專利名稱：：新型多環(huán)化合物及其用途的制作方法新型多環(huán)化合物及其用途本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)由細(xì)胞粘著分子介導(dǎo)的體外和體內(nèi)過(guò)程的化合物、組合物和方法。所公開的小分子包括二甲氧基和二羥基苯基亞單元，并能有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞粘著分子介導(dǎo)的功能。細(xì)胞粘著分子介導(dǎo)的功能是導(dǎo)致循環(huán)的白血球(白細(xì)胞)從血流遷移進(jìn)入外周組織(移行)的復(fù)雜級(jí)聯(lián)的組成部分。在生理上，白細(xì)胞移行對(duì)于活體(包括人)的體內(nèi)平衡和免疫監(jiān)督至關(guān)重要。例如，為了巡視有害抗原，淋巴細(xì)胞組成型地離開血流進(jìn)入淋巴組織。然而，在病理情況下，例如在局部或全身炎癥和/或血管系統(tǒng)損傷時(shí)，由于E-和P-選擇蛋白的表面表達(dá)增加，這種基礎(chǔ)過(guò)程至少部分失調(diào)。因此，在嚴(yán)重的臨床相關(guān)性情境中，過(guò)度的白細(xì)胞移行導(dǎo)致病理性細(xì)胞浸潤(rùn)和隨后的組織損傷。疾病狀態(tài)如急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管哮喘(哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膿毒癥全都涉及由病理性激活的白細(xì)胞浸潤(rùn)相應(yīng)的組織而誘導(dǎo)和保持的組織炎癥。此外，過(guò)度的白細(xì)胞浸潤(rùn)還導(dǎo)致發(fā)生與器官移植、心肺旁路或經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)相關(guān)的缺血性再灌注損傷(IRI)。為了移行，白細(xì)胞必須與血管內(nèi)皮的壁結(jié)合，以擴(kuò)散通過(guò)毛細(xì)管的細(xì)胞壁進(jìn)入外周組織。因此，白細(xì)胞必須滾動(dòng)到并接著粘著到內(nèi)皮細(xì)胞壁上(初始滾動(dòng)或"栓系")。移行中的這種初級(jí)事件由細(xì)胞粘著分子的選擇蛋白家族介導(dǎo)。除了與內(nèi)皮直接結(jié)合以外，白細(xì)胞還可以粘著到已經(jīng)附著到內(nèi)皮上的其它白細(xì)胞、白細(xì)胞粒子、血小板或血小板衍生的粒子上。粘著分子的選擇蛋白家族由三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的鈣依賴性碳水化合物結(jié)合細(xì)胞表面蛋白組成E-、P-和L-選擇蛋白。E-選擇蛋白只在發(fā)炎的內(nèi)皮上表達(dá)，P-選擇蛋白在發(fā)炎的內(nèi)皮以及血小板上表達(dá)，而L-選擇蛋白在白細(xì)胞上表達(dá)。選擇蛋白由氨基末端凝集素域、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)樣域、可變數(shù)目的互補(bǔ)受體相關(guān)性重復(fù)物、疏水跨膜域和C-末端細(xì)胞質(zhì)域組成。推測(cè)導(dǎo)致白細(xì)胞粘著的結(jié)合相互作用通過(guò)選擇蛋白的凝集素域與各種碳水化合物配體在白細(xì)胞表面上接觸而被介導(dǎo)。所有三種選擇蛋白都對(duì)碳水化合物唾液酸化路易斯x(SialylLewisX)(sLe"具有低親和力，這是一種存在于大多數(shù)白細(xì)胞表面上的糖基部分。結(jié)構(gòu)相關(guān)的糖基部分唾液酸路易斯a(SidylLewisa)(sLea)主要出現(xiàn)在癌癥細(xì)胞表面上[K.Okazaki等人，JSurg.Res.，1998，78(1).78-84;R.P.McEver等人，GlycoconjugateJournal(糖綴合物期刊)，1997,14(5)，585-591]。在P-選擇蛋白的情況下，已經(jīng)描述了具有明顯的高親和力的糖蛋白配體[R.P.McEver,R.D.Cummings,J.Clin.Invest.,1997,100,485-492]，即所謂P-選擇蛋白糖蛋白配體-l(PSGL-l)，它通過(guò)其sLeX部分以及通過(guò)其部分的肽組分，尤其是硫酸化酪氨酸殘基提供高親和力選擇蛋白結(jié)合[R.P.McEver，ErnstScheringRes.Found.Workshop,2004,44，137-147]。PSGL-1是對(duì)P-選擇蛋白具有最高結(jié)合親和力的最重要的選擇蛋白配體之一，但它也與E-和L-選擇蛋白結(jié)合[G.Constantin;DrugNewsPerspect(藥物新聞透視)；2004;17(9);579-586]。它是主要在白細(xì)胞上表達(dá)的均二聚唾液粘蛋白。在炎性疾病中，失調(diào)的移行至少部分地由于E-和P-選擇蛋白的細(xì)胞表面表達(dá)增加而被介導(dǎo)。與它們的低基礎(chǔ)表達(dá)相比，E-和P-選擇蛋白表達(dá)在炎癥過(guò)程中被上調(diào)，從而導(dǎo)致白細(xì)胞大量補(bǔ)充到發(fā)炎的組織中。盡管需要選擇蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘著來(lái)對(duì)抗感染，但存在各種情況，其中這些細(xì)胞粘著是不合意的或過(guò)度的，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的組織傷害而不是修復(fù)。在許多急性以及慢性炎性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、銀屑病等)的情況下，已經(jīng)證實(shí)了活化白細(xì)胞滲入組織，同時(shí)相應(yīng)的粘著分子(尤其是E-和P-選擇蛋白)的組織表達(dá)明顯提高之間的關(guān)聯(lián)[Muller等人，J.Pathol,2002，198(2)，270-275;DiStefano等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.，1994，149(3)803-810;Terajima等人，Arch.Dermatol.Res.，1998，290，246-252]。白細(xì)胞滲入也可能在移植和移植物排斥過(guò)程的炎性癥狀中起作用。而且，通過(guò)白細(xì)胞-白細(xì)胞和白細(xì)胞-血小板結(jié)合進(jìn)一步促進(jìn)了血液凝結(jié)過(guò)程，這是因?yàn)榘准?xì)胞具有L-選擇蛋白及其相應(yīng)的配體PSGL-1，因此可以通過(guò)PSGL-1與它們自身相互作用，它們還可以與攜帶P-選擇蛋白的血小板結(jié)合。因此，調(diào)節(jié)選擇蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘著和其它選擇蛋白介導(dǎo)的功能如白細(xì)胞活化，為在非常早的階段干預(yù)和中止炎癥級(jí)聯(lián)提供了有希望的可能性。小分子選擇蛋白拮抗劑應(yīng)作為全(pan)選擇蛋白拮抗劑來(lái)同時(shí)調(diào)節(jié)所有三種選擇蛋白，以防止選擇蛋白之間可能的多余[M.Sperandio等人，VascularDiseasePrevention(血管疾病防止)，2004,1，185-195]。除了sLeVsLea外，天然的高親和力配體PSGL-1是用于設(shè)計(jì)小分子選擇蛋白拮抗劑的另一種模板結(jié)構(gòu)。與sLex/SLea相比，PSGL-1顯示出對(duì)所有三種選擇蛋白均具有高親和力。因此，發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)與PSGL-1和PSGL-1樣配體競(jìng)爭(zhēng)選擇蛋白結(jié)合的新型小分子藥物，是開發(fā)新一類有效全選擇蛋白拮抗劑來(lái)治療炎性疾病的有希望的策略。選擇蛋白拮抗劑可以被設(shè)計(jì)成使用選擇蛋白以及使用配體像PSGL-1作為模板結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗鼈冇糜谡{(diào)節(jié)選擇蛋白與PSGL-1或具有相似結(jié)合模體(motif)的其它配體之間的結(jié)合。新型小分子選擇蛋白拮抗劑能夠滿足類似于藥物并具有潛在口服生物利用度的某些需要。術(shù)語(yǔ)"類似于藥物"描述于文獻(xiàn)中[Lipinski;Adv.DrugDev.Rev.，1997,23，3-25]。除了其它分子性質(zhì)外，為了類似于藥物，假設(shè)被動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆肿悠骄哂行∮?00的相對(duì)分子量。根據(jù)這些原則，通常將相對(duì)分子量小于500或稍高于該值的化合物定義為小分子。相對(duì)分子量高于500的化合物是不可能口服生物利用的。而且，高極性碳水化合物部分或肽類組分的存在不符合藥物相似性的概念[H.Ulbrich等人，TrendsPharmacol.Sci.(藥物科學(xué)趨勢(shì))，2003,24(12)640-647;D.Slee等人，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)期刊)，2001,44,2094-2107]。對(duì)于基于抗體的藥物的開發(fā)也是如此，因?yàn)樗鼈兪嵌嚯?，因此口服給藥成為問(wèn)題。而且，期望的化合物必須在通過(guò)胃腸道的過(guò)程中是穩(wěn)定的，使得它們最后能夠被小腸細(xì)胞消化/吸收。對(duì)于大多數(shù)糖苷類分子和肽類結(jié)構(gòu)并非如此。為了開發(fā)對(duì)選擇蛋白介導(dǎo)的過(guò)程具有調(diào)節(jié)效果的低分子量化合物，已經(jīng)進(jìn)行了各種研究。這些化合物包括二水楊酸酯和基于二水楊酸酯的C-糖苷[WO99/29706]、芐氨基磺酸[WO03/097658]、二糖基化的1，2-二醇[WO97/01569]、取代的5-元雜環(huán)[WO00/33836]、甘露吡喃糖(pyranosyl)氧基-苯基-苯甲酸[EP0758243Bl]、基于哌嗪的化合物[US6432957B1]、肽的沒(méi)食子酸衍生物[WO2004/018502]、沒(méi)食子酸[C.C.M.Appeldoorn等人，Circulation(循環(huán))2005,111，106-112;EP1481669Al];和奎寧酸衍生物[N.Kaila等人，J.Med.Chem.(藥物化學(xué)期刊)2005，48，4346-4357]。然而，到目前為止，這些選擇蛋白-拮抗化合物中沒(méi)有一種成功通過(guò)臨床試驗(yàn)[S.J.Romano,Treat.RespirMed2005,4(2)，85-94;M.P.Sch6n，TherapeuticsandClinicalRiskManagement(治療和臨床風(fēng)險(xiǎn)管理)，2005，1(3),201-208]。這是因?yàn)橐韵率聦?shí)，即這些結(jié)構(gòu)中的許多是基于低效模板sL^而設(shè)計(jì)的。因此，sLex-模擬結(jié)構(gòu)不可能顯示低效能。其它化合物顯示對(duì)于抗選擇蛋白家族的不同成員的專一性，但只拮抗經(jīng)選擇的選擇蛋白會(huì)使其它選擇蛋白繞開[M.P.SchOn，TherapeuticsandClinicalRiskManagement(治療和臨床風(fēng)險(xiǎn)管理)，2005，1(3)，201-208〗。此外，到目前為止開發(fā)的大多數(shù)化合物均具有高分子量，并且通常攜帶碳水化合物和/或肽，這使得它們趨于被肽酶和/或糖苷酶降解和修飾。攜帶碳水化合物的結(jié)構(gòu)具有其他缺點(diǎn)如高度手性、異構(gòu)性(anomericity)、和運(yùn)輸通過(guò)脂質(zhì)雙層的低可能性。類似的缺點(diǎn)對(duì)于攜帶肽的化合物也是已知的。開發(fā)用于拮抗選擇蛋白介導(dǎo)的過(guò)程的一些其它化合物包含焦掊酚亞結(jié)構(gòu)和兒茶酚亞結(jié)構(gòu)。這些模體傾向于發(fā)生氧化過(guò)程[KumamotoM.等人，Biosci.Biotechnol.Biochem.(生物科學(xué)，生物技術(shù)，生物化學(xué))，2001，65(1)，126-132]，使得開發(fā)這些化合物的藥物很困難。此外，已知具有焦棺酚亞結(jié)構(gòu)的化合物如沒(méi)食子酸是細(xì)胞毒性的[E.Sergediene等人，F(xiàn)EBSLetters(FEBS知識(shí))，1999,462，392-396]'而且會(huì)誘導(dǎo)凋亡[K.Satoh等人，AnticancerResearch(抗癌研究)，1997，17,2487-2490;N.Sakaguchi等人，BiochemicalPharmacology(生物化學(xué))，1998，55，1973-1981]。選擇蛋白拮抗劑領(lǐng)域的先導(dǎo)化合物是bimosiamose[S.J.Romano,Treat.RespirMed2005,4(2)，85-94〗。目前bhnosiamose[D.Bock等人，NewDmgs(新藥)，2003，D04，28,p.28;EP0840606Bl]是臨床研究中最先進(jìn)的化合物。近期研究支持這樣的假設(shè)，即bimosiamose可以被認(rèn)為是PSGL-1模擬物[E.Aydt，G.Wolff;Pathobiology(病理生物學(xué))；2002-2003;70;297-301]。這將bimosiamose與其它選擇蛋白拮抗劑區(qū)別開來(lái)。然而，它是具有碳水化合物結(jié)構(gòu)的高分子量化合物。該全選擇蛋白拮抗劑bimosiamose似乎缺乏口服生物利用度。一些評(píng)論指出，bimosiamose顯示出對(duì)P-選擇蛋掃的良好親和力以及對(duì)E-和L-選擇蛋白的中等親和力。醫(yī)療中強(qiáng)烈需要新型高效全選擇蛋白拮抗劑，所述拮抗劑可以調(diào)節(jié)選擇蛋白介導(dǎo)的功能，例如選擇蛋白依賴性細(xì)胞粘著介導(dǎo)的功能，并需要開發(fā)使用這些化合物來(lái)調(diào)節(jié)與選擇蛋白-配體相互作用相關(guān)的癥狀的方法。市場(chǎng)上可用的大多數(shù)可用抗炎藥物療法主要包括皮質(zhì)類固醇或NSAID(非甾類抗炎藥)，這些藥物具有幾種嚴(yán)重的缺點(diǎn)/副作用，而且瞄準(zhǔn)不同的炎癥級(jí)聯(lián)步驟。與此不同，調(diào)節(jié)選擇蛋白功能是在非常早的階段干預(yù)炎癥級(jí)聯(lián)的治療概念。到目前為止，幾乎所有有希望的選擇蛋白拮抗劑都沒(méi)有成為市售藥物，主要是因?yàn)榈托芎?或高分子量，從而在它們的吸收-分布-代謝-排泄(ADME)行為以及因此在口服生物利用度中引起問(wèn)題，所述口服生物利用度是用于治療大多數(shù)炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷和許多其它疾病所需要的。本發(fā)明的目的是提供新型小分子，尤其是非糖基化/非糖苷型和非肽化合物，它們可以有效地拮抗選擇蛋白介導(dǎo)的過(guò)程，而且與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，所述新型小分子在其應(yīng)用過(guò)程中具有更少的負(fù)面副作用。與本領(lǐng)域開發(fā)的大多數(shù)sLeX-模擬化合物不同，本發(fā)明的化合物不易于受糖苷酶或肽酶的影響。到目前為止開發(fā)的大多數(shù)選擇蛋白拮抗劑在結(jié)構(gòu)和生物學(xué)上均基于sL或sLea的性質(zhì)。因此這些所得化合物顯示出像其模板結(jié)構(gòu)一樣的低生物活性。然而，本發(fā)明提供了新型有效的小型和類似于藥物的全選擇蛋白拮抗劑，它們的發(fā)明是基于模擬PSGL-1和PSGL-1樣配體或攜帶sLeX或sLea和酪氨酸硫酸鹽模體的任何配體的生物學(xué)體外分析[N.V,Bovin;BiochemSocSymp.;2002;(69):143-60.N.V.Bovin;Glycoconj.J;1998;15(5);431-46.T.V.Pochechueva等人；BioorgMedChemLett;2003;13(10);1709-12.G.Weitz-Schmidt等人;Anal.Biochem.(分析生物化學(xué))；1996;238;184-190]。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括具有式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的一般結(jié)構(gòu)的至少一種化合物或上述式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的可藥用鹽、酯或酰胺和前藥和可用于藥物的可藥用載體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中符號(hào)和取代基具有下列含義:-X-=(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中-E-為-(CH2-)qNH-，-Y=(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>q=0、1、2、3其中s為0或1，R2為C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、(302芳烷基、S03H、S02NH2、PO(OH)2、l-H-四唑基-、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH垸基、N(烷基)烷基'、OCH3、CH2OCH3、SH、F、CI、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3獨(dú)立于R2為H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02，和R4獨(dú)立于112和W為H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02、R2，R5為H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，和-W…(CH2-)v、順式-CH-CH-或反式-CH-CH-，v為0、1、2;在-W-為或順式-CH-CH-或反式-CH-CH-的情況下，則W必須不為瑪或SH;(b),s、n.R6獨(dú)立于R2為H、F、Cl、Me、叔丁基(tert-Bu)、CN、NH2(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中t為0、1、2，(f)t"K、n(g)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R8獨(dú)立于R2為H、F、Cl、Me、叔丁基、CN、NH2，-1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如下藥物組合物，其包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的至少一種化合物或上述式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的可藥用鹽、酯或酰胺和前藥以及可用于藥物的可藥用載體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中符號(hào)和取代基具有下列含義:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中m=0、hn=l至3的整數(shù)，(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中"環(huán)"為其中R1為H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、NH2、NH烷基、NH芳基、NH?；?