專利名稱：用作cb1調(diào)節(jié)劑的1，2-二芳基咪唑類的制作方法
用作CB1調(diào)節(jié)劑的1,2-二芳基咪唑類發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及1,2-二芳基咪唑-4-羧酰胺的某些鹽、制備所述化合物的 方法、其在肥胖癥、精神病癥和神經(jīng)障礙的治療中的應(yīng)用，以及其治療 應(yīng)用方法和含有其的藥物組合物。發(fā)明背景已知某些CB1調(diào)節(jié)劑(被稱為拮抗劑或反相激動劑)用于肥胖癥、 精神病和神經(jīng)障礙的治療(WO 01/70700和EP 656354)。WO04/60367和WO2004/099130公開了某些二芳基咪唑和三唑在炎 癥的治療中用作COX-l抑制劑。在這些申請中舉例說明的化合物從本 發(fā)明的權(quán)利要求中排除。DD 140966公開了某些N-咪唑羧酰苯胺可用作植物生長調(diào)節(jié)劑。在 該申請中舉例說明的化合物從本發(fā)明的權(quán)利要求中排除。WO 03/007887和WO 03/075660公開了某些4,5-二芳基咪唑-2-羧酰 胺用作CB1調(diào)節(jié)劑。WO 03/27076和WO 03/63781公開了作為CB1調(diào)節(jié)劑的某些1,2-二芳基咪唑-4-羧酰胺。在這些申請中舉例說明的化合物從本發(fā)明的權(quán)利 要求中排除。WO 03/40107公開了某些1,2-二芳基咪唑-4-羧酰胺用于治療肥胖癥 和月巴胖癥相關(guān)的疾病。共同未決PCT申請PCT/GB2005/001153公開了式A的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W表示a)任選被一個或多個氟取代的d.K)烷氧基，b)式苯基 (CH2)pO-的基團，其中p為1 、 2或3并且苯環(huán)任選被1 、 2或3個Z所 表示的基團取代，c)基團RSS(0)20或RSS(0)2NH,其中RS表示任選被 一個或多個氟取代的Cwo烷基，或者RS表示每個任選被1、 2或3個Z 所表示的基團取代的苯基或雜芳基，或d)式(R^Si的基團，其中R6 表示可相同或不同的Cw烷基；Ra表示卣素、Cw烷基或Cw烷氧基；m為0、 1、 2或3;W表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵素，n為0、 1、 2或3;R 表示a)基團X-Y-NR7R8其中x為co或so2,Y不存在或者表示任選^皮Cw烷基取代的NH; 并且R7和R8獨立地表示任選被l、 2或3個W所表示的基團取代的d-6烷基； 任選被1、 2或3個W所表示的基團取代的Cws環(huán)烷基； 任選被1、 2或3個W所表示的基團取代的任選取代的(。3_15環(huán)烷 基)Cw亞烷基；基團-(CH2)r(苯基)s，其中r為0、 1、 2、 3或4，當(dāng)r為0時s為1 其余情況下s為1或2,并且苯基任選獨立地被一、二或三個Z所表示 的基團取代；含有一個氮，和氧、硫或另外的氮中任選一個的飽和5-8元雜環(huán)基， 其中雜環(huán)基任選被一個或多個Cw烷基、羥基或千基取代；基團-(CH2)tHet,其中t為0、 1、 2、 3或4,亞烷基鏈任選被一個或 多個Cw烷基取代，并且Het表示任選被一個、兩個或三個選自Cw烷 基、Cw烷氧基或卣素的基團取代的雜芳基，其中烷基和烷氧基任選獨 立地;故一個或多個氟取代；或者117表示H并且RS定義如上；或者117和118與其所連接的氮原子一起表示含有一個氮，和氧、硫 或另外的氮中任選一個的飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基；其中雜環(huán)基任選被一個或多個d.3烷基、羥基、氟或千基取代；或b)噶唑基、異嚙唑基、噻唑基、異噻唑基、哺二唑基、噻二唑基、p比咯基、p比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、吹喃基或夢惡唑啉基，每個任選被1、 2或3個基團Z取代；W表示H、 d-6烷基、d-6烷氧基或最多含有六個碳原子的Cw烷氧基Cm亞烷基，每個基團任選被一個或多個氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、面素、三氟曱基、三氟甲基 硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺?；⑾趸?、氨基、單或二 d.3烷基氨基、d.3烷基磺酰基、d.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基曱?；?、單或二Cw烷基氨基甲?；鸵阴；?；并且W表示羥基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、單或二Cw烷基氨基，或選自嗎啉基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)胺，其中雜環(huán)胺任選被d.3烷基或羥基取代；條件是當(dāng)n為1時苯環(huán)2位或4位上的R"不是曱氧基，并且進一步 的條件是R1不是甲磺酰氨基、甲氧基或CF30-。PCT/GB2005/001153用下列方式概括地陳述了鹽"藥學(xué)上可接受 的鹽，，，其中這種鹽可能包括藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽。足夠堿性 的式A化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽例如為式A化合物的酸加成鹽， 例如與無機或有機酸的酸加成鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙 酸、檸檬酸或馬來酸；或者足夠酸性的式A化合物的鹽，例如堿金屬或 堿土金屬鹽例如鈉鹽、釣鹽或鎂鹽，或者銨鹽，或與有機堿的鹽，有機 堿例如曱胺、二曱胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥乙基)胺?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有用于藥物制劑的合適性質(zhì)的其它鹽。在藥物組合物制劑中，重要的是藥物處于本身可以方便地處理和加 工的形式。不管是從得到商業(yè)上可行的制造工藝的角度來看，還是從含 有活性化合物的藥物制劑的隨后制造的角度來看，這都非常重要。此外，在藥物組合物的制造中，重要的是在給藥到患者后提供可靠、 具有重現(xiàn)性和穩(wěn)定的藥物血漿濃度曲線。活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和"儲存期限"也是重要的因 素。藥物以及含有其的組合物優(yōu)選能夠在相當(dāng)時間內(nèi)有效儲存，而在活 性組分物理化學(xué)特性方面(例如其化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解度) 沒有表現(xiàn)出顯著的變化。10此外，同樣重要的是能夠以盡可能化學(xué)純的形式提供藥物。 本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解的是，通常如果藥物能夠以穩(wěn)定形式容 易地得到，例如穩(wěn)定的晶型形式得到，可以提供容易處理、易于制備的 合適的藥物制劑和提供更可靠的溶解度曲線方面的優(yōu)點。發(fā)明的簡要說明本發(fā)明提供選自下組的化合物1- (4-卡氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑 -l-基]苯酯；丙_1_磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-咪 唑-l-基]苯酯；丁小磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪 唑-l-基]苯酯；2- (2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-111-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；3.3.3- 三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 酰基)咪唑-l-基]苯酯；4.4.4- 三氟丁-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基甲 酰基)咪唑-l-基]苯酯；噻吩-2-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；吡咬-3-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；吡啶-3-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；3- 曱基丁-l-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；3,3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基) 羰基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基)羰基)-lH-咪唑-l-基]苯酯；和3- 曱基丁-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-({[5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氨基}羰基)-1 H-咪唑-1 -基]苯酯；其處于曱磺酸鹽、半-l,5-萘二磺酸鹽、半-l,2-乙二磺酸鹽、1,2-乙 二石黃酸鹽、鹽酸鹽、乙石黃酸鹽、硝酸鹽、辟u酸鹽或碌u酸氫鹽的形式。 本發(fā)明一個特定方面提供一種或多種以下化合物 1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺鹽酸鹽；1_(4-節(jié)氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺曱磺酸鹽；1_(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺半-l,5-萘二磺酸鹽；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑 -l-基]苯酯鹽酸鹽；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑 -l-基]苯酯曱磺酸鹽；乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰基)-咪唑 -1-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸鹽；4,4,4-三氟丁-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；4,4,4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯4,4,4-三氟丁-1-磺酸甲磺酸鹽；4- [2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；?咪唑-l-基]苯酯"4,4,4-三^丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯硫酸氬鹽；吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1-基氨基曱?；?-咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲?；?-咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；5- 氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)咪唑-1 -基]苯酯鹽酸鹽；5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)咪唑-l-基]苯酯曱磺酸鹽；5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)咪唑-l-基]苯酯硫酸氫鹽；3,3-二曱基丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基 甲?；?咪唑-1 -基]苯酯鹽酸鹽；3,3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基 曱?；?咪唑-l-基]苯酯曱磺酸鹽；3,3-二曱基丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基 甲?；?咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；? 咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；? 咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；瘞吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；? 咪唑-l-基]苯酯硫酸氫鹽；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲 ?；?咪唑-l-基]苯酯硫酸氫鹽；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲 ?；?咪唑-l-基]苯酯曱磺酸鹽；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 酰基)咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯乙磺酸鹽；丙-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；?