以控制的方式釋放活性成分的活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，并且在所述情形下，具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)劑型的優(yōu)點。本發(fā)明涉及控制釋放活性成分3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚，優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基-曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，其(1)在210h之后，在體內(nèi)獲得活性成分的峰值血漿水平，和/或(ii)在體外，根據(jù)歐洲藥典，在pH值6.8的緩沖液(優(yōu)選900ml)中，在37。C的溫度和75rpm下，使用槳式攪拌器裝置測量-在0.5小時之后釋放3.0-37重量％,-在1小時之后釋放5.0~56重量％,-在2小時之后釋放10-77重量％,-在3小時之后釋放15~88重量％,-在6小時之后釋放至少30重量％，隱在12小時之后釋放至少50重量％,-在18小時之后孝奪;改至少70重量％和-在24小時之后釋方文至少80重量％原來包含于劑型中的活性成分。號8):「、3[<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選在口服給藥之后以延遲方式釋放活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚，由此適于以至少12小時的間隔給藥。據(jù)此，為了確保充分的活性成分血漿濃度，根據(jù)本發(fā)明的劑型允許治療疼痛，其每日僅僅需要給藥活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚一次，例如以24小時的間隔給藥，或者每日兩次，優(yōu)選以12小時的間隔給藥?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，同設(shè)計用于口服給藥3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚的常規(guī)劑型相比，可以實現(xiàn)副作用，特別是惡心和/或嘔吐的顯著降低。其具有提高3-(2-二甲基氨基曱基-環(huán)己基)苯酚的治療學(xué)范圍(治療學(xué)劑量與中毒活性成分劑量的比例)的優(yōu)點，由此尤其是可以提高活性成分劑量和由此還可以提高治療學(xué)效能。圖l顯示了同常規(guī)制劑(無控制釋放的對比制劑、活性成分溶液、體液、IR)相比，在以控制釋放PR(A)、PR(B)和PR(C)口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后的活性成分3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚的平均血漿濃度。在圖1A中，Y軸是線性的，而在圖1B中Y軸是對數(shù)曲線。在無控制釋放的常規(guī)劑型(立即釋放IR,活性成分溶液，體液)中，通?？梢哉J(rèn)為，在剛剛給藥之后，血漿濃度/時間曲線的過程基本上僅僅通過代謝動力學(xué)和活性成分的體內(nèi)排泄即可確定。所述動力學(xué)隨著活性成分的變化而變化(物質(zhì)常數(shù))，但是基本上與劑型的配制無關(guān)。與此相反，在控制釋放的常規(guī)劑型中，通?？梢哉J(rèn)為只要活性成分仍然在從劑型中釋放，劑型的配制就對血漿濃度/時間曲線過程具有影響。在此時間間隔內(nèi)，活性成分從劑型中再補給的動力學(xué)和已經(jīng)釋放的活性成分的代謝與排泄的動力學(xué)彼此重疊。然而，從某一時間點開始，活性成分從劑型中的釋放到此為止，幾乎沒有進一步的活性成分提供。那么，活性成分從劑型中的再補給動力學(xué)至多只對血漿濃度/時間曲線過程具有輕微的影響。作為替代，在該狀態(tài)下，血漿濃度/時間曲線過程仍然基本上由活性成分的體內(nèi)代謝和排泄動力學(xué)占據(jù)；據(jù)此，在此時間內(nèi)，血漿濃度/時間曲線的過程類似于在無控制釋放的劑型中》見察的過程。然而，在圖1中顯然可以看出，在根據(jù)本發(fā)明的劑型(PR(A)、PR(B)和PR(C))中，有時甚至在給藥多個小時之后，血漿濃度/時間曲線的過程也不嚴(yán)格遵循無控制釋放的對比制劑(活性成分溶液，體液，IR)的血漿濃度/時間曲線的過程。在圖1B中特別清楚，即使給藥多個小時之后，在具有控制釋放的根據(jù)本發(fā)明的劑型(PR(A)、PR(B)和PR(C))中，血漿濃度/時間曲線過程的終端部分的梯度也明顯不同于無控制釋放的對比制劑的梯度(曲線的末端運行不是平行過程，而是曲線束)。在具有對數(shù)線性回歸的血漿濃度/時間圖中，在末端消除期中，回歸線的負梯度被定義為速率常數(shù)入z。由此，根據(jù)本發(fā)明的控制釋放的制劑同無控制釋放的常規(guī)制劑相比的驚人行為可以由Az或者由其衍生的半衰期標(biāo)識。根據(jù)本發(fā)明劑型的該驚人行為具有以下優(yōu)點，基于體外釋放速度數(shù)據(jù)，在不能預(yù)期進一步的顯著控制釋放作用時，該劑型在體內(nèi)仍然對活性成分的血漿濃度具有控制釋放作用。據(jù)此，體內(nèi)控制釋放作用(測量的血漿濃度)相對于體外控制釋放作用(測量的釋放值)得到了增強；它具有超比例的作用。預(yù)期的作用持續(xù)時間據(jù)此可以延長，并且與預(yù)期無該體內(nèi)作用的情形相比，相容性得到進一步促進。為了說明的目的，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，活性成分的"控制"釋放可以是延遲釋放(延伸釋放)、重復(fù)作用釋放、延長釋放或者持久釋放。即時活性成分釋放(立即釋放)，比如借助于活性成分溶液而實現(xiàn)的釋放，為了說明的目的，不應(yīng)當(dāng)被理解為是指活性成分的控制釋放。在根據(jù)本發(fā)明劑型的優(yōu)選實施方案中，所述劑型包含優(yōu)選以延遲方式釋放至少一部分包含于劑型中的全部活性成分的聚合物基體(基體控制釋放制劑)。為此，至少這部分活性成分，優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽被包埋存在于聚合物基體中。在根據(jù)本發(fā)明劑型的另一優(yōu)選實施方案中，所述劑型包含優(yōu)選以延遲方式釋放至少一部分包含于劑型中的全部活性成分的薄膜包衣(包衣控制釋放制劑)。還可以將基體控制釋放制劑與包衣控制釋放制劑組合。