，k=0、1，(c)T為O、S或[H，H];p=0、1、2，(d)雙鍵為E-或Z-構(gòu)型，(a)R3W—R2R5其中s為O或l，R2為C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、0)2芳烷基、S03H、S02NH2、PO(OH)2、l-H-四唑基-、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH烷基、N(烷基)烷基'、OCH3、CH2OCH3、SH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3獨(dú)立于R2為H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02，和R4獨(dú)立于R2和113為H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、N02、R2，R5為H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，禾口-W-=-(CH2-)V、順式-CH-CH-或反式-CH-CH-，v為0、1、2;在-W-為順式-CH-CH-或反式-CH-CH-的情況下，則W必須不是NH2或SH;(e)其中t為0、1、2，(f)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R7獨(dú)立于R2為H、N02、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3SH、NH2，(iv)KR7其中K=NH、NMe、O、S，(v)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>優(yōu)選的藥物組合物包括式(nia)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)的化合物，其中-Y如上面所定義，其中-X'-為如上面定義的X(a)、X(b)、X(。和X(d)。優(yōu)選地，-X'-為X(a)、X(b沐X(c)。其它優(yōu)選的藥物組合物包括式(A1)、(A2)、(Bl)、(B2)、(Cl)、(C2)、(D1)或(D2)的化合物，A1A2B1B2C1C2D1D2其中-X'-和-Y如上面所定義，其中-X"-為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>\、其中-Y'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中所有指數(shù)、符號(hào)和取代基均如上面所定義。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中所述化合物由式(A1)、(A2)、(Bl)-(B2)、(Cl)、(C2)、(D1)或(D2)定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中-X'-和-Y如上面所定義，其中-X"-為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中-Y'為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中所有指數(shù)、符號(hào)和取代基均如上面所定義特別優(yōu)選的藥物組合物包括式(E1)、(E2)、(F1)或(F2)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中-X"—和-Y'如上面所定義。非常特別優(yōu)選的藥物組合物包括式(G1)、(G2)、(H1)或(H2)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中-X"-如上面所定義，-Y"為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R9為C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、0)2芳垸基、CH2S03H、CH2S02NH2、CH2PO(OH)2、l-H-四唑基、CHO、COCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NN烷基、CH2N(烷基)烷基'、CH2OCH3、CH2SH。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其中所述化合物由式(G1)、(G2)、(H1)或(H2)定義，其中R9為C02H、C02烷基、C02芳基、C02NH2、0)2芳烷基、CH2S03H、CH2S02NH2、CH2PO(OH)2、l-H-四唑基、CHO、COCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NN烷基、CH2N(烷基)烷基'、CH2OCH3、CH2SH，其中所有指數(shù)、符號(hào)和取代基均如上面所定義。這些化合物(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(G1)、(G2)、(H1)和(H2)本身也是新化合物。上述所有化合物均能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞粘著和調(diào)節(jié)選擇蛋白-以及PSGL-1-樣介導(dǎo)的結(jié)合。所述化合物能夠調(diào)節(jié)選擇蛋白與sLeVsLea的相互作用，以及選擇蛋白與酪氨酸硫酸鹽殘基之間的相互作用。因此它們可用于治療急性和慢性炎性疾病，以及其中選擇蛋白介導(dǎo)的過(guò)程起作用的其它醫(yī)學(xué)癥狀。術(shù)語(yǔ)"藥用的(pharmaceutical)"也包括診斷應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)"藥用的"也包括為了預(yù)防其中選擇蛋白介導(dǎo)的過(guò)程起作用其中-X"-如上面所定義，的醫(yī)學(xué)癥狀而進(jìn)行的預(yù)防應(yīng)用。術(shù)語(yǔ)"藥用的"也包括這樣的應(yīng)用，其中本發(fā)明的化合物可以用作診斷學(xué)或治療學(xué)上的耙向藥物的媒介物。在其它優(yōu)選的變體中，本發(fā)明提供了包括式(A1)、(A2)、(B1)、(B2)、(Cl)、(C2)、(Dl)、(D2)、(El)、(E2)、(Fl)、(F2)、(Gl)、(G2)、(Hl)或(H2)的至少一種化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供了包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)化合物的藥物組合物，在優(yōu)選變體中，所述化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IVa)或(IVb)。在其它優(yōu)選的變體中，本發(fā)明提供了包括式(A1)、(A2)、(B1)、(B2)、(Cl)、(C2)、(D1)或(D2)的至少一種化合物的藥物組合物。在特別優(yōu)選的變體中，本發(fā)明提供了包括式(E1)、(E2)、(F1)或(F2)的至少一種化合物的藥物組合物。在非常特別優(yōu)選的變體中，本發(fā)明提供了包括式(G1)、(G2)、(Hl)或(H2)的至少一種化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)P-選擇蛋白、L-選擇蛋白或E-選擇蛋白與sLeX或sLea和酪氨酸硫酸鹽殘基的結(jié)合的方法，所述方法包括如下步驟給患者服用有效量的具有式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的至少一種化合物，以調(diào)節(jié)P-、E-或L-選擇蛋白與sLeX或sLea和酪氨酸硫酸鹽的結(jié)合。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物顯示出調(diào)節(jié)E-、P-或L-選擇蛋白結(jié)合的上述作用。在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"垸基"應(yīng)指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。"垸基"彼此獨(dú)立，可以不同或相同。術(shù)語(yǔ)"芳基"應(yīng)指碳環(huán)和雜環(huán)芳族基團(tuán)，包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、芴基、(1，2)-二氫萘基、茚基、茚滿基(indanyl)、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基等。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"(也稱為芳基烷基)應(yīng)指添加到垸基上的芳基，包括但不限于芐基、l-萘甲基、2-萘甲基、氟代芐基、氯代芐基、溴代芐基、碘代芐基、烷氧基芐基(其中"烷氧基"指甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、羥基芐基、氨基芐基、硝基芐基、胍基芐基、芴基甲基、苯甲基(芐基)、l-苯乙基、2-苯乙基、l-萘乙基等。術(shù)語(yǔ)"?；?應(yīng)指-(CHO)、-(C-O)-烷基、-(C-O)-芳基或-(C二O)-芳垸基，包括但不限于甲?；?、乙?；?、正丙?；惐；?、正丁酰基、異丁?；?、新戊?；?、苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?。在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"可藥用的鹽、酉旨、酰胺和前藥"指本發(fā)明化合物的那些羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，它們適合用于與患者的組織接觸，而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，而且對(duì)于其預(yù)期用途有效；以及在可能時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)"鹽"指本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以在最終分離和純化化合物的過(guò)程中原位制備，或者通過(guò)使經(jīng)純化的化合物以其游離形式與合適的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿獨(dú)立反應(yīng)，并分離由此形成的鹽來(lái)制備。本發(fā)明化合物的代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽等。它們可以包括基于堿金屬和堿土金屬如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的陽(yáng)離子，以及無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本發(fā)明化合物的可藥用無(wú)毒酯的例子包括Q、C2、C3、C4、Cs和C6烷基酯，其中所述垸基為直鏈或支鏈?？山邮艿孽ミ€包括Cs、Cs和C7環(huán)烷基酯以及芳垸基酯，例如但不限于芐基酯。C"C2、C3、C4、Q和C6烷基酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯可以根據(jù)常規(guī)方法制備。本發(fā)明化合物的可藥用無(wú)毒酰胺的例子包括源自氨，q、C2、C3、C4、Cs和C6烷基伯胺和d、C2、C3、C4、Q和C6二烷基仲胺的酰胺，其中所述垸基為直鏈或支鏈。在仲胺的情況下，胺還可以是包含一個(gè)氮原子的5元或6元雜環(huán)的形式。源自氨，d、C2和C3烷基伯酰胺和G至C2二烷基仲酰胺的酰胺是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備。術(shù)語(yǔ)"前藥"指一種或多種這樣的化合物，它們例如通過(guò)在血液中水解或體內(nèi)代謝，從體外無(wú)活性狀態(tài)迅速轉(zhuǎn)化為體內(nèi)活性狀態(tài)，以獲得上述式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的母體化合物。還預(yù)期藥用活性組合物可以包含本發(fā)明的化合物，或調(diào)節(jié)E-選擇蛋白、P-選擇蛋白或L-選擇蛋白結(jié)合、或與E-選擇蛋白、P-選擇蛋白或L-選擇蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)的其它化合物。本發(fā)明的藥用活性組合物包括可藥用的載體和式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物，從而可藥用的載體也可以是醫(yī)學(xué)適當(dāng)?shù)募{米粒子、枝狀聚合物(dendrimer)、脂質(zhì)體、微泡或聚乙二醇(PEG)。本發(fā)明的藥物組合物可以包括具有上述(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的一種或多種化合物，它們與一種或多種生理學(xué)可接受的載體、佐劑或媒介物配制到一起，這些載體、佐劑或媒介物在本文中統(tǒng)稱為載體，所述藥物組合物用于胃腸外注射，用于以固體或液體形式口服給藥，用于直腸或局部給藥等。組合物可以經(jīng)口服、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(散劑、軟膏劑或滴劑)、作為口腔含化劑或通過(guò)吸入(經(jīng)霧化或作為鼻腔噴霧劑)施用至人和動(dòng)物。適合胃腸外注射的組合物可以包括生理學(xué)可接受的無(wú)菌含水或非水溶液、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑(如抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、苯甲醇、EDTA)、分散體、混懸劑或乳液，和用于再組成到無(wú)菌可注射溶液或分散體中的無(wú)菌粉末。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油或菜籽油(canolaoil))和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。通過(guò)例如使用包衣如卵磷脂，在分散體的情況下通過(guò)保持所需的粒度和通過(guò)使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物還可以包含佐劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)各種抗菌和抗真菌劑如對(duì)羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可以確保防止微生物的作用。包括等滲劑如蔗糖、氯化鈉等可能也是合意的。通過(guò)使用延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射藥物形式的延長(zhǎng)吸收。如果需要，和為了更有效地分布，可以將化合物摻入到緩慢釋放或定時(shí)釋放或靶向遞藥體系如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中。通過(guò)例如經(jīng)由細(xì)菌保留過(guò)濾器過(guò)濾，或通過(guò)在使用前立即摻入無(wú)菌水形式的滅菌劑，或一些其它無(wú)菌可注射的介質(zhì)，可以將它們滅菌。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，將活性化合物或前藥與下列成分摻混至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，或(i)填充劑或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(ii)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖和阿拉伯膠，(iii)保濕劑，如甘油，(iv)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)雜硅酸鹽和碳酸鈉，(V)阻溶劑，如石蠟，(Vi)吸收加速劑，如季銨化合物，(Vii)潤(rùn)濕劑，如十六醇和單硬脂酸甘油酯，(Viii)吸附劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土，和(ix)潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包括緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以用作軟和硬填充明膠膠囊的填充物，其中使用乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等作為賦形劑。固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可以制成具有包衣和外殼，例如腸溶衣和本領(lǐng)域公知的其它包衣。它們可以包含遮光劑，也可以是這樣的組合物，所述組合物可以以延遲的方式在腸道的特定部分釋放活性化合物?？梢允褂玫陌癯煞值睦訛榫酆衔锖拖灐Ｈ绻线m，活性化合物也可以是具有一種或多種上述賦形劑的微囊化形式。用于口服施用的液體劑型包括可藥用的乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、菜籽油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸脂或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物還可以包括佐劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑。除了活性化合物外，混懸劑可以包含助懸劑如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminiummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃芪膠或這些物質(zhì)的混合物等。用于直腸施用的組合物優(yōu)選為栓劑，可以這樣制備栓劑將本發(fā)明的化合物與合適的無(wú)刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合，這些劑型在常溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放活性組分。用于局部施用本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、噴霧劑和吸入劑。在無(wú)菌條件下，將活性組分與生理學(xué)可接受的載體和可能需要的任何所需防腐劑、緩沖劑或拋射劑摻混。眼科劑型、眼膏劑、混懸劑、散劑和溶液也被預(yù)期為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。也可以將本發(fā)明的化合物摻入到脂質(zhì)體中或與脂質(zhì)體結(jié)合，或以脂質(zhì)體的形式施用。如本領(lǐng)域中所知，脂質(zhì)體通常源自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水化液晶形成。可以使用能夠形成脂質(zhì)體的任何無(wú)毒、生物學(xué)可接受的經(jīng)代謝脂質(zhì)。除了本發(fā)明的選擇蛋白結(jié)合拮抗劑外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物還可以包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，二者均為天然和合成的。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。胃腸外劑型也可以包含適合保護(hù)化合物免于降解的生物利用度增強(qiáng)劑(例如酶調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑)?？梢愿淖兓钚猿煞衷诒景l(fā)明組合物中的實(shí)際劑量水平，從而對(duì)于具體組合物和施用方法，獲得能有效獲得期望治療響應(yīng)的活性成分量。因此，所選的劑量水平取決于期望的治療效果、給藥途徑、期望的治療持續(xù)時(shí)間以及其它因素。在單劑量或分劑量中給予宿主的本發(fā)明化合物的每日總劑量可以高至50mg/kg體重。劑量單元組合物可以包含其約數(shù)，可以使用該約數(shù)來(lái)組成每曰劑量。