咪唑 -l-基]苯酯鹽酸鹽；丙_1_磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰基)咪唑 -l-基]苯酯曱磺酸鹽；或丙-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基甲?；?咪唑 -1-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽。應(yīng)當(dāng)能夠理解的是本發(fā)明包括一種以上上述鹽的一個或多個組合。 我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明某些化合物具有能夠以結(jié)晶形式制備的優(yōu)點。 根據(jù)本發(fā)明另 一方面，提供了基本上處于結(jié)晶形式的本發(fā)明化合物。盡管我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可能以大于80%結(jié)晶形式產(chǎn)生本發(fā)明化合物， "基本上結(jié)晶"包括大于20%,優(yōu)選大于30%，更優(yōu)選大于40%(例如 大于50、 60、 70、 80或90%中任一)的結(jié)晶。根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了部分結(jié)晶形式的本發(fā)明化合物。"部 分結(jié)晶"指的是包括5%或5%至20%之間的結(jié)晶。還可使用其它方法，例如固態(tài)NMR、 FT-IR、拉曼光譜、差示掃描量熱 法(DSC)和微量熱法。本發(fā)明化合物，特別是本發(fā)明結(jié)晶化合物與PCT/GB2005/001153中 公開的化合物相比具有改善的穩(wěn)定性。此處定義的術(shù)語"穩(wěn)定性"包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。 "化學(xué)穩(wěn)定性"包括以分離形式或者在與藥學(xué)上可接受的載體、稀 釋劑或輔料混合提供的固態(tài)劑型(例如在口服形式時，如片劑、膠囊等) 的形式中，可以在常規(guī)儲存條件下儲存本發(fā)明化合物，而沒有明顯程度 的化學(xué)降解或分解。"固態(tài)穩(wěn)定性，，包括在分離形式或者在與藥學(xué)上可接受的載體、稀 釋劑或輔料混合提供的固態(tài)劑型(例如在口服形式時，如片劑、膠嚢等) 的形式中，可以在常規(guī)儲存條件下以不顯著程度的固態(tài)轉(zhuǎn)化儲存本發(fā)明 化合物(例如結(jié)晶、重結(jié)晶、固態(tài)相變、水合、脫水、溶劑化或去溶劑 化)。"常規(guī)儲存條件"的實例包括-80。C至+50。C (優(yōu)選0至4(TC,并且 更優(yōu)選室溫，例如15至30。C)的溫度、0.1至2巴(優(yōu)選大氣壓力)的 壓力、5至95% (優(yōu)選10至60%)的相對濕度和/或暴露于460 lux的 UV/可見光下較長時間(即，大于或等于6個月)。在這些條件下，本 發(fā)明化合物根據(jù)情況可發(fā)現(xiàn)少于15%，更優(yōu)選少于10%，并且尤其是少 于5%的化學(xué)降解/分解或固態(tài)轉(zhuǎn)換。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能夠理解， 上述對于溫度、壓力和相對濕度的上下限表示正常儲存條件的極端值， &切竑佶站盆此紐厶在'下—赍在鉍各林卞石會A挪.(你l如50°C的溫度和O.l巴的壓力)?？赡茉诖嬖诨蛘卟淮嬖谌軇w系的條件下結(jié)晶本發(fā)明化合物的鹽 (例如，可以從熔融狀態(tài)在超臨界區(qū)域結(jié)晶，或者通過升華結(jié)晶)。然 而，結(jié)晶優(yōu)選從合適的溶劑體系中產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了制備本發(fā)明結(jié)晶化合物的方法，包 括本發(fā)明化合物從合適的溶劑體系中結(jié)晶出來。結(jié)晶溫度和結(jié)晶時間取決于結(jié)晶的鹽、鹽在溶劑中的濃度和使用的 溶劑體系。結(jié)晶還可通過標準技術(shù)引發(fā)和/或進行，例如使用或不使用合適的本 發(fā)明結(jié)晶化合物的晶體作為籽晶。例如以下所述，本發(fā)明化合物的不同晶型可使用X射線粉末衍射 (XRPD)方法容易地表征。為了保證制備特定晶型而不存在其它晶型，結(jié)晶優(yōu)選使用基本上完 全不存在其它晶型的晶核和/或籽晶晶體的所需晶型的晶核和/或籽晶晶 體播晶種進行。適當(dāng)?shù)幕衔锏淖丫Ьw例如可通過從合適的部分鹽溶 液緩慢蒸發(fā)溶劑制備。本發(fā)明化合物還可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的方法分離，例 如傾一斤、過濾或離心?；衔锟墒褂脴藴史椒ǜ稍?。本發(fā)明化合物的進一步純化可使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的 方法進行。例如，雜質(zhì)可通過從合適的溶劑體系中重結(jié)晶除去。進行重 結(jié)晶的合適溫度和時間將取決于所述鹽在溶液中的濃度和所使用的溶 劑體系。當(dāng)本發(fā)明化合物如此處所述結(jié)晶或重結(jié)晶時，所得鹽可處于如上所 述具有改善化學(xué)和/或固態(tài)穩(wěn)定性的形式。與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相 比，本發(fā)明化合物具有以下好處，即它們可以更加有效、更加低毒、 更長時間作用、更寬的活性范圍、效力更強、產(chǎn)生更少的副作用、更加 容易吸收和/或具有更好的藥物動力學(xué)曲線(例如更高的口服生物利用率 和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的藥理學(xué)、物理或化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明化合物可具有其它優(yōu)點其與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比 給藥頻率更低。本發(fā)明化合物還具有下列好處，即，其處于更加以易于處理的形式。此外，本發(fā)明化合物還具有下列好處，即，其可以具有改善化學(xué)和/或固 態(tài)穩(wěn)定性(包括例如更低的吸濕性)的形式產(chǎn)生。因此當(dāng)在較長期限儲 存時，本發(fā)明這種化合物可以穩(wěn)定。本發(fā)明化合物還具有下列好處，即，其可以良好收率、較高純度、 快速、便捷和低成本地結(jié)晶。應(yīng)當(dāng)能夠理解的是，本發(fā)明化合物可以溶劑化形式存在，例如水合 形式存在，而且可以非溶劑化形式存在。應(yīng)當(dāng)能夠理解的是，本發(fā)明包 括全部這些溶劑^和非溶劑化形式。制備方法本發(fā)明化合物可如下制備。然而，本發(fā)明不限于這些方法。該鹽可在例如丁酮的惰性溶劑中在0-100。C范圍的溫度下，通過如 PCT/GB2005/001153和本申請實施例部分所述使制備的化合物與合適的 酸的反應(yīng)制備，所述合適的酸例如甲磺酸、萘-l,5-二磺酸、1,2-乙二磺 酸、硫酸或鹽酸。通過冷卻反應(yīng)溶液并且任選使用所需產(chǎn)物在溶液中播 晶種和/或濃縮溶液分離該鹽。任選可通過向該產(chǎn)物在惰性溶劑的溶液中 加入抗溶劑分離產(chǎn)物。固體可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的方法收 集，例如過濾或離心。對于曱磺酸、乙磺酸、硫酸和鹽酸，相對于游離堿使用摩爾當(dāng)量的 酸；然而對于1,5-萘二磺酸、硫酸和1,2-乙二磺酸，相對于游離堿使用 半摩爾當(dāng)量的酸。應(yīng)當(dāng)理解的是，可使用稍微過量的堿性化合物或酸。 例如對于硫酸，可使用l摩爾當(dāng)量酸與0.5摩爾當(dāng)量堿的比例。術(shù)語"惰性溶劑"指的是溶解或部分溶解游離堿和/或酸和/或產(chǎn)物 鹽而不會與起始物料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)從而不利地影響所需產(chǎn) 品收率的液體。本發(fā)明另一方面提供可通過在丁酮溶劑中任選在甲醇和/或庚烷的 存在下，下列之一1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-咪唑 -l-基]苯酯；丙_1_碌酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；?-咪 唑-l-基]苯酯；16丁_1_磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪 唑-l-基]苯酯；2- (2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-111-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺；3.3.3- 三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲 ?；?咪唑-l-基]苯酯；4.4.4- 三氟丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲 ?；?咪唑-l-基]苯酯；噻吩-2-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；吡啶-3-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；吡啶-3-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；3- 甲基丁-l-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；3,3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基) 羰基]-lH-咪唑-l-基)苯酯；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟曱基)他 啶-2-基]氨基)羰基)-lH-咪唑-l-基]苯酯；和3-曱基丁-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-({[5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]氨基}羰基)-1 H-咪唑-1 -基]苯酯；與a) 1摩爾當(dāng)量鹽酸，或b) l摩爾當(dāng)量曱磺酸，或c) 1摩爾當(dāng)量硫酸，或d) 半摩爾當(dāng)量硫酸，或e) 半摩爾當(dāng)量1,5-萘二磺酸，或f) 半摩爾當(dāng)量1,2-乙二磺酸，或g) 1摩爾當(dāng)量1,2-乙二石黃酸，或h) 1摩爾當(dāng)量乙石黃酸 反應(yīng)可得到的化合物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能夠理解的是，使用的摩爾當(dāng)量在實驗誤差 范圍之內(nèi)，并且可能包括輕微過量的一種反應(yīng)物，例如理論當(dāng)量的士10%。本發(fā)明另一方面提供曱磺酸鹽、半-l，5-萘二磺酸鹽、半-l,2-乙二磺 酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽或硝酸鹽形式的式I化合物W表示a)任選被一個或多個氟取代的Cwo烷氧基，b)式苯基 (CH2)pO-的基團，其中p為l、 2或3并且苯環(huán)任選被1、 2或3個Z所 表示的基團取代，c)基團R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中115表示任選被 一個或多個氟取代的Cw。烷基，或者RS表示每個任選被1、 2或3個Z 所表示的基團取代的苯基或雜芳基，或d)式(R^Si基團，其中W表示 可相同或不同的Cw烷基；Ra表示卣素、Cw烷基或C!-3烷氧基；m為0、 1、 2或3;R"表示d.3烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或卣素，n為0、 1、 2或3; R3表示a)基團X-Y-NR7R8其中x為co或so2，Y不存在或者表示任選被d-3烷基取代的NH; 并且P^和R8獨立地表示任選被l、 2或3個W所表示的基團取代的d-6烷基；任選被1、 2或3個W所表示的基團取代的C3.15環(huán)烷基；任選被1、 2或3個W所表示的基團取代的任選取代的(Cw5環(huán)烷其中基)Cw亞烷基；基團-(CH2)r(苯基)s,其中r為0、 1、 2、 3或4,當(dāng)r為0時s為1 其余情況下s為l或2，并且苯基任選獨立地被一、二或三個Z所表示 的基團取代；含有一個氮，和氧、硫和其它氮中任選一個的飽和5-8元雜環(huán)基， 其中雜環(huán)基任選被一個或多個d-3烷基、羥基或節(jié)基取代；基團-(CH2)tHet,其中t為0、 1、 2、 3或4，亞烷基鏈任選被一個或 多個Cw烷基取代，并且Het表示任選被一個、兩個或三個選自Cw烷 基、d.5烷氧基或卣素的基團取代的雜芳基，其中烷基和烷氧基任選獨 立地被一個或多個氟取代；或者R 表示H并且Rs定義如上；或者W和Rs與其所連接的氮原子一起表示含有一個氮，和氧、硫 和其它氮中任選一個的飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基；其中雜環(huán)基任 選被一個或多個d.3烷基、羥基、氟或節(jié)基取代；或b)哺唑基、異噹唑基、噻唑基、異瘞唑基、喝二唑基、噻二唑 基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基或嚙 唑啉基，每個任選^皮1、 2或3個基團Z取代；W表示H、 d，6烷基、d-6烷氧基或最多含有六個碳原子的d-6烷氧基亞烷基，每個基團任選被一個或多個氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、鹵素、三氟曱基、三氟甲基 硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱基磺?