專利名稱::金屬-β-內酰胺酶抑制劑的制作方法金屬-P-內酰胺酶抑制劑發(fā)明領域本發(fā)明涉及包含馬來酸化合物作為有效成分的金屬-|3-內酰胺酶抑制劑,并且更特別的是本發(fā)明涉及藥物組合物,該藥物組合物與(3-內酰胺抗生素組合以改善對抗產生金屬-P-內酰胺酶的抗性細菌的作用而用于治療動物或人類的細菌感染,并且本發(fā)明涉及治療細菌感染的方法。
背景技術:
:在細菌中,p-內酰胺酶在產生對抗(3-內酰胺抗生素的抗性中發(fā)揮重要作用。特別的是,在其活性中心含有鋅并且表現(xiàn)出廣泛的底物特異性的金屬-(3-內酰胺酶還有待研究,這是由于金屬-P-內酰胺酶也水解碳青霉烯抗生素,該抗生素對于絲氨酸-P-內酰胺酶相對穩(wěn)定。事實上,產生金屬-P-內酰胺酶的細菌對于臨床上重要的P-內酰胺藥物是有威脅的,這是由于產生了對此類藥物的抗性。金屬-P-內酰胺酶已經在多種菌林中得到了證實,所述的菌林例如蠟狀芽孢桿菌、脆弱擬桿菌、大腸埃希氏桿菌、嗜水氣單胞菌、肺炎克雷白桿菌、銅綠假單孢菌、粘質沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、福氏志賀氏菌、木糖氧化產堿桿菌(Alcaligenesxylosoxidans)、戈爾曼尼肺炎軍團菌、腦膜膿毒性金黃桿菌(Chryseobacteriummeningosepticum)、產"引味金黃桿菌(Chryseobacteriumindologenes)、鮑氏不動軒菌(Acinetobacterbaumannii)、弗勞地檸檬酸桿菌和陰溝腸桿菌。特別的是,銅綠假單孢菌由于其顯著的多重藥物抗性而引起嚴重的問題?,F(xiàn)在用作(3-內酰胺酶抑制劑的克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦有效對抗具有絲氨酸作為活性中心的絲氨酸-P-內酰胺酶,但是這些藥物對金屬-P-內酰胺酶沒有表現(xiàn)出抑制作用。因此,為了恢復(3-內酰胺抗生素(例如亞胺培南)對抗產生金屬-|3-內酰胺酶的抗性細菌的作用,金屬-P-內酰胺酶抑制劑已經日益成為必要。自從首次報道了在銅綠假單孢菌中的金屬-P-內酰胺酶(該酶在可轉移的質粒上編碼)以來,已經報道了許多化合物作為具有金屬-P-內酰胺酶抑制活性的化合物。在W098/17639、WO97/30027、WO98/40056、W098/39311和WO97/10225中描述了某些P-硫代丙?;?^J^酸衍生物以及它們作為對抗金屬-j3-內酰胺酶的抑制劑的用途。一些文獻也公開了作為金屬-p-內酰胺酶抑制劑的^t醇和硫酯(Bio1.Pharm.Bull.1997,20,1136;FEMSMicrobiologyLetters1997,157,171;Antimicrob.AgentsChemother.1997,41,135;Chem.Commun.1998,1609;Biochem.J.1998,331,703;WO00/076962)。另外,在WOOl/030148和WOOl/030149中公開了作為金屬-P-內酰胺酶抑制劑的琥珀酸化合物。另外,在文獻中描述了多種金屬-P-內酰胺酶抑制化合物和產生金屬-(3-內酰胺酶的細菌的一般情況(Clin.Microbiol.Rev.2005,18,306)。但是,上述文獻沒有公開或表明作為本發(fā)明化合物的馬來酸衍生物。為了在實際臨床應用中發(fā)揮金屬-P-內酰胺酶抑制劑對抗產生金屬-P-內酰胺酶的抗性細菌的作用,與P-內酰胺抗生素組合來恢復功效是必要的。但是,到目前為止還沒有描述對抗菌種(包括銅綠假單孢菌)的此類組合作用,該作用在醫(yī)學領域還有待研究。目前還沒有對人類和動物感染有效的金屬-P-內酰胺酶抑制劑。關于馬來酸衍生物,在日本專利公開出版物第57-207245中公開了馬來酸二甲酯,馬來酸二甲酯和馬來酸二乙酯,即具有通式(I)的化合物,其中Mi代表氫原子,并且在ActaChem.Scand.1964,18,1276中公開了類似物,以及在日本專利公開出版物第7-91213中公開了3-曱基-2-四癸基馬來酸酯。但是,在這些文獻中沒有描述具有可以在體內水解的基團的這些衍生物的鹽或酯。另外,在Bioorg.Med,Chem.,2000,8,571中公開了2-羥基甲基-3畫四癸基馬來酸酯,但不是其它2-羥基甲基-3-低級烷基馬來酸酯。另外,在J.Am.Chem.Soc.1955,77,6702中公開了側鏈具有環(huán)烷基的二羧酸,其是單取代的富馬酸衍生物,而不是馬來酸衍生物。在J.Org.Chem.1984,49,1985中公開了馬來酸衍生物,其中之一具有烷硫基取代基,但是其它具有鏈烯基。在WO91/08775和TetrahedronLett.1988,29,3869中公開了#^氧基單取代的馬來酸酯化合物,但在這些文獻中沒有公開其羧酸(即具有通式(I)的化合物,其中Mi代表氫原子)或鹽。另外,在Nord.PulpPap.Res.J.1994,9,84中描述了具有二氫呋喃基的化合物,并且在Angew.Chem.,1990,102,1164中描述了具有吡咬名肯基團的化合物,但是其中沒有指出金屬-P-內酰胺酶抑制活性。發(fā)明概述因此,本發(fā)明的目的是提供新的金屬-P-內酰胺酶抑制劑,其作為藥物用于抑制P-內酰胺抗生素的失活作用并且恢復抗菌活性。本發(fā)明者現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)馬來酸衍生物及其可藥用鹽對金屬-(3-內酰胺酶具有抑制作用。另外,已經發(fā)現(xiàn)這些化合物能有效用于恢復P-內酰胺抗生素對抗產生金屬-P-內酰胺酶的細菌的活性。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面,提供了金屬-P-內酰胺酶抑制劑,其包括由下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物R1表示C2_6烷基、環(huán)烷基、羥基甲基、-d-3亞烷基-苯基、-Cw亞烷基-雜環(huán)、-0-(:1-6烷基或-8-<:1_6烷基,所有這些基團可以被取代,R2表示d-6烷基、C3-7環(huán)烷基、羥基甲基、-d-3亞烷基-苯基、-C(M亞烷基-雜環(huán)、-0-<:1-6烷基或-8-(:1-6烷基,所有這些基團可以被取代,每個iv^獨立地表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。p-內酰胺抗生素通常與通式(i)表示的化合物或其鹽或溶劑化物同時或依次施用。另外,根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了藥物組合物,該藥物組合物包含金屬-j3-內酰胺酶抑制劑、|3-內酰胺抗生素和任選可藥用載體。另外,根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了治療細菌感染的方法,該方法其中包括共施用P-內酰胺抗生素和以上定義的金屬-P-內酰胺酶抑制劑。另夕卜,根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了以下通式(II)表示的化合物或其鹽或溶劑化物其中!^表示Ci6烷基或C3.7環(huán)烷基,所有這些基團可以被取代,條件是當R"是C"直鏈烷基時,其至少具有一個取代基,R4表示烷基或C3_7環(huán)烷基,所有這些基團可以被取代,每個1>12獨立地表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。另外,根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了以下通式(III)表示的化合物或其鹽或溶劑化物其中R5表示乙基,116表示Cw直鏈烷基,每個M3獨立地表示可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。另外,根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了以下通式(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R7表示d—6烷基、03-7環(huán)烷基、-Cw亞烷基-苯基、-d亞烷基-環(huán)A、-O-d.6烷基或-S-Cw烷基,所有這些基團可以被取代,RS表示-CL3亞烷基-苯基、-C(m亞烷基-環(huán)A、-Od-6烷基或-S-d-6烷基,所有這些基團可以被取代,環(huán)A表示含有1-4個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至10元單或二環(huán)雜環(huán),每個M"獨立地表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團,M是當R"是C^烷基時,RS排除二氫呋喃。另外,才艮據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了以下通式(V)表示的化合物或其鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R9表示C^烷基、Cw環(huán)烷基、-Cw亞烷基-苯基、-C(m亞烷基-環(huán)B、-0-<:1_6烷基或-8-<:1-6烷基,所有這些基團可以被取代,R10表示-Cw亞烷基-苯基、-Qm亞烷基-環(huán)B、-0-d.6烷基或-S-d.6烷基,所有這些基團可以被取代,環(huán)B表示吡咬、哌咬或四氫吡喃,每個M5獨立地表示氯原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團,*是排除119表示吡咬鏞的情況。發(fā)明詳述定義除非另外說明,術語"d-6"、"C2_6"、"C3_7"、"d'3"、"Cm"、"c2-3,,、"cr等表示碳原子數(shù)目,并且例如"d-6烷基"表示具有i-6個碳原子的烷基。另外,Q)表示鍵。低級優(yōu)選表示d.6,并且在環(huán)基團的情況中其優(yōu)選表示C3-7。術語"面原子"表示氟原子、氯原子、溴原子或硤原子。術語"雜原子"表示氮原子、氧原子或硫原子。本文所用的術語"烷基"或"烷氧基"作為基團或基團的部分優(yōu)選表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。"烷基"的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基等。"烷氧基"的實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙基氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氡基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基等。