然而將理解，無(wú)論是人還是其它動(dòng)物，用于任何特定患者的具體劑量水平都將取決于各種因素，所述因素包括體重、整體健康、性別、飲食、給藥時(shí)間和途徑、吸收和排泄速率、與其它藥物的聯(lián)用和所治療的特定疾病的嚴(yán)重性。尤其是，本發(fā)明的化合物可以用于治療涉及炎癥和細(xì)胞-細(xì)胞識(shí)別和粘著的各種疾病。例如，可以給患者施用本發(fā)明的組合物以治療慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺損傷(ALI)、心肺旁路、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、克羅恩病、膿毒性休克、膿毒癥、慢性炎性疾病如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及在心臟病發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和器官移植后發(fā)生的再灌注損傷、創(chuàng)傷性休克、多器官衰竭、自身免疫疾病像多發(fā)性硬化、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、哮喘和炎性腸病。在每種情況下，可以將有效量的本發(fā)明化合物單獨(dú)施用或作為藥用活性組合物的一部分施用給需要這種治療的患者。還意識(shí)到，可以將化合物的組合施用給需要這種施用的患者。還可以施用本發(fā)明的化合物來(lái)治療涉及細(xì)胞-細(xì)胞粘著的其它疾病。由于本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)E-選擇蛋白、P-選擇蛋白或L-選擇蛋白的結(jié)合，所以通過(guò)調(diào)節(jié)這種結(jié)合相互作用，可以潛在地治療涉及這種相互作用的任何疾病。除了在一些白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)外，還在各種癌細(xì)胞(包括肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞)上發(fā)現(xiàn)了sLea。已經(jīng)提出，涉及sLea的細(xì)胞粘著可參與某些癌癥的轉(zhuǎn)移，sLea結(jié)合的拮抗劑可能用于治療某些形式的癌癥。使用本發(fā)明的活性成分、或包含有效含量的本發(fā)明活性成分的化妝品或局部皮膚病學(xué)組合物不僅令人驚訝地能有效治療、而且預(yù)防由外在和內(nèi)在因素引起的皮膚老化。本發(fā)明具體涉及使用式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型來(lái)制備化妝品或皮膚病學(xué)組合物?；钚曰衔锘蚱淞Ⅲw異構(gòu)型的用量對(duì)應(yīng)于使用化妝品或皮膚病學(xué)組合物來(lái)獲得期望結(jié)果所需的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠估計(jì)這種有效量，該量取決于所用的衍生物、它所應(yīng)用的個(gè)體、和這種應(yīng)用的時(shí)間。為提供數(shù)量級(jí)，在本發(fā)明的化妝品或皮膚病學(xué)組合物中，式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型的施用量可以為0.001重量％至40重量％，優(yōu)選0.005重量％至30重量％，更優(yōu)選0.01重量免至20重量%。另一方面包括化妝品組合物，所述組合物包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種化妝上可耐受的組分，例如用于皮膚應(yīng)用的化妝上可耐受的組分。本發(fā)明化妝品組合物的生理介質(zhì)中各種組分的量是所述領(lǐng)域通常包括的那些量。當(dāng)化妝品組合物為乳液時(shí)，相對(duì)于化妝品組合物的總重量，脂相的比例可以為2重量％至80重量％，優(yōu)選5重量％至50重量％。因此，化妝品組合物應(yīng)該包含能夠用于人皮膚的無(wú)毒的生理學(xué)可接受的介質(zhì)。對(duì)于皮膚局部應(yīng)用，化妝品組合物可以是如下形式具有或多或少的流體稠度、尤其是液體或半固體稠度的溶液、懸浮液、乳液或分散體(可通過(guò)將脂相分散到水相(0/W)或者相反(W/0)而獲得)，或者是凝膠。還可以提供另外包括加壓拋射劑的摩絲(mousse)形式、噴霧劑或氣霧劑形式的化妝品組合物。而且，組合物可以是護(hù)發(fā)洗液、洗發(fā)劑或頭發(fā)調(diào)理劑、液體或固體肥皂、治療面膜、或用于清洗頭發(fā)的泡沫乳膏或凝膠的形式。它們也可以是染發(fā)劑或染發(fā)油的形式。本發(fā)明的化妝品組合物還可以包括通常用于所述領(lǐng)域的一種或多種其它成分，其選自配方添加劑，如水相或油相增稠劑或膠凝劑、可溶于化妝品組合物介質(zhì)中的染料、固體粒子如微?；蚣{米粒子形式的無(wú)機(jī)或有機(jī)填充劑或色素、防腐劑、香料、水溶助長(zhǎng)齊i」(hydrotopes)或電解質(zhì)、中和劑(酸化劑或堿化劑)、拋射劑、陰離子型表面活性劑、陽(yáng)離子型表面活性劑或兩性表面活性劑、聚合物，尤其是水溶性或水分散性的陰離子型、非離子型、陽(yáng)離子型或兩性成膜聚合物、礦鹽或有機(jī)鹽、螯合劑；其混合物。所述化妝品組合物可以用于抑制微炎癥循環(huán)。因此，本發(fā)明還涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型的化妝品組合物，所述化妝品組合物用于化妝治療或化妝預(yù)防微炎癥癥狀。本發(fā)明的其它主題是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型的化妝品組合物，所述組合物用于化妝治療或化妝預(yù)防由內(nèi)在因素引起的皮膚老化。引起皮膚老化的內(nèi)在因素是基因程序化決定子，包括年齡、激素狀態(tài)和心理因素。除了無(wú)化妝活性的成分外，本發(fā)明的化妝品組合物還可以包括對(duì)皮膚具有有益作用的一種或多種化妝活性成分。因此，本發(fā)明涉及如下化妝品組合物，其包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種另外的化妝活性成分如UV-阻斷劑或蛋白質(zhì)。本發(fā)明的其它主題是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種皮膚可耐受的組分(例如用于皮膚應(yīng)用的皮膚可耐受的組分)的皮膚病學(xué)組合物?？梢杂糜诒疚乃銎つw病學(xué)組合物的皮膚可耐受組分等同于本發(fā)明定義的化妝可耐受組分。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型的皮膚病學(xué)組合物，所述組合物用于微炎癥癥狀的皮膚病治療、皮膚病診斷或皮膚病預(yù)防。尤其是，本發(fā)明覆蓋了包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型的皮膚病學(xué)組合物，所述組合物用于由外在因素引起的發(fā)癢和皮膚老化的皮膚病治療、皮膚病診斷或皮膚病預(yù)防。外在因素包括整體環(huán)境因素；更具體地為由于暴露于陽(yáng)光、光線或任何其它輻射引起的光老化、空氣污染、傷口、感染、外傷、缺氧、吸煙、作為對(duì)外在因素響應(yīng)的激素狀態(tài)、神經(jīng)肽、電磁場(chǎng)、重力、生活方式(例如過(guò)度消耗酒精)、重復(fù)面部表達(dá)、睡眠姿勢(shì)和心理應(yīng)激。除了無(wú)皮膚活性的成分外，皮膚病學(xué)組合物還可以包括皮膚病學(xué)或制藥學(xué)活性的成分。因此，本發(fā)明還涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種其它皮膚病學(xué)或制藥學(xué)活性成分的皮膚病學(xué)組合物?？梢杂糜诒疚乃銎つw病學(xué)組合物的皮膚病學(xué)或制藥學(xué)活性成分如上面定義的化妝活性成分所定義。皮膚病學(xué)或制藥學(xué)活性成分可以與本發(fā)明定義的化妝活性成分相同。本發(fā)明的另一個(gè)主題是包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種其它皮膚病學(xué)或制藥學(xué)活性成分的皮膚病學(xué)組合物，其特征在于它用于微炎癥癥狀的皮膚病治療、皮膚病診斷或皮膚病預(yù)防。尤其是，本發(fā)明涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種其它皮膚病學(xué)或制藥學(xué)活性成分的皮膚病學(xué)組合物，所述組合物的特征在于它用于由外在因素引起的發(fā)癢和皮膚老化的皮膚病治療、皮膚病診斷或皮膚病預(yù)防。皮膚老化也可能由內(nèi)在和外在因素的組合引起。因此，本發(fā)明還涉及包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型和至少一種其它藥用或化妝活性成分的皮膚病學(xué)組合物，所述組合物的特征在于，它用于由內(nèi)在因素和外在因素的組合引起的皮膚老化的化妝和皮膚病治療以及化妝和皮膚病預(yù)防。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是通過(guò)將式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型、至少一種化妝可耐受的組分和最終的其它化妝活性成分混合，從而制備化妝品組合物的方法。尤其是，本發(fā)明的主題是，通過(guò)將式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型、至少一種化妝可耐受的組分和最終的其它化妝活性成分混合，從而制備化妝品組合物的方法，其中基于組合物的總重量，組合物包括0.01重量％至20重量免的式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型。另外的方面涉及通過(guò)將式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物或其立體異構(gòu)型、至少一種皮膚可耐受的成分和最終的其它藥用活性成分混合，從而制備皮膚病學(xué)組合物的方法。根據(jù)下列常規(guī)合成路線可以合成本發(fā)明的許多化合物。路線1在路線1中，在堿性條件(10免Na2CO3水溶液)下，使(l)型氨基酸與Fmoc-Cl在二嗨烷中反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-Fmoc保護(hù)的酸(2)。將羧酸(2)固定到2-氯三苯甲基氯樹脂(3)上，以形成固相負(fù)載的2-氯三苯甲基酯(4)。在DMF中用哌啶將(4)脫保護(hù)得到(5)型胺。再使胺(5)與羧酸(6)在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件(DIC和HOBt的DMF溶液)下反應(yīng)，得到酰胺(7)，利用六氟異丙醇(HFIP)的二氯甲烷溶液可將酰胺(7)從該樹脂中容易地釋放出來(lái)，獲得(8)型羧酸?；蛘?，可以將N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDC)、三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在氯化了的溶劑中的溶液用于酰胺偶合反應(yīng)步驟。路線1所示的導(dǎo)致化合物像(8)的合成順序不僅減少為Y-H結(jié)構(gòu)單元(bulidingblock)像(l),而且通常可以應(yīng)用于攜帶羧酸和NH2-官能團(tuán)的所有其它Y-H型結(jié)構(gòu)單元。路線2在路線2中，使(8)型羧酸與三溴化硼在二氯甲垸中在-4(TC反應(yīng)，在后續(xù)含水整理(workup)后獲得相應(yīng)的(9)型脫甲基化酸。路線2所示的合成順序?qū)е禄衔锵?9)不但還原成X-Y-H和Y-H結(jié)構(gòu)單元像(8)，而且通常可以應(yīng)用于所有其它X-Y-H和Y-H型結(jié)構(gòu)單元。路線3在路線3中，使(10)型苯胺在惰性氣氛條件下與N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDC)、三乙胺、4-二甲氨基-吡啶(DMAP)和(11)型羧酸在二氯甲垸中反應(yīng)，以得到(12)型酰胺。再用含水LiOH的THF和MeOH溶液來(lái)水解酯(12)，得到(13)型羧酸。路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在路線4中，使(13)型羧酸與三溴化硼在二氯甲垸中在-4(TC反應(yīng)，在后續(xù)含水整理后獲得相應(yīng)的(14)型脫甲基化酸。路線4所示的合成順序?qū)е禄衔锵?14)不但還原成X-Y-H和Y-H結(jié)構(gòu)單元像(13)，而且通?？梢詰?yīng)用于所有其它X-Y-H和Y-H型結(jié)構(gòu)單元。通過(guò)下列代表性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例13-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸(21)和3-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸甲酯(22)路線5步驟1:在1,4-二嗯院(12,0mL)和10%碳酸鈉水溶液(20.8mL)中溶解3-氨基苯甲酸((15);1.00g，7.30mmol)，并且添加Fmoc-C1(2.26g,8.76mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2.5h。向混合物中添加1M的HC1水溶液(42.0mL)，用EtOAc萃取(3次)。用1M的HC1水溶液、水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，將合并的水層用EtOAc再萃取一次，用Na2S04干燥合并的有機(jī)層，并在減壓下除去溶劑。用冰冷的EtOAc洗滌剩余的粗產(chǎn)物，在油泵真空下干燥，以得到(16)，其為白色固體(1.61g,61%)。不需要進(jìn)一步提純。[M.Nichifor;E.H.Schacht;四面體(Tetrahedron);1994;50;12;3747-3760].lHNMR(400MHz,DMSO-d6):4.31(t，1H，J=6.6Hz);4.49(d，2H，J=6.6Hz);7.31-7.15(m,5H);7.56(d,1H，J=7.6Hz);7.60-7.70(br.m，1H);7.75(d，2H，J=7.3Hz);7.90(d，2H,J=7.3Hz);8.11(s，1H);9.88(s，1H)。步驟2:室溫下，在預(yù)干燥的管中將(16)(180mg，0.5mmol)溶解在DCM(0.5mL)和DMF(0.25mL)中，添加DIEA(0.52mL,1.5醒ol),將該溶液添加至以前在DCM(0.15mL)中預(yù)溶脹的2-氯三苯甲基氯化物-聚苯乙烯(3)(821叫0.13mmol(載荷1.6mmol/g))中。在室溫下將反應(yīng)懸浮液搖動(dòng)14h。用如下物質(zhì)洗滌樹脂結(jié)合的產(chǎn)物(resinboundproducts)(17):DCM/MeOH/DIEA(17+2+1，三次)、DCM(—次)、DMF(三次)和另外的DMC(兩次)，并在真空干燥。[即Novabiochem2000目錄(Catalog);2000;S15-S18]。步驟3:將步驟2中全部量的樹脂(17)懸浮在DMF(0.4mL)和哌啶(O.lmL)中，在室溫下?lián)u動(dòng)1.5h。用如下物質(zhì)洗滌樹脂結(jié)合的產(chǎn)物(18):DMF(3次)和DCM(3次，30min)，并在真空下干燥。步驟4:將步驟3中全部量的樹脂(18)在DMF(0.8mL)中預(yù)溶脹20min。室溫下，在DMF(2.8mL)中溶解酸(6)(158mg,0.59mmo)和HOBt(90mg，0.59mmo1)，添加DIC(75mg，0.59mmo1)，攪拌15min，并將該溶液添加至預(yù)溶脹的樹脂(18)中。在室溫下，將該樹脂懸浮液輕輕搖動(dòng)20h。用DMF(3次)和DCM(4次)洗滌樹脂結(jié)合的產(chǎn)物(19)，并在真空下干燥。步驟5:將步驟4中全部量的樹脂(19)懸浮在1.5mL的DCM+HFIP(2+1)中，并且在室溫下?lián)u動(dòng)45min。過(guò)濾剩余的樹脂溶液，并用DCM洗滌一次。重復(fù)解離(cleavage)過(guò)程，并再次洗滌。在減壓下蒸發(fā)合并的濾液中的溶劑以制得粗產(chǎn)物(20)。不需要進(jìn)一步提純。步驟6:(下面的反應(yīng)在無(wú)水的N2氣氛下進(jìn)行。)將步驟5中的全部量的粗產(chǎn)物(20)懸浮在無(wú)水的DCM(2.0mL)中，將其冷卻至-40'C，添力nBBr3(0.15mL，1.59mmol)。按如下操作搖動(dòng)反應(yīng)懸浮液于-40。C搖動(dòng)lh，于-25'C搖動(dòng)2h，于+5'C搖動(dòng)30min。在劇烈攪拌下滴加水，然后滴加MeOH。在減壓下除去溶劑。通過(guò)制備性RPHPLC(梯度，水/MeCN95:5)提純粗產(chǎn)物，以得到3-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基]-丁酰氨基]-苯甲酸(21)(8.9mg，經(jīng)過(guò)5個(gè)步驟為19%)和3-[4-(3,5-二羥基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸甲酯(22)(3.0mg，經(jīng)過(guò)5個(gè)步驟為6%)，兩者都為白色固體。'HNMR(400MHz,CD3OD)(21):2.03(五重峰，2H，J=7.1Hz);2.51(t,2H，J=7.5Hz);3.47(t，2H,J=6.7Hz);6.44(br.s,1H);6.75(br.s,2H);7.44(dd，1H,J1=8.3Hz，J2=7.8Hz);7.88(d,1H，J=7.8Hz);7.85(d，1H，J=8.6Hz);8.26(br.s，1H);(22):2.03(五重峰，2H，J=6.9Hz);2.51(t，2H，J=7.5Hz);3.47(t，2H，J=6.9Hz);3.94(s,3H);6.43(br.t,1H，J=2.0Hz);6.74(d，2H，J=2.0Hz);7.44(t，1H，J=8.1Hz);7.77(d，1H，J=7.6Hz);7.83(br.d，1H，J=8.1Hz);8.28(br.s,1H)。實(shí)施例2{4-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基]-丁?；鵠-哌嗪-1-基}-乙酸(23)按照實(shí)施例1中描述的程序，得到{4-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-基}-乙酸(23)，為帶黃色的油(6.8mg，經(jīng)過(guò)5個(gè)步驟為14%)。NMR(400MHz,CD3OD):1.96(五重峰，2H，J=6.7Hz);2.54(t，2H,J=6.9Hz);3.41-3.51(m，4H);3.90(br.s，4H);4.12(s,2H);6.46(br.s,1H);6.74(d,2H，J=2.0Hz)。實(shí)施例34-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基)-丁酰氨基]-苯甲酸(24)路線6路線7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>按照實(shí)施例1中描述的程序，得到4-[4-(3，5-二羥基-苯甲酰氨基]-丁酰氨基]-苯甲酸(24)，為白色固體(1.2mg，經(jīng)過(guò)5個(gè)步驟為2免)。'HNMR(400MHz，CD3OD):2.03(五重峰，2H，J=6.9Hz);2.52(t，2H，J=7.8Hz);3.47(t，2H，J=6.6Hz);6.44(br.s,1H);6.75(br.s，2H);7.71(d,2H，J=8.3Hz);7.99(d,2H，J=8.3Hz)。