然而，根據(jù)本發(fā)明，活性成分的釋放優(yōu)選基本上僅僅通過聚合物基體進行控制。在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型包含聚合物基體，其優(yōu)選包括一種或者多種親水或者疏水的、藥學(xué)上可接受的聚合物，例如纖維素醚、纖維素酯、聚乙二醇(PEG)、樹膠、(曱)丙烯酸酯、蛋白質(zhì)衍生的物質(zhì)、脂肪、石蠟、脂肪醇和/或脂肪酸酯。當(dāng)親水聚合物被用作先前的基體時，相對于根據(jù)本發(fā)明劑型的總重量，優(yōu)選聚合物基體的重量比為5.0~85重量％,優(yōu)選20~60重量％。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選包含聚合物基體，其中包埋了至少部分活性成分，優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中聚合物基體以纖維素醚和/或纖維素酯為基礎(chǔ)，其在2(TC下，在濃度2.0重量％的水溶液中，優(yōu)選通過根據(jù)歐洲藥典的毛細管粘度測定法確定的粘度為3,000~150,000mPa，優(yōu)選5,000~145,000mPa,更優(yōu)選10,000~140,000mPa,更優(yōu)選25,000~135，000mPa，最優(yōu)選50,000~130,000mPa和特別是80,000~120,000mPa。在根據(jù)本發(fā)明劑型的優(yōu)選實施方案中，聚合物基體包括至少一種選自曱基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧曱基纖維素(CMC)和羥丙基曱基纖維素(HPMC)的纖維素醚和/或纖維素酯。最優(yōu)選在20。C下在2重量％水溶液中測量的粘度大約為100,000mPa的HPMCs。替代地或者另外地，基體還可以具有含量為0~60重量％的聚乙二醇(PEG)。相對于劑型的總重量，聚合物基體的重量比為5.0-85重量％，更優(yōu)選為10~50重量％和最優(yōu)選為25-45重量％。當(dāng)確定重量比時，數(shù)量優(yōu)選僅僅取自于形成其中包埋了至少部分活性成分的基體的根據(jù)本發(fā)明劑型的那些聚合物。與此相比，常規(guī)的聚合輔助劑，比如例如為微晶纖維素，如果它們事實上在基體形成中沒有起到作用，那么未^皮包含在測定中。在根據(jù)本發(fā)明劑型的優(yōu)選實施方案中，相對于劑型的總重量，活性成分(優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽)的重量比為0.5~85重量％，更優(yōu)選為5.0~50重量%和最優(yōu)選為15~35重量％。在根據(jù)本發(fā)明劑型中，活性成分的含量優(yōu)選為0.5~85重量％并且聚合物基體的含量為8.0-40重量％。特別優(yōu)選的是那些相對于藥物組合物的總重量，活性成分含量為3.0-70重量％,特別是8.0~66重量%,并且聚合物基體含量為10-35重量％,特別是10-30重量％的劑型。聚合物基體與活性成分的相對重量比，優(yōu)選與(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的相對重量比優(yōu)選為3:1~1:10,更優(yōu)選為2.5:1~1:8,更加更優(yōu)選為2.2:1~1:5和最優(yōu)選為2:1~1:2。在根據(jù)本發(fā)明劑型的特別優(yōu)選的實施方案中，聚合物基體包括在2(TC下，在2.0重量％濃度的水溶液中，優(yōu)選通過才艮據(jù)歐洲藥典的毛細管粘度測定法測定的粘度為50,000-130,000mPa的羥丙基曱基纖維素，其中同時，相對于劑型的總重量，羥丙基甲基纖維素的重量比為15~35重量％。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可以進一步含有常用的藥物輔助材料作為其它纟且分，比如，例如填料，例如乳糖、微晶纖維素(MCC)或者磷酸氳鈣，和/或-滑動劑、潤滑劑和流動控制劑，例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸和/或高度分散的二氧化硅，其中其在片劑中的總含量優(yōu)選為0~80重量%,更優(yōu)選為5.0~65重量％。所述輔助材料是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的輔助材料。就此而論，可以參考例如H.P.Fiedler,LexikonderHilfsstoffefurPharmazie,KosmetikundangrenzendetechnischeGebiete,EditioCantorAulendorff,2002的全部內(nèi)容。根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選含有至少一種填料，其中填料的相對重量比例或者所有填料與聚合物基體的總比例小于6:1，更優(yōu)選5:1~1:2,更加更優(yōu)選4:1~1:1.5,和最優(yōu)選3:11:1。在根據(jù)本發(fā)明劑型的優(yōu)選實施方案中，它含有選自以下的填料-可溶于含水介質(zhì)的填料，例如乳糖，-不溶于含水介質(zhì)的非溶脹填料，例如磷酸氬釣；和-不溶于含水介質(zhì)的溶脹填料，例如微晶纖維素。優(yōu)選所述填料選自微晶纖維素、磷酸氳釣和乳糖。活性成分(優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽)從根據(jù)本發(fā)明的劑型中的釋放輪廓優(yōu)選與pH值無關(guān)，如同通過胃腸道期間的可能生理學(xué)一樣。在pH值為1.2和6.8的環(huán)境下的釋放輪廓優(yōu)選基本上彼此等同，并且與pH1.2至pH2.3和至pH6.8至高達7.2的pH值時間分布#奪》文相當(dāng)。根據(jù)本發(fā)明的劑型含有3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分?；钚猿煞衷诖丝梢砸云鋬煞N或者更多種立體異構(gòu)體(對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體)的混合物形式存在。3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚不僅可以以任何期望混合比的所有四種非對映異構(gòu)體的混合物，而且可以以四種立體異構(gòu)體中的兩種或者三種的混合物或者以立體異構(gòu)純形式存在于根據(jù)本發(fā)明的劑型中。