另外,術語低級烷基優(yōu)選表示以上定義的Cw烷基。本文所用的術語"環(huán)烷基"作為基團或基團的部分優(yōu)選表示具有3-7個碳原子的單環(huán)烷基。"環(huán)烷基"的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。另外,術語低級環(huán)烷基優(yōu)選表示以上定義的C3,7環(huán)烷基。本文所用的術語"亞烷基"作為基團或基團的部分優(yōu)選表示具有1-3個碳原子的亞烷基。"亞烷基"的實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。本文所用的術語"雜環(huán)"包括包含l-4個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至14元單至三環(huán)雜環(huán),更優(yōu)選包含l-4個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至10元單至二環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的實例包括四氫呋喃、呋喃、吡咯烷、旅咬、吡唑烷、咪唑烷、旅漆、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、蓉汾、^惡哇、異惡峻、噢峻、異噢峻、咪峻、p比峻、p比咬、喊喚*嘧咬、p比漆、工峻、曰唑、噢二唑、氮雜環(huán)丁烷、噻唑啉、奎寧環(huán)、三溱、異苯并呋喃、丐|哚、中氮茚、色烯、全啉、異喹啉、噌啉、喹喳啉、喹喔啉、2,3-二氮雜萘、嘌呤、蝶咬等。術語"芳基"優(yōu)選表示芳族環(huán),例如苯基、取代的苯基等,以及稠合的環(huán),例如萘基、菲基、藥基、蒽基等。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基和藥基。本文所用的術語"其可以被取代"表示其可以優(yōu)選被1-6個取代J^代,更優(yōu)選被1-3個取代基取代,并且術語"取代基"包括羥基、硫羥基、d-6烷基、Cw烷氧基、S-d-6烷基、氨基、單取代的氨基、二取代的M、酰胺基、胍基、N-取代的酰胺基、N,N-二取代的酰胺基、囟原子、羧基、苯基、取代的苯基、d-6烷基羰基、雜環(huán)、雜環(huán)羰基等,并且苯基可以被稠合。優(yōu)選的取代的基團包括羥基、Cw烷基、d-6烷氧基、氨基、單取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、胍基、N-取代的酰胺基、N,N-二取代的酰胺基、鹵原子、、苯基(其可以被稠合)、取代的苯基、CL6烷基g、雜環(huán)和雜環(huán)氣基。上述包括Cw烷基、C^烷氧基、S-d-6烷基和Q-6烷基羰基以及烷基和烷M作為基團的部分的"取代基"具有與上述相同的含義。另外,卣原子具有與上述相同的含義。d—6烷基、Cw烷氧基、S-d—6烷基和CL6烷基羰基可以進一步被上述"取代基"取代。尤其是d.6烷基和d.6烷lL^可以被羥基、氨基、單取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、胍基、N-取代的酰胺基、N,N-二取代的酰胺基、羧基、雜環(huán)、苯基、取代的苯基等取代。當上述"取代基"是M或具有m^作為基團的部分的基團時,可以是可藥用的陽離子或可以在體內水解的可藥用基團,并且優(yōu)選包括鈉鹽或鉀鹽。在上述"取代基,,的單取代的氨基、二取代的氨基、酰胺基、N-取代的酰胺基、N,N-二取代的酰胺基、取代的苯基等中的術語"取代的"表示這些基團優(yōu)選具有上述"取代基,,。雜環(huán)和"取代基"的雜環(huán)羰基中的雜環(huán)具有與上述"雜環(huán)"相同的含義。雜環(huán)H基的優(yōu)選實例包括嗎啉基(morpholyl)羰基、哌溱基(piperazyl)羰基、哌M羰基等,優(yōu)選嗎啉基-4-基-羰基、艱溱-4-基羰基、(4-羥基哌溱)畫i畫基a&等。包含通式(i)表示的化合物的金屬-b-內酰胺酶抑制劑根據(jù)本發(fā)明的一個方面,提供了包含通式(i)表示的化合物或其鹽或其溶劑化物的金屬-p-內酰胺酶抑制劑。通式(i)表示的化合物具有金屬-p-內酰胺酶抑制作用,并且此類化合物可以用作金屬-p-內酰胺酶抑制劑。如上所述,金屬-p-內酰胺酶水解許多p-內酰胺抗生素并且滅活作用。因此,p-內酰胺抗生素的活性可以通過將通式(i)表示的化合物與抗生素組合來恢復。通式(i)表示的化合物可以用作金屬-p-內酰胺酶抑制劑或可以優(yōu)選與載體組合并且進一步與(3-內酰胺抗生素組合用作以下描述的藥物組合物。W表示的術語"Cw烷基"可以是直鏈或支鏈,優(yōu)選(:2.4烷基,例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基等,更優(yōu)選乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以被取代,并且取代基包括上述"取代基",并且更優(yōu)選羥基、硫羥基、氛基和鹵原子。R"表示的術語"d-6烷基"可以是直鏈或支鏈,優(yōu)選d-4烷基,例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基等,更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。這些烷基可以被取代,并且取代基包括上述"取代基",并且更優(yōu)選硫羥基、M和卣原子。W或i^表示的術語"Cw環(huán)烷基"優(yōu)選包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等,更優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。<:3-7環(huán)烷基可以被取代,并且取代基包括上述"取代基",并且更優(yōu)選羥基、硫羥基、d—6烷基、氨基和鹵原子。另外,C3-7環(huán)烷基可以與其它環(huán)稠合,所述的其它環(huán)例如芳基,優(yōu)選苯基。W或i^表示的-Cw亞烷基-苯基包括節(jié)基、苯乙基、苯丙基等。-d—3亞烷基-苯基的苯基可以被取代,并且取代基包括上述"取代基,,,并且更優(yōu)選羥基;Cw烷基;-COOM,其中M表示氫原子或可藥用陽離子;-CO-NR22R23,其中R22和R"(其可以是相同的或不同的)表示氫原子或烷基,優(yōu)選d,4烷基,更優(yōu)選d.2烷基,其中烷基可以進一步被^J^^取代,或1122和1123與1122和1123鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、p底嗪基或p泉吱基,并且雜環(huán)、尤其是派^&可以被羥基或C"烷酰基氧基取代;-O-R24,其中R24表示Cm烷基,優(yōu)選Q_4烷基,其中烷基可以被取代,并且取代基包括-COOM(其中M表示氫原子、Cw烷基或可藥用陽離子)、JL&羰基、氛基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)(優(yōu)選咪喳)、具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷);以及羥基甲基。R1或!^表示的術語"-C(m亞烷基-雜環(huán),,表示-鍵-雜環(huán)或-亞甲基-雜環(huán),并且"雜環(huán)"具有與上述相同的含義并且優(yōu)選包括具有1-4個選自氮、氧或硫原子的雜原子的5至10元單或二環(huán)雜環(huán),更優(yōu)選具有1個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)。"雜環(huán)"的特別實例包括四氳呋喃、吹喃、p比咯烷、p底咬、他峻烷、咪哇烷、派漆、嗎淋、硫代嗎啉、他咯、噢汾、、懲唑、異5惡唑、嚷唑、異蓉唑、咪峻、吡唑、吡咬、峻喚、嘧咬、吡溱、三唑、四唑、塞二唑、氮雜環(huán)丁烷、噢喳啉、查寧環(huán)、三溱、異苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、異全啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2,3-二氮雜萘、嘌呤、蝶咬等。鍵或亞甲基可以與雜環(huán)上任何原子鍵合。-Qm亞烷基-雜環(huán)的雜環(huán)上的一個或多個氫可以被取代,并且取代基包括上述"取代基",更優(yōu)選羥基、硫羥基、Cw烷基、M和囟原子。W或I^表示的術語"-0-C^烷基"表示直鏈、支鏈或環(huán)d—6烷氧基,優(yōu)選-0-d-4烷基,包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、丁氡基、異丁氡基、仲丁氧基、叔丁氧基等,更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氡基、異丙基氧基、叔丁氧基等。該烷基部分可以被取代,并且取代基包括上述"取代基",更優(yōu)選羥基、硫羥基、Cw烷基、Jl&、鹵原子和苯基。R纟或I^表示的術語"-S-d-6烷基"表示直鏈、支鏈或環(huán)d—6烷硫基,優(yōu)選-S-C^烷基,包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等,更優(yōu)選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基等。該烷基部分可以被取代,并且取代基包括上迷"取代基",更優(yōu)選羥基、疏羥基、d,6烷基、氨基、鹵原子和苯基。Mi表示氬原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。術語"可藥用陽離子"表示可以與通式(I)的一個或兩個羧基形成鹽的陽離子,并且包括例如堿金屬、堿土金屬、銨、有機堿等,優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、銨、乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、二異丙基胺等。術語"可以在體內水解的可藥用基團"表示鍵合到通式(I)的一個或兩個氣基上的可消除基團,并且表示可以在體內被代謝、水解和除去以形成g的基團。