實(shí)施例45-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(27)和5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基卜2-甲基-呋喃-3-羧酸(28)路線8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>步驟1:(下面的反應(yīng)在無(wú)水的N2氣氛中進(jìn)行。)將EDC鹽酸鹽(117mg，0.61mmol)和三乙氨(85pL，0.61mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(2.0mL)中，在室溫下攪拌5min。添加酸(26)(84mg，0.43mmol)和DMAP(8mg，0.06mmo1)，并攪拌10min。添力口乙酷(25)(10(Dmg，041mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)溶液過(guò)夜。用飽和的NH4C1水溶液對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行水解，然后用水水解，分離各層，用二氯甲垸萃取水層(3次)，并用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑。用制備性徑向色譜法(硅膠60PF，EtOAc/CyHl+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到5-{4-[2-(2,4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(27)，其為黃色固體(153mg，88%)。[K.C.Nicolaou;P.S.Baran;Y.L.Zhong;K.Sugita;J.Am.Chem.Soc.;2002;124;10;2212-2220]。NMR(400MHz，CDC13):1.34(t，3H,J=7.2Hz);2.61(s,3H);3.63(s,2H);3.81(s，3H);3.89(s，3H);4.28(q,2H，J=7.2Hz);6.48-6.53(m,2H);6.77(s:1H);7.19(d，1H，J=8.1Hz);7.42(d，2H，J=8.6Hz);7.52(d，2H，J=8.8Hz);7,60(br.s,1H)。步驟2:在室溫下將5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(27)(150mg，0.35mmol)溶解在MeOH(0,5mL)和THF(8mL)中，添加1M的LiOH水溶液(3.6mL，3.6mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌18h。使用2M的HCl水溶液終止(quench)反應(yīng)混合物(冷卻浴)。用EtOAc(3x)萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥，以得到5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(28)(136mg，97%)，其為白色固體。NMR(400MHz，CD3OD):2.66(s，3H);3.65(s，2H);3.83(s,3H);3.86(s，3H);6.54(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6,59(d，1H,J=2.3Hz);6.91(d，1H);7.18(d，1H,J=8.3Hz);7.64(s，4H)。實(shí)施例55-{4-[2-(2，4-二羥基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(29)路線9(下面的反應(yīng)在無(wú)水的N2氣氛下進(jìn)行。)將5-{4-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(28)(100mg，0.25mmol)溶解在無(wú)水的DCM(2.5raL)中，將溶液冷卻至-78。C，并滴加BBr3(95pL，1.01mmol)。在-78匸下將該反應(yīng)混合物攪拌30min，在緩慢加熱后在室溫下攪拌另外的2h。滴加冰水，分離各層，用DCM萃取水層(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。用制備性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)提純粗產(chǎn)物，以得到5-{4-[2-(2,4-二羥基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(29)(30mg,32%)。&NMR(400MHz,CD3OD):2.65(s，3H);3.62(s，2H);6.33(dd,1H，J1=8.3Hz,J2=2.3Hz);6.39(d，1H，J=2.3Hz);6.89(s，1H);7.02(d,1H,J=8.3Hz);7.62(s,4H)。5-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(30)按照實(shí)施例4中描述的程序，得到5-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(30)，其為白色固體(138mg，經(jīng)過(guò)2個(gè)步驟為85%)。！HNMR(400MHz,CD3OD):2'66(s，3H);3.65(s,2H);3.81(s，6H);6.43(t,1H，J=2.0Hz);6.58(d，2H，J=2.0Hz);6.92(s，1H);7.65(s，4H)。5-{4-[2-(3，5-二羥基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(31)實(shí)施例6路線10實(shí)施例7路線11HO按照實(shí)施例5中描述的程序，得到5-{4-[2-(3，5-二羥基-苯基)-乙酰氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(31),其為白色固體(57mg，收率為55%)。'HNMR(400MHz，CD3OD):2.66(s，3H);3,57(s，2H);6.22(t，1H,J=2.0Hz);6.35(d,2H，J=2.0Hz);6.91(s，1H);7.65(s,4H)。在下文中，描述的是制備中間體[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)路線13步驟l:(下面的反應(yīng)在無(wú)水的N2氣氛下進(jìn)行。)將噻吩-2-基-乙酸甲酯(41)(2.0g，12.8mmol)溶解在無(wú)水氯仿(9.0mL)和冰乙酸(9.0mL)中，分次添加N-溴代琥珀酰亞胺(2.3g，13.0mmo1)，并在室溫下將該混合物攪拌3d。向反應(yīng)混合物添加水，分離各層，用二氯甲垸萃取水層。用lM的NaOH水溶液和水洗滌合并的有機(jī)層幾次，用鹽水洗滌一次，并用Na2S04干燥。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc5+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(42)，其為黃色油(2.46g，81%)，不需要任何的進(jìn)一步提純就可使用^HNMR(400MHz，CDC13):3.71(s，3H);3.75(s,2H);6.67(d，1H，J=3.8Hz);6.88(d，1H，J=3.8Hz)。步驟2:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將乙醇(3.7mL)、四-(三苯膦)-鈀(0)(289mg，0.25mmol)和十水合Na2CO3(4.0g，14.0mmol)溶解在水(5.2mL)中，隨后將其添加到2-氨基-苯硼酸鹽酸鹽(910mg，5.25mmol)的甲苯(52mL)溶液中。細(xì)心地對(duì)該反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并再次用N2沖洗。添加(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(42)(1.17g，5.0mmol)的甲苯(4.5mL)溶液。對(duì)所述混合物再次脫氣(5次)，并在IO(TC下攪拌22h。在EtOAc和鹽水之間分配反應(yīng)溶液，并用EtOAc萃取分離的水層(3次)。用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥它。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc5+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)，其為褐色油(634mg，51%)。NMR(400MHz，CDC13):3.73(s，3H);3.83(s，2H);3.92-4.07(br.s，2H);6.74(d，1H);6.76(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);6.92(d，1H，J=3.5Hz);7.02(d,1H，J=3.5Hz);7.11(td，1H，J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.23(dd，14H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz)。5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(45)路線14步驟1:將5-溴-噻吩-2-羧酸(1.50mg，7.24mmol)溶解在MeOH(lOmL)中，并添加濃硫酸(0.39mL，7.24mmol)。在75'C下將反應(yīng)混合物攪拌20h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，并在EtOAc中溶解殘?jiān)?。?%的Na2C03水溶液洗滌該有機(jī)層3次，并用EtOAc對(duì)合并的水層進(jìn)行萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑，不需要進(jìn)一步提純，在油泵真空下干燥殘余物，以得到酯(44)，其為白色固體(1.48g，92%)。iHNMR(400MHz，CDC13):3.85(s,3H);7.05(d，1H，J=4.0Hz);7.53(d'1H，J=4.0Hz)。步驟2:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將四-(三苯膦)-鈀(0)(510mg，0.45mmol)和酯(44)(1.97g，8.91mmol)溶解在DME(16mL)中，細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。添加2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯胺(2.15g，9.80mmol)和1M的NaHC03水溶液(27,0mL，27.0mmol)，再次對(duì)反應(yīng)混合物細(xì)心地脫氣(5次)，并用N2沖洗。在95'C下將混合物攪拌18h。將混合物冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配反應(yīng)溶液，并用EtOAc萃取分離的水層(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥它。通過(guò)閃式色譜法(flashchromatography)(硅膠60，CyH/EtOAc5+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2羧酸甲酯(45)，其為黃色固體(1.41g，67%)。'HNMR(400MHz,CDC13):3.88(s，3H);4.00(br.s，2H);6.73-6.82(m,2H);7.13-7.21(m，2H);7,26(dd,1H,J1=7.6Hz,J2=1.0Hz);7.78(d,1H，J=3.8Hz)。5-(4-氨基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(47)路線15步驟1:(下面的反應(yīng)在避光下進(jìn)行。)將2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(3.60mL，28.5mmol)溶解在氯仿(20mL)禾卩冰乙酸(20mL)中，并在95min的時(shí)間內(nèi)分批(portionwise)添力口NBS(6.90g，38.8mmol)。在室溫下，將反應(yīng)懸浮液攪拌另外的19h。向反應(yīng)混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取水層(2次)，用2M的NaOH水溶液、水(3次)和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04對(duì)其干燥，以得到5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(46)(4.90g，78%)，其為棕紅色油。不需要進(jìn)一步提純。NMR(400MHz，CDC13):2.54(s，3H);3.80(s，3H);6.53(s，1H)。步驟2:(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將Pd(PPh3)4(1.26g，1.09mmol)和5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(46)(4.77g，21,77mmol)溶解在DME(116mL)中,并在室溫下攪拌15min。添加4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯胺(5.25g，23.96mmol)，然后添加1M的碳酸氫鈉水溶液(65.4mL，65.3mmo1)。細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣，用N2沖洗(5次)，并在95'C(回流)下攪拌4h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去有機(jī)溶劑，并在水和EtOAc.之間分配殘余物。用EtOAc萃取水層(3次)，用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04對(duì)其干燥。通過(guò)閃式色譜法(硅膠60，EtOAc/CyHl+2)對(duì)得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到5-(4-氨基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(47)(2.35g，46%)，其為黃棕色固體。&NMR(400MHz,CDC13):2.60(s,3H);3.74(br.s，2H);3.82(s，3H);6.64(s,1H);6.67(dt，1H,1=8.6Hz,J2=2.3Hz);7.42(dt，2H,J1=8.8Hz,J2=2.3Hz)。2-噻吩-2-基-苯胺(48)路線16(下面的反應(yīng)在N/氣氛下進(jìn)行。)將四-(三苯膦)-鈀(0)(297mg，0.26mmol)禾卩2-溴-噻吩(837mg，5.13mmol)溶解在DME(42mL)中，細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。攪拌10min后，添加2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼垸-2-基)-苯胺(1.24g，5.64mmol)和1M的NaHC03水溶液(15.4mL，15.4mmol)，再次細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。在95t:下將混合物攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，并在EtOAc和水之間分配殘余物。用EtOAc萃取分離的水層(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。通過(guò)閃式色譜法(硅膠60，CyH/EtOAc15+1)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到2-噻吩-2-基-苯胺(48)，其為棕色固體(825mg，92%)。力NMR(400MHz,CDC13):4.40-6.00(m，2H);6.88(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.0Hz);6.93(dd，1H,Jp8.0Hz，J2=1.0Hz);7.07(dd，1H，^=5.3Hz，J2=3.5Hz);7.17(td，1H，J1=8.0Hz,J2=1.5Hz);7.22(dd，1H，J1=3.5Hz，J2=1.3Hz);7.30(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.33(dd,1H,J1=5.3Hz，J2=1.3Hz)。[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(5Q)路線17步驟1:(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將四-(三苯膦)-鈀(0)(1.12g，0.97mmol)和酯(42)(4.57g，19,44mmol)溶解在甲苯(200mL)和EtOH(20.0mL)中，細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用&沖洗。添加3-硝基苯基硼酸(3.57g，21.38mmol)和3M的Na2C03水溶液(18.1mL，54.3mmo1)，再次細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。在IOO'C下將混合物攪拌18h。在EtOAc和水之間分配反應(yīng)溶液，并用EtOAc萃取分離的水層(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04千燥它。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠，EtOAc/CyHl+5)對(duì)得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到[5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(49),其為黃色固體(3.15g，58%)。lHNMR(400MHz，CDC13):3.75(s,3H);3.85(s，2H);6.94(br.d，1H，J=3.8Hz);7.27(d，1H，J=3.8Hz);7'51(t，1H，J=8.0Hz);7.84(ddd，1H，!=7.8Hz，J2=1.5Hz，J3=0.8Hz);8.08(ddd，1H，J尸8.3Hz，J2=2.1Hz，J3=1.0Hz);8.39(t,1H，J=1.9Hz)。步驟2:(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將[5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(49)(3.15g,11.35mmol)溶解在MeOH(225mL)中，并在室溫下添加Pd/碳(Pd含量為腦(w/w)，1.20g,1.13mmo1)，然后添加NH4C02H(7.15g,113.4mmol)。細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(用N2沖洗)，并在室溫下攪拌22h。通過(guò)短的硅藻土墊對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，并除去溶劑。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠，EtOAc/CyHl+3)對(duì)得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到[5-(3-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(50)(2.08g，74%)，其為黃色固體。iHNMR(400MHz，CDC13):3.73(s，3H);3.81(s，2H);6.59(dd,1H，J1=7.8Hz，J2=2.0Hz);6.86(br.d，1H，J=3.5Hz);6.88(t，1H，J=1.9Hz);6.97(br.d,1H,J=7.6Hz);7.09(d，1H，J=3.5Hz);7.13(t，1H，J=7.7Hz)。