在優(yōu)選的實施方案中，活性成分以(1R,2R)/(1S,2S)光學(xué)異構(gòu)體對的外消旋化合物存在，其中既不存在(1R,2S),也不存在(1S,2R),或者其重量比相對于活性成分的總重量小于2.0重量％?；诒景l(fā)明目的的活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽為在藥學(xué)上使用時，是生理學(xué)相容的所述活性成分的鹽，特別是用于哺乳動物和/或人類應(yīng)用中。所述藥學(xué)上可接受的鹽可以是，例如，與無機酸或者有機酸形成的鹽?？梢蕴峒暗臒o機酸的鹽的實例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和磷酸二氳鹽?？梢蕴峒暗挠袡C酸鹽的實例為曱酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸、馬來酸鹽等等。在特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型含有立體異構(gòu)體(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中其光學(xué)異構(gòu)過量優(yōu)選為至少90%ee,更優(yōu)選至少95。/。ee,更加更優(yōu)選至少97%ee和特別是至少98%ee?；钚猿煞?-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚不僅可以照此存在，即作為游離堿存在，而且可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，例如作為酸酸鹽的生產(chǎn)/人例如DE-A19525137中已知?，F(xiàn)有4支術(shù)中已知將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿或者轉(zhuǎn)化為其它藥學(xué)上可接受的鹽的方法。知的。非對映異構(gòu)體可以，例如，通過HPLC進4亍分離，而對映異構(gòu)體可以在手性固定相上通過HPLC進行分離。除了活性成分3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽之外，根據(jù)本發(fā)明的劑型可以含有其它藥學(xué)上的活性物質(zhì)。然而，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的劑型僅僅含有3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚，優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽，而不進一步含有其它藥學(xué)上的活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明劑型的優(yōu)選實施方案(序號1~序號5)包含以下量(在各種情形中，百分比相對于劑型的總重量)的以下組分<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明劑型的其它組分可以為任選可消化的長鏈(即具有8~50個C原子，優(yōu)選12~40個碳原子)未被取代或者被取代的烴，比如，例如為脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油和植物油以及石蠟，其中優(yōu)選烴的熔點為25°C卯。C。特別是優(yōu)選脂肪醇，最特別是月桂醇、十四烷醇、十八烷醇、十六烷醇和十六烷基十八烷醇。其在劑型中的含量優(yōu)選為0~20重量％。根據(jù)本發(fā)明的劑型的特征在于有利的藥物動力學(xué)參數(shù)。為了說明的目的，由3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚的血漿濃度確定的藥物動力學(xué)參數(shù);波定義如下CmaX在單個給藥之后測量的活性成分血漿濃度最大值(E平均峰值血漿水平)c誦在單個給藥之后測量的活性成分血漿濃度最小值Cav在單個給藥之后測量的活性成分血漿濃度平均值Cav=AUCT/Ttmax從活性成分給藥至達到Cmax的時間間隔tlag，t(O)從給藥直至活性成分的第一可檢測血漿濃度的時間間隔(滯后時間)AUCT在t期間內(nèi)血漿濃度/時間曲線的總面積AUC(m從給藥直至最終測量值的血漿濃度/時間曲線的總面積AUCt-oc從最終測量值延伸至無限的血漿濃度/時間曲線的子面積AUC包括從最終測量值延伸至無限的子面積的血漿濃度/時間曲線的總面積AUC%extr從最終測量值延伸至無限的血漿濃度/時間曲線的子面積百分比入z末端消除狀態(tài)的速率常數(shù)，定義為具有對數(shù)線性回歸的回歸線的負梯度ti/2，z末端消除期的半衰期t1/2，z=ln(2)/入zHVD半值持續(xù)時間，定義為血漿濃度大于50%Cmax的時間間隔MRT平均留存時間，定義為AUMC(在"第一力矩曲線"下的面積)和AUC(參照M.Gibaldi,DPerrier，JPharm.Sci.1982,71(4),474-5)的比例CL/f口服給藥之后的總清除CL/f二劑量/AUCVz/f口服給藥之后，在末期處理狀態(tài)期間的表觀分布容積Vz/f二劑量/(AUC入z)PTF給藥期間波峰至波谷的波動PTF%=100x(Cmax-Cmin)/Cav在各種情形中，上述參數(shù)被描述為所有被研究的患者/試驗對象的個體值的平均值。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知如何由測量的血漿中的活性成分濃度計算活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚的藥物動力學(xué)參數(shù)。就此而i侖，可以參照，例如WilliCawello(ed.)ParametersforCompartment-freePharmacokinetics,ShakerVerlagAachen(1999)。優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，體內(nèi)平均峰值血漿水平(Cmax)平均優(yōu)選在tmax210h之后達到，更優(yōu)選38小時之后，更加更優(yōu)選3.5h~6h，最優(yōu)選4.0-5.5h之后和特別是在4.2~5.2h之后。優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，MRT的體內(nèi)平均值優(yōu)選大于7.5h,更優(yōu)選大于8.0h，更加更優(yōu)選大于9.0h;最優(yōu)選為10.0~25.0h和特別是11.0~20.0h。