在通式(I)表示的化合物中的"可以在體內水解的可藥用基團"優(yōu)選是酯基團并且包括經常應用的那些基團,例如低級烷基、低級鏈烯基、低級烷基gl^低級烷基、低級環(huán)烷基羰基氧基低級烷基、低級環(huán)烷基曱基羰基li^低級烷基、低級鏈烯基g氧基低級烷基、芳基羰基li^低級烷基、四氫呋喃基M氧基甲基、低級烷氧基低級烷基、低級烷M低級烷氧基低級烷基、芳基甲基氧基低級烷基、芳基甲基氧基低級烷lL^低級烷基、低級烷氧基皿氧基低級烷基、低級烷氧基羰基氧基低級烷l^、低級環(huán)烷氧基羰基M^f氐級烷基、低級環(huán)烷基甲氧基羰基氧基低級烷基、芳基lL&g氧基低級烷基、3-苯并[c]呋喃酮基(其可以在芳族環(huán)上具有取代基)、2-(3-苯并c]呋喃酮亞基)乙基(其可以在芳族環(huán)上具有取代基)、2-氧代四氫呋喃-5-基、單-低級烷基M羰基氧基甲基、二低級烷基^tJJ^氧基甲基、2-氧代-5-低級烷基-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基曱基、哌^羰基氧基低級烷基(其可以被取代)、低級烷基低級環(huán)烷基氨基羰基氧基低級烷基等。"可以在體內水解的可藥用基團"優(yōu)選包括曱基、乙基、l-(環(huán)己基氧基絲氧基)乙基、乙酰氧基曱基、l-(異丙基氧基絲氧基)乙基、l-(乙氧基羰基氧基)乙基、新戊?;趸谆?、環(huán)己基氧基a^ii^甲基、l-(異丁基氧基絲氧基)乙基、1-(環(huán)己基緣絲|^)-2-曱基丙烷-1-基、異丁基U羰基l^甲基、異丙基^J^1^氧基曱基、異丁?;趸鶗趸?、(戊烷-l-基)氧基羰基氧基甲基、(丁烷-l-基)氧基羰基氧基曱基、(l-乙基丙烷-l-基)氧基艦氧基曱基、異戊基氧基羰基氧基甲基、(丙烷-l-基)氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、新戊基氧基羰基氧基曱基、曱氧基羰基氧基曱基、環(huán)戊基氧基a&氧基曱基、叔丁HJ^l&氧基甲基、苯并[C]呋喃酮基、l-(甲氧基羰基氧基)乙基、l-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)乙基、(四氫吡喃-4-基)氧基絲氧基甲基、l-(新戊基氧基絲氧基)乙基、(哌咬-l-基)絲HJ^曱基、烯丙基、l-(叔丁llJJl&氧基)乙基、(N,N-二-正丙基M)g氧基甲基、苯基猛絲氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基、(順-2,6-二甲基哌啶-1-基)羰基氧基甲基、N,N-二-(丁烷-l-基)氨基羰基氧基甲基、己烷-l-基、N-(己烷-l-基)-N-甲基猛絲氧基甲基、N,N-二異丁基氨基羰基氧基曱基、N,N-二異丙基絲絲狄甲基、N-環(huán)己基-N-甲基絲羰基氧基曱基、N-戊烷-l-基氨基羰基氧基甲基、N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基氧基曱基、N-異丁基-N-異丙基氨基羰基氧基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基g緣甲基、l-[(順-2,6-二甲基哌咬-l-基)M氧基]乙基、l-(N,N-二異丙基^g氧基)乙基、N-乙基-N-異戊基^JJl^氧基甲基等。才艮據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,在通式(I)中,Ri表示Cw烷基、<:3-7環(huán)烷基、羥基甲基、芐基、苯乙基、-Qm亞烷基-雜環(huán)(其中雜環(huán)表示四氫吡喃、吡啶或哌咬)、-0-d.6烷基或-S-d-6烷基,所有這些基團可以被取代,W表示Cw烷基、Cw環(huán)烷基、羥基甲基、千基、苯乙基、-QM亞烷基-雜環(huán)(其中雜環(huán)表示四氫吡喃、吡咬或哌咬)、-O-C"烷基或-S-C^烷基,所有這些基團可以被取代,1N^(其可以是相同的或不同的)表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。在該實施方案中,"取代基"具有與上述相同的含義,并且更優(yōu)選包括羥基、C"烷基、d-6烷氧基、羧基、酰胺基、苯基(其可以與環(huán)稠合)、雜環(huán)皿(其可以被取代,即哌咬羰基、酰氧基哌咬羰基、羥基哌咬羰基、p/艮^m基、嗎啉羰基等)、雜環(huán)-C^烷氧基(例如咪峻基Cw烷氧基)、雜環(huán)氧基(例如吡咯烷氧l0、氨基氧代d-6烷基氨基曱?;?、氛基、氨基d_6烷氧基、胍基、胍基d-6烷基、胍基d-6烷氧基、C"烷氧基氧代d-6烷氧基等。M,可以是相同的或不同的并JL^示氬原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。"可藥用陽離子,,優(yōu)選包括鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、銨、乙醇胺、三乙醇胺、三曱胺、三乙胺、二異丙基胺等。"可以在體內水解的可藥用基團,,表示鍵合到通式(I)的一個或兩個羧基上的可消除基團,并且表示可以在體內被代謝、水解和除去以形成g的基團。在通式(I)表示的化合物中的"可以在體內水解的可藥用基團"優(yōu)選是甲基、乙基、l-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基、乙酰氧基甲基、l-(異丙基氧基羰基氧基)乙基、l-(乙氧基羰基氧基)乙基、新戊?;趸谆h(huán)己基氧基羰基氧基甲基、l-(異丁基氧基羰基氧基)乙基、l-(環(huán)己基氧基羰基氧基)-2-曱基丙烷-l-基、異丁基氧基羰基氧基曱基、異丙基氧基羰基氧基曱基、異丁?;趸鶗趸?、(戊烷-l-基)氧基羰基氧基曱基、(丁烷-l-基)氧基羰基氧基曱基、(l-乙基丙烷-l-基)氧基羰基氧基甲基、異戊基氧基羰基氧基曱基、(丙烷-l-基)氧基曱基、乙M羰基氧基曱基、新戊基氧基羰基氧基曱基、曱氧基M氧基甲基、環(huán)戊基氧基皿氧基甲基、叔丁Mltt氧基甲基、苯并[c呋喃酮基、l-(甲氧基羰基氧基)乙基、l-(環(huán)戊基氧基羰基氧基)乙基、(四氫吡喃-4-基)緣絲氧基曱基、l-(新戊基氧基艦氧基)乙基、(哌咬-l-基)M氧基甲基、烯丙基、l-(叔丁氧基M氧基)乙基、(N,N-二-正丙基絲)餘氧基曱基、笨基氧基絲氧基曱基、(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(順-2,6-二曱基哌咬-l-基)羰基氧基甲基、N,N-二-(丁烷-l-基)氨基羰基氧基甲基、己烷-l-基、N-(己烷-l-基)-N-曱基氨基餘lL^曱基、N,N-二異丁基絲絲氧基甲基、N,N-二異丙基絲絲氧基甲基、N-環(huán)己基-N-曱基氨基羰基氧基甲基、N-戊烷-l-基氨基羰基氧基甲基、N-環(huán)己基-N-乙基氨基l^氧基甲基、N-異丁基-N-異丙基M羰基氧基甲基、N-叔丁基-N-乙基氨基羰基氧基甲基、l-[(順-2,6-二甲基哌啶-l-基)羰基氧基]乙基、l-(N,N-二異丙基氨基羰基氧基)乙基、N-乙基-N-異戊基^JJli^^曱基等。本發(fā)明化合物的優(yōu)選基團包括化合物的基團,其中W表示C2-6坑基;Cw環(huán)烷基,其可以被羥基取代并且可以與芳基、優(yōu)選苯基稠合;羥基甲基;-<:1—3亞烷基-苯基,其中苯基可以被取代并且取代基包括羥基、Cw烷基、羥基曱基、-COOM(其中M表示氫原子或可藥用陽離子)、-CO-NR^R"(其中R22和R"(其可以是相同的或不同的)表示氫原子或d-6烷基,優(yōu)選Cw烷基,更優(yōu)選Cw烷基,其中烷基可以進一步被^JJ^取代,或1122和1123與R"和R"鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或哌M,并且雜環(huán)、尤其是哌淀基可以被羥基或烷酰基氧基取代)、基團-0-R"(其中RM表示Q-6烷基,優(yōu)選C^烷基,其中烷基可以被取代,并且取代基包括-COOM(其中M表示氫原子、d-6烷基或可藥用陽離子)、M羰基、氨基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)(優(yōu)選咪哇)、具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷));-Cm亞烷基-雜環(huán),其中雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán),并且可以被羥基取代;-0-cl6烷基;或-S-C"烷基,并且R2表示Ci-6坑基;C3-7環(huán)烷基,其中環(huán)可以被羥基取代并且可以與芳基、優(yōu)選苯基稠合;羥基曱基;-Cw亞烷基-苯基,其中苯基可以被取代并且取代基包括羥基、C^烷基、羥基曱基、-COOM(其中M表示氫原子或可藥用陽離子)、-<:0^11221123(其中1122和R"(其可以是相同的或不同的)表示氫原子或d.6烷基,優(yōu)選d—4烷基,更優(yōu)選Cw烷基,其中烷基可以進一步被^M取代,或R22和R23與R22和R23鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或哌《基,并且雜環(huán)、尤其是哌咬基可以被羥基或C^烷酰基氧基取代)、-0-1124(其中1124表示d—6烷基,優(yōu)選d—4烷基,其中烷基可以被取代,并且取代基包括-COOM(其中M表示氫原子、d—6烷基或可藥用陽離子)、■、氨基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)(優(yōu)選咪峻)、具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷));-Qm亞烷基-雜環(huán),其中雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán),并且可以被羥基取代;-0-d—6烷基;或-S畫C"6坑基。式(I)化合物的更優(yōu)選基團包括化合物的基團,其中w表示C2-6坑基;C3-7環(huán)烷基,其可以被羥I^代并且可以與芳基、優(yōu)選苯基稠合;羥基甲基;-Cw亞烷基-苯基,其中苯基可以被羥基、C!