5-(6-氨基-卩比啶-3-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(51)路線18步驟l:(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將5-(4，4，5，5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(500mg，2.27mmol)和四-(三苯膦)-鈀(0)(114mg，O.lOmmol)溶解在DME(12.5mL)中。細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。在室溫下攪拌10min，添加5-溴-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(46)(433mg，2.00mmol)和1M的NaHC03水溶液(5.9mL，5.9mmo1)，再次細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(3次)，并用N2沖洗。在95'C下將混合物攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用短的二氧化硅墊過(guò)濾。在減壓下除去溶劑，并通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc2+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到5-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(51)，其為黃色固體(382mg，82%)。力NMR(400MHz，CDC13):2.61(s，3H);3.82(s,3H);4.55(br.s,2H);6.51(d，1H，J=8.6Hz);6.69(s，1H);7.65(dd，1H，J1=8.6Hz，J2=2.3Hz);8.35(d，1H，J=2.3Hz)。2',4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(54)路線19Pd(PPh3)4,NaHCQ3(COCI)2步驟l:(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將四-(三苯膦)-鈀(0)(410mg，0.35mmol)和3-溴苯甲酸甲酯(2.51g，11.7mmol)溶解在DME(22rnL)中。添加2，4-二甲氧基苯基硼酸(2.50g，13.7mmol)和1M的NaHC03水溶液(35.5mL，35.5mmol)，細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。在10(TC下，將混合物攪拌2.5h。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配，并用EtOAc對(duì)分離的水層進(jìn)行幾次萃取。用鹽水洗漆合并的有機(jī)層，并用Na2S04對(duì)其干燥。通過(guò)閃式色譜法(硅膠60，CyH/EtOAc7+1,然后是4+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到聯(lián)苯(52)，其為黃色油(2.95g，93%)。NMR(400MHz，CDC13):3.78(s,3H);3.84(s，3H);3.90(s,3H);6.55(s，1H);6.56(dd，1H,J1=7.6Hz，J2=2.3Hz);7.23(dd,1H，J1=7.6Hz，J2=1.0Hz);7,43(t，1H，J=7.8Hz);7.68(dt，1H，J1=7.8Hz,J2=1.5Hz);7.94(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.5Hz);8.14(t，1H,J=1.5Hz)步驟2:在室溫下，將2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(52)(2.95g，10.8mmol)溶解在MeCN(llOmL)中，并添加1M的LiOH水溶液(154mL，154mmoI)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并在5(TC下攪拌1h。用lM的HCI水溶液(160mL，得到pH值大約為3)終止反應(yīng)混合物(冷卻浴)。用EtOAc對(duì)混合物進(jìn)行萃取(3x)，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥，以得到2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(53)，其為白色固體(2.59g,93%)。&NMR(400MHz，CDC13):3.79(s，3H);3.84(s，3H);6.55(s,1H);6.54-6.58(m，1H);7.23-7.26(m，1H);7.46(t,1H,J=7.8Hz);7.73(dt，1H,J,-7.8Hz，J2=1.5Hz);7.98(dt，1H，J,=7.8Hz，J2=1.5Hz);8.19(t，1H,J=1.5Hz)。步驟3:(下面的反應(yīng)在無(wú)水的N2氣氛下進(jìn)行。)將2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(53)(2.59g，10.0mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(71mL)中，并添加無(wú)水DMF(4mL，催化量)。然后，緩慢添加草酰氯(L3mL，15.0mmol)，并保持溫度為大約15'C(水浴)，在室溫下，將黃色溶液攪拌另外的3h。在減壓下除去溶劑，并在真空下干燥殘余物，以得到粗的2'，4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(54)，其為黃色固體(3.2g，定量的)。不需要進(jìn)一步提純。(2，，4，-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)-乙酸(57)步驟1:將(3-溴-苯基)-乙酸(4.00g，18.6mmol)溶解在MeOH(74mL)中，并添加濃硫酸(1.00mL，18.6mmo1)。在45。C下將反應(yīng)混合物攪拌65h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，并在EtOAc和飽和路線20的NaHC03水溶液之間分配殘余物。用EtOAc對(duì)水層萃取3次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2SCU干燥。在減壓下除去溶劑，以得到(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(55)，其為無(wú)色油(4.25g，99%)。&NMR(400MHz,CDC13):3.58(s，2H);3.69(s，3H);7.17(t，1H，J=7.6Hz);7,18-7.21(m，1H);7.39(dt,1H,J1=6.8Hz，J2=2.0Hz);7.41-7.43(m,1H).步驟2:(下面的反應(yīng)在&氣氛下進(jìn)行。)將(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(55)(2.00g，8.73mmol)和四-(三苯膦)-鈀(0)(303mg，0.26mmol)溶解在DME(18mL)中。添加2，4-二甲氧基苯基硼酸(1.84g，10.12mmol)和1M的NaHC03水溶液(26mL，26mmol)，仔細(xì)地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(3次)，并用N2沖洗。在IO(TC下，將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配所述溶液，并用EtOAc將分離的水層萃取幾次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc3+l)提純粗產(chǎn)物，以得到(2'，4'-二甲氧基聯(lián)苯-聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(56)，其為黃色油(2.25g，90%)。&NMR(400MHz,CDC13):3.65(s，2H);3.68(s，3H);3.77(s，3H);3.83(s，3H);6.54(s，1H);6.55(dd，1H,J尸7.0Hz，J2=2.3Hz);7.18陽(yáng)7.21(m，1H);7.22(dd，1H，J尸6.8Hz，J2=2.3Hz);7.32(t,1H,J=8.0Hz);7,39(d，1H，J=1.5Hz);7.38-7.41(m，1H)。步驟3:在室溫下，將(2，，4，-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(56)(2.25g，7.86mmol)溶解在MeCN(79mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(40mL，40mmol)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。用1M的HC1水溶液(得到PH值大約為3)終止反應(yīng)混合物(冷卻浴)，并在減壓下除去MeCN。用EtOAC稀釋含水殘余物，分離各層，并用EtOAc萃取水層幾次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥，以得到(2'，4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)-乙酸(57)，其為黃色油(2.16g，定量)。iHNMR(400MHz，CDC13):3.67(s，2H);3.76(s，3H);3.83(s，3H);6.53(s，1H);6.52棚6,56(m，1H);7.18-7.22(m，1H);7.22(dd，1H，J1=7.3Hz，J2=1.5Hz);7.33(t，1H，J-7.8Hz);7.39-7.42(m,2H)。3'，5'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(60)路線21步驟l:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將四-(三苯膦)-鈀(0)(410mg,0.35mmol)和l-溴-3，5-二甲氧基-苯(1.80g,8.29mmol)溶解在DME(17mL)中。添加3-(4,4，5，5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙酯(2.66g，9.62mmol)和1M的NaHC03水溶液(25mL，25mmol)，細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用N2沖洗。在IO(TC下，將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，在EtOAc和水之間分配所述溶液，并用EtOAc幾次萃取分離的水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04對(duì)其干燥。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc10+1)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到3，，5'-二甲氧基-聯(lián)苯扁3陽(yáng)羧酸乙酯(58)，其為黃色油(2.04g,86%)。^NMR(400MHz，CDC13):1.37(t，3H，J=7.1Hz);3.84(s，6H);4.39(q，2H,J=7.1Hz);6.48(t，1H，J=2.3Hz);6.73(d，2H，J=2.3Hz);7.48(t，1H，J=7.6Hz);7.74(d，1H,J產(chǎn)7.6Hz);8.01(dt,1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);8.23(t，1H，J1=1.5Hz)。步驟2:將3'，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸乙酯(58)(2.04g，7.13mmol)溶解在MeCN(71mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(36mL，36mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并在減壓下除去溶劑。添加1M的HCl水溶液(得到pH值大約為3)和EtOAc，分離各層，并用EtOAc萃取水層(幾次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04對(duì)其干燥，以得到3'，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(59)，其為白色固體(1.73g，93%)。^畫R(400MHz，CDC13):3.85(s，6H);6.49(t，1H,J=2.3Hz);6.74(d，2H，J=2.3Hz);7.52(t,1H，J=7.8Hz);7.80(ddd，1H,J1=7.8Hz，J2=1.5Hz，J3=1.3Hz);8.07(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);8.30(t，1H，J=1.5Hz)。步驟3:(下面的反應(yīng)在無(wú)水的N2氣氛下進(jìn)行。)將3',5'-二甲氧基-聯(lián)苯—3-羧酸(59)(950mg，3.68mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(25mL)中，并添加無(wú)水DMF(3mL，直到出現(xiàn)清澈的溶液)。然后，緩慢添加草酰氯(0.48mL,5.52mmol)并保持溫度在大約15'C(水浴)，在室溫下攪拌另外的3h。在減壓下除去溶劑，并在真空下干燥殘余物，以制得粗的3'，5'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(60)，其為黃色固體(l,22g，定量)。不需要進(jìn)一步提純。實(shí)施例8(5-{2-[(2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)乙酸甲酯(61)和(5-{2-[(2，，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(62)路線22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>步驟l:(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)(62.0mg，0.25mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(3.7mL)和無(wú)水吡啶(l.lmL)中，并將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。添加2'，4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(54)(69mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液，并在O'C下將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒入用冰冷卻的1M的HC1水溶液中，分離各層，用二氯甲烷萃取水層(3x)，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，EtOAc/CyH3+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(61)，其為黃色固體(4.2mg，37%)。NMR(400MHz,CDC13):3.71(s，3H);3.76(s,3H);3.82(s，2H);3.85(s，3H);6.55(d，1H，J=2.3Hz);6.57(dd,1H,—8.0Hz，J2=2.3Hz);6.95(d，1H，J=3.5Hz);7.02(d，1H，J=3.5Hz);7.15(td，1H，J1==7.6Hz，J2=1.0Hz);7.21(d，1H，J=8.0Hz);7.39(d,1H，J=7.6Hz);7.40(d,1H,J=7.6Hz);7.44(t，1H，J=7.6Hz);7.61-7.67(m,2H);7.89(t，1H，J=1.5Hz);8.34(br.s，1H);8.50(d，1H，J=8.0Hz)。步驟2:將(5-{2-[(2'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(61)(45.011^,0.09mmol)溶解在MeCN(0.9mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。滴加1M的HC1水溶液(得到pH值大約為3)，并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解在EtOAc和水中，并用EtOAc萃取分離的水層幾次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥，以得到(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(62)，其為黃色固體(48mg，定量)。不需要進(jìn)一步提純。'HNMR(400MHz,CD3OD):3.84(br.s，5H);3'89(s，3H);6.65-6.70(m，2H);6.98(d,1H，J=3,5Hz);7.18(d，1H，J=3.5Hz);7.3l(d，1H,J=8.0Hz);7.37(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.43(td，1H,J1=7.8Hz，J2=1.5Hz);7.52(t，1H，J=7.8Hz);7.63(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.70-7.76(m，2H);7.83(d,1H，J=7.8Hz);8.01(br.s,1H)。實(shí)施例9(5-{2-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(63)和(5-{2-[(2，，4，-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(64)路線23626364(下面的反應(yīng)在N2氣氛下進(jìn)行。)將(5-{2-[(2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)乙酸(62)(48.0mg，0.10mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(1.5mL)中，將溶液冷卻至-78。C，并滴加1M的BBr3的二氯甲垸(0.63mL，0.63mmol)溶液。在-78。C下，將反應(yīng)混合物攪拌30min，緩慢加熱后，在室溫下攪拌另外的2h。冷卻至O'C，滴加水，然后在劇烈攪拌下滴加MeOH。在減壓下將生成的混合物進(jìn)行濃縮。通過(guò)制備性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到(5-{2-[(2，，4，-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸(63)(3.7mg，8%)和(5-{2-[(2',4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(64)(7.1mg，15%),兩者都為黃色固體。