優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，HVD的體內(nèi)平均值優(yōu)選大于5.0h，更優(yōu)選大于6.0h,更加更優(yōu)選大于7.0h;最優(yōu)選為8.0~20.0h和特別是9.0~18.0h。在等同劑量時，優(yōu)選入z的平均值低于無控制釋放的對比制劑。優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，入z的體內(nèi)平均值優(yōu)選小于0.125h人更優(yōu)選小于0.122h人更加更優(yōu)選小于0.118h";最優(yōu)選為0.050~0.115h—1和特別是0.060~0.112h—1。在等同劑量時，優(yōu)選t1/2,z的平均值高于無控制釋放的對比制劑。優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，t1/2,z的體內(nèi)平均值優(yōu)選大于5.7h,更優(yōu)選大于6.0h,更加更優(yōu)選大于6.2h;最優(yōu)選為6.4~20.0h和特別是6.6~15.0h。為了說明的目的，"無控制釋放的對比制劑"是指立即釋放活性成分的制劑，例如體液，例如具有相同劑量的活性成分溶液或者活性成分分散體。在優(yōu)選的實施方案中，這是指活性成分溶液，lml該溶液含有以下組分10.0mg3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者相同劑量的其一種藥學(xué)上可接受的鹽7.0mg氯化鈉，Ph.Eur.,用于胃腸外應(yīng)用0.5mg檸檬酸鈉.2H20,Ph.Eur.,用于胃腸外應(yīng)用985.5mg注射用水，Ph.Eur.*在另一優(yōu)選的實施方案中，"無控制釋放的對比制劑"是指含有輔助物質(zhì)微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅的月交嚢制劑，優(yōu)選以下組合物30mg3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者相同劑量的其一種藥學(xué)上可接受的鹽231mg擺i晶纖維素，PH102,Ph.Eur.,72mg低取代羥丙基纖維素，NF(L-HPC,等級LHll)，18mg硬月旨酸鎂，Ph.Eur.,和9mg高度分散的二氧化硅，Ph.Eur.;總重量360mg，優(yōu)選在石更月交囊中，尺寸Oel。在活性成分的劑量D時，優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，體內(nèi)C麗/D的平均值優(yōu)選為7.0.10-5卜《Cmax/D《1.051(r31-1,更優(yōu)選8.0.10墨5l"《Cmax/D《1.0.lO,-1,更加更優(yōu)選9.0.10—51"《Cmax/D《9.o.io-Y1，最優(yōu)選i.o.10—4l"《Cmax/d《8.0.ictV,和特別是2.0'10-4l,c麗x/d《7.0.1ct41—1。優(yōu)選在口服給藥根據(jù)本發(fā)明的劑型之后，體內(nèi)Cmax/AUC的平均值優(yōu)選為0.150-0.010h.1,更<尤選0.125—0.020h.1,更力口更虧尤選0.100~0,030t1,最優(yōu)選0.095~0.04011-1和特別是0.0卯-0.050h"?？梢詫max/AUC的值認(rèn)為是吸收速率的替代。在每日給藥兩次的情形中，優(yōu)選間隔12小時，PTF的平均值優(yōu)選<80%,更優(yōu)選<75%,更加更優(yōu)選《70%,最優(yōu)選《65%和特別是《60%。根據(jù)本發(fā)明的劑型含有活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚，優(yōu)選(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚，其自身和/或藥學(xué)上可接受的鹽，每劑量單元其常規(guī)的量為2.5-800mg,特別是5~400mg,非常特別優(yōu)選10~250mg(相對于3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚為鹽酸鹽的重量)，其中根據(jù)本發(fā)明的劑型的釋放行為事實上不受活性成分的準(zhǔn)確量的影響，條件是觀察到上述含量限。根據(jù)本發(fā)明劑型的優(yōu)選實施方案被配制用于口服或者直腸給藥，優(yōu)選每日一次或者兩次。如果每天服用一次或者兩次，根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型在患有慢性、嚴(yán)重疼痛的患者中可以可靠地實現(xiàn)良好的療效。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型可以采用筒單片劑和包衣片劑的形式，例如薄膜片劑或者糖衣片。片劑通常是圓形或者雙凸形的；還可以允許將片劑分開的長方形片劑形狀。還可能是包裝在小袋或者膠嚢或者可以壓縮形成崩解片劑的粒劑、球體、丸劑或者微膠嚢。除了藥物劑型中的延遲釋放基體之外或者作為藥物劑型中的延遲釋放基體的替代，還可以使用控制活性成分釋放的包衣。優(yōu)選而非必要地包埋到聚合物基體中的活性成分，和任選其它的藥物輔助劑，比如例如為結(jié)合劑、填料、滑動、潤滑劑和流動控制劑可以在這種情形中存在，并且覆蓋或者涂覆有控制和/或調(diào)節(jié)活性成分在含水介質(zhì)中延遲釋放的材料。適宜的包衣材料是，例如，水不溶性的石蠟和聚合物，比如聚曱基丙烯酸酯(Eudragit等等)或者水不溶性的纖維素，特別是乙基纖維素。所述包衣材料還可以任選地含有水溶性聚合物(比如聚乙烯吡咯烷酮)、水溶性纖維素(比如羥丙基甲基纖維素或者羥丙基纖維素)、其它水溶性試劑(比如聚山梨酸酯80)或者親水核形成劑(比如聚乙二醇、乳糖或者甘露醇)?？梢詫⒁粚踊蛘叨鄬影聦佑糜诎碌膭┬停瑑?yōu)選片劑。已知的大約1.0-100mPa低粘度和〈10,000gmol"低分子量的事實上對根據(jù)本發(fā)明的藥物的釋放輪廓沒有或者僅僅存在輕微影響的羥丙基甲基纖維素(例如在2(TC下，在2.0重量％水溶液中粘度為6.0mPa的Pharmacoat606)適宜于作為包衣材^牛。