—6烷基、羥基甲基、-COOM(其中M表示氫原子或可藥用陽離子)、-<:0-11221123(其中R"和R"(其可以是相同的或不同的)表示氫原子或Q-6烷基,優(yōu)選C"烷基,更優(yōu)選d-2烷基,其中烷基可以進一步被J^JJl^取代,或R^和lP與R22和iP鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或p底梵基,并且雜環(huán)、尤其是哌梵基可以^皮羥基或CL6烷酖基氧基取代)、基團-0-R,其中R^表示Cw烷基,優(yōu)選d-4烷基,其中烷基可以被取代,并且取代基包括-COOM(其中M表示氫原子、C^烷基或可藥用陽離子)、^JJl基、氣基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)(優(yōu)選咪峻)、具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷))取代;-Qm亞烷基-雜環(huán),其中雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán),并且可以被羥基取代;-0-CL6烷基;或-S-CL6烷基,并且R2表示Ci_6坑基;C3-7環(huán)烷基,其中環(huán)可以被羥基取代并且可以與芳基、優(yōu)選苯基稠合;或-C"2亞烷基-苯基?;衔锏母鼉?yōu)選基團包括化合物的基團,其中W表示C2-6坑基;Cw環(huán)烷基,其中環(huán)可以被羥基取代并且可以與苯基稠合;羥基甲基;-Cu亞烷基-苯基,其中苯基可以被羥基、Q—6烷基、羥基曱基、-COOM(其中M表示氬原子或可藥用陽離子)、-CO-NR22R23C^fR22和R"(其可以是相同的或不同的)表示氫原子或Cw烷基,優(yōu)選d4烷基,更優(yōu)選Cw烷基,其中烷基可以進一步被JLiJ^取代,或R^和ie3與R22和R"鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或哌咬基,其中雜環(huán)、尤其是哌咬基可以,皮羥基或C"烷?;鵯tJ^取代)、基團-0-R、其中RM可以被C"烷基、優(yōu)選Cj-4烷1^取代,其中烷基可以被如-COOM(其中M表示氫原子、d—6烷基或可藥用陽離子)、M羰基、氨基、胍基或具有l(wèi)-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)(優(yōu)選咪唑)、具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷)的取代基取代)取代;-C(M亞烷基-雜環(huán),其中雜環(huán)表示吡啶、嗎啉、哌啶或四氫吡喃,并且可以被羥1^代;畫0畫d-6烷基;或-S-Ci—6坑>&,R2表示c"烷基,或化合物的更優(yōu)選基團包括化合物的基團,其中R1表示Qj-4烷基;或C3—7環(huán)烷基,其可以被羥基取代并且可以與苯基稠合;R2表示c^烷基;或C3誦7環(huán)坑基。R1或R2的優(yōu)選實例優(yōu)選包括乙基、正丙基、異丙基、環(huán)戊基、2,3-二氫-lH-茚-2-基、環(huán)己基、2-(反-4-羥基環(huán)己基)、2-(順-4-羥基環(huán)己基)、2-(四氫吡喃-4-基)、2-(哌啶-l-基)甲基]、(吡啶-3-基)曱基、(4-羥基哌啶-l-基)甲基、羥基甲基、(2-曱基苯基)甲基、曱氧基、甲硫基、異丙硫基、芐基、2-(4-羥基節(jié)基)、.4-曱氧基節(jié)基、4-羧基節(jié)基、4-氨基曱?;Щ?、4-(4-乙酰氧基哌咬-l-羰基)千基、4-(4-羥基哌咬-l-g)節(jié)基、4-(2-tJ^2-氧代乙基氨基曱酰基)千基、4-羥基芐基、4-環(huán)氧千基(鈉鹽)、4-(羧酸酯基甲氧基(carboxylatomethoxy)節(jié)基、4-(2-曱氧基-2-氧代乙氧基)卡基、4-(2-氨基隱2誦氧代乙氧基)爺基、4-(2-Jl^-2-氧代乙氧基)節(jié)基、4-(2-氨基乙氧基)千基、4-(嗎啉小M)爺基、4-(哌喚-l-g)節(jié)基、4-[2-(m-咪唑-l-基)乙HJ^千基、4-(2-胍基乙lLiO節(jié)基、4-(吡咯烷-3-基氧基)節(jié)基、苯乙基等,條件是R1不表示甲基。在通式(I)中,化合物的更優(yōu)選基團包括化合物基團,其中W表示乙基、正丙基、異丙基、環(huán)戊基、2,3-二氫-lH-茚-2-基、環(huán)己基、2-(反-4-羥基環(huán)己基)、2-(順-4-羥基環(huán)己基)、2-(四氫吡喃-4-基)、2-[(哌咬-l-基)曱基、(4-羥基P底咬-l-基)曱基、羥基甲基、甲氧基、曱硫基、異丙疏基、節(jié)基、2-(4-幾基千基)、4-絲千基、4-氨基甲?;?jié)基、4-(4-乙酰氧基哌咬-l-絲)芐基、4-(4-羥基哌咬-l-総)千基、4-(2-氨基-2-氧代乙基氨基甲?;?千基、4-羥基爺基、4-環(huán)氧節(jié)基(鈉鹽)、4-(羧酸酯基甲lLiO節(jié)基、4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)節(jié)基、4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)芐基、4-(2-氨基乙氧基)千基、4-[2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基]節(jié)基、4-(2-胍基乙lL^)千基、苯乙基等。W表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)戊基、千基、苯乙基、(2-曱基苯基)曱基、(吡咬-3-基)甲基、4-(嗎啉-1-皿)節(jié)基、4-(哌tl-皿)千基、4-甲氧基千基、4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)千基、4-(吡咯烷-3-基氧基)芐基等。另外,通式(I)表示的化合物的特別實例包括2-乙基-3-甲基馬來酸二甲酯,2-乙基-3-甲基馬來酸二鈉,2,3-二乙基馬來酸二乙酯,2,3-二乙基馬來酸二鈉,2,3-二乙基馬來酸二鉀,2,3-二正丙基馬來酸二乙酯,2,3-二正丙基馬來酸二鈉,2-千基-3-甲基馬來酸二甲酯,2-爺基-3-曱基馬來酸二鈉,2-節(jié)基-3-乙基馬來酸二鈉,3-乙基-2-(4-羥基節(jié)基)馬來酸二鈉,2,3-二芐基馬來酸二鈉,2-千基-3-苯乙基馬來酸二鈉,2,3-二苯乙基馬來酸二乙酯,2,3-二苯乙基馬來酸二鈉,2-異丙基-3-甲基馬來酸二鈉,3-乙基-2-異丙基馬來酸二鈉,2,3-二異丙基馬來酸二鈉,3-千基-2-異丙基馬來酸二鈉,2-異丙基-3-(2-曱基苯基)曱基馬來酸二鈉,2-環(huán)戊基-3-乙基馬來酸二鈉,2-環(huán)戊基-3-異丙基馬來酸二鈉,3-節(jié)基-2-環(huán)戊基馬來酸二鈉,2,3-二環(huán)戊基馬來酸二鈉,2-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-3-異丙基馬來酸二鈉,2-環(huán)己基-3-異丙基馬來酸二鈉,2-(反-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸二鈉,2-(順-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸二鈉,3-異丙基-2-(四氫吡喃-4-基)馬來酸二鈉,2-異丙基-3-[(吡咬-3-基)曱基l馬來酸二鈉,3-甲基-2-[(哌咬-l-基)甲基]馬來酸二甲酯,3-曱基-2-[(哌咬-l-基)甲基馬來酸二鈉,2-[(4-羥基哌咬-l-基)甲基-3-甲基馬來酸二甲酯,2-[(4-羥基哌啶-1-基)甲基]-3-甲基馬來酸二鈉,2-羥基甲基-3-甲基馬來酸二鈉,3-乙基-2-甲氧基馬來酸二鈉,3-乙基-2-甲硫基馬來酸二鈉,3-乙基-2-異丙硫基馬來酸二鈉,2-(4-羧基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯,2-(4-絲千基)-3-異丙基馬來酸三鈉,2-(4-絲甲酰基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二甲酯,2-(4-絲甲酰基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二鈉,2-異丙基-3-[4-(嗎啉-l-g)節(jié)基馬來酸二甲酯,2-異丙基-3-[4-(嗎啉-l-R&)節(jié)基]馬來酸二鈉,2-異丙基-3-[4-(p底溱-l-皿)節(jié)基]馬來酸二甲酯鹽酸鹽,2-異丙基-3-[4-(哌溱-l-g)芐基l馬來酸二鈉,2-[4-(4-乙酰狄p底咬-l-餘)千基-3-異丙基馬來酸二甲酯,2-[4-(4-羥基哌咬-l-絲)節(jié)基-3-異丙基馬來酸二鈉,2-4-(2-絲-2-氧代乙基絲甲?;?芐基]-3-異丙基馬來酸二甲酯,2-[4-(2-絲-2-氧代乙基絲甲?;?芐基-3-異丙基馬來酸二鈉,2-異丙基-3-(4-曱氧基節(jié)基)馬來酸二鈉,2-(4-羥基千基)-3-異丙基馬來酸二甲酯,2一(4-環(huán)氧節(jié)基)-3-異丙基馬來酸三鈉,2-異丙基-3-[4-(2-曱氧基-2-氧代乙氧1^)節(jié)基馬來酸二曱酯,2-[4-(羧酸酯基甲氧基)千基]-3-異丙基馬來酸三鈉,2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)芐基-3-異丙基馬來酸二曱酯,2-[4-(2-#^-2-氧代乙氧基)芐基-3-異丙基馬來酸二鈉,2-[4-(2-絲乙氧基)芐基l-3-異丙基馬來酸二曱酯,2-[4-(2-絲乙氧基)芐基l-3-異丙基馬來酸二鈉,2-(4-[2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基節(jié)基}-3-異丙基馬來酸二甲酯,2-(4-[2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基1千基}-3-異丙基馬來酸二鈉,2-異丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)千基]馬來酸二甲酯,2-異丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)芐基馬來酸二鈉,2-[4-(2-胍基乙氧基)千基-3-異丙基馬來酸二曱酯鹽酸鹽,和2-[4-(2-胍基乙氧基)節(jié)基-3-異丙基馬來酸二鈉。通式(I)化合物優(yōu)選是可藥用鹽,其包括^口成鹽。因此,通式(I)化合物可以以衍生自無機酸的鹽或有機鹽的形式應用,所述的鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-恭璜酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、^L氰酸鹽、曱笨晴酸鹽和十一烷酸鹽。通式(I)化合物可以是溶劑化物的形式。溶劑化物的溶劑包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等。通式(I)化合物或其鹽可以在分子中包含不對稱碳,并且每個異構體或所有異構體混合物包括在本發(fā)明中。另外,通式(I)化合物可以以前藥形式應用。前藥可以在體內水解并且因此優(yōu)先用于口服施用,這是由于其從胃粘膜或腸粘膜上有好的吸收、耐酸以及其它因素。藥物用途和藥物組合物如上所述,通式(I)化合物具有金屬-P-內酰胺酶抑制作用并且因此用于抑制金屬-P-內酰胺酶。作為其應用的一個特別實施方案,本發(fā)明化合物可以與其它P-內酰胺抗生素中的通過金屬-P-內酰胺酶的作用而失活的抗生素組合應用以恢復這些抗生素的活性而用于治療感染。因此,根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案,提供了金屬-P-內酰胺酶抑制劑和藥物組合物,其包含作為有效成分的通式(I)化合物,與P-內酰胺抗生素組合應用。