；?、硝基、氨基、單或二 d.3烷基氨基、Cw烷基磺?；?、Cw烷氧羰基、羧基、氰基、氨基曱?；?、單或二Cw烷基氨基曱?；鸵阴；?；并且W表示羥基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、單或二Cw烷基氨基，或選自嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)胺，其中雜環(huán)胺任選被d.3烷基或羥基取代；條件是當(dāng)n為1時苯環(huán)2位或4位上的W不是甲氧基，并且進一步 的條件是W不是曱磺酰氨基、曱氧基或CF30-。藥物制劑本發(fā)明化合物通常經(jīng)過口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它 可注射途徑、口腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻的途徑和/或經(jīng)過吸入方 式，以含有活性成分或藥學(xué)上可接受的加成鹽的藥物制劑形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給藥。取決于所治療的疾病和治療患者以及給藥途徑， 該組合物可以以不同的劑量給藥。在人的治療中，本發(fā)明化合物合適的日劑量大約為0.001-10毫克/ 千克體重，優(yōu)選0.01-1毫克/千克體重?？诜苿┲刑貏e優(yōu)選片劑或膠嚢，其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法配制，以使活性化合物的劑量在0.5毫克-500毫克范圍內(nèi)，例如 為1毫克、3毫克、5亳克、10毫克、25亳克、50毫克、100毫克和250毫克。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物制劑，其包括本發(fā) 明的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及與其混合的藥學(xué)上可 接受的輔料、稀釋劑和/或載體。藥理學(xué)性質(zhì)本發(fā)明化合物用于治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕或者保持 體重減輕)、預(yù)防體重增加(例如藥物引起或者戒煙后所致)、調(diào)節(jié)食 欲和/或飽腹感、進食障礙(例如暴食癥(binge eating)、食欲缺乏、食 欲過盛和強制性)、癮(對于藥物、煙草、酒、任何促進食欲的大量營 養(yǎng)物或非必要的食物)、治療精神疾病例如精神病和/或情緒疾病、精神 分裂癥和分裂情感性障礙(schizoaffective disorder)、雙相性精神障礙、 焦慮癥、焦慮畫抑郁病病(anxio-depressive disorder)、抑郁癥、躁狂癥、 強迫性神經(jīng)失調(diào)、沖動控制疾病(例如綜合癥性發(fā)音困難(Gillesdela Tourette，s syndrome))、注意力疾病例如ADD/ADHD、緊張，以及神 經(jīng)障礙例如癡呆和認知和/或記憶功能障礙(例如健忘癥、阿爾茨海默氏 病、皮克病性癡呆(pick's dementia)、老年性癡呆、血管性癡呆、輕 度認知損傷、年齡相關(guān)認知減退和輕度老年性癡呆)、神經(jīng)病和/或神經(jīng) 變性疾病(例如多發(fā)性硬化、雷諾氏綜合癥(Raynaud's syndrome)、 帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病)、脫髓鞘相關(guān)疾病 (demyelinisation-related disorders )、神經(jīng)性炎性病癥(例如吉蘭-巴雷 (Guillain-Barr 6 )綜合癥)。該化合物還可能用于預(yù)防或治療依賴性和成癮性的疾病和行為(例 如酒精和/或藥物濫用、病態(tài)嗜賭、偷竊狂)、藥物戒斷病癥(例如有或 者沒有知覺紊亂的酒精戒斷；酒精戒斷譫妄；安非他明戒斷；可卡因戒 斷；尼古丁戒斷；鴉片戒斷；有或者沒有知覺紊亂的鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或20抗焦慮藥戒斷；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷諒?fù)?；以及其它物質(zhì)所 引起的戒斷癥狀)、戒斷期間發(fā)作的酒精和/或藥物所引起的情緒、焦慮 和/或睡眠障礙，以及酒精和/或藥物復(fù)發(fā)。該化合物還可能用于預(yù)防或治療神經(jīng)病學(xué)功能障礙，例如張力障 礙、運動障礙、靜坐不能、顫振和僵直，用于脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭 痛、警醒障礙、睡眠障礙(例如干擾睡眠體系、睡眠呼吸暫停、梗阻性 睡眠呼吸暫停、睡眠無呼吸綜合癥)、疼痛障礙、頭部創(chuàng)傷的治療。該化合物還可能用于治療免疫、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、 動脈硬化、心絞痛、心律失常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動脈 病、心臟病、高血壓、預(yù)防和治療左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血 發(fā)作、周圍性血管疾病、全身性脈管系統(tǒng)炎癥、感染性休克、中風(fēng)、腦 卒中、腦梗塞、大腦局部缺血、腦血栓癥、腦血管栓塞、腦出血、代謝 失調(diào)(例如顯現(xiàn)降低的代謝活動或作為總無脂物質(zhì)百分數(shù)的剩余能量消 耗減少的疾病、糖尿病、血脂異常、脂肪肝、痛風(fēng)、高膽固醇血癥、高 脂血癥、高甘油三酯血癥、血尿酸過多、葡萄糖耐量受損、空腹血糖受 損、胰島素耐受性、胰島素耐受性綜合癥、代謝性綜合癥、綜合癥X、 肥胖-通氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)、I型糖尿病、II型糖尿病、 低HDL和/或高LDL膽固醇含量、低脂聯(lián)素(adiponectin)含量)、生 殖和內(nèi)分泌疾病(例如雄性性腺機能減退的治療、不育癥的治療或作為 避孕藥、月經(jīng)異常/月經(jīng)病、多嚢卵巢疾病、在女性和男性(勃起功能障 礙)中的性腺和生殖功能障礙、GH-缺乏患者、雌性多毛癥、普通異體 身材矮小癥)和與呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)有關(guān) 的疾病(例如胃腸活動性或腸推進力功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽 嚢病、膽石病、肥胖癥-相關(guān)胃-食管返流、潰瘍)。該化合物還可能用作治療以下疾病的藥物皮膚病、癌(例如結(jié)腸 癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽嚢 癌、膽管癌)、顱咽管瘤、Prader-Willi綜合癥、Turner綜合癥、Frohlich，s 綜合癥、青光眼、傳染病、尿路疾病和炎癥(例如關(guān)節(jié)炎畸形、炎癥、 病毒性腦炎炎癥后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形外科疾病。該化合物還可能 用作治療(食道)弛緩不能的藥物。本發(fā)明另一方面提供用作藥物的先前定義的本發(fā)明化合物。21疾病的藥物中的應(yīng)用肥胖癥或超重(例如促進體重減輕或者保持體重 減輕)、預(yù)防體重增加(例如藥物引起或者戒煙后所致)、調(diào)節(jié)食欲和 /或飽腹感、進食障礙(例如暴食癥、食欲缺乏、食欲過盛和強制性)、 癮(對于藥物、煙草、酒、任何促進食欲的大量營養(yǎng)物或非必要的食物)、 精神疾病例如精神病和/或情緒疾病、精神分裂癥和分裂情感性障礙、雙 相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁病癥、抑郁癥、躁狂癥、強迫性神經(jīng) 失調(diào)、沖動控制疾病(例如綜合癥性發(fā)音困難)、注意力疾病例如 ADD/ADHD、緊張，以及神經(jīng)障礙例如癡呆和認知和/或記憶功能障礙 (例如健忘癥、阿爾茨海默氏病、皮克病性癡呆、老年性癡呆、血管性 癡呆、輕度認知損傷、年齡相關(guān)認知減退和輕度老年性癡呆)、神經(jīng)病 和/或神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化、雷諾氏綜合癥、帕金森氏癥、亨 廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病)、脫髓鞘相關(guān)疾病、神經(jīng)性炎性病癥(例 如吉蘭-巴雷(Guillain-Barr 6 )綜合癥)。疾病的藥物中的應(yīng)用依賴性和成癮性的疾病和4亍為(例如酒精和/或藥 物濫用、病態(tài)嗜賭、偷竊狂)、藥物戒斷病癥(例如有或者沒有知覺紊 亂的酒精戒斷；酒精戒斷諺妄；安非他明戒斷；可卡因戒斷；尼古丁戒 斷；鴉片戒斷；有或者沒有知覺紊亂的鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷； 鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷儋妄；以及其它物質(zhì)所引起的戒斷癥 狀)、戒斷期間發(fā)作的酒精和/或藥物所引起的情緒、焦慮和/或睡眠障 礙，以及酒精和/或藥物復(fù)發(fā)。本發(fā)明另 一 方面提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防以下 疾病的藥物中的應(yīng)用神經(jīng)病學(xué)功能障礙，例如張力障礙、運動障礙、 靜坐不能、顫振和僵直，用于脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭痛、警醒障礙、 睡眠障礙(例如干擾睡眠體系、睡眠呼吸暫停、梗阻性睡眠呼吸暫停、 睡眠無呼吸綜合癥)、疼痛障礙、頭部創(chuàng)傷。本發(fā)明另一方面提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防以下 疾病的藥物中的應(yīng)用免疫、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬 化、心絞痛、心律失常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動脈病、心 臟病、高血壓、預(yù)防和治療左心室月巴大、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、 周圍性血管疾病、全身性脈管系統(tǒng)炎癥、感染性休克、中風(fēng)、腦卒中、 腦梗塞、大腦局部缺血、腦血栓癥、腦血管栓塞、腦出血、代謝失調(diào)(例如顯現(xiàn)降低的代謝活動或作為總無脂物質(zhì)百分數(shù)的剩余能量消耗減少 的疾病、糖尿病、血脂異常、脂肪肝、痛風(fēng)、高膽固醇血癥、高脂血癥、 高甘油三酯血癥、血尿酸過多、葡萄糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島 素耐受性、胰島素耐受性綜合癥、代謝性綜合癥、綜合癥X、肥胖-通氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL和 /或高LDL膽固醇含量、低脂聯(lián)素含量)、生殖和內(nèi)分泌疾病(例如雄 性性腺機能減退的治療、不育癥的治療或作為避孕藥、月經(jīng)異常/月經(jīng)病、 多嚢卵巢疾病、在女性和男性(勃起功能障礙)中的性腺和生殖功能障 礙、GH-缺乏患者、雌性多毛癥、普通異體身材矮小癥)和與呼吸(例 如哞喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如胃腸活動性或腸推進力功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢病、膽石病、肥胖癥-相關(guān) 胃-食管返流、潰瘍)。本發(fā)明另 一 方面提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防以下 疾病的藥物中的應(yīng)用皮膚病、癌(例如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、 乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、 Prader-Willi綜合癥、Turner綜合癥、Frohlich，s綜合癥、青光眼、傳染 病、尿^各疾病和炎癥(例如關(guān)節(jié)炎畸形、炎癥、病毒性腦炎炎癥后遺癥、 骨關(guān)節(jié)炎)和整形外科疾病。本發(fā)明另 一方面提供了治療或預(yù)防以下疾病的方法，包括向需要這 種預(yù)防或治療的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物，這種治療或預(yù) 防包括預(yù)防或治療肥胖癥或超重(例如促進體重減輕或者保持體重減 輕)、預(yù)防體重增加(例如藥物引起或者戒煙后所致)、調(diào)節(jié)食欲和/ 或飽腹感、進食障礙(例如暴食癥、食欲缺乏、食欲過盛和強制性)、 癮(對于藥物、煙草、酒、任何促進食欲的大量營養(yǎng)物或非必要的食物)、 治療精神疾病例如精神病和/或情緒疾病、精神分裂癥和分裂情感性障 礙、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁病癥、抑郁癥、躁狂癥、強迫 性神經(jīng)失調(diào)、沖動控制疾病(例如綜合癥性發(fā)音困難)、注意力疾病例 如ADD/ADHD、緊張，以及神經(jīng)障礙例如癡呆和認知和/或記憶功能障 礙(例如健忘癥、阿爾茨海默氏病、皮克病性癡呆、老年性癡呆、血管 性癡呆、輕度認知損傷、年齡相關(guān)認知減退和輕度老年性癡呆)、神經(jīng) 病和/或神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化、雷諾氏綜合癥、帕金森氏癥、 亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病)、脫髓鞘相關(guān)疾病、神經(jīng)性炎性病癥(例如吉蘭-巴雷(Guillain-Barr 6 )綜合癥)。