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的擴散包衣，例如基于可膨脹但是不溶中活性成分含量優(yōu)選為0.5~85重量％，特別優(yōu)選3.0~70重量％和非常特別優(yōu)選8.0~66重量％，可以用另外的作為初始劑量以非延遲方式釋放的活性成分通過多種本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法覆蓋，例如盤包衣、噴霧溶液或者混懸劑或者通過粉末涂刷方法，這對于通過首次給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑，同時伴隨有迅速緩解疼痛的活性成分快速負載的期望延遲釋放并非絕對必不可少的。根據(jù)本發(fā)明劑型的其它實施方案是多層和夾套片劑，其中活性成分在多層片劑的一層或者多層中，活性成分的含量優(yōu)選為0.5-85重量o/0,特別優(yōu)選3.0~70重量％和非常特別優(yōu)選8.0~66重量％，或者活性成分在夾套片劑的核中，活性成分的含量優(yōu)選為0.5-85重量％，特別優(yōu)選3.0-70重量％和非常特別優(yōu)選8.0-66重量％,所述劑型以控制的方式通過聚合物基體進行釋放和在多層片劑一層或者多層中或者在夾套片劑外護層中的活性成分以非延遲的方式進行釋放。多層和夾套片劑可以含有一層或者多層不含活性成分的包衣。根據(jù)本發(fā)明的劑型例如可以通過以下一般方法進行生產(chǎn)將劑型的組分(活性成分，形成聚合物基體的聚合物[基體前體]和任選的組分)連續(xù)稱出，然后在常身見的篩選機上過篩。QuadroComilU10篩選才幾可以用于該目的，例如標(biāo)準(zhǔn)篩孔尺寸為大約0.813mm。然后，將過篩的組分混入容器混合才7L中，例如混入Bohle容器混合才幾中；一般的操作條件是在20土1rpm的轉(zhuǎn)速下持續(xù)時間大約為15mm±45s。然后，將所得粉末混合物壓入壓片機中以形成片劑，直徑10mm圓形、雙凸沖壓機的KorschEKO壓片才凡例如可以用于該目的。另外地，還可以將粉末混合物壓緊和壓制成型之后過篩(Comil3mm砂、輪切割篩，隨后1.2mm圓孔篩板)，然后按照如上所述對所得粒狀產(chǎn)品進行壓制，另外加入潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，例如在10mm圓形凸才莫的EKO壓片機上進行壓制。造粒還可以通過基于含水或者有機溶劑的濕式造粒進行；優(yōu)選有或者無適宜結(jié)合劑的含水溶劑。生產(chǎn)方法可以根據(jù)具體需要和期望的劑型根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)熟知的方法直接進行改造。根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)藥物劑型的特征在于獲得的組合物具有升高的釋放特性可重復(fù)性，其含有3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其藥學(xué)上可接受的鹽。已經(jīng)證實，在#^居ICHQ1AR穩(wěn)定性測試準(zhǔn)則的常規(guī)儲藏條件下，根據(jù)本發(fā)明的劑型的釋放輪廓在至少一年的儲存期內(nèi)是穩(wěn)定的。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其中含有活性成分3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選(1R,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚，為其自身和/或藥學(xué)上可接受的鹽，和在2(TC下在2.0重量％濃度的水溶液中的濃度為3,000~150,000mPa的纖維素醚或者纖維素酯。在根據(jù)本發(fā)明組合物的優(yōu)選實施方案中，纖維素醚或者纖維素酯選自曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基曱基纖維素。纖維素醚或者纖維素酯的其它實施方案是關(guān)于根據(jù)本發(fā)明劑型的維素酯。本發(fā)明還提供了3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)抗擊疼痛的上述劑型或者上述組合物的用途。所述疼痛優(yōu)選選自劇痛和慢性疼痛，特別是炎性疼痛或者神經(jīng)性疼痛，其中疼痛可以是微痛、中等嚴(yán)重、嚴(yán)重或者極端疼痛。同無控制釋放的劑型相比，與疼痛的抗擊優(yōu)選伴隨副作用惡心和/或嘔吐的顯著降低。給藥優(yōu)選口服進行。本發(fā)明還提供了活性成分3-(2-二曱基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)控制活性成分釋放的劑型的用途，用于抗擊疼痛，同時同無控制釋放的劑型相比，顯著降低副作用惡心和/或嘔吐。給藥優(yōu)選口服進行。所述疼痛優(yōu)選選自劇痛和慢性疼痛。本發(fā)明還提供抗擊疼痛的方法，包括給藥患者藥學(xué)活性量的活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中活性成分的峰值血漿水平在2~10h之后達到。給藥優(yōu)選口服進4亍。所述疼痛優(yōu)選選自劇痛和'f曼性疼痛。本發(fā)明還提供抗擊疼痛的方法，包括向患者給藥含有藥學(xué)活性量的活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的控制釋放劑型，同時同無控制釋放的劑型相比，顯著降低副作用惡心和/或嘔吐。給藥優(yōu)選口服進行。所述疼痛優(yōu)選選自劇痛和慢性疼痛。以下實施例用于說明本發(fā)明和優(yōu)選的例i正性實施方案，〗旦不應(yīng)當(dāng)將其解釋為限制。實施例1:每片片劑具有以下組成的基體片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>:按照以下方式以每批次1000片劑的量生產(chǎn)將所有組分稱出和使其過篩通過使用0.813mm篩孔尺寸的QuadroComilU10篩分機，在轉(zhuǎn)速20±1rpm的容器混合機(BohleLM40)中混合15mm±15s和在KorschEKO偏心壓力機上進行壓制，從而形成直徑為10mm,曲率半徑為8mm和平均片劑重量為240mg的雙凸片劑。體外釋放在37。C下，在卯0mlpH6.8的Ph.Eur.緩沖液中，使用75rpm的Ph.Eur.