1HNMR化合物(63)(400MHz,CD3OD):3.85(s，2H);6.42陽(yáng)6.47(m，2H);6.98(d，1H,J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=7.6Hz);7.19(d，1H，J=3.5Hz);7.36(td,1H，J1=7.6Hz,J2=1.3Hz)，7.43(td，1H，1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.51(t,1H，J=7.8Hz);7.62(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.75-7.81(m,3H);8,08(br.s，1H)，NMR化合物(64)(400MHz，CD3OD):3'66(s，3H);3.89(s,2H);6.44(dd,1H，J1=7.0Hz，J2=2.3Hz);6.45(s,1H);6.97(d，1H，J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=7.0Hz);7.19(d，1H，J=3.5Hz);7.37(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.43(td，1H，J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.51(t，1H，J=7.8Hz);7.63(dd，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.72(d，1H,J=7.8Hz);7.80(d，1H，J=8.0Hz);7.81(t,1H,J=7.6Hz);8.07(s,1H)。實(shí)施例10(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(65)路線24MeO65由苯胺(45)和羧酸氯(54)開始，按照實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成(5-{2-[(2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(65)，其被分離為黃色固體(147mg，62%)。力NMR(400MHz，CDC13):3.75(s，3H);3.85(s，3H);3.87(s，3H);6.54(s，16.57(dd，1H，Jl=8.6Hz，J2=2.0Hz);7.17(d，1H,J=4.3Hz);7.19(d,1H，J=9.0Hz);7,20(t,1H，J=8.6Hz);7.41(d,1H，J=7.8Hz);7.44(t,1H，J=7.8Hz);7.46(t，1H，J=8.0Hz);7.64(d，1H,J=8.3Hz);7.66(d，1H，J=7.8Hz);7.80(d，1H，J=4.0Hz);7.83(s，1H);8.19(br.s，1H);8.47(d，1H，J=8.3Hz)。實(shí)施例11(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(66)路線25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>按照實(shí)施例8中的步驟2中描述的程序，將羧酸甲酯(65)在THF和MeOH(3+2)的混合物中皂化，得到(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(66)，其為黃色油(130mg，定量)。'H畫R(400MHz，CD3OD):3.83(s，3H);3.88(s，3H);6.66(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=2.3Hz);6.67(s，1H);7.31(d，1H，J=8.0Hz);7.36(d，1H，J=4.0Hz);7.44(td，1H，J1=7.8Hz，J2=1.0Hz);7.48-7.53(m，1H);7.52(t，1H，J=7.8Hz);7.65(d，1H，J=7.8Hz);7.71(d,1H，J=7.8Hz);7.73(d,1H，J=8.3Hz);7.76(d，1H，J=4.0Hz);7.84(d，1H,J=7.8Hz);8.01(s,1H)。實(shí)施例12(5-{2-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(67)路線26(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將(5-{2-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-羧酸(66)(88.6mg，0.19mmol)懸浮在無(wú)水二氯甲烷(4.0mL)中，將混合物冷卻至-78t:，并滴加1M的BBr3的二氯甲烷(0.80mL，0.80mmol)溶液。在-78。C下將反應(yīng)混合物攪拌30min，在緩慢加熱后，在室溫下攪拌另外的2h。將反應(yīng)混合物冷卻至O'C，滴加冰水，分離各層，并用EtOAc萃取水層(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。用制備性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到(5-{2-[(2',4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}—噻吩-2-羧酸(67)，其為灰白色固體(23mg，26呢)^HNMR(400MHz,CD3OD):6.44(dd，1H，J1=7.8Hz，J2=2.3Hz);6.45(s,1H);7.19(d，1H，J=7.8Hz);7.35(d，1H，J=4.0Hz);7.42(t，1H，J=7.6Hz);7.50(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.5l(t，1H,J=7.8Hz);7.69(d,2H，J=7.6Hz);7.72(d,1H，J=3.8Hz);7.80(d，2H,J=7.8Hz);8.09(s，1H)。實(shí)施例13(5-{2-[2-(2，，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(68)路線27由苯胺(43)和羧酸(57)開始，按照實(shí)施例4的步驟1中描述的程序，合成(5-{2-[2-(2'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(68)，并分離為白色固體(117mg，57%)。力NMR(400MHz，CDC13):3.66(s,2H);3.71(s，3H);3.72(s，2H);3.73(s，3H);3,84(s，3H);6.39(d,1H，J=3.0Hz);6.53(s，1H);6.51-6.57(m，2H);7麟，1H，J=8.3Hz);7.07(d，1H，J=8.0Hz);7.13(d，1H,J=8.6Hz);7.22-7.27(m，1H);7.28(t,1H,J=7.8Hz);7.31(t，1H，J=7.8Hz);7.33(s，1H);7.42(d，1H，J=7.8Hz);7.66(s，1H);8.38(d，1H,J=8.3Hz)。實(shí)施例14(5-{2-[2-(2，，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(69)按照實(shí)施例8的步驟2中描述的程序，將乙酸甲酯(68)在MeCN中皂化，得到(5-{2-[2-(2'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(69)，其為黃色油(117mg，96%)。^NMR(400MHz，CD3OD):3.72(s，2H);3.75(s，2H);3.80(s，3H);3.88(s，3H);6.64(dd，1H,1=8.6Hz，J2=2.3Hz);6.66(m，1H);6.70(d，1H，J=3.0Hz);6.78(d，1H,J=3.5Hz);7.22-7.27(m，1H);7.25(d，1H,J=8.6Hz);7.26(t,1H，J=7.6Hz);7.36(t，2H,J=7.8Hz);7.42-7.49(m，3H);7.74(d，1H，J=8.0Hz)。實(shí)施例15(5-{2-[2-(2',4'-二羥基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(70)路線28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>70按照實(shí)施例12中描述的程序，將羧酸(69)和1M的BBr3溶液反應(yīng)，得到(5-{2-[2-(2，,4，-二羥基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(70)，其為灰白色固體(61mg，55%)。&NMR(400MHz，CD3OD):3.75(s，2H);3.76(s，2H);6.42(dd,1H,J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.44(d，1HJ=2.3Hz);6.74(d，1H，J=3.5Hz);6.81(d，1H，J=3.5Hz);7.11(d，1H，J=8.3Hz);7.22(d，1H，J=7.6Hz);7.26(t,1H,J=7.6Hz);7.35(t，2H，J=7.8Hz);7.46(d，1H，J-7.8Hz);7.48-7.52(m，1H);7.51(s,1H);7.78(d,1H，J=8.1Hz)。實(shí)施例16[5-(2-{[5-(2，4-二羥基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸(73)和[5-(2-{[5-(2，4-二羥基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基卜苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(74)路線3074步驟l:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將[5-(2-氨基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(43)(250mg，1.01mmol)溶解在無(wú)水的C6H6(4.0mL)中。添加5-溴-煙酰氯(223mg，1.01mmol)的溶液，并在室溫下將生成的懸浮液攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑。用制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc3+l，然后是1+1;隨后是EtOAc，以及EtOAc/MeOH1+1)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到(5-{2-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(71)，其為黃色固體(216mg，49%)。'H畫R(400MHz，CD3OD):3.71(s,3H);3.90(s，2H);6.97(d,1H，J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=3.5Hz);7.41(td，1H，J1=7.3Hz，J2=1.8Hz);7.45(td,1H，J1=7.3Hz，J2=2.0Hz);7.59(dd，1H，J1=7.3Hz，J2=2.0Hz);7.67(dd，1H，J1=7.1Hz，J2=2.0Hz);8.52(s，1H);8.88(m,1H);9.05(s,1H)。步驟2:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將四-(三苯膦)-鈀(0)(12mg，0.01mmol)和(5-(2-[(5-溴-卩比啶-3-羰基)-氨基]-苯基)-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(71)(150mg，0.35mmol)溶解在DME(1.4mL)中。添加2，4-二甲氧基苯基硼酸(95.0mg，0.52mmol)和1M的NaHC03水溶液(l.OmL，l.Ommol)，細(xì)心地對(duì)反應(yīng)混合物脫氣(5次)，并用1^2沖洗。在9(TC下將生成的混合物攪拌lh，并再次冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶解在MeOH中，并用短的硅膠墊過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液，用制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAcl+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到[5-(2-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(72)，其為黃色粘稠油(121mg，71%)。&NMR(400MHz，CD3OD):3.64(s，3H);3.89(br.s,5H);3.90(s，3H);6.70-6.75(m,1H);6.74(s，1H);6.97(d，1H，J=3.3Hz);7.20(d，1H，J=3.5Hz);7.37-7.44(m,2H);7.47(td，1H，J1=7.3Hz，J2=1.3Hz);7.61-7.72(m,3H);8.44(s，1H);8.87(s，1H);8.97(s，1H)。步驟3:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將[5-(2-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(72)(50mg，0.10mmol)溶解在無(wú)水二氯甲垸(1.2mL)中，將溶液冷卻至-78'C，并滴加1M的BBr3的二氯甲垸(1.10mL，1.10mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在-78'C下攪拌30min，然后在室溫下攪拌另外的1h。將混合物冷卻至(TC，滴加水，并在減壓下濃縮。通過(guò)制備性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以獲得[5-(2-{[5-(2，4-二羥基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸(73)，其為黃色固體(12，6mg，46%);和獲得[5-(2-{[5-(2，4-二羥基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基卜苯基)-噻吩-2-基]-乙酸甲酯(74)，其為棕色固體(21.9mg，47%)。&NMR化合物(73)(400MHz，CD3OD):3.86(s，2H);6.49(dd,1H，—9.1Hz，J2=2.3Hz);6.49(d，1H，J=2.0Hz);6.98(d，1H，J=3.5Hz);7.20(d，1H，J=3.5Hz);7.26(d，1H,J=9.1Hz);7.40(td，1H，J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.45(td,1H，J1=7.6Hz，J2=1.8Hz);7.66(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.8Hz);7.66-7.70(m，1H);8.50(br.s，1H);S.92(br.s，1H);8.95(s,1H)。NMR化合物(74)(400MHz，CD3OD):3.65(s,3H);3.89(s，2H);6.51(s,1H);6.52(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.97(d,1H,J=3,5Hz);7.21(d,1H，J=3.5Hz);7.36(d，1H，J=8.3Hz);7.43(td，1H，J產(chǎn)7.3Hz,J2=1.5Hz);7.46(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.8Hz);7.63-7.69(m，2H);8.80(br.s，1H);9.00(br.s，1H);9.11(s,1H)。實(shí)施例175-(4-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(75)由苯胺(47)和5-溴-煙酰氯開始，按照實(shí)施例16的步驟1和2中描述的程序，合成5-(4-{[5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(75)，其被分離為灰色固體(103mg，經(jīng)過(guò)2個(gè)步驟為32%)。!HNMR(400MHz,CD3OD):2.68(s,3H);3.89(s，3H);3.90(s，3H);3.91(s，3H);6.71-6.76(m，2H);6.99(s，1H);7.42(d，1H，J=8.1Hz);7.74(d，2H,J=8.6Hz);7.84(d，2H,J=8.6Hz);8.47(t，1H,J=2.0Hz);8.87(d，1H，J=2.0Hz);9.00(d，1H,J=2.0Hz)。實(shí)施例185-(4-{[5-(2,4-二羥基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸(76)路線31路線32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照實(shí)施例16的步驟3中描述的程序，將苯胺(75)和1M的BBr3溶液反應(yīng)，獲得5-(4-{[5-(2，4-二羥基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸(76)，其為棕色固體(22mg，24%)。'HNMR(400MHz,CD3OD):2.69(s,3H);3.39(s,1H);6.51(s,1H);6,52(dd,1H，Jl=8.1Hz，J2=2.3Hz);6.98(s，1H);7.36(d，1H,J=8.1Hz);7.74(br.d,2H,J=8.6Hz);7.85(br.d，2H，J=8.6Hz);8.73(s，1H);9.08(br.s，2H)。實(shí)施例193-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(77)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>由3-氨基-苯甲酸甲酯和2'，4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(54)開始，按照實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成3-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(77)，其被分離為無(wú)色油(143mg，73%)。&NMR(400MHz，CDC13):3.80(s，3H);3.85(s，3H);3.91(s，3H);6.57(s，1H);6.58(dd,1H，J1=8.1Hz，J2=2.3Hz);7.26(d，1H,J=8.1Hz);7.45(t,1H，J=7.8Hz);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.68(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.78(ddd，1H,Jf7.8Hz,J2=1.8Hz，J3=1.3Hz);7.81(dt，1H，J1=7.8Hz，路線33J2=1.3Hz);7.88(br.s,1H);7.97(t，1H，J=1.8Hz);8.04(ddd，1H，J1=8.1Hz,J2=2.3Hz，J3=1.0Hz);8.13(t，1H,J=1.8Hz)。實(shí)施例203-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氮基]-苯甲酸(7S)按照實(shí)施例8的步驟2中描述的程序，將羧酸甲酯(77)在MeCN中進(jìn)行皂化，獲得3-[(2'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸(78)，其為白色固體(109mg，80%)。NMR(400MHz，(CD3)2SO):3.77(s,3H);3.8l(s，3H);6.65(dd，1H,J1=8,3Hz，J2=2,3Hz);6.69(d,1H，J=2,3Hz);7.32(d,1H，J=8.3Hz);7.45(t,1H，J=7.8Hz);7.52(t,1H,=7.8Hz);7.66(br.d,2H，J=7.6Hz);7.87(dt,1H，J1=7.8Hz,J2=1.5Hz);8.00-8.05(m，1H);8.01(t，1H，J=1.5Hz);8.38(br.s，1H);10.39(s，1H)。實(shí)施例213-[(2',4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸(79)按照實(shí)施例12中描述的程序，將羧酸(78)和1M的BBr3溶液反應(yīng)，獲得3-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯甲酸(79)，其為灰白色固體路線34路線35(19mg，26%)。'