本發(fā)明另 一方面提供了治療或預(yù)防以下疾病的方法，包括向需要這 種預(yù)防或治療的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物，所述疾病包 括依賴性和成癮性的疾病和行為(例如酒精和/或藥物濫用、病態(tài)嗜賭、 偷竊狂)、藥物戒斷病癥(例如有或者沒有知覺紊亂的酒精戒斷；酒精 戒斷謔妄；安非他明戒斷；可卡因戒斷；尼古丁戒斷；鴉片戒斷；有或 者沒有知覺紊亂的鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或抗焦慮藥戒斷；鎮(zhèn)靜藥、安眠藥或 抗焦慮藥戒斷儋妄；以及其它物質(zhì)所引起的戒斷癥狀)、戒斷期間發(fā)作 的酒精和/或藥物所引起的情緒、焦慮和/或睡眠障礙，以及酒精和/或藥 物復(fù)發(fā)。本發(fā)明另一方面提供了治療或預(yù)防以下疾病的方法，包括向需要這 種預(yù)防或治療的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物，所述疾病包 括神經(jīng)病學(xué)功能障礙，例如張力障礙、運動障礙、靜坐不能、顫振和 僵直，用于脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭痛、警醒障礙、睡眠障礙(例如干 擾睡眠體系、睡眠呼吸暫停、梗阻性睡眠呼吸暫停、睡眠無呼吸綜合癥)、 疼痛障礙、頭部創(chuàng)傷。本發(fā)明另一方面提供了治療或預(yù)防以下疾病的方法，包括向需要這 種預(yù)防或治療的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物，所述疾病包 括免疫、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心絞痛、心律 失常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動脈病、心臟病、高血壓、預(yù) 防和治療左心室肥大、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、周圍性血管疾病、 全身性脈管系統(tǒng)炎癥、感染性休克、中風(fēng)、腦卒中、腦梗塞、大腦局部 缺血、腦血栓癥、腦血管栓塞、腦出血、代謝失調(diào)(例如顯現(xiàn)降低的代 謝活動或作為總無脂物質(zhì)百分數(shù)的剩余能量消耗減少的疾病、糖尿病、 血脂異常、脂肪肝、痛風(fēng)、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、 血尿酸過多、葡萄糖耐量受損、空腹血糖受損、胰島素耐受性、胰島素 耐受性綜合癥、代謝性綜合癥、綜合癥X、肥胖-通氣不足綜合癥(匹克 威克綜合癥)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL和/或高LDL膽固醇 含量、低脂聯(lián)素含量)、生殖和內(nèi)分泌疾病(例如雄性性腺機能減退的 治療、不育癥的治療或作為避孕藥、月經(jīng)異常/月經(jīng)病、多嚢卵巢疾病、 在女性和男性(勃起功能障礙)中的性腺和生殖功能障礙、GH-缺乏患 者、雌性多毛癥、普通異體身材矮小癥)和與呼吸(例如哞喘和慢性阻塞性肺病)和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如胃腸活動性或腸推進力功能障 礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢病、膽石病、肥胖癥-相關(guān)胃-食管返流、潰瘍)。本發(fā)明另一方面提供了治療或預(yù)防以下疾病的方法，包括向需要這 種預(yù)防或治療的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物，所述疾病包括皮膚病、癌(例如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、 子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、Prader-Willi綜合 癥、Turner綜合癥、Frohlich's綜合癥、青光眼、傳染病、尿路疾病和炎 癥(例如關(guān)節(jié)炎畸形、炎癥、病毒性腦炎炎癥后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整 形外科疾病。本發(fā)明化合物特別適于治療肥胖癥或超重、(例如促進體重減輕或 者保持體重減輕)、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增加(例如反彈、藥物引起或者戒 煙后所致)、調(diào)節(jié)食欲和/或飽腹感、進食障礙(例如暴食癥、食欲缺乏、 食欲過盛和強制性)、癮(對于藥物、煙草、酒、任何促進食欲的大量 營養(yǎng)物或非必要的食物)。本發(fā)明化合物可用于治療肥胖癥、精神疾病 例如精神病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁病癥、 抑郁癥、i人知疾病、記憶疾病、強迫性神經(jīng)失調(diào)、食名矢缺乏、食名太過盛、 注意力疾病例如ADHD、癲癇癥和相關(guān)疾病，以及神經(jīng)障礙如癡呆、神 經(jīng)障礙(如多發(fā)性硬化)、雷諾氏綜合癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病 和阿爾茨海默氏病。該化合物還可能用于治療免疫、心血管、生殖和內(nèi) 分泌疾病、感染性休克和與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)。 該化合物還可能用作治療以下疾病的藥物延長的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā) 適應(yīng)癥，例如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片等等)依賴性和 /或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片等等)戒斷癥狀。該化合物 還可消除伴隨戒煙所致的體重增加。本發(fā)明另一方面提供了用作藥物的先前所定義的本發(fā)明化合物。疾病的藥物中的應(yīng)用月巴胖癥，精神病癥例如精神病、4青神分裂癥、雙 相性精神障礙，焦慮癥，焦慮-抑郁病癥，抑郁癥，認知疾病，記憶疾病， 強迫性神經(jīng)失調(diào)，食欲缺乏，食欲過盛，注意力疾病例如ADHD,癲癇 癥和相關(guān)疾病，神經(jīng)障礙如癡呆，神經(jīng)障礙(如多發(fā)性硬化)，帕金森 氏癥，亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病，感染性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)，以及 延長的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，例如治療藥物(尼古丁、酒精、可 卡因、鴉片等等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、鴉片 等等)戒斷癥狀。本發(fā)明另 一方面提供了治療以下疾病的方法，包括向需要該治療的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物肥胖癥，精神病癥例如精神病 如精神分裂癥和雙相性精神障礙，焦慮癥，焦慮-抑郁疾病，抑郁癥，認 知疾病，記憶疾病，強迫性神經(jīng)失調(diào)，食名炎缺乏，食名炎過盛，注意力疾 病如ADHD，癲癇癥和相關(guān)疾病，神經(jīng)障礙如癡呆，神經(jīng)障礙(如多發(fā) 性硬化)，帕金森氏癥，亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血 管、生殖和內(nèi)分泌疾病，感染性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例 如腹瀉)，以及延長的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，例如治療藥物(尼 古丁、酒精、可卡因、鴉片等等)依賴性和/或治療藥物(尼古丁、酒精、 可卡因、鴉片等等)戒斷癥狀。本發(fā)明的化合物特別適用于治療肥胖癥，例如通過降低食欲和體 重，保持體重減輕和預(yù)防反彈。本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)藥物所致體重增加，例如由抗精 神病藥(神經(jīng)安定藥)治療所引起的體重增加。本發(fā)明化合物還可用于 預(yù)防或逆轉(zhuǎn)與戒煙有關(guān)的體重增加。本發(fā)明化合物適用于在少年或青少年患者群中治療上述適應(yīng)癥。本發(fā)明化合物還適用于調(diào)節(jié)骨量和骨骼損失，并且由此可用于治療 骨質(zhì)疏+〉癥以及其它骨疾病。聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以與另 一 種治療肥胖癥的藥物組合，例如其它影響 能量消耗、糖酵解、糖原異生、肝醣分解作用、脂解作用、脂肪形成、 脂肪吸收、儲存脂肪、脂肪排泄、饑餓和/或飽腹感和/或渴望機理、食 欲/刺激、食物攝入或G-I能動性的抗肥胖藥物。本發(fā)明化合物可以另外與另 一種用于治療與肥胖癥有關(guān)的疾病例 如高血壓、高脂血癥、血脂異常、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哞喘、心臟 病、動脈粥樣硬化、大和孩i血管疾病、肝皮脂腺病、癌、關(guān)節(jié)疾病和膽 嚢疾病的藥物聯(lián)用。例如，本發(fā)明化合物可以與降低血壓或降低 LDL:HDL比或?qū)е翷DL-膽固醇循環(huán)水平降低的另 一種藥物聯(lián)用。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明化合物還可與用于治療與微血管病有關(guān)的并 發(fā)癥的藥物聯(lián)用。本發(fā)明的化合物可以與其它治療法 一起用于治療肥胖癥及其相關(guān)的并發(fā)癥代謝綜合癥和n型糖尿病，這些藥物包括雙胍類藥物、胰島素 (合成胰島素類似物)和口服降血糖藥(這些藥物被分成膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和a-葡糖苷酶抑制劑)。在本發(fā)明的另 一方面，本發(fā)明化合物可以與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。 PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不局限于RRARa和/或y激動劑，或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物、此類鹽的溶劑化物或前藥。合適的PPARa和/或y 激動劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類鹽的溶劑化物或前藥在 本領(lǐng)域中是7>知的。此外，本發(fā)明聯(lián)合可以與磺酰脲聯(lián)用。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物 與降膽固醇藥的聯(lián)合用藥。在本申請中所指的降膽固醇藥包括但不局限 于HMG-CoA還原酶抑制劑(3-羥基-3-曱基戊二酸單酰輔酶A還原酶)。 合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素(statin)。在本申請中，術(shù)語"降膽固醇藥"還包括HMG-CoA還原酶抑制劑 的化學(xué)修飾物，例如活性或非活性的酯、前藥和代謝產(chǎn)物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸傳送系統(tǒng)的抑制劑(IBAT 抑制劑)聯(lián)合用藥。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與膽汁酸粘合樹脂的聯(lián)合 用藥。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與膽汁酸螯合劑如考來替泊或消膽胺 或考來膠的聯(lián)合用藥。