即本發(fā)明的金屬-j3-內酰胺酶抑制劑和藥物組合物與P-內酰胺抗生素同時或依次施用。P-內跣胺抗生素包括碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類或它們的前藥。碳青霉烯類的特別實例包括亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多利培南、爾他培南(61^口6116111)、替比培南(新戊酰基氧基甲基(411,58,68)-6-[(11)-1-羥基乙基H-甲基;氧代-3-([l-(l,3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基疏代氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸酯)、CS-023((-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(S)-3-(胍基乙?;被?吡咯烷-l-基羰基-1-甲基吡咯烷-3-基I硫代-6-(R)-l-羥基乙基-4-曱基-7-氧代-氮雜二環(huán)[3.2.01庚-2-烯-2-甲酸)和ME1036((lS,5R,6S)-2-[7-(l-氨基甲?;谆拎や?3-基)羰基咪唑并[5,l-b噻唑-2-基-6-((lR)-l-羥基乙基)-l-曱基-l-碳青霉_2-埽-3-甲酸酯)等。特別的是,優(yōu)選與通式(I)化合物組合應用的碳青霉烯類是亞胺培南、美羅培南、比阿培南和多利培南。青霉素類的實例包括青霉素、青霉素V、羧千西林、疊氮西林、丙匹西林、氨千西林、阿莫西林、依匹西林、替卡西林、環(huán)己西林、吡節(jié)西林、阿洛西林、美洛西林、磺千西林、哌拉西林以及其它眾所周知的青霉素。這些青霉素可以以它們的前藥形式應用,例如,作為體內可水解的酯,例如氨千西林、青霉素和阿莫西林的乙酰氧基甲基、新戊?;趸鶗趸?、l-(乙氧基M^氧基)乙基和2-苯并[c呋喃酮基酯,作為具有6-a-氨基乙酰胺側鏈的青霉素的醛和酮的加成產物,包括例如海他西林、美坦西林和阿莫西林的類似衍生物,以及進一步作為酯,例如具有6-a-羧基乙酰胺側鏈的青霉素的苯基或2,3-二氫化茚基酯,例如羧節(jié)西林和替卡西林。特別優(yōu)先與通式(I)化合物組合應用的青霉素是氨千西林、阿莫西林、羧千西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林和替卡西林。這些青霉素可以以它們的可藥用鹽形式應用,例如鈉鹽。作為另外的形式,氨節(jié)西林或阿莫西林可以以用于注射的混懸劑或以用于注射的混懸劑的兩性顆粒(氨爺西林三水合物或阿莫西林三7jC合物)形式與通式(I)化合物組合應用。頭孢菌素類包括例如頭孢曲秦、頭孢噢啶、頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢氨節(jié)、頭孢乙腈、頭孢吡啉(cefapilin)、頭孢孟多酯鈉(cefamandolenaphate)、頭孢拉定、4-羥基頭孢氨節(jié)、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢磺咬、頭孢他咬、頭孢呋辛、頭孢托侖、頭孢美哇、頭孢瘞肝、頭孢曲水>、頭孢吡將、頭孢匹羅、頭孢唑蘭以及其它眾所周知的頭孢菌素類,并且這些頭孢菌素類還可以以他們的前藥形式應用。特別優(yōu)先與通式(I)化合物組合應用的頭孢菌素類是頭孢瘞肟、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢吡肝,它們可以以可藥用鹽形式應用,例如鈉鹽。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,也優(yōu)選在脫氫肽酶(DHP)抑制劑的存在學將通式(I)化合物與碳青霉烯抗生素組合,因為許多碳青霉烯類易于被DHP水解。優(yōu)選的DHP抑制劑包括西司他丁或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,優(yōu)選進一步將其它絲氨酸-|3-內酰胺酶抑制劑組合加入至通式(I)化合物中,并且優(yōu)選的其它絲氨酸-P-內酰胺酶抑制劑的實例包括克拉維酸、舒巴坦或三唑巴坦。產生金屬-(3-內酰胺酶的菌林(優(yōu)選用于與抗生素和通式(I)化合物組合)包括例如蠟狀芽孢桿菌、脆弱擬桿菌、大腸埃希氏桿菌、嗜水氣單胞菌、肺炎克雷白桿菌、銅綠假單孢菌、粘質沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌、福氏志賀氏菌、^t氧化產^菌、戈爾曼尼肺炎軍團菌、腦膜膿毒性金黃桿菌、產巧l咪金黃桿菌、鮑氏不動桿菌、弗勞地檸檬酸桿菌和陰溝腸桿菌等。通式(I)化合物和抗生素的劑量可以在寬范圍內不同,例如通常比例為1:0.5-20重量,優(yōu)選1:1-8。通式(I)化合物和(3-內酰胺抗生素還可以單獨施用或以包含兩種有效成分的單位組合物形式施用。在任何實施方案中,通式(I)化合物和/或抗生素優(yōu)選與可藥用載體(即制劑的添加物)組合以形式藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以口服或非腸道施用??赡軕玫姆悄c道施用途徑包括鼻內、目艮內、耳內、經皮、氣管內、直腸內、尿道內、皮下、肌內和靜脈內途徑。適于口月艮施用的制劑的實例包括例如片劑、粒劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、膠嚢劑、咀嚼片或混懸劑。適于非腸道施用的制劑的實例包括例如注射劑、滴劑、級人劑、噴霧劑、栓劑、陰道栓劑、經皮吸收劑、透粘膜吸收劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑或貼劑。液體制劑,例如注射劑或滴劑可以提供例如為凍干粉末形式的藥物組合物,其可以在應用時溶于或懸浮于水或其它適合的溶劑(例如生理鹽水或葡萄糖輸液)中。栽體,即制劑的添加物可以根據(jù)藥物組合物的形式選擇并且包括但不限于穩(wěn)定劑、表面活性劑、增塑劑、潤滑劑、增溶劑、緩沖劑、甜,木劑、基質、吸收劑、矯味劑、粘合劑、助懸劑、增亮劑、包衣劑、芳香劑、香料、保濕劑、濕度調節(jié)劑、填充劑、消泡劑、咀嚼劑、冷凍劑、著色劑、糖包衣劑、等滲劑、pH調節(jié)劑、軟化劑、乳化劑、粘合劑、粘合增強劑、粘稠劑、增稠劑、起泡劑、賦形劑、*劑、拋射劑、崩解劑、崩解加速劑、芳香劑、抗?jié)駶檮?、無菌劑、防腐劑、鎮(zhèn)痛劑、溶劑、液化劑、溶解加速劑、流化劑等,并且可以將兩種或多種這些添加物組合。例如在"TheDictionaryofPharmaceuticalAdditives(藥用添力口物辭典)"(由JapanPharmaceuticalExcipientsCouncil(日本藥物賦形劑委員會)編寫,YakujiNippoLimited)中描述了用于制劑的這些添加物的特別實例,才艮據(jù)本領域廣泛應用的方法,本領域技術人員可以根據(jù)藥物組合物的形式選擇用于制劑的適合的添加物以制備藥物組合物的所需的形式。通常,藥物組合物可以制備以<更作為有效成分的物質的范圍為1.0-100%(w/w),優(yōu)選1.0-60%(w/w)。栽體的特別實例優(yōu)選包括明膠、乳糖、精制糖、氧化鈦、淀粉、結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白凡士林、硅酸鎂鋁、無水磷酸4丐、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨醇、脂肪酸山梨醇酯、polyisobate、脂肪酸蔗糖酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕無7jC珪酸、滑石粉、植物油、苯曱醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚二醇、環(huán)糊精和羥丙基環(huán)糊精。但是,用于藥物制劑的添加物不限制于這些實例。本發(fā)明藥物的劑量和施用頻率沒有特別限制,適合的劑量和施用頻率可以取決于多種因素來確定,所述的因素例如施用目的、疾病類型、患者的年齡、體重和癥狀等。在口服施用的情況中,藥物可以以1-100mg/kg(基于通式(I)化合物的重量)每天施用一次至數(shù)次,作為成人的日劑量。在非腸道施用的情況中,藥物可以優(yōu)選以0.1-100mg/kg(基于通式(I)化合物的重量)每天施用一次至數(shù)次,作為成人的日劑量。另外,根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案,提供了感染的治療方法,該方法包括給動物包括人類同時或依次施用通式(I)化合物、(3-內酰胺抗生素和任選其它P-內酰胺酶抑制劑或脫氫肽酶(DHP)抑制劑。另外,根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案,提供了通式(I)化合物在制備藥物組合物,尤其是包含P-內酰胺抗生素和任選其它P-內酰胺酶抑制劑或脫氫肽酶(DHP)抑制劑的感染治療劑中的用途?;衔锏闹苽浔景l(fā)明的通式(I)化合物可以優(yōu)選通過流程圖A-H所示的方法或類似方法來制備。本文所用的Me表示甲基,Et表示乙基,TBS表示叔丁基二曱基曱硅烷基,TBDPS表示叔丁基二苯基甲硅烷基,Ac表示乙酰基并且Bn表示芐基。流程圖A流程圖B流程圖C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>流程圖D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>流程圖GR,或也也在上述的流程圖A-H中,R1、RZ和Mi具有與通式(I)中R1、RS和M1相同的含義?;衔?I-a)、(I-b)和(I-c)表示通式(I)化合物,其中M'表示可藥用陽離子。另外,R"表示羥基、硫羥基、-O-d-e烷基、-S-Cw烷基、氣基、N-單取代的M、N,N-二取代的氨基、包含一個氮原子的雜環(huán)。X1表示卣原子、W和pz表示a的保護基。在流程圖A-H中,在所需的取代基不符合所用的合成反應條件的情況中,在需要時進行消除保護基的步驟是可能的,首先以保護的衍生物形式引入取代基并且在反應之后消除保護基。在需要時通過消除保護基步驟轉化為取代基本身也是可能的。保護基可以通過參考ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)(T.W.Greene等人,Wiley,NewYork(1999))等適當?shù)卮_定。在本發(fā)明中,所需的保護基主要是羥基保護基、氨基保護基或M保護基。羥基保護基的實例包括乙?;⑿挛祯;⒓坠柰榛?