HNMR(400MHz'CD3OD):6.45(dd，1H,Jf8.1Hz，J2=2.3Hz);6.46(s,1H);7.22(d，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.44(t,1H，J=7.8Hz);7.53(t，1H，J=7.8Hz);7.77-7.82(m,2H);7.85(d，1H'J=7.8Hz);8.04(d，1H，J=8.1Hz);8.10-8.15(m，1H);8.12(t,1H，J=1.8Hz)。實(shí)施例22(5-{2-[(3，，5，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(80)路線36OMe由苯胺(43)和3'，5'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(60)開始，按照實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成(5-{2-[(3'，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(80)。不同于那里描述的提純程序，將粗產(chǎn)物(80)懸浮在EtOAc中，過(guò)濾，并用EtOAc洗滌濾餅(2次)。得到的化合物(80)為黃色固體(187mg,68%)。&NMR(400MHz,CDC13):3.71(s，3H);3.84(s，6H);3.87(s，2H);6.48(t，1H，J=2.3Hz);6.69(d，2H，J=2.3Hz);6.99-7.02(m,1H);7.03(d，1H,J=3.5Hz);7.17(dd，1H，J1=7.6Hz,J2=1.3Hz);7.39-7.44(m,2H);7.50(t，1H,J=7.8Hz);7.68-7.73(m，2H);7.90-7.94(m，1H);8.43(s,1H);8.53(d，1H，J=7.6Hz)。實(shí)施例23(5-{2-[(3，，5，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(81)路線37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>按照上面實(shí)施例8的步驟2中描述的程序，將羧酸甲酯(80)在MeCN中皂化，獲得(5-{2-[(3'，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(81)，其為黃色固體(188mg，定量)。NMR(400MHz，CD3OD):3.83(s,2H);3.89(br.s，6H);6.56(t，1H，J=2.3Hz);6.86(d，2H，J=1.8Hz);6.97-7.00(m，1H);7.19(d，1H，J=3.5Hz);7.38(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.44(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.61(t，1H，J=7.8Hz);7.64(dd，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.72-7.76(m，1H);7.84-7.87(m，1H);7.90-7.94(m，1H);8.16(br.s，1H)。實(shí)施例24(5-{2-[(3'，5'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(82)按照上面實(shí)施例12中描述的程序，將羧酸(81)與1M的BBr3溶液反應(yīng)，獲得(5-{2-[(3，，5，-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(82)，其為淺棕色固體(33mg.，35%)。NMR(400MHz，CD3OD):路線38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>3.87(s,2H);6.34(t,1H，J=2.0Hz);6.63(d，2H，J=2.0Hz);7.01(d，1H，J=3.5Hz);7.20(d,1H,J=3.5Hz);7.38(td，1H,J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.44(td,1H,J,=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.58(t，1H，J=7.8Hz);7.64(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.74(d,1H，J=7.8Hz);7.79(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.0Hz);7.89(d，1H，J=7.6Hz);8.10(s,1H)。實(shí)施例255-{2-[(3'，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(83)路線39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>由苯胺(45)和羧酸氯(60)開始，按照實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成5-{2-[(3，，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸甲酯(83)。不同于那里描述的提純程序，將粗產(chǎn)物(80)懸浮在EtOAc中，過(guò)濾，并用EtOAc洗滌濾餅(2次)。得到的化合物(83)為黃色固體(168mg，63%)。'HNMR(400MHz，CDC13):3.84(s,6H);3.87(s,3H);6.48(t，1H，J=2.0Hz);6.89(d，2H，J=2.0Hz);7.20(d，1H，J=3.8Hz);7.21-7.25(m，1H);7.43(td，1H,J1=7.8Hz，J2=1.5Hz);7.47(t，1H，J=7.8Hz);7.49(t,1H，J=7.8Hz);7.65(d,1H，J=7.8Hz);7.72(dd，1H，J尸7.8Hz，J2=1.0Hz);7.84(d，1H,J=3.8Hz);7.97(d,1H，J=1.5Hz);8.22(s,1H);8.46(d，1H，J=7.8Hz)。實(shí)施例265-{2-[(3'，5'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(84)路線40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照上面實(shí)施例8的步驟2中描述的程序，將羧酸甲酯(83)在MeCn中皂化，獲得5-{2-[(3'，5，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(84)，其為白色固體(159mg，97%)。'HNMR(400MHz，CD3OD):3.88(s,6H);6.55(t，1H,J=2.0Hz);6.86(br.s，2H);7.38(d，1H，J=3.8Hz);7.46(td，1H，Jl=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.52(td，1H，J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.58-7.65(m，2H);7.71-7.74(m，1H);7.75(d,1H，J=3.8Hz);7.87(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.0Hz);7.91-7.96(m，1H);8.19(s,1H)。實(shí)施例275-{2-[(3'，5，-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-羧酸(85)路線41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照上面實(shí)施例12中描述的程序，將羧酸(84)與1M的BBr3溶液反應(yīng)，獲得5-{2-[(3'，5'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸(85)，其為白色固體(24mg，50%)。力NMR(400MHz，CD3OD):6.33(t,1H，J=2.0Hz);6.66(d,2H，J=2.0Hz);7.38(d，1H，J=4.0Hz);7.46(td,1HJ1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.52(td，1H，J,=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.58(t，1H，J=7.6Hz);7.63(d，1H，J=7.6Hz);7.73(dd，1H,J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.75(d，1H,J=4.0);7.80(d，1H，J=7.8Hz);7.87-7.91(m，1H);8.16(s，1H)。實(shí)施例282'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(86)路線42OMe由苯胺(48)和2',4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-碳酰氯(54)開始，按照上面實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(86)，其被分離為淺黃色固體(159mg，58%)。lHNMR(400MHz，C6D6):3.27(s，3H);3.50(s,3H);6.52(dd，1H,J=8.3Hz，J2=2.5Hz);6.58(d，1H，J=2.5Hz);6.76(dd，1H，J1=5.0Hz，J2=3.5Hz);6.87(dd，1H，J1=3.5Hz，J2=1.3Hz);6.92(dd，1H，J1=5.0Hz，J2=1.3Hz);6.98(td,1H，J1=7.6Hz，J2=1.3Hz);7.23(t，1H，J=7.6Hz);7.28-7.33(m，1H);7.39(dd，1H,J1=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.71(dt，1H，J=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.77(ddd，1H，Jf7.8Hz，J2=1.5Hz，J3=1.3Hz);8.28(t，1H，J=1.5Hz);8.46(br.s，1H);9.18(d，1H，J=8.3Hz)。實(shí)施例292，，4'-二羥基-聯(lián)'苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(87)路線43(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(86)(122mg,0.29mmol)懸浮在無(wú)水二氯甲烷(9.7mL)中，將混合物冷卻至-78'C，并逐滴添加1M的BBr3的二氯甲垸(1.17mL，1.17mmol)溶液。在-78""C下，將反應(yīng)混合物攪拌30min，緩慢加熱至0'C(經(jīng)過(guò)2h的時(shí)間)，并在0。C攪拌另外的30rain。緩慢添加冰水，在室溫下攪拌lh以完成反應(yīng)，分離各層，并用EtOAc萃取水層(3次)。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04干燥。通過(guò)制備性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(2-噻吩-2-基-苯基)-酰胺(87)，其為灰白色固體(35mg,31%)。iHNMR(400MHz，CD3OD):6.41-6.46(m,2H);7.14(dd,1H,Jf5.0Hz，J2=3.5Hz);7.17(d，1H,J-8.1Hz);7.36(dd，1H，J1=3.5Hz，J2=1.0Hz);7.39(dd，1H，J1=7.6Hz，J2=1.0Hz);7.45(td，1H，JI=7.6Hz，J2=1.5Hz);7.47-7.49(m，1H);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.65(dd,1H,J1=7.6Hz,J2=1.5Hz);7.72(d,1H，J=7.8Hz);7.75-7.81(m，2H);S.06(s,1H)。實(shí)施例30(5-{3-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)乙酸甲酯(88)路線44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>88由苯胺(50)和羧酸氯(54)開始，按照上面實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，其中反應(yīng)時(shí)間為3h來(lái)合成(5-{3-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)乙酸甲酯(88)，其被分離為黃色固體(213mg,87%)。丄HNMR(400MHz,CDC13):3.73(s，3H);3.80(s，3H);3.83(s，2H);3.85(s，3H);6.57(s，1H);6.58(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.89(d,1H，J=3.5Hz);7.18(d，1H，J=3.5Hz);7.27(d,1H，J=8.3Hz);7.32-7.37(m，2H);7.50(t，1H，J=7.6Hz);7.54-7.58(m，1H);7.68(dt，1H'J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7Z79(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.79陽(yáng)7.82(m,1H);7.86(t，1H，J=1.3Hz);7.97(t，1H,J=1.5Hz)。實(shí)施例31(5-{3-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(89)路線45將(5-(3-[(2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基H塞吩-2-基)-乙酸甲酯(88)(190mg，0.39mmol)溶解在MeCN(3.9mL)中，添加1M的LiOH水溶液(1.9mL，1.9mmol)，并在室溫下攪拌16h。在減壓下對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，并添加1M的HC1水溶液(大約2mL，得到的pH值大約為3)。添加EtOAc和水，并用EtOAc對(duì)分離的水層萃取幾次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用Na2S04對(duì)其干燥，以得到(5-{3-[(2'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(89)，其為橙色固體(185mg，定量)。不需要進(jìn)一步提純。lHNMR(400MHz，CD3CN):3.81(s,3H);3.84(s，3H);3'85(s，2H);6.64(dd，1H，J1=8.3Hz,J2=2.3Hz);6,66(d，1H，J=2,3Hz);6.94(d，1H，J=3.5Hz);7.25(d，1H，J=3.5Hz);7.33(d'1H，J=8.3Hz);7.36-7.41(m，2H);7.52(t，1H,J=7.8Hz);7.67-7'71(m，2H);7.85(d,1H，J=7.8Hz);8.02(br.s,2H);8.80(s,1H)。實(shí)施例32(5-{3-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-基)-乙酸(90)路線4690按照上面實(shí)施例12中描述的程序，將羧酸(89)與1M的BBiv溶液反應(yīng)，獲得(5-{3-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基卜噻吩-2-基)-乙酸(90),其為黃色/棕色固體(1.2mg,1.3%)。{HNMR(400MHz，CD3OD):3.89(s,2H);6.45(dd，1H，J1=8.1Hz，J2=2.3Hz);6.46(s，1H);6.97(d，1H，J=3.5Hz);7.22(d，1H，J=8.1Hz);7.30(d，1H,J=3.5Hz);7.40(t，1H，J=7.6Hz);7.41-7.45(m，1H);7.54(t，1H，J=7.6Hz);7.67(d，1H,J=7.3Hz);7.80(d，1H，J=7.8Hz);7.85(d，1H，J=7.8Hz);8.07(s，1H);8.12(s，1H)。實(shí)施例335-{6-[(2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(91)和5-{6-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(93)路線47步驟l:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將5-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(51)(80.0mg，0.34mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(5.4mL)和無(wú)水吡啶(1.2mL)中，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。緩慢添加2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-碳酰氯(54)(105mg，0.38mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的懸浮液，并在O'C下將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后在室溫下攪拌19h。在水和EtOAc之間分離反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取水層(3x)。用水洗滌合并的有機(jī)層(6次)以除去吡啶，然后用鹽水洗滌，并用Na2S04干燥。通過(guò)制備性徑向色譜法(硅膠60PF，CyH/EtOAc2+l)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到5-{6-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(91)，其為灰白色固體(74mg，45%)。'HN魔(400MHz，CDC13):2.65(s,3H);3.80(s，3H);3.84(s,3H);3.85(s，3H);6.57(s,1H);6.58(dd,1H，J1=8.1Hz，J2=2.5Hz);6.89(s，1H);7.26(d，1H，J=8.1Hz);7.51(t，1H，J=7.6Hz);7.70(dt,1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.84(dt,1H,^=7.8Hz,J2=1.3Hz);7.97(dci,1H，J1=8.8Hz，J2=2.3Hz);8.03(t，1H，J=1.5Hz);8.45(d，1H，J=8.8Hz);S.57(d,1H,J=2.3Hz);8.70(br.s,1H)。步驟2:將5-{6-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(91)(67.1mg，0.14mmol)溶解在THF(3mL)和MeOH(0.5mL)中，并添加1M的LiOH水溶液(0.71mL，0.71mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16h。在減壓下除去溶劑，并將殘余物溶解在THF/乙腈(2+l)的混合物中。添加安伯萊特(Amberlite)IRC86，并在室溫下攪拌另外的2h。除去上清液，并將剩余的樹脂與新的THF和乙腈部分?jǐn)嚢鑾状?每次10min)。在減壓下對(duì)收集的上清液進(jìn)行濃縮，以得到粗的5-{6-[(2',4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(92),其為淺黃色固體(87mg，定量)，不需要進(jìn)一步提純。'