根據(jù)本發(fā)明更進一步的方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合療法，包括將有 效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地與藥學(xué)上可接受的 稀釋劑或載體一起，以及同時、依次或分開給藥一種或多種選自以下的 藥劑CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；mtpc微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)品；植物甾醇化合物；普羅布考；抗凝劑；co-3脂肪酸；其它抗肥胖癥化合物，例如西布曲明、芬特明、奧利司他、安非他酮、麻黃堿、曱狀腺素；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張 素II受體拮抗體、腎上腺素能阻滯劑、a腎上腺素能阻滯劑、卩腎上腺 素能阻滯劑、混合a/卩腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鉀通道 阻滯劑、AT-1阻滯劑、鹽尿劑、利尿劑或血管擴張劑；黑色素濃集激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；NPY受體調(diào)節(jié)劑；orexin受體調(diào)節(jié)劑；磷酸肌醇依賴的蛋白激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，所述核受體例如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRa、 P 、 PPAR a 、 P 、 y和RORa;單胺傳送-調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、 去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素5-羥色胺再攝取 抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁劑(TCA)、 去曱腎上腺素能及特異性血清素能抗抑郁藥(NaSSA);抗精神病藥，例如奧氮平和氯氮平；5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；瘦素(leptin) /瘦素受體調(diào)節(jié)劑；胃饑餓素(ghrelin) /胃饑餓素受體調(diào)節(jié)劑；DPP-IV抑制劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、此類鹽的溶劑化物或前藥，任 選地與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起給予需要這種治療的溫血動 物，例如人。因此本發(fā)明另 一方面提供了 一種組合療法，包括任選與藥學(xué)上可接 受的稀釋劑或載體一起給藥有效量的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受 的鹽，同時、依次或分開給藥極低熱值飲食(VLCD)或低熱值飲食 (LCD)。因此在本發(fā)明的附加特征中，提供一種在需要這種治療的溫血動物 如人中治療肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，包括向所述動物給藥有效量28的本發(fā)明化合物，同時、依次或分開給藥有效量的選自聯(lián)合給藥部分所 述的其它類型的化合物中的一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、這種鹽的溶劑化物或前藥。因此在本發(fā)明的附加特征中，提供一種在需要這種治療的溫血動物 如人中治療高血脂病癥的方法，包括向所述動物給藥有效量的本發(fā)明化 合物，同時、依次或分開給藥有效量的選自聯(lián)合給藥部分所述的其它類 型的化合物中的一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這種 鹽的溶劑化物或前藥。本發(fā)明另 一方面提供一種藥物組合物，其包括與藥學(xué)上可接受的稀 釋劑或載體結(jié)合的本發(fā)明化合物和選自聯(lián)合給藥部分所述的其它類型 的化合物中的一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽 的溶劑化物或前藥。本發(fā)明另 一方面提供一種試劑盒，包括本發(fā)明化合物和選自聯(lián)合給 藥部分所述的其它類型的化合物中的 一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前藥。本發(fā)明另一方面提供一種試劑盒，其包括a) 第一單位劑型中的本發(fā)明化合物；b) 第二單位劑型中的聯(lián)合給藥部分所述的其它類型的化合物中的 一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或 前藥；和c) 包含所述第一和第二劑型的容器。本發(fā)明另一方面提供一種試劑盒，其包括a) 笫 一單位劑型中的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b) 第二單位劑型中的聯(lián)合給藥部分所述的其它類型的化合物中的 一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前藥；和c) 包含所述第一和第二劑型的容器。本發(fā)明另 一方面提供本發(fā)明化合物和聯(lián)合給藥部分所述的其它類 型的化合物中的一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這種 鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血動物例如人的肥胖癥及其相 關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。發(fā)明化合物和聯(lián)合給藥部分所述的其它類 型的化合物中的一種化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這種 鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血動物例如人的高血脂病癥的 藥物中的用途。本發(fā)明另 一方面提供了 一種組合療法，包括將任選地與藥學(xué)上可接 受的稀釋劑或載體一起的有效量的本發(fā)明化合物，同時、依次或分開地 和聯(lián)合給藥部分所述的其它類型的化合物中的 一種化合物，或者藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物、這種鹽的溶劑化物或前藥，任選地與藥學(xué)上可 3妻受的稀釋劑或載體一起給藥到需要這種治療的溫血動物，例如人。此外，本發(fā)明化合物還可以與用于治療與肥胖癥有關(guān)的疾病或病癥(例如n型糖尿病、代謝綜合癥、血脂異常、葡萄糖耐量受損、高血壓、 冠心病、非酒精性脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥)以及精神病和神經(jīng)病 的治療劑組合。應(yīng)當(dāng)理解的是，對于肥胖癥和超重存在醫(yī)學(xué)上接受的定義?；颊呃?如可通過測量體重指數(shù)(bmi)來確定，其通過以千克計的體重除以身 高(米)平方計算，并且將所得結(jié)果與定義進行比較。藥理學(xué)活性本發(fā)明化合物對抗CB1基因受體產(chǎn)物具有活性。本發(fā)明化合物對于 中樞大麻素受體的親合性通過Devane等人，Molecular Pharmacology, 1988, 34,605或WO01/70700或EP 656354中所述的方法可證實?；蛘?，測試可以如下進行。由使用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞制備的10微克膜懸浮在200微升 100mMNaCl、 5mMMgCl2、 lmMEDTA、 50 mM HEPES ( pH 7.4 )、 1 mMDTT、 0.1Q/oBSA和100 GDP中。向其中加入EC80濃度的激動 劑(CP55940),所需濃度的測試化合物和0.1pCi [35S]-GTPyS。反應(yīng) 在30。C進行45分鐘。然后使用細胞收集器將樣品轉(zhuǎn)移到GF/b過濾器并 且使用洗滌緩沖液(50 mM Tris ( pH 7.4 ) 、 5 mM MgCl2、 50 mM NaCl) 洗滌。過濾器使用閃爍體(scintilant)覆蓋并且計算過濾器保留的 [35S]-GTPyS的量?；钚栽跊]有配體(最小活性)的情況下或者在EC80濃度的CP55940 (最大活性)的情況下測量。這些活性分別設(shè)定為0%和100%。在不同 新配體濃度下，活性以最大活性的百分數(shù)計算并且繪圖。數(shù)據(jù)使用方程30式Y(jié)-A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合，并且IC50值以在使用條件下得到最 大gtp y s抑制的一半所需的濃度確定。本發(fā)明化合物對CB1受體具有活性(IC50 <1微摩爾)。最優(yōu)選的 化合物具有<200納摩爾的IC50。相信本發(fā)明化合物為選擇性CB1拮抗劑或反相激動劑。藥效、選擇 性曲線和副作用可能限制迄今已知的具有聲稱CB1拮抗/反相激動性質(zhì) 的化合物的臨床應(yīng)用。關(guān)于這一點，本發(fā)明化合物在胃腸和/或心血管功 能模型中的臨床評價表明，與代表性的參考CB1拮抗劑/反相激動劑相 比，本發(fā)明i't4、物提供顯著的i尤點o與代表性的參考CB1拮抗劑/反相激動劑相比，本發(fā)明化合物在藥 效、選擇性曲線、生物利用率、血漿半衰期、血腦滲透性、血漿蛋白結(jié) 合(例如更高的藥物游離組分)或溶解度方面提供另外的優(yōu)點。本發(fā)明化合物在肥胖癥和相關(guān)病癥治療中的應(yīng)用通過在自由擇食 所致肥胖的小鼠中的體重減輕證明。雌性C57B1 / 6J小鼠不限量喂食高 熱量飲食(軟巧克力/可可型糕點、巧克力、脂肪乳酪和牛軋?zhí)?和標準 實驗室食物8-10周。然后每天一次全身給藥測試化合物至少5天，并且 每天監(jiān)測小鼠體重。通過DEXA圖像在基線和研究終止時同步評價肥胖 癥。還進行采血以分析與肥胖癥相關(guān)的血漿標識物的改變。本發(fā)明實施例縮寫AcOH乙酸DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DEA二乙胺DIEAN,N-二異丙基乙胺DMAP4-二曱基氨基吡啶EtOAc乙酸乙酯Et3N三乙胺Ex或EX實施例LiHMDS六曱基二硅氮烷鋰MeOH曱醇MeCN乙腈rt或RT室溫TEA三乙胺TFA三氟乙酸t(yī)三重峰s，峰d雙峰q四重峰quint五重峰m々'々 步里畔'br寬峰bs寬單峰dm雙多重峰bt寬三重峰dd雙二重峰一般實驗步驟在裝有充氣助力電噴霧界面的Micromass ZQ單四極或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀(LC-MS)上記錄質(zhì)譜。& NMR的測定分別在300 和500MHz的}H頻率下操作，在Varian Mercury 300或Varian Inova 500 上進行。用CDC13作為內(nèi)標物以ppm給出化學(xué)位移。除非另有說明， 將CDCl3作為NMR的溶劑。在具有質(zhì)量觸發(fā)式餾分收集器、裝有 19x100mm C8柱的Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)譜儀的半制備HPLC(高 壓液相色譜)上進行純化。如果沒有其它聲明，使用的流動相是乙腈和 緩沖液(0.1M 乙酸銨:乙腈為95:5)。為了分離異構(gòu)體，使用Kromasil CN E9344 (250x20毫米內(nèi)徑)柱。使用庚烷:乙酸乙酯:DEA ( 95:5:0.1 ) 作為流動相(1毫升/分鐘)。使用UV-檢測器(330納米)指導(dǎo)餾分的 收集。用于純度分析的典型HPLC-參數(shù)HPLC-體系A(chǔ)gilent 1100柱Zorbax Eclipse XDB畫C8 150 x 4.6毫米分析時間15分鐘流速1.5毫升/分鐘流動相A:水，5%MeOHB: MeOH溫度40°C-險波器Uv240納米實施例制備鹽的一般方法游離堿(通常15-30毫克)溶于丁酮(通常0.8-2毫升)，并且如 果需要的話含有曱醇(通常少于1毫升)。溶液放進超聲波浴(Decon t52uut) j 。刀口八浴丁 t醇、通'吊u.卜u乂 ^:丌 日;jir義、i si rt^丄>^ i s 量曱磺酸或0.5當(dāng)量萘-l,5-二磺酸、1當(dāng)量硫酸或0.5當(dāng)量硫酸)。滴加 庚烷(通常0.5-2亳升)并將所得混合物放置于超聲波浴。通過過濾收 集形成的固體并且在高真空下干燥。熔點在Reichert熔點顯微鏡上確定并且未校正。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人 員將能夠理解的是，加熱速率可能影響得到的熔點，并且某些鹽例如鹽 酸鹽，可以在緩慢加熱時分解，因此最終得到的熔點可能為游離堿的熔 點或者游離堿和鹽酸鹽的混合物的熔點。在此情況下，可以使用燃燒分 析來證實鹽的身份。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將能夠理解的是，干燥溫度不 應(yīng)該太高，例如不應(yīng)該高于45。C,否則會發(fā)生鹽的分解。優(yōu)選真空干燥。使用相應(yīng)的酸如 一般方法所述形成以下鹽。實施例1:1-(4-千氧基-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺鹽酸鹽熔點195-198°C。 曱石黃酸鹽熔點196-198°C。 半一l,5-萘二磺酸鹽熔點219-225。C。 實施例2:乙磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-咪唑 -l-基]-苯酯鹽酸鹽熔點94-10rC。 曱石黃酸鹽熔點120-125°C。 半一l,5-萘二磺酸鹽熔點218-226。C。 實施例3:334,4,4-三氟-丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基 甲?；?-咪唑-l-基]-苯酯鹽酸鹽熔點113-118°C。 曱磺酸鹽熔點190-198°C。 半-l,5-萘二石黃酸鹽熔點250-253。C。 石危酸氫鹽熔點218-223。C。 實施例4:吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1-基氨基曱?；?-咪p坐-l畫基]-苯酉旨鹽酸鹽熔點205-209 °C。 半_1,5-萘二磺酸鹽熔點167-170。C。 實施例5:5-氯-噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)_咪唑_1_基]_苯酯鹽酸鹽熔點112-118°C。 曱磺酸鹽熔點113-117°C。 半-l,5-萘二石黃酸鹽熔點178-182。C。 辟u酸氬鹽熔點208-214r。 