例如三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))、芐基、三苯甲基(trytyl)、鄰-硝基芐基氧基羰基、對-硝基芐基氧基羰基、千基氧基皿、烯丙基氧基g、叔丁基氧基羰基、2,2,2-三氯乙基ft^羰基等。M保護基的實例包括乙?;⑹宥⊙趸驶?、千基、節(jié)基氧基羰基、M?;?、鄰-硝基M?;?硝基M?;取t然Wo基的實例包括甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、二苯甲基、2-萘基曱基、芐基、甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))、苯曱酰甲基、對-曱氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-甲氧基苯基、對-辨基芐基、4-吡啶基曱基、l-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基、乙酰氧基曱基、l-(異丙基氧基羰基氧基)乙基、l-(乙氧基羰基氧基)乙基、新戊酰基氧基曱基、環(huán)己基氧基羰基氧基甲基等。流程圖A該流程圖說明了優(yōu)選的方法,條件是馬來酸二酯(原料Al)是易于從商將化合物Al轉化為化合物(I-a)是在需要時通過將M1變成金屬陽離子進行的,將化合物Al與兩或更多當量的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰)水溶液在四氫呋喃、二巧惡烷、乙醚、乙腈、二甲基曱酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在0"C-90'C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且將濃縮液真空干燥。因此,可以獲得化合物(I-a)。流程圖B該流程圖說明了優(yōu)選的方法,條件是馬來酸酐(原料Bl)是易于從商業(yè)來源商購獲得的或可以通過本領域眾所周知的多種方法易于制備的。化合物(I-a)根據(jù)常規(guī)方法通過酸酐(化合物Bl)的開環(huán)反應獲得。如果需要,在Mi變成金屬陽離子之后,將化合物B1與兩或更多當量的堿性氬氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰)水溶液在四氫呋喃、二喁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在O"C-卯"C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且將濃縮液真空干燥,獲得化合物(I-a)。流程圖C在該流程圖中由化合物Cl轉化為化合物C2可以基于文獻(E.S.Ratemi,等人J.Org.Chem.1996,61,6296)中描述的已知方法,根據(jù)以下步驟來進行。乙炔二羧酸酯(原料C1)是易于從商業(yè)來源商購獲得的或可以通過本領域眾所周知的多種方法易于制備的。將化合物Cl與一當量或過量的烷基卣化鎂W(或R、Mgt在一當量或過量的溴(二曱硫)銅(I)的存在下,在四氫呋喃、二喁烷、乙醚、曱苯、苯、六甲基磷酰三胺、二曱基曱酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它們的混合溶劑中,在-80r至0。C下反應5分鐘至5小時。然后,將獲得的2-位陰離子產物與六甲基磷酰三胺和烷基鹵化物R、或R"X1在-80。C至50匸下反應5分鐘至5小時,常規(guī)處理后得到化合物C2。R、或R"MgX1包括例如千基溴化鎂、節(jié)基氯化鎂、正丙基氯化鎂、叔丁基氯化鎂、仲丁基溴化鎂、環(huán)己基溴化鎂、環(huán)戊基溴化鎂、乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、正庚基溴化鎂、正己基溴化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、甲基溴化鎂、曱基硤化鎂、正辛基溴化鎂、正十五烷基溴化鎂、正戊基溴化鎂、苯基溴化鎂、苯基氯化鎂、苯M化鎂、正丙基溴化鎂、正十四烷基氯化鎂、鄰-tryl溴化鎂、間-tryl澳化鎂、對-tryl溴化鎂和乙烯基溴化鎂。另外,R、或R,X1包括例如曱M、乙M、正丙1^典、異丙M、正丁基硪、仲丁基碘、異丁基映、甲基溴、乙基溴、正丙基溴、異丙基溴、正丁基溴、仲丁基溴和異丁基溴。接著,將化合物C2轉化為化合物(I-a)可以根據(jù)以下步驟進行。在這種情況中,在]V^變成金屬陽離子之后,將化合物C2與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫呋喃、二噍烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在0'C-90'C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且將濃縮液真空干燥,獲得化合物(I-a)。流程圖D該流程圖說明了優(yōu)選的方法,條件是琥珀酸衍生物(原料Dl)是易于從商業(yè)來源商購獲得的或可以通過本領域眾所周知的多種方法(例如日本專利公開號2003-513890)易于制備的一種化合物。將化合物Dl轉化為化合物D3可以基于文獻(M.J.Kate等人,J.Org.Chem.1996,61,4164)中描述的已知方法進行。即將化合物D1與一當量或過量的卣代曱酸酯(例如氯甲酸甲酯或氯曱酸乙酯)在一當量或過量的堿的存在下,在四氫呋喃、二喁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基曱酰胺、二氯曱烷、二氯乙烷、己烷或它們的混合溶劑中,在-80。C-80t:下反應5分鐘至8小時,并且將反應混合物減壓濃縮,得到化合物D2。上述的堿包括例如有;^(例如二異丙基乙基胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基嗎啉等)和無機堿(例如氬化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)。接著,將化合物D2轉化為化合物D3可以通過以下步驟進行。即將化合物D2與一當量或過量的三曱基甲硅烷基三氟曱磺酸在堿的存在下,在四氫呋喃、二惡烷、乙醚、曱苯、苯、六曱基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它們的混合溶劑中,在-8ox:-ioox:下反應5分鐘至5小時,然后與催化量或更多的四丁基溴化銨和一當量或過量的溴在-80XM00匸下反應5分鐘至8小時,然后將反應混合物用常規(guī)方式處理,得到化合物D3。上述的堿包括例如有機堿(例如二異丙基乙基胺、三乙胺、2,6-二曱基p比咬、吡啶、N-曱基嗎啉等)和無;lM成(例如氬化鈉、氬氧化鈉、氫氧化鉀、曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸氬鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鐘、碳酸銫等)。然后,化合物(I-a)根據(jù)常規(guī)方法通過化合物D3(酸酐)的開環(huán)反應獲得。如果需要,在Mi變成金屬陽離子之后,將化合物D3與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫吹喃、二嗜、烷、乙醚、乙腈、二曱基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在0X:-90'C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得化合物(I-a)。流程圖E將化合物El轉化為化合物E2可以基于文獻(H.Hagiwara等人,SyntheticCommun.1984,14,1193)中描述的已知方法,通過以下方法進行。a-囟代羧酸衍生物El是從商業(yè)來源商購獲得的或可以通過本領域眾所周知的多種方法易于制備的。將化合物El與一當量或過量的強堿(例如二異丙基跣胺鋰、六曱基二珪氮烷鋰(lithiumhexamethyldisilazane)、六甲基二硅氮烷鉀、氫化鈉、氫化鉀等)和催化量或更多的面化銅(I)(氯化銅(I)、溴化銅(I)和碘化銅(I))在四氫呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它們的混合溶劑中,在-90。C至20C下反應5分鐘至5小時,然后將反應混合物以常規(guī)方式處理,得到化合物E2。另外,該流程圖是基于二聚體類型反應并且因此最適于對稱2,3-二取代的馬來酸的合成。接著,將化合物E2轉化為化合物(I-a)可以通過以下方法進行。在M1變成金屬陽離子之后,將化合物E2與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫呋喃、二悉烷、乙醚、乙腈、二曱基曱酰胺、曱醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在0X:-卯'C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得化合物(I-a)。絲圖F將化合物Fl和F2轉化為化合物F5可以基于文獻(S.B.Singh等人,Bioorg.Med.Chem.2000,8,571)中描述的已知方法,通過以下方法進行。眾所周知的多種方法易于制備的。即將一當量或過量的化合物F2與一當量或過量的強堿(例如二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、氫化鈉或氫化鉀)在四氫呋喃、二嗜、烷、乙醚、甲苯、苯、六曱基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯曱烷、二氯乙烷、己烷或它們的混合溶劑中,在-90*€至20"C下反應5分鐘至5小時。將因此獲得的烯醇化物與化合物Fl在-卯匸至20'C下反應5分鐘至5小時,將反應混合物以常規(guī)方式處理,得到化合物F3。接著,將化合物F3轉化為F4可以通過以下方法進行。將化合物F3與兩當量或更多的堿性氬氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氬呋喃、二喁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在70'C-100X:下反應1小時至48小時,然后將反應混合物以常規(guī)方式處理,得到化合物F4。當化合物F3中的pi是保護基(例如節(jié)基)時,其可以通過氬化反應除去,將F3轉化為化合物F4可以通過以下方式進行。即將化合物F3在劇烈攪拌條件下、在催化量的金屬催化劑(例如鎳或把)的存在下,在甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、己烷、曱苯、水或它們的混合溶劑中,在氫氣流中,在ox:-50i:下氬化i小時至48小時,然后將反應混合物以常規(guī)方式處理,得到化合物F4。