槳方法進行確定，并且通過UV光語測定法進行檢測，描述在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例2:按照類似于實施例1中所述方法的方式生產(chǎn)每片片劑具有以下組成的基體片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>體外津奪;改如實施例1所述進4亍確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例3:以75片劑的批次按照類似于實施例1中所述方法的方式生產(chǎn)每片片劑具有以下組分的基體片劑。ABCmg重量％(lR,2R)墨3-(2扁二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚(lR，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚8032羥丙基甲基纖維素，lOO，OOOmPas鞋丙基曱基纖維素，100,000mPas羥丙基甲基纖維素，100,000mPas7028微晶纖維素磷酸氫《丐乳糖一水合物97.539高度分散的二氧化硅高度分散的二氧化硅高度分散的二氣化硅1.250.5硬脂酸鎂硬脂酸鎂硬脂酸鎂1.250.5總量總量總量250100體外釋放如實施例1所述進行確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例4:以100片劑的批次按照類似于實施例1中所述方法的方式生產(chǎn)每片片劑具有以下組成的基體片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>體外釋放在以下條件下進行確定(A)如實施例1所述；(B)在37。C下，在900mlpH1.2緩沖液中，應(yīng)用75rpm的USP22的Ph.Eur.槳方法，同時通過UV光語測定法進行才企測；(C):應(yīng)用75rpm的Ph.Eur.槳方法，在(T30mm確定pH為1.2,30-120mmpH2.3,120-180minpH6.5和測試期的剩余時間pH7.2。下表描述了多種試驗條件的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例5:以100片劑的批次按照類似于實施例1中所述方法的方式生產(chǎn)每片片劑具有以下組成的基體片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>沖壓鑄模利用不同的沖壓作用力進行，從而獲得具有以下斷裂強度的片劑(A)60N,(B)80N，(C)IOON,(D)150N.體外釋放如實施例1所述進行確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例6:以200片劑的批次按照類似于實施例1中所述方法的方式生產(chǎn)每片片劑具有以下組成的基體片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>高度分散的二氧化硅高度分散的二氧化硅高度分散的二氧化硅1.250.5<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>體外釋放如實施例1所述進行確定。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例7:以1,000片劑的批次生產(chǎn)每片片劑具有以下組成的基體片劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>為此，將所有片劑組分稱出，篩過0.315mm篩，混合，與水在Kenwood混合器中進行?；?，沖壓通過1mm篩，在50°C下在Hoirden干燥箱中進4亍干燥和在具有7x17mm長方形沖孔的KorschEKO偏心壓片機上進行沖壓鑄模[從而形成片劑],每片片劑重量為550mg。所述片劑顯示出以下體外釋放性能時間[mm]釋放的活性成分的總量[%]0030162406148092實施例8:a)以1,000片劑的批次生產(chǎn)每片片劑具有以下組成的薄膜包衣片劑。[mg]PR(A)PR(B)PR(Q(lR，2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚60.0060.0060.00羥基纖維素IOO'OOOmPa(Shin-Etsu)5000100.00200.00推i晶纖維素(Avicel102,FMC)137.5087.5085.00高度分散的二氧化硅1.251.252.50硬脂酸鎂1.251.252.50片劑核的重量250.00250.00350.00為此，稱出所有片劑核組分，過篩通過0.315mm篩，混合和4吏其曲率半徑為8mm。然后，對片劑(制劑A和B)薄膜包衣由羥基纖維素6mPa、Macrogol6000、丙二醇、滑石、二氧化鈦和凈化水制備的含水漆器懸浮液(大約29%固體含量)，直至片劑重量提高12mg為止。該薄膜包衣片劑顯示出以下體外釋放值<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>如上表所示，制劑PR(A)、PR(B)和PR(C)中的80%活性成分分別在大約360min、480mm和720mm之后在體外得到釋放。b)在開放的、無規(guī)期1的四通路交叉研究中，在體內(nèi)對表現(xiàn)出不同釋放行為[延長釋放，PR(A)、PR(B)和PR(C)]的根據(jù)本發(fā)明的所述三種劑型的藥物動力學(xué)參數(shù)進行確定，并且將其與作為參比制劑的活性成分溶液[立即釋放，IR]進行比較。1mlIR活性成分溶液含有10.0mg(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚7.0mg氯化鈉，Ph.Eur,用于胃腸外應(yīng)用0.5mg檸檬酸鈉.2H20,Ph.Eur.,用于胃腸外應(yīng)用985.5mg注射用水，Ph.Eur.,*生產(chǎn)根據(jù)用于注射液劑的標(biāo)準(zhǔn)方法進行；將溶液以1ml份量包裝在安瓿內(nèi)。將劑量Do\f60mg的(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚給藥至8名志愿女性試^^對象，和在32小時時間內(nèi)，對活性成分的血漿濃度進行測量。使用O-去曱曲馬多(Ml)作為內(nèi)標(biāo)，對血漿中的(lR,2R)-3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚的濃度進行定量分析。通過液-液提取法利用叔丁基曱基醚將活性成分從樣品中提取出來。利用HPLC通過熒光檢測對提取物進行分析。顯示線性信號的血漿濃度標(biāo)定曲線從0.23ng/ml延伸至92ng/ml。所得結(jié)果示于圖IA和IB中。圖1A顯示了血漿濃度的線性表示(Y軸)，圖IB顯示了對數(shù)表示。利用GrunenthalGmbH開發(fā)的經(jīng)驗證的軟件包MODUNA,通過非區(qū)分分析對藥物動力學(xué)參數(shù)進行計算。