實施例6:3,3-二曱基-丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-咪唑-l-基]-苯酯鹽酸鹽熔點152-156°C。 甲磺酸鹽熔點143-151°C。 半-l,5-萘二磺酸鹽:熔點149-158。C。 實施例7:噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲?；?-咪唑-l-基]-苯酯鹽酸鹽熔點107-112°C。 半-l,5-萘二磺酸鹽熔點172-180。C。 石克酸氳鹽熔點188-193。C。 實施例8:3,3,3-三氟-丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑-l-基]-苯酯鹽酸鹽熔點183-186°C。 辟u酸氬鹽熔點107-114°C。 甲磺酸鹽:熔點190-194°C。 半-l,5-萘二磺酸鹽熔點253-256。C。 乙石黃酸鹽熔點180-187°C 實施例9:丙_1_磺酸4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；?-咪l-丄-丞]-個西日鹽酸鹽熔點126-133°C。 甲磺酸鹽熔點104-110°C。 半-l,5-萘二石黃酸鹽熔點159-163。C。 游離》咸的制備 A步驟1.N-(4-芐氧基苯基V2,4-二氯-爺脒在氮氣氣氛下將4-芐氧基苯胺鹽酸鹽(5.0克，21.2毫摩爾)滴加 到溴化乙基鎂(44.5毫升，THF中1M, 44.5毫摩爾)在25毫升無水 THF的溶液中。攪拌20分鐘后，加入2,4-二氯節(jié)腈(3.65克，21.2毫摩 爾)在25毫升THF的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。小心加 入水(50毫升)。用EtOAc (2x 100毫升)萃取、干燥(Na2S04)、 過濾并蒸干，得到7.7克(98%)標題化合物。步驟2.H4-芐氧基苯基V2-a4-二氯苯基V5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸乙酯 向溶于50毫升THF中的得自步驟1的N-(4-芐氧基苯基)-2,4-二氯-千脒(6.88克，18.5毫摩爾)中加入碳酸鉀(2.56克，18.5毫摩爾)， 并將懸浮液攪拌IO分鐘。在1小時內(nèi)滴加乙基-3-溴-2-氧代丁酸酯(4.65 克，22.2毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌66小時。溶液過濾并蒸 干。殘余物溶于乙酸并回流1小時。混合物冷卻至室溫，加入100毫升 水，并且產(chǎn)物用EtOAc萃取(2 x 200毫升)。合并的有機相用飽和石友 酸氬鈉洗滌、干燥(Na2S04 )、過濾并濃縮?？焖偕V法(硅膠，己烷:EtOAc 70:30, 60:40)以淺黃色固體得到5.75克(65%)標題化合物。丄H麗R (CDC13): 5 7.5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m)， 5.1 (2H， s), 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t), MS m/z 504 (M+Na), 985 (2 M+Na) 步驟3.1- 〖4-爺氧基苯基V2-a4-二氯苯基V5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸向得自步驟2的l-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-lH-咪唑 -4-羧酸乙酯(3.62克，7.5毫摩爾)在60毫升曱醇中的懸浮液加入水(20 毫升)中的氫氧化鉀(4.05克，72毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物回流2小 時?；旌衔锢鋮s至室溫，使用1 M HCl酸化至pH約為2，并使用乙酸-r 軍匕 / 。.j/^八八古,，、"'丄"^"丄"丄"_X= W /、t 、 、j* ,去 、AO酉日V Z x ZUU筆7f 乂午W。合^T曰V,巾U7T日丁》術(shù)、Na2。VJ4 乂 、 a^:、^rj^纟係，得到3.38克(99%)標題化合物。 步驟4.1"4_芐氧基苯基)_2-〖2,4-二氯苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺向得自步驟3的l-(4-芐氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-lH-咪唑 _4-羧酸(3.38克，7.5毫摩爾)在60毫升CH2C12中的懸浮液加入3滴 DMF,然后加入草酰氯(1.3毫升，14.9亳摩爾)。混合物回流2小時， 冷卻至室溫并蒸干。殘余物溶于50毫升CH2Ch并冷卻至0'C。加入三 乙胺(2.1毫升，14.9亳摩爾)然后加入1-氨基哌啶(0.9毫升，8.2毫 摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(300毫升)，將混 合物用CH2C12 (3x100毫升)萃取、干燥(Na2S04)、過濾并濃縮。 快速色譜法(硅膠，己烷:EtOAc 1:2, EtOAc)以白色固體得到2.94克 (74%)標題化合物。& NMR (CDC13): 5 7,5-7.2 (8H, m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 3.0-2.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m)。 MS m/z 558 (M+Na)。 HPLC:96.5%。B步驟1.2- a4-二氯苯基Vl-(4-羥基苯基V5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺向得自A,步驟4的l-(4-節(jié)氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-lH-咪唑_4-羧酸哌啶-1-基酰胺(2.78克，5.2毫摩爾)溶于80亳升CH2C12 中，并且冷卻到0。C。滴加三溴化硼溶液(CH2Cl2t 1 M, 10.4毫升，3610.4毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(200毫 升)并將溶液用EtOAc( 3 x 200毫升)萃取。合并的有機相干燥(Na2S04)、 過濾并濃縮。快速色譜法(硅膠，己烷:EtOAcl:3， EtOAc)以白色固體 得到1.34克(58%)標題化合物。力麗R (CDC13): S 8.6 (1H, bs), 7.4-7.1 (3H, m), 7.0-6.9 (4H, m), 3,0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H， s), 1.8-1.6 (4H, m), 1,5-1.3 (2H, m)。步驟2乙磺酸4-f2-a4-二氯苯基V5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑4 4+， 龍k將得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥基苯基)-5-曱基-lH畫咪 唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺(321毫克，0.72毫摩爾)在10毫升CH2C12中 的溶液冷卻至0°C。加入三乙胺(101孩￡升，0.72毫摩爾)然后加入乙 磺酰氯(69微升，0.72毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。 加入水(300毫升)，將混合物用CH2C12 (3x20毫升)萃取、干燥 (Na2S04)、過濾并濃縮?？焖偕V法(硅膠，己烷:EtOAc 1:3)以白 色固體得到230毫克(60%)標題化合物。& NMR (CDC13): 5 7.9 (1H,寬的s), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, q), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.5 (3H, t), 1.5-1.4 (2H, m)。 MS m/z 560 (M+Na)。 HPLC: 97.0%。C丙_1_磺酸4-r2-a4-二氯苯基V5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；鵙咪唑-l-基l-苯酯將得自B，步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥基苯基)-5-曱基-lH-咪 唑-4-羧酸哌咬-l-基酰胺(320毫克，0.72毫摩爾)在10毫升CH2C12中 的溶液冷卻至0°C。加入三乙胺(100微升，0.72毫摩爾)然后加入1-丙磺酰氯(81微升，0.72毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。 加入水，將混合物用CH2C12 (3x20毫升)萃取、干燥(Na2S04)、過 濾并濃縮?？焖偕V法(硅膠，己烷:EtOAc 1:2)以白色固體得到220 毫克(56%)標題化合物。& NMR (CDC13): 5 7,9 (1H,寬的s), 7.4-7,1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m)， 1,9-1.7 (4H, m), 1.5-1.4 (2H, m), 1.2 (3H, t)。 MS m/z 574 (M+Na)。 HPLC: 97.0%。D丁 _ 1 _磺酸4-『2-(2,4-二氯苯基V5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基曱酰基V咪 唑-l-基l-苯酯將得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥基苯基)-5-曱基-lH-咪 唑-4-羧酸哌咬-l-基酰胺(320毫克，0.72毫摩爾)在10毫升CH2C12中 的溶液冷卻至0°C。加入三乙胺(100微升，0.72毫摩爾)然后加入1-丁磺酰氯(93微升，0.72毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。 加入水，將混合物用CH2C12 (3x20毫升)萃取、干燥(Na2S04)、過 濾并濃縮?？焖偕V法(硅膠，己烷:EtOAc 1:2)以白色固體得到230 毫克(57%)標題化合物。力NMR (CDC13): 5 7.9 (1H, bs), 7.4-7.1 (7H, m), 3.3 (2H, m), 3.0-2.8 (4H, m), 2.5 (3H, s), 2.1-1.9 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.0 (3H,t)。 MS m/z 588 (M+Na)。 HPLC: 96.0%。E2-〖2.4-二氯苯基)-5-甲基-1-「4-〖4,4,4-三氟丁氧基)-苯基1-111-咪唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺將l-碘-4,4,4-三氟丁烷(376毫克，1.58毫摩爾)滴加到得自B,步 驟1的2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羥基苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺(351毫克，0.79毫摩爾)和K2C03 (218毫克，1.58毫摩爾) 在50毫升丙酮中的懸浮液中。反應(yīng)混合物回流整夜、冷卻、過濾并濃 縮。快速色鐠法(硅膠，己烷:EtOAc 1:2 )以白色固體得到200毫克(46% ) 標題化合物。JHNMR (CDC13): 5 8.0 (1H,寬的s), 7.4-7.2 (3H, m), 7.1-7.0 (2H, m), 6.9-6.8 (2H, m), 4.1-4.0 (2H, m), 3.0-2,9 (4H, m), 2.5-2.2 (5H, m), 2.2-2,0 (2H, m), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m)。 MS m/z 578 (M+Na)。 HPLC: 99.4%。F3.3.3-三氟丙-1-磺酸4-[2-a4-二氯苯基V5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；鵙咪唑-l-基l-苯酯將得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥基苯基)-5-曱基-lH-咪 唑-4-羧酸艱咬-l-基酰胺(0.89克，2.00毫摩爾)溶于二氯曱烷(20亳 升)，冷卻至0。C,并且加入三乙胺(0.35毫升，2.4毫摩爾)然后加入3,3，3-三氟丙磺酰氯(如WO 00/010968中所述丁基同系物所述類似的方 法制備)(0.35毫升，2.40毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。 TLC表明存在起始物料，因此加入另一份三乙胺和3,3,3-三氟丙磺酰氯， 并將反應(yīng)混合物另外攪拌2小時。加入水，并將產(chǎn)物用二氯曱烷萃取、 干燥(Na2S04)、過濾并濃縮?？焖偕V法(己烷:EtOAc l:3-EtOAc)然后重結(jié)晶(己烷EtOAc )， 以無色固體得到700毫克(59% )標題化合物。& NMR(CDC13): S. 7.40-7.10 (8H, m), 3.60-3.43 (2H, m), 3.02-2.70 (6H, m), 2,50 (3 H, s), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m)。 MS m/z 627 (M+Na)。 HPLC: 97.8%。實施例G4,4,4-三氟丁-1-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲 ?；?-咪唑-l-基l-苯酯將得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥基苯基)-5-曱基-lH-咪 唑-4-羧酸哌啶-l-基酰胺(0.49克，1.20毫摩爾)溶于二氯曱烷(20毫 升)，冷卻至0。