接著,將化合物F4轉化為化合物F5可以通過以下方法進行。將化合物F4與過量的乙酸酐在70'C至140"C下反應1小時至48小時,然后將反應混合物以常規(guī)方式處理,獲得化合物F5。化合物(I-a)通過化合物F5(酸酐)的開環(huán)反應獲得,根據(jù)標準方法得到化合物(I-a)。當需要時,在IV^變成金屬陽離子之后,將化合物F4與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫呋喃、二巧悉烷、乙醚、乙腈、二曱基甲酰胺、曱醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在0"C-90'C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得化合物(I-a)。流程圖F,將化合物Fl和F2轉化為化合物F5可以通過流程圖F中描述的方法進行。R"'和R"具有與Ri相同的含義,并且Ri'或W中的一個或兩個表示與W或I^不同的取代基。接著,將化合物F5轉化為化合物F6可以根據(jù)以下方法進行。將化合物F5與一當量或過量的三曱基甲硅烷基重氮甲烷或類似物在醇(例如甲醇)中,在0X:至20'C下反應5分鐘至8小時,并且將反應混合物進行常M處理,獲得化合物F6。其中化合物F6中的R1和R2變成另外的R"和R2'。接著,將化合物F7轉化為化合物(I-a)可以通過以下方法進行。在這種情況中,在Mi變成金屬陽離子之后,將化合物F7與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、曱醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在0'C-90'C下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得化合物(I-a)。流程圖G將化合物Gl轉化為化合物G2可以通過以下方法進行。即化合物Gl是易于從商業(yè)來源商購獲得的或可以通過本領域眾所周知的多種方法(例如E.S.Ratemi等人,J.Org.Chem.1996,61,6296)易于制備的,將化合物Gl與一當量或過量的N-囟代琥珀酰亞胺(例如N-溴琥珀酰亞胺或N-氯琥珀酰亞胺)和催化量或更多的自由基引發(fā)劑(例如2,2,-偶氮二異丁腈、過氧化二苯酰等)在四氯化碳中,在0"C至80。C下反應5分鐘至48小時,并且將反應混合物進行常規(guī)后處理,得到化合物G2。接著,將化合物G2轉化為化合物G3可以根據(jù)以下方法進行。即將化合物G2與水、硫化氫、醇、硫醇等在四氫呋喃、二噁烷、乙醚、甲苯、苯、六曱基磷酰三胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷或它們的混合溶劑中,在伯胺、仲胺(包括環(huán)胺)或堿的存在下,在-80^C至IOO'C下反應5分鐘至48小時,并且將反應混合物進行常規(guī)后處理,得到化合物G3。接著,將化合物G3轉化為化合物(I-b)可以根據(jù)以下方法進行。在這種情況中,在Mi變成金屬陽離子之后,將化合物G3與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在(TC-90X:下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得化合物(I-b)。流程圖H該流程圖中的化合物Hl是易于從商業(yè)來源商購獲得的或可以通過本領域眾所周知的多種方法(例如A,M.Despande等人,Synthesis2001,5,702)易于制備的。將化合物Hl轉化為化合物H2可以通過以下方法進行。即將化合物Hl與過量的水在堿的存在下,在四氬呋喃、二惡烷、乙醚、六甲基磷酰三胺、二曱基曱酰胺或它們的混合溶劑中,在ox:至ioor下反應5分鐘至48小時,然后將反應混合物進行常規(guī)后處理,得到化合物H2。接著,將化合物H2轉化為化合物(I-c)可以根據(jù)以下方法進行。在這種情況中,在M'變成金屬陽離子之后,將化合物H2與兩當量或更多的堿性氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等)水溶液在四氫呋喃、二,、烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在O匸-卯X:下反應5分鐘到48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得化合物(I-c)。如上所述,如果需要,流程圖A-H中獲得的化合物(I-a)、(I-b)和(I-c)可以通過非離子多孑L樹脂色谞法、Sephadex凝膠過濾法、正相或反相色i普法、結晶以及其它方法進行純化。通式(D中1V^的轉化將化合物(I-a)、(I-b)或(I-c)作為堿鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)與兩當量或更多的胺(氨、曱胺、二曱胺、三曱胺、乙胺、二乙胺或三乙胺)的鹽酸鹽在四氫呋喃、二噁烷、乙醚、乙腈、二曱基曱酰胺、曱醇、乙醇、正丙醇、水或它們的混合溶劑中,在ox:-9ox:下反應s分鐘到48小時,然后將反應混合物減壓濃縮并且真空干燥,獲得通式(I)的銨鹽。如果需要,也可以將因此獲得的通式(I)的銨鹽通過非離子多孔樹脂色譜法、S印hadex凝膠過濾法、正相或反相色譜法、結晶以及其它方法進行純化。另夕卜,通式(I)化合物(其中M'是可以在體內水解的基團)可以通過以下方法獲得。上述的化合物通過將上i^金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)形式的(I-a)、(I-b)或(I-c)(其中1V^是金屬陽離子)與可以在體內水解的基團1\16-乂2的囟素化合物反應獲得。M6具有與上述通式(I)的可以在體內水解的基團相同的含義,X2表示可消除基團,例如氯、溴、碘、-OS02CF3、-OS02CH3、-OS02PhCH3等。通式(I)化合物可以通過將(I-a)、(I-b)或(I-c)(作為臨時需要)與兩當量或更多的烷基囟(M、X^)在催化量或過量的堿的存在下,在-70'C至50X:下,優(yōu)選在-30X:至30'C下應^應10分鐘至24小時,因而獲得通式(I)化合物,其中M1是可以在體內水解的基團。上述的堿包括有;lM成(例如二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0卜7-十一碳烯、2,6-二甲基吡啶等)和無^咸(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)。上述的烷基卣由M、XZ表示,其中XZ表示囟原子或可消除基團并且優(yōu)選包括碘、溴或氯。實例包括甲基哄、乙基哄、l-(環(huán)己基liaS羰基氧基)乙基碘、乙酸溴甲基l-(異丙基氧基皿氧基)乙M、l-(乙氧基m&氧基)乙M、新戊酸硪甲酯、環(huán)己基氧基羰基氧基曱M、l-(異丁基氧基羰基氧基)乙基碘、l-(環(huán)己基氧基羰基氧基)-2-甲基丙-l-基碘、異丁基氧基羰基氧基甲基碘、異丙基氧基羰基氧基曱狄、異丁?;趸鶗跫m、(戊-l-基)氧基羰基氧基甲狄、(丁-l-基)緣羰基氧基甲掘、(l-乙基丙-l-基)lL^絲氧基曱M、異戊基氧基羰基氧基曱絲、(丙-l-基)氧基曱基硪、乙氧基羰基氧基甲基碟、新戊基氧基羰基氧基甲基碘、曱氧基羰基氧基曱基碘、環(huán)戊基氧基羰基氧基甲基硪、叔丁氧基M氧基甲基硤、3-溴苯并cl呋喃酮、l-(曱lL^^氧基)乙M、l-(環(huán)戊基氧基皿氧基)乙M、(四氫吡喃-4-基)氧基羰基氧基甲基硪、l-(新戊基氧基羰基氧基)乙基硪、(哌咬-l-基)羰基氧基甲狄、烯丙絲、l-(叔丁氧基絲氧基)乙純、N,N-二(丙-l-基)絲絲氧基曱雄、苯基氧基織氧基甲糾、(5-曱基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯斗基)曱基溴、(Z)-:2-(:3-苯并[c呋喃酮亞基)乙基溴、(順-2,6-二曱基派咬-l-基)g氧基甲基氯、N,N-二正丁基氨基曱酸氯甲酯、l-碘己烷、N-正己基-N-甲基氨基甲酸氯甲酯、N,N-二異丁基氨基曱酸氯甲酯、N,N-二異丙基氨基甲酸氯曱酯、N-環(huán)己基-N-曱基氨基甲酸氯甲酯、N-戊-l-基氨基甲酸氯曱酯、N-環(huán)己基-N-乙基氨基曱酸氯甲酯、N-異丁基-N-異丙基氨基甲酸氯甲酯、N-叔丁基-N-乙基氨基甲酸氯甲酯、l-氯乙基N,N-二異丙基猛甲酸酯、1-[(順-2,6-二甲基旅咬-1-基)羰基氧基]乙基氯、N-乙基-N-異戊基氨基甲酸氯曱酯等。在單一或混合的惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二曱基咪哇啉酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氳呋喃、1,4-二^惡烷、乙醚、苯曱醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、曱苯、苯、六甲基磷酰三胺、甲醇、乙醇等)。在流程圖A-H的初期通過將可以在體內水解的基團預先引入到M1的相應部分并且沖艮據(jù)每個流程圖的處理方式操作,從而獲得通式(I)化合物是可能的。因此獲得的酯化合物(I)可以通過沉淀法、Sephadex凝膠過濾法、正相或反相色鐠法等分離和純化。通式(n)、an)、(iv)和(v)表示的新化合物通式(I)表示的化合物組包括新化合物。因此,根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案,提供了新的2,3-二取代的馬來酸衍生物,特別是通式(II)、(III)、(IV)和(V)表示的新化合物。通式(H)化合物在式(II)中,RS表示C^烷基、C3—7環(huán)烷基或羥基甲基,所有這些基團可以被取代,并且R"表示d—6烷基或C3-7環(huán)烷基,所有這些基團可以被取代。本文所用的由113或議4表示的術語"C^烷基"或"C2-6烷基"可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選表示d-4烷基或C^4烷基,包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基等。由W或I^表示的術語"C3-7環(huán)烷基"優(yōu)選包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等,更優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。所有這些基團可以如通式(I)描述的被取代,并且它們優(yōu)選的實例也與通式(I)中的相同。M"表示氬原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。由1\12表示的術語"可藥用陽離子"具有與通式(I)相同的含義。