所述計算利用無取舍的所有可獲得小數(shù)位進行。對從給藥至第一有效血漿濃度的取決于給藥的類型的第一亞區(qū)域進行計算，通過外延至給藥tdose的時間的濃度值Ctdose進行計算。如果tlag〉0h,第一亞區(qū)域面積由tlag進行計算。通過累加亞區(qū)域面積AUC0-t(濃度/時間曲線下的面積，測量濃度高于片全測極限)和殘余面積AUCt-oo(=ct/Xz)計算AUC,其中ct是在血漿濃度仍然高于檢測極限時確定的最終測量時的對數(shù)線性回歸計算的血漿濃度。利用梯形規(guī)則(Gibaldi和Perrier,1982),通過數(shù)值積分對AUC0-t進行計算。應(yīng)用線性梯形規(guī)則至多到Cmax和此后應(yīng)用對數(shù)梯形規(guī)則。如果觀察到兩個或者更多個最大血漿濃度，將Cmax確定為第一最大值。通過血漿濃度曲線的最后階段的對數(shù)線性回歸確定最終消除期的速率常數(shù)入z(Cawello,1999)?；貧w的入z時間間隔[h]根據(jù)下表進行確定<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>當(dāng)確定半值持續(xù)時間HVD時，通過線性積分確定血漿濃度為50%Cmax的時間。下表概述了由測量的血漿濃度計算的藥物動力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>D=60mgPR(A)PR(B)PR(C)IR[對比J平均CV[%i平均cv[%]平均CV[%]平均cv[%]Wx問5.0018.54.5023.84.7527.01.2537.06.6823.57.4427.712,1032.55.6925.0MRT[h]11.7511.113.4719,119.5928.57.2816.7,[hi9.4023.112.0524.515.0739.04,7842,8、[h-1]0.10923.40.09926,20.06333.90.12822.2V,1鄰9橋1鄰529,52,81752.71,10226,1CL/f[mlmirr1j2,70834.92,74744.02,80054.72,39243.7AUCo-t[hngml.1]34339.334141.731042.940432.5AUC[hngm卜135938.636941.438444.341133,0C,[ngml-1]32.258.326.865.619.738.064.240.9Cmax/D[H]5.371(M-4.481(H-3,28-1.0710.3-C,露[h-ij0.090-0.073-0.051-0.156-在體外條件下，控制釋放制劑(延長釋放PR(A)、PR(B)和PR(C))分別在大約360mm、480mm和720min之后釋放80%的活性成分，并且還在人類體內(nèi)顯示出升高的延遲釋放作用。雖然給藥活性成分溶液的C皿x的平均值為64.2ng/ml(對比，立即釋放，IR),但是在給藥根據(jù)本發(fā)明的制劑時，它降低至32.2ng/ml(PR(A))、26.8ng/ml(PR(B))和19.7ng/ml(PR(C))。根據(jù)本發(fā)明的全部三種制劑的t皿x平均值是類似的，都是4.5-5.0h，但是同給藥活性成分溶液(1.25h)相比，明顯地得到了延遲。平均半值持續(xù)時間HVD從給藥活性成分溶液時的4.78h升高到9.40h(PR(A))、12.05(PR(B))和15.07h(PR(C))。平均留存時間的結(jié)果證實了該傾向，從給藥活性成分溶液時的7.28h升高至19.59h(PR(C))。最終消除期內(nèi)的半衰期^v給藥活性成分溶液的5.69h升高到6.68h(PR(A))、7.44(PR(B))和12.10h(PR(C))。同立即釋放制劑(活性成分溶液，體液，IR)相比充分的延遲釋放作用的特征在于Cmax減半和HVD翻^f咅，同時升高tm,z,在這種情形下理想地不改變AUC。在一項研究中，在每日給藥兩次之后的PTF。/。個體值為49%~88%,劑量范圍為160-400mg每日劑量。在各劑量組內(nèi)的平均值為57%和64%。c)在臨床試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，同設(shè)計用于口服給藥3-(2-二曱基氨基曱基環(huán)己基)苯酚的常規(guī)劑型相比，可以獲得副作用的顯著降低，特別是惡心和/或嘔吐。這尤其是具有升高3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)-苯酚的治療學(xué)范圍(治療劑量與產(chǎn)生毒性的活性成分劑量)的優(yōu)點。權(quán)利要求1.一種用于控制釋放活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，其在2～10小時之后，在體內(nèi)獲得活性成分的峰值血漿水平。2.—種用于控制釋放活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，其在體外，在pH值6.8的緩沖液中，在37。C的溫度和75rpm下，根據(jù)歐洲藥典利用槳式攪拌器裝置測量，-在0.5小時之后釋放3.0~37重量％，-在1小時之后釋方文5.0-56重量％,-在2小時之后釋放10~77重量％,-在3小時之后釋放15~88重量％,-在6小時之后釋放至少30重量％，-在12小時之后釋放至少50重量％,畫在18小時之后釋放至少70重量％和-在24小時之后釋放至少80重量％原來包含于劑型中的活性成分。3.根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2的劑型，其特征在于0.010h—1《C腿/AUC《0.150h"。4.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，在等同劑量Dti/2z高于無控制釋放的對比制劑。下5.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型,其特征在于t1/2,z>5.7h。6.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型,其特征在于MRT>7.5h.7.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型,其特征在于HVD>5.0h.8.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型D時，7.0.10—51"《Cmax/D<1.05'9.