C,并且加入三乙胺(0.67毫升，4.8毫摩爾)然后加入 4,4,4-三氟丁-1-磺酰氯(如WO 00/010968中所述制備)(0.38克，1.80 毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。TLC表明存在起始物料， 因此加入另一份三乙胺和4,4,4-三氟丁-1-磺酰氯，并將反應(yīng)混合物攪拌 整夜。加入水，并將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取、干燥(Na2S04)、過濾并濃 縮?？焖偕V法(己烷:EtOAc l:3-EtOAc)然后重結(jié)晶(己烷EtOAc ), 以無色固體得到0.45克(61%)標題化合物。^NMR(CDCl3): $ 7.35-7.19 (8H, m)， 3.40 (2H, m), 3.05-2.90 (4H, m): 2.78-2.20 (7 H, s and m), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.57-1.40 (2 H, m)。 MS m/z 641 (M+Na)。 HPLC: 98.6%。H噻吩-2-磺酸4-。-〖2，4- 二氯苯基V5-曱基-4-「(哌啶-1 -基氨基)羰 基l-lH-咪唑-l-基l苯酯二氯甲烷(2.5毫升)中的得自B,步驟1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羥基苯基)-5-曱基-N-哌啶-l-基-lH-咪唑-4-羧酰胺(100毫克，0.22毫摩 爾)和三乙胺(0.31毫升，2.25毫摩爾)冷卻至-78。C。向反應(yīng)混合物中 小心加入溶于二氯曱烷(2.5毫升)中的2-噻吩磺酰氯(287毫克，1.57毫摩爾)。所得混合物在-78。C攪拌1小時，并且在室溫下攪拌整夜。向反應(yīng)中加入水，相分離并且有機相用水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC分離，以固體得到標題化合物(110毫克，83% )。 &麗R (400 MHz) S 7.89 (s， NH)， 7.75-7.74 (m, 1H)， 7.55-7.54 (m,1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H)， 7.13-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 4H),2.90-2.86 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H)。 MS m/z 591(M+H)+。 I吡啶-3-磺酸442-a4-二氯苯基V5-曱基-4-「(哌啶-l-基氨基)羰 基l-lH-咪唑-l-基l苯酯二氯曱烷(5.0亳升)中的得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羥基苯基)-5-曱基-N-哌啶-l-基-lH-咪唑-4-羧酰胺(100毫克，0.22毫摩 爾)和三乙胺(0.31毫升，2.25毫摩爾)冷卻至-78。C。分小部分向反應(yīng) 混合物中加入3-吡咬石黃酰氯(144毫克，0.67毫摩爾)。所得混合物在 -78匸攪拌1小時，并且在室溫下攪拌整夜。向反應(yīng)中加入水，相分離并 且有機相用水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC分 離，以固體得到標題化合物U10毫克，84%)。&畫R (400固z) 5 8,96 (s， 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.06 (s, 4H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 2H)。 MS m/z 586 (M+H)+。了5-氯噻吩-2-磺酸442"2,4-二氯苯基V5-甲基-4-「(哌啶-l-基氨基)羰 基l-lH-咪唑-l-基l苯酯二氯曱烷(2.5毫升)中的得自B,步驟1的2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-羥基苯基)-5-甲基-N-哌咬-l-基-lH-咪唑-4-羧酰胺(100毫克，0.22毫摩 爾)和三乙胺(0.16毫升，1.12毫摩爾)冷卻至-78。C。向反應(yīng)混合物中 小心加入二氯曱烷(2.5毫升)中的5-氯噻吩-2-磺酰氯(244毫克，1.12 毫摩爾)。所得混合物在-78。C攪拌1小時，并且在室溫下攪拌整夜。向 反應(yīng)中加入水，相分離并且有機相用水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑 并且通過制備性HPLC分離，以固體得到標題化合物(84毫克，60%)。& NMR (400固z) 5 7.90 (s,麗)，7.34-7.26 (m, 4H), 7,10 (d, 4H),6.96 (d, 1H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 2H)。 MS m/z 625 (M+H)+。 K3-甲基丁-l-磺酸4-(2-a4-二氯苯基V5-曱基-4-「(哌啶-l-基氨基)羰 基l-lH-咪唑-l-基l苯酯得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羥基苯基)-5-曱基-:^-哌啶-1-基-lH-咪唑-4-羧酰胺(50毫克，0.11毫摩爾)溶于二氯甲烷(3.0毫升)， 冷卻至0。C并向混合物中加入三乙胺(20毫升，0.13毫摩爾)。所得混 合物冷卻至-78。C并小心加入3-曱基丁-l-磺酰氯(23毫克，0.13毫摩爾)。 反應(yīng)在-78。C攪拌1.5小時。向反應(yīng)中加入水，產(chǎn)物用二氯曱烷萃取并干 燥。在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC分離，以固體得到標題化 合物(46毫克，71%)。& NMR (400 MHz) S 7.86 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H)， 7.12-7.09 (m, 2H), 3.26-3.22 (m， 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m， 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.37 (m， 2H), 0.93 (d, 6H)。 MS m/z 579 (M+H)+。3,3-二甲基丁-1-磺酸442-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-4-『(哌啶-1-基氨基) 羰基l-lH-咪唑-l-基l苯酯得自B,步驟1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥基苯基)-5-曱基-N-哌啶小 基-lH-咪唑-4-羧酰胺(50毫克，0.11毫摩爾)溶于二氯甲烷(3.0毫升)， 冷卻至0。C并向混合物中加入三乙胺(20微升，0.13毫摩爾)。所得混 合物冷卻至-78。C并小心加入3,3-二甲基丁-1-磺酰氯(25毫克，0.13毫 摩爾)。反應(yīng)在-78。C攪拌2小時。向反應(yīng)中加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃 取并干燥。在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC分離，以固體得到 標題化合物(46毫克，69%)。& NMR (400 MHz) S 7.85 (s, NH), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.13-7.09 (m， 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2,86-2.81 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 5H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).. MS m/z 593 (M+H)+。M步驟1: l-r4-(芐氧基)苯基l-2-a4-二氯苯基V5-曱基-N-r5-(三氟曱基) 吡啶-2-基l-lH-咪唑-4-羧酰胺2-氨基-5-(三氟曱基)吡啶(404毫克，2.49毫摩爾)在氬氣氣氛下溶于二氯曱烷(2.5毫升)并且在5分鐘內(nèi)小心加入三曱基鋁(1.25毫 升，曱苯中2.0M,2.5毫摩爾)。所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時， 并因此得到0.66 M酰胺化試劑溶液。將3.75毫升(2.5毫摩爾)該儲備 液加入到如A,步驟2中所述制備的1-[4-(千氧基)苯基]鄰，4國二氯 苯基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸乙酯(400毫克，0.83毫摩爾)中，并將反 應(yīng)溶液在45。C攪拌整夜。反應(yīng)溶液冷卻至0。C并^f吏用HCl(水溶液，2 M， 7.5毫升)淬滅。混合物用二氯曱烷稀釋并加入KOH (水溶液，2 M) 中和。分離有機相并且水相此外用二氯曱烷萃取。收集的有機相用H20 洗滌，然后使用Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC 純化，以固體得到標題化合物(319毫克，64%)。力麗R (400畫z) S 9.89 (s, NH), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7,92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)。 MS m/z 597(M+H)+。步驟2: 2-a4-二氯苯基Vl-(4-羥苯基V5-甲基-N-r5-(三氟甲基V比咬 -2-基l-lH-咪唑-4-羧酰胺1-[4-(芐氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-仏[5-(三氟曱基)吡啶 -2-基]-lH-咪唑-4-羧酰胺(319毫克，0.53毫摩爾)溶于溴化氫(7.5毫升, 乙酸中4.1 M， 30.75毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。 乙酸與乙醇一起共蒸發(fā)，殘余物使用氨中和并溶于曱醇。通過快速色語 法純化得到標題化合物(266毫克，98%)。& NMR (400 MHz) S 10.36 (s,麗el. OH), 10.09 (s, NH el. OH)， 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.65 (s, 3H)。 MS m/z 507 (M+H)+。歩驟3: 3.3,3-三氟丙-l-磺酸4-『2-a4-二氯苯基V5-甲基-4-m5-(三氟 甲基)吡啶-2-基l氨基)羰基VlH-咪唑-l-基l苯酯二氯曱烷(4.0毫升)中的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羥苯基)-5-曱基 _^-[5-(三氟曱基)敗啶-2-基]-111-咪唑-4-羧酰胺(136毫克，0.27毫摩爾) 和三乙胺(40毫升，0.32毫摩爾)冷卻至-78。C。向反應(yīng)混合物中小心 加入3,3,3-三氟丙-l-磺酰氯(63毫克，0.32毫摩爾)。所得混合物在-78。C攪拌1小時，然后使其達到室溫。向反應(yīng)中加入 水并且進行相分離。有機相用NaHC03、鹽水洗滌并使用Na2S04干燥。 在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC分離，以固體得到標題化合物(88毫克，49%)。& NMR (400 MHz) S 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H)， 7.34-7.18 (m, 7H)， 3.53 (m， 2H), 2.85-2,73 (m, 2H)， 2.54 (s, 3H). MS m/z 667 (M+H)+。N3-曱基丁-l-磺酸4-「2-(Z4-二氯苯基V5-曱基-4-〖fr5-(三氟曱基)吡啶 -2-基1氨基}羰基V1 H-咪唑-1 -基l苯酯二氯曱烷(4.0亳升)中如M,步驟3所述制備的3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰 基)-lH-咪唑-l-基]苯酯(139毫克，0.27毫摩爾)和三乙胺(46微升， 0.33毫摩爾)被冷卻到-78。C。向反應(yīng)混合物中小心加入3-曱基丁-l-磺 酰氯(56毫克，0.33毫摩爾)。所得混合物在-78。C攪拌1小時，然后 任其達到室溫。向反應(yīng)中加入水并且進行相分離。有機相用NaHC03、 鹽水洗滌并使用Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑并且通過制備性HPLC 分離，以固體得到標題化合物(81毫克，46%)。& NMR (400固z) S 9.87 (s, NH), 8.55 (s, 1H)， 8,49 (d, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 7H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.79-1,69 (m, 1H), 0.95 (d, 6H). MS m/z 641 (M+H)+。
權(quán)利要求