HNMR(400MHz，(CD3)2SO):2.61(s，3H);3.77(s，3H);3.81(s，3H);6.65(dd,1H,J)=8.6Hz，J2=2.5Hz);6'68(d，1H，J=2.5Hz);7.19(s，1H);7.38(d,1H,J=8.3Hz);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.68(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.91(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);8.05(t，1H，J=1.5Hz);8.13(dd，1H，J1=8.8Hz，J2=2.3Hz);8.27(d，1H，J=8.8Hz);8.75(d,1H，J=1.3Hz);ll.OO(s，1H);12.69(br.s，1H)。步驟3:(下面的反應(yīng)在N2氣氛中進(jìn)行。)將酸(92)(63.9mg，0.14mmol)溶解在無(wú)水1,2-二氯乙垸(4.0mL)和無(wú)水二氯甲垸(l.OmL)的混合物中，將溶液冷卻至-5(TC，并滴加1M的BBr3的二氯甲烷(0.70mL，0.70mmol)溶液。在-78'C將反應(yīng)混合物攪拌30min，并在移除冷卻浴后在室溫下攪拌另外的1.5h。冷卻至O'C，滴加水，并在室溫下將生成的混合物攪拌30min。在減壓下濃縮，通過(guò)制備性RPHPLC(梯度，水/CH3CN95:55:95)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以得到5-{6-[(2',4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-吡啶-3-基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(93)(18mg，30%)，其為灰白色固體。^NMR(400MHz，CD3OD):2.70(s，3H);6.45(dd，1H，Jl=7.8Hz，J2=2.3Hz);6.47(s，1H);7.09(br.s，1H);7.22(dd,1H，J1=7.8Hz，J2=1,0Hz);7.56(t,1H，J=7.8Hz);7.82(d，1H，J=7.8Hz);7.88(d，1H，J=7.6Hz);8.15(br.s，2H);8.36(br.d，1H，J=7.8Hz);8.72(br.s，1H)。實(shí)施例345-{4-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(94)路線4894CQ2Et由苯胺(25)和羧酸氯(54)開始，按照上面實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成5-{4-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯(94)，其被分離為黃色固體(190mg，64%)。力NMR(400MHz，C6D6):1.17(t，3H，J=7.1Hz);2.59(s，3H);3.32(s，3H);3.50(s,3H);4.24(q,2H，J=7.1Hz);6.55(dd，1H，J,=8.3Hz，J2=2.3Hz);6.62(d，1H，J=2.3Hz);7.05(s，1H);7.32(d,1H，J=8.3Hz);7.25-7.34(m,2H);7.61(d，2H,J=9,0Hz);7.65(d,2H，J=9.0Hz);7.71(d，1H，J=7.8Hz);7.77(d，1H，J=7.8Hz);8.82(s，1H)。實(shí)施例355-{4-[(2'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(95)路線49按照上面實(shí)施例31中描述的程序，將羧酸乙酯(94)在THF和MeOH(2+l)的混合物中皂化，獲得5-{4-[(2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(95)，其為灰白色固體(137mg，定量)。lHNMR(400MHz，(CD3)2SO):2.60(s，3H);3.78(s，3H);3.82(s,3H);6.66(dd，1H，J1=8.3Hz，J2=2.2Hz);6.70(d,1H，J=2.2Hz);7.00(s，1H);7.32(d，1H，J=8.3Hz);7.53(t，1H,J=7.8Hz);7.66(d，1H，J=8.6Hz);7.69(d，2H，J=8.6Hz);7.86(d,3H，J=8.6Hz);7.99(s，1H);7.99(s，1H);10.34(s，1H)。實(shí)施例365-{4-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(96)路線50卞C02H按照上面實(shí)施例12中描述的程序，將羧酸(95)和1M的BBr3溶液反應(yīng)，獲得5-{4-[(2'，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-呋喃-3-羧酸(％)，其為淺黃色固體(24mg，32%)。力NMR(400MHz，CD3OD):2.67(s，3H);6,43-6.47(m，1H);6.46(s，1H);6.95(s，1H);7.21(d，1H，J=8.6Hz);7.53(t，1H，J=7.7Hz);7.71(d，2H,J=8.8Hz);7.78-7.85(m,2H);7.81(d，2H，J=8.8Hz);8.11(s，1H)。實(shí)施例372'，4，-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(97)由3-三氟甲基-苯胺和羧酸氯(54)開始，按照上面實(shí)施例8的步驟1中描述的程序，合成2，,4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(97)，其被分離為黃色油(32mg，31%)。^NMR(400MHz，CDC13):3.80(s,3H);3.85(s,3H);6.56-6.60(m，1H);6,57(s，1H);7.26(d,1H，J=8.6Hz);7.39(d,1H，J=7.6Hz);7.47(t，1H，J=7.8Hz);7.50(t，1H，J=7.8Hz);7.69(dt，1H，J1=7.8Hz,J2=1.3Hz);7.77(dt，1H,J1=7.8Hz，J2=1.3Hz);7.84(d，1H,J=7.8Hz);7.88(br.s，1H);7.94(s，1H);7.96(t,1H，J=1.5Hz)。實(shí)施例382，，4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(98)按照上面實(shí)施例12中描述的程序，將2'，4'-二甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸路線51路線52(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(97)與1M的BBi'3溶液反應(yīng)，獲得2',4'-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(98)，其為棕色固體(27mg，72%)。lHNMR(400MHz，CD3OD):6.45(dd,1H,J1=8.3Hz,J2=2.5Hz);6.46(s，1H);7.21(dd，1H,1=8.6Hz,J2=1.3Hz);7.47(d，1H，J=7.8Hz);7.54(t,1H，J=7.8Hz);7.59(t,1H，J=8.0Hz);7.81(dt，1H，J1=7.8Hz,J2=1.3Hz);7.85(ddd，1H，Jl=7.8Hz，J2=1.7Hz，J3=1.0Hz);7.99(d,1H，J=7.8Hz);8.12(t，1H，J=l,7Hz);8.21(s,1H)。在下面的路線12中涉及的化合物，是在此被稱為特別優(yōu)選的化合物的那些化合物。路線12唾液酸化路易斯x酪氨酸硫酸鹽分析(sLeXTSA)在分子水平上分析本發(fā)明的化合物抑制P-、L-或E-選擇蛋白嵌合分子與sLeX和酪氨酸硫酸鹽殘基結(jié)合的能力，所述殘基作為PSGL-1取代基與聚合物基體鍵合。選定的1(250-值被確定。在具有羊抗人FcmAB(10iig/ml)的碳酸鹽緩沖液(pH9.6)中，將微量滴定板涂覆過(guò)夜。將所述板在分析緩沖液(25111]^1的4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，150mM的NaCl，1mM的CaCl2，pH為7,4)中洗滌和封閉(3呢牛血清白蛋白(BSA)的分析緩沖液)以后，將具有人P-選擇蛋白-IgG-嵌合體(分別為0,61nM，150ng/mL)或人L-選擇蛋白-IgG-嵌合體(分別為0，61nM，89ng/mL)或人E-選擇蛋白-IgG-嵌合體(分別為0,61nM，131ng/mL)的板在37T下培養(yǎng)2h。將5)iiL攜帶15免sLex、10%酪氨酸-硫酸鹽和5%生物素的sLeX-酪氨酸硫酸鹽聚丙烯酰胺(lmg/ml)與20pL的鏈酶抗生物素-過(guò)氧化物酶溶液(lmg/ml)和25pL不含CaCl2的分析緩沖液相絡(luò)合。為了在分析中使用，將配體絡(luò)合物以1:10000在測(cè)定緩沖液中稀釋，并在包括2%DMS0的分析緩沖液中用改變量的化合物進(jìn)一步以1:1稀釋。該混合物被添加到預(yù)涂有E-或P-選擇蛋白的孔。在37'C下培養(yǎng)2h以后，用包括0，005%的聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯(吐溫(TWEEN)20)分析緩沖液將孔洗滌6次，用20pL的3，3'，5，5'-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)/H202的底物溶液發(fā)育1015min，并用20pL1M的H2S04停止。通過(guò)在融合(Fusion)a-FP讀出器(售自PackardBioscience,Dreieich,德國(guó))中測(cè)量在450nm對(duì)620nm的光密度來(lái)確定結(jié)合有sLeX-酪氨酸硫酸鹽的配體絡(luò)合物。來(lái)自sLexTSA的結(jié)果對(duì)于IO(VM的￡-"-/1^-選擇蛋白的體外抑制數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>來(lái)自sLeXTSA的結(jié)果對(duì)于&/-/1^-選擇蛋白的IC50數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>流動(dòng)室分析/在流動(dòng)條件下細(xì)胞的粘著和滾動(dòng)為了評(píng)定化合物在類似于血管中流動(dòng)的動(dòng)態(tài)條件下抑制細(xì)胞結(jié)合的能力，對(duì)HL-60細(xì)胞/各種細(xì)胞系對(duì)P-選擇蛋白、L-選擇蛋白和E-選擇蛋白的嵌合分子的尋址/測(cè)試結(jié)合(addressing/testingbinding)進(jìn)行了流動(dòng)室分析。使用平行流動(dòng)室系統(tǒng)，對(duì)流動(dòng)條件下的細(xì)胞附著進(jìn)行了測(cè)定。用含有濃度分別為2，5pg/mL或10pg/mL的人E-或P-選擇蛋白-IgG嵌合體的涂覆緩沖液(50mM的三-(羥甲基)氨基甲垸緩沖液(Tris)，150mM的NaCl，2mM的CaCl2;pH為7.4)在室溫下對(duì)35mm的聚苯乙烯培養(yǎng)皿涂覆1小時(shí)。在移走涂覆溶液以后，在室溫下用含有1%BSA的涂覆緩沖液中對(duì)非特異性結(jié)合部位進(jìn)行另外1小時(shí)的封閉。在用分析緩沖液("RoswellParkMemorialInstitute(羅斯威爾派克紀(jì)念研究所)1640"(RPMI1640)+10mM的HEPES)洗滌以后，培養(yǎng)皿被裝入到平行板分層流動(dòng)室(售自Glycotech，Rockville，MD)，并安裝到配有CCD相機(jī)(JVC)的倒置相差顯微鏡(售自O(shè)lympus,Hamburg,德國(guó))，所述CCD相機(jī)(JVC)連接到PC。使用蠕動(dòng)泵(售自Ismatec，WertheimMondfeld，德國(guó))，使用含有125juM的化合物或媒介物對(duì)照(DMSO)的分析緩沖液使再循環(huán)系統(tǒng)平衡。向室中添加細(xì)胞(l百萬(wàn)個(gè)/ml)，并讓其在高流速下分布2分鐘。然后降低流速，使得計(jì)算的流動(dòng)剪切力為1dyn/cm2。在連續(xù)流動(dòng)5分鐘后，10個(gè)低倍視野的視頻序列被以數(shù)字形式記錄。根據(jù)在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中存在化合物相對(duì)于缺少化合物時(shí)，附著到涂覆的培養(yǎng)皿表面的每個(gè)視野的細(xì)胞平均數(shù)來(lái)計(jì)算抑制百分率。由對(duì)于E-和P-選擇蛋白的流動(dòng)室分析而得到的數(shù)據(jù)給出的數(shù)值為正規(guī)化比率，其為化合物抑制％除以bimosiamose抑制％?；衔顴-選擇蛋白[比率]P-選擇蛋白[比率]280.99未說(shuō)明(n.s.)291.310.74301.03未說(shuō)明(n.s.)311.160.60<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>權(quán)利要求1.藥物組合物，包括式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)中的至少一種化合物或上述式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)化合物的可藥用鹽、酯或酰胺和前藥以及可用于藥物的可藥用載體，其中符號(hào)和取代基具有下列含義-X-＝其中m＝0、1；n＝1至3的整數(shù)，其中“環(huán)”為其中R1為H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、NH2、NH烷基、NH芳基、NH?；?，k＝0、1，T為O、S或[H，H]；p＝0、1、2，雙鍵為E-或Z-構(gòu)型，-Y-＝其中s為0或1，R2為CO2H、CO2烷基、CO2芳基、CO2NH2、CO2芳烷基、SO3H、SO2NH2、PO(OH)2、1-H-四唑基-、CHO、COCH3、CH2OH、NH2、NH烷基、N(烷基)烷基′、OCH3、CH2OCH3、SH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CN、CF3，R3獨(dú)立于R2，為H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2，和R4獨(dú)立于R2和R3，為H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、NO2、R2，R5為H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，和-W-＝-(CH2-)v、順式-CH＝CH-或反式-CH＝CH-，v為0、1、2；在W-為順式-CH＝CH-或反式-CH＝CH-的情況下，R2必須不是NH2或SH；其中t為0、1、2，-Z＝R7獨(dú)立于R2，為H、NO2、CF3、F、Cl、Br、I、CN、CH3、OCH3、SH、NH2，其中K＝NH、NMe、O、S，2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物由式(nia)或(IIIb)或(IVa)或(IVb)定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-Y如權(quán)利要求1所定義，-X'-為如權(quán)利要求1定義的X(a)、X(b)和X(c)。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述化合物由式(A1)或(A2)或(B1)或(B2)或(C1)或(C2)或(D1)或(D2)定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-X'-和-Y如權(quán)利要求2所定義，其中-X"-為其中所有指數(shù)、符號(hào)和取代基均如權(quán)利要求1所定義。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述化合物由式(E1)或(E2)或(F1)或(F2)定義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-X"-和-Y'如權(quán)利要求3所定義。5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述化合物由式(G1)或(G2)或(H1)或(H2)定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-X"-如權(quán)利要求3所定義，-Y"為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R9為C02H、C02垸基、C02芳基、C02NH2、(202芳垸基、CH2S03H、CH2S02NH2、CH2PO(OH)2、l-H-四唑基、CHO、COCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NH垸基、CH2N(垸基)垸基'、CH2OCH3、CH2SH，其中所有指數(shù)、符號(hào)和取代基均如權(quán)利要求1所定義。6.具有如權(quán)利要求4或5所述的式(E1)、(E2)、(Fl)、(F2)、(Gl)、(G2)、(H1)或(H2)的一般結(jié)構(gòu)的化合物。7.具有如權(quán)利要求1定義的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷(ALI)，心肺旁路，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，克羅恩病，膿毒性休克，膿毒癥，慢性炎性疾病如銀屑病、特應(yīng)性皮炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及在心臟病發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和器官移植后發(fā)生的再灌注損傷，創(chuàng)傷性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病像多發(fā)性硬化，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)，哮喘和炎性腸病。8.具有如權(quán)利要求1定義的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療、診斷或預(yù)防炎性疾病。9.具有如權(quán)利要求1定義的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的化合物在制備診斷學(xué)或治療學(xué)上的靶向藥物的媒介物中的用途。10.具有如權(quán)利要求1定義的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的化合物的用途，用于制備化妝品和皮膚病學(xué)組合物。11.化妝品組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)的至少一種化合物和至少一種化妝可耐受組分。12.皮膚病學(xué)組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式(Ia)或(Ib)或(IIa)或(IIb)的至少一種化合物和至少一種皮膚可耐受組分。全文摘要本發(fā)明公開了包括式(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的至少一種化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物組合物，其中符號(hào)和取代基具有下列含義-X-為例如式(Ⅰ)，Y為例如式(Ⅱ)，所述藥物組合物可以被應(yīng)用以調(diào)節(jié)由E-、P-或L-選擇蛋白結(jié)合介導(dǎo)的體外和體內(nèi)結(jié)合過(guò)程。文檔編號(hào)A61K31/05GK101267811SQ200680034776公開日2008年9月17日申請(qǐng)日期2006年9月20日優(yōu)先權(quán)日2005年9月20日發(fā)明者埃瓦爾德·艾德特,安克·布澤曼,雷莫·克拉尼奇申請(qǐng)人:瑞沃他生物制藥股份公司