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，在每日給藥兩次時，PTF<80%。10.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，它含有以延遲釋放方式釋放至少部分包含于劑型中的全部活性成分的聚合物基體。11.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，它含有以延遲釋放方式釋放至少部分包含于劑型中的全部活性成分的薄膜包衣。12.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，它含有在20。C下，在2.0重量％濃度的水溶液中粘度為3,000~150,000mPa的基于纖維素醚或者纖維素酯的聚合物基體，其中至少部分活性成分被嵌入聚合物基體中。13.根據(jù)權(quán)利要求12的劑型，其特征在于，纖維素醚或者纖維素酯選自曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基曱基纖維素。14.根據(jù)權(quán)利要求12或者13的劑型，其特征在于，相對于劑型的總重量，聚合物基體的重量比為5.0-85重量％。15.根據(jù)權(quán)利要求12~14中任一項的劑型，其特征在于，聚合物基體與活性成分的相對重量比為3:1~1:10。16.根據(jù)權(quán)利要求12~15中任一項的劑型，其特征在于，聚合物基體含有在2(TC下，在2.0重量％濃度的水溶液中濃度為50,000~130,000mPa的羥丙基甲基纖維素，其中相對于劑型的總重量，羥丙基甲基纖維素的重量比為15~35重量％。17.根據(jù)權(quán)利要求12-16中任一項的劑型，其特征在于它含有填料，其中填料與聚合物基體的相對重量比小于6:1。18.根據(jù)權(quán)利要求17的劑型，其特征在于所述填料選自可溶于含水介質(zhì)的填料，不溶于含水介質(zhì)的非溶脹填料；和不溶于含水介質(zhì)的溶脹填料。19.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，所述活性成分為(lR,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽。20.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，相對于劑型的總重量，活性成分的重量比為0.5~85重量％。21.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，在3~8h之后，在體內(nèi)達到活性成分的峰值血漿水平。22.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，它被配制為每天給藥一次或者兩次。23.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于，它被配制用于口服或者直腸給藥。24.根據(jù)先前任一項權(quán)利要求的劑型，其特征在于它采用片劑形式。25.—種藥物組合物，包含活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽和在2(TC下，在2.0重量％濃度的水溶液中粘度為3,000-150,000mPa的纖維素醚或者纖維素酯。26.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其特征在于，所述纖維素醚或者纖維素酯選自甲基纖維素、乙基纖維素、鞋乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。27.活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)用于抗擊疼痛的根據(jù)權(quán)利要求1~24中任一項的劑型或者根據(jù)權(quán)利要求25或者權(quán)利要求26的組合物的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其特征在于，同無控制釋放的劑型相比，抗擊疼痛伴隨有副作用惡心和/或嘔吐的顯著降低。29.活性成分3-(2-二甲基氨基曱基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)抗擊疼痛的控制活性成分釋放的劑型的用途，同無控制釋放的劑型相比，該劑型的副作用惡心和/或嘔吐顯著降低。30.—種抗擊疼痛的方法，包括向患者給藥藥學(xué)活性量的活性成分3-(2-二曱基氨基甲基-環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中活性成分的峰值血漿水平在2~10h之后達到。31.—種抗擊疼痛的方法，包括向患者給藥含有藥學(xué)活性量的活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的控制釋放劑型，同無控制釋放的劑型相比，該劑型的副作用惡心和/或嘔吐顯著降低。32.根據(jù)權(quán)利要求27~29中任一項的用途或者根據(jù)權(quán)利要求29或者權(quán)利要求30的方法，其特征在于，給藥口服進行。33.根據(jù)權(quán)利要求2732中任一項的用途或者方法，其特征在于疼痛選自劇痛和'f曼性疼痛。全文摘要本發(fā)明涉及控制釋放活性成分3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚，優(yōu)選(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基環(huán)己基)苯酚或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，其(i)在2～10h之后，在體內(nèi)獲得活性成分的峰值血漿水平，和/或(ii)在體外，在pH值6.8(優(yōu)選900ml)的緩沖液中，在37℃的溫度和75rpm下，根據(jù)歐洲藥典使用槳式攪拌器裝置測量，在0.5小時之后釋放3.0～37重量％，在1小時之后釋放5.0～56重量％，在2小時之后釋放10～77重量％，在3小時之后釋放15～88重量％，在6小時之后釋放至少30重量％，在12小時之后釋放至少50重量％，在18小時之后釋放至少70重量％和在24小時之后釋放至少80重量％原來包含于劑型中的活性成分。文檔編號A61K9/22GK101262857SQ200680033800公開日2008年9月10日申請日期2006年9月15日優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日發(fā)明者J·巴索羅茂斯,T·瓊格申請人:格呂倫塔爾有限公司