1.選自處于甲磺酸鹽、半-1，5-萘二磺酸鹽、半-1，2-乙二磺酸鹽、鹽酸鹽、乙磺酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽的形式的以下化合物1-(4-芐氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；乙磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲?；?-咪唑-1-基]苯酯；丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲?；?-咪唑-1-基]苯酯；丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]苯酯；2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺；3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲?；?咪唑-1-基]苯酯；4，4，4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-1-基氨基甲?；?咪唑-1-基]苯酯；噻吩-2-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；吡啶-3-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；3-甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；3，3-二甲基丁-1-磺酸4-{2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-咪唑-1-基}苯酯；3，3，3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯；和3-甲基丁-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]苯酯。
2. —種或多種以下化合物、 1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺鹽酸鹽；、1-(4-芐氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-111-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺曱磺酸鹽；、1_(4-卡氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1&咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺半-l,5-萘二磺酸鹽；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑 -l-基]苯酯鹽酸鹽；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-咪唑 -l-基]苯酯曱磺酸鹽；乙磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰基)-咪唑 -1-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽；、4,4,4-三氟丁-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基甲 酰基)咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；、4,4,4-三氟丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯4，4，4-三氟丁-1-磺酸曱磺酸鹽；、4- [2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基曱?；?咪唑-1 -基]苯酯 半-l,5-萘二磺酸鹽；、4,4,4-三氟丁-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 酰基)咪唑-l-基]苯酯硫酸氫鹽；吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?-咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1-基氨基曱?；?-咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；、5- 氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；、5、-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基曱酰 基)咪唑-l-基]苯酯甲磺酸鹽；、5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；、5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)咪唑-1 -基]苯酯硫酸氫鹽；3,3-二曱基丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)咪唑-1 -基]苯酯鹽酸鹽；3,3-二曱基丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基 甲酰基)咪唑-l-基]苯酯甲磺酸鹽；3,3-二甲基丁-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基 曱?；?咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-1 -基氨基甲酰基) 咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；p塞吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；? 咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；噻吩-2-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱酰基) 咪唑-l-基]苯酯硫酸氫鹽；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-(哌啶-l-基氨基曱 酰基)咪唑-l-基]苯酯鹽酸鹽；3,3,3-三氟丙-l-磺酸4-[2- (2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨 基曱?；?咪唑-l-基]苯酯硫酸氫鹽；3,3,3-三氟丙-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 酰基)咪唑-l-基]苯酯曱磺酸鹽；3,3,3-三氟丙-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸鹽；3,3,3-三氟丙-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱 ?；?咪唑-l-基]苯酯乙磺酸鹽；丙_1_碌酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；?咪唑 -l-基]苯酯鹽酸鹽；丙-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基甲?；?咪唑 -l-基]苯酯曱磺酸鹽；或丙一l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基氨基曱?；?咪唑 -1-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸鹽。
3.處于曱磺酸鹽、半-l,5-萘二磺酸鹽、半-l,2-乙二磺酸鹽、乙磺酸 鹽或硝酸鹽形式的式I化合物其中W表示a)任選被一個或多個氟取代的Cwo烷氧基，b)式苯基 (CH2)pO-的基團，其中p為l、 2或3并且苯環(huán)任選被1、 2或3個Z所 表示的基團取代，c)基團R5S(0)20或R5S(0)2NH，其中115表示任選被 一個或多個氟取代的Cwo烷基，或者RS表示每個任選被1、 2或3個Z 所表示的基團取代的苯基或雜芳基，或d)式(R^Si的基團，其中R6 表示可相同或不同的Cw烷基；Ra表示囟素、Cw烷基或Cw烷氧基；m為0、 1、 2或3;RZ表示d.3烷基、Cw烷氧基、羥基、硝基、氰基或鹵素，n為0、 1、 2或3; R3表示a)基團X-Y-NR7R8 其中X為CO或S02,Y不存在或者表示任選被Cw烷基取代的NH; 并且R7和R8獨立地表示任選被l、 2或3個W所表示的基團取代的d-6烷基； 任選被1、 2或3個W所表示的基團取代的C3_15環(huán)烷基； 任選被1、 2或3個W所表示的基團取代的任選取代的(Cw5環(huán)烷 基)Cw亞烷基；基團-(CH2)r(苯基)s，其中r為0、 1、 2、 3或4,當(dāng)r為0時s為1 其余情況下s為1或2，并且苯基任選獨立地被一、二或三個Z所表示的基團取代；含有一個氮，和氧、硫或另外的氮中任選一個的飽和5-8元雜環(huán)基, 其中雜環(huán)基任選被一個或多個Cw烷基、羥基或芐基取代；基團-(CH2)tHet,其中t為0、 1、 2、 3或4,亞烷基鏈任選被一個或 多個Cw烷基取代，并且Het表示任選被一個、兩個或三個選自Cw烷 基、d.5烷氧基或卣素的基團取代的雜芳基，其中烷基和烷氧基任選獨 立地;故一個或多個氟取代；或者117表示H并且R8定義如上；或者W和RS與其所連接的氮原子一起表示含有一個氮，和氧、硫 和另外的氮中任選一個的飽和或部分不飽和5-8元雜環(huán)基；其中雜環(huán)基 任選被一個或多個d.3烷基、羥基、氟或節(jié)基取代；或b)噹唑基、異^惡唑基、噻唑基、異噻唑基、-惡二唑基、噻二唑 基、外匕咯基、p比唾基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、吹喃基或夢惡 唑啉基，每個任選被l、 2或3個基團Z取代；W表示H、 Cw烷基、Cw烷氧基或最多含有六個碳原子的Cw烷 氧基Cw亞烷基，每個所述基團任選被一個或多個氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、Cw烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟曱基 硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟甲基磺?；?、硝基、氨基、單或二 d.3烷基氨基、d.3烷基磺酰基、d.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基曱?；?、單或二d-3烷基氨基曱?；鸵阴；?；并且W表示羥基、氟、Cw烷基、d-3烷氧基、氨基、單或二Cw烷基氨基，或選自嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)胺，其中雜環(huán)胺任選被d.3烷基或羥基取代；條件是當(dāng)n為1時則苯環(huán)2位或4位上的R"不是曱氧基，并且進一 步的條件是W不是甲磺酰氨基、曱氧基或CF30-。
4. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述化合物，其用作藥物。
5. 藥物制劑，含有權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物和藥學(xué)上 可接受的輔料、稀釋劑或載體。
6. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防以 下疾病的藥物中的應(yīng)用肥胖癥，精神病癥例如精神病、精神分裂癥和 雙相性精神障礙，焦慮癥，焦慮-抑郁病癥，抑郁癥，認知疾病，記憶疾 病，強迫性神經(jīng)失調(diào)，食名炎缺乏，食名炎過盛，注意力疾病，癲癇癥和相 關(guān)疾病，神經(jīng)障礙，帕金森氏癥，亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏病，免 疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病，感染性休克，與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān) 的疾病，以及延長的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥。
7. —種治療以下疾病的方法，包括向需要這種治療的患者給藥藥 理學(xué)有效量的權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物肥胖癥，精神病 癥，精神病，精神分裂癥和雙相性精神障礙，焦慮癥，焦慮-抑郁病癥， 抑郁癥，認知疾病，記憶疾病，強迫性神經(jīng)失調(diào)，食名夂缺乏，食名爻過盛， 注意力疾病，癲癇癥和相關(guān)疾病，神經(jīng)障礙，帕金森氏癥，亨廷頓舞蹈 病和阿爾茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和內(nèi)分泌疾病，感染性休克， 與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病、以及延長的濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥。
8. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，用于治療肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，2-二芳基咪唑-4-羧酰胺的鹽以及制備所述化合物的方法、其在肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙的治療中的應(yīng)用，并且涉及其治療應(yīng)用方法和含有其的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4178GK101263122SQ200680033951
公開日2008年9月10日 申請日期2006年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日
發(fā)明者H·索倫森, M·阿爾奎斯特, R·倫德奎斯特, 程磊峰 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司