通式aiD化合物R5表示乙基并且I^表示Cw直鏈烷基,即甲基、乙基和丙基。M"可以是相同的或不同的并JL^示"可藥用陽離子,,和"可以在體內水解的可藥用基團,,。換句話說,它表示具有可以在體內水解的基團的鹽或酯。由1\13表示的術語"可藥用陽離子"具有與通式(I)和(II)中的相同的含義。由M"表示的術語"可以在體內水解的可藥用基團"表示與通式(III)的一個或兩個羧基連接的可消除基團,其表示在體內被代謝、水解和除去以得到氛基的基團,并且具有與通式(n)中的相同的含義。通式(IV)化合物由W表示的術語"C,-6烷基"和由W表示的術語"C3-7環(huán)烷基,,具有與通式(I)和(II)中的相同的含義,并且它們優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。由R〒或R8表示的術語"-Cw亞烷基-苯基"具有與通式(I)中的相同的含義,并且它們優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。由R表示的術語"-d亞烷基-環(huán)A"或由R8表示的"-QM亞烷基-環(huán)A,,表示亞烷基通過亞甲基或亞甲基/鍵與環(huán)A連接,并且環(huán)A表示包含1至4個氮、氧或減源子的5至10元單環(huán)或二環(huán)雜環(huán),更優(yōu)選包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)。"雜環(huán),,的特別實例包括四氫呋喃、呋喃、吡咯烷、哌咬、吡唑烷、咪唑烷、艱溱、嗎啉、硫代嗎啉、吡唂、噢吩、?惡峻、異惡唑、蓬唑、異漆哇、"米峻、吡峻、吡咬、嚇,喚、嘧啶、p比嚷、三唑、四唑、蓬二唑、氮雜環(huán)丁烷、嚷唑啉、查寧環(huán)、三溱、異苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2,3-二氮雜萘、嘌呤、蝶咬等。鍵或亞甲基可以與雜環(huán)的任意部分連接。但是,如果R"是Cw烷基,RS不表示二氫呋喃。由R7或R8表示的術語"-0-CL6烷基"和由F7或R8表示的術語"-S-d.6烷基"具有與通式(I)中的相同的含義,并且它們優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。這些基團可以如上述凈皮取代。M"可以是相同的或不同的,表示氫原子、"可藥用陽離子"或"可以在體內水解的可藥用基團"。由]\14表示的術語"可藥用陽離子"具有與通式(I)和(II)中的相同的含義,并且優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。由]\14表示的術語"可以在體內水解的可藥用基團"表示與通式(IV)的一個或兩個氛基連接的可消除基團,其表示在體內被代謝、水解和除去以得到羧基的基團,并且具有與通式(II)中的相同的含義。通式(V)化合物由W表示的術語"d-6烷基"和由W表示的術語"C3—7環(huán)烷基"具有與通式(I)和(II)中的相同的含義,并且優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。由W或R^表示的術語"-Cw亞烷基-苯基"具有與通式(I)中的相同的含義,并且優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。由W或RW表示的"-C(M亞烷基-環(huán)B"表示亞烷基通過鍵或亞甲基與環(huán)B連接,并且環(huán)B表示吡啶、哌淀或四氫吡喃。但是,W和R"不表示吡咬錄,其是通過在吡啶環(huán)的氮原子上成鍵形成的季鹽。由I^或R"表示的術語"-0-d-6烷基,,或"-S-d-6烷基"具有與通式(I)中的相同的含義,并且優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。這些基團可以如上述被取代。取代基m5可以是相同的或不同的,表示氫原子、"可藥用陽離子,,或"可以在體內水解的可藥用基團"。由M"表示的術語"可藥用陽離子"具有與通式(I)和(II)中的相同的含義,并且優(yōu)選的實例也具有與通式(I)中的相同的含義。由M"表示的術語"可以在體內水解的可藥用基團"表示與通式(V)的一個或兩個g連接的可消除基團,其表示在體內被代謝、水解和除去以得到氣基的基團,并且具有與通式(II)中的相同的含義。通式(II)-(V)化合物可以根據(jù)上述用于制備通式(I)化合物的方法來制備。另外,通式(II)-(V)化合物還可以以與通式(I)化合物類似的方式通過已知的方法或流程圖A-H描述的或與其類似的方法來制備。實施例本發(fā)明現(xiàn)在借助以下的實施例進行解釋,但是不局限于這些實施例。另外,實施例中的制備的化合物的結構在表1-1-5中顯示。實施例1:2-乙基-3-甲基馬來酸二甲酯在溴(二甲石克)銅(1)(1.08g,5.25mmol)的無水四氬吹喃(24mL)懸浮液中,在劇烈攪拌下、在-50'C下滴加1.06M乙基氯化鎂-四氫呋喃溶液(4.8mL,5.1mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌2小時并且在-78"下進一步攪拌5分鐘。然后,將乙炔二曱酸二甲酯(563mg,3.96mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液滴加到混合物中。40分鐘后,滴加4mL六甲基磷酰三胺的四氫呋喃(4mL)溶液,并且進一步滴加甲^J^(1.44g,10.1mmol)的四氬呋喃(8mL)溶液。攪拌20分鐘后,將反應混合物溫至室溫。在-20。C下加入飽和的氯化銨水溶液(10mL,用氨水調至pH8),并且將溫度再次升至室溫。將反應溶劑減壓蒸發(fā),并且加入乙醚和水以分離各相。將水層用乙醚萃取三次,并且將合并的有機層用飽和的氯化銨水溶液、水和鹽水洗涂。將通過在減壓下濃縮有機層獲得的殘留物進行硅膠柱色謙(己烷-乙酸乙酯9:1),得到98.2mg的標題化合物,其為漿狀物(產率14%)。力畫R(CDC13)61.07(t,J=7.5Hz,3H),1.95(s,3H),2.37(q,J=7.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.78(s,3H)。實施例2:2-乙基-3-甲基馬來酸二鈉將2-乙基-3-曱基馬來酸二甲酯(86.5mg,0.465mmol)溶于1,4-二巧悉烷(1.0mL)中,在室溫下加入lM氫氧化鈉水溶液(0.93mL,0.93mmo1),并且將混合物在50'C下攪拌4小時。將反應溶劑減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物真空干燥,得到93.8mg(定量的)的標題化合物,其為固體。&NMR(D20)30.81(t,J=7.6Hz,3H),1.64(s,3H),2.08(q,J=7.6Hz,2H);MS(FAB+)m/z203[(M+H)+。實施例3:2,3-二乙基馬來酸二乙酯在氬氣氣氛下,在水冷下,在攪拌下,在二異丙基胺(654mg,6.46mmol)的無水四氫吹喃(5mL)溶液中加入1.58M正丁基鋰-己烷溶液(3.9mL,6.4mmol),并且將混合物在0X:下攪拌10分鐘并且在-90'C下攪拌5分鐘。在-90"C下在混合物中滴加2-溴-正丁酸乙酯(1.00g,5.13mmol)的無水四氬咬喃(9.5mL)溶液,并且將混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下加入碘化銅(1)(489mg,2.56mmo1),并且將混合物進一步劇烈攪拌5分鐘。將溫度在攪拌下升至0*€,并且加入飽和的氯化銨水溶液(30mL)。將反應混合物直接過濾,并且將濾液減壓濃縮。將殘留物用水稀釋并且用乙酸乙酯萃取兩次,并且將合并的有機層依次用水和鹽水洗滌并且濃縮。將因此獲得的殘留物進行硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯9:1),得到368.4mg的標題化合物,其為油狀物(產率63%)。'H匿R(CDC13)81.07(t,J=7.5Hz,6H),1.30(t,J=7.1Hz,6H),2.37(q,J=7.5Hz,4H),4.22(q,J-7.1Hz,4H);MS(ESI+)m/z229[(M+H)+]。實施例4:2,3-二乙基馬來酸二鈉在室溫下,在2,3-二乙基馬來酸二乙酯(368mg,1.61mmol)的烷(3.2mL)溶液中加入lM氬氧化鈉水溶液(3.2mL,3.2mmol),并且將混合物在50r下攪拌15小時。將反應混合物減壓濃縮,并且將獲得的殘留物真空干燥,得到346mg的標題化合物(定量的),其為無色固體。&匪R(D20)S0.83(t,J=7.5Hz,6H),2.11(q,J=7.5Hz,4H);MS(FAB+)m/z217[(M+H)+]。實施例5:2,3-二乙基馬來酸二鉀采用與實施例4相同的方式,將2,3-二乙基馬來酸二乙酯與1M氫氧化鉀水溶液反應,得到標題化合物(定量的),其為固體。MS(FAB+)m/z249[(M+H)+]。實施例6:2,3-二正丙基馬來酸二乙酯采用與實施例3相同的方式,標題化合物是由2-溴-正戊酸乙酯獲得的,其為油狀物(產率85%)。1HNMR(CDCb)50.95(t,J=7.5Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,6H),1.47(m,4H),2.33(m,4H),4.20(q,J=7.2Hz,4H)。實施例7:2,3-二正丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2,3-二正丙基馬來酸二乙酯獲得的,其為固體(定量的)。且H-R(D20)60.74(t,J=7.5Hz,6H),1.20(tq,J=7.5,7.8Hz,4H),2.07(t,J=7.8Hz,4H);MS(FAB+)m/z245[(M+H)+]。實施例8:2-千基_3_甲基馬來酸二曱酯采用與實施例l相同的方式,將乙炔二曱酸二甲酯與千基氯化鎂和甲M反應,得到標題化合物,其為油狀物(產率24%)。^匪R(CDC13)S2.04(s,3H),3.66(s,3H),3.72(s,2H),3.78(s,3H),7.15-7.32(m,5H)。實施例9:2-千基-3-甲基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-千基-3-曱基馬來酸二曱酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)&1.75(s,3H),3.49(s,2H),7.097.23(m,5H);MS(FAB+)m/z265[(M+H)+]。實施例IO(合成實施例)2-千基-3-乙基馬來酸酐a)在氮氣流下,在無水四氫呋喃(5mL)中加入二異丙基胺(759mg,7.5mmol),并且將溶液冷卻至-78X:。在該溶液中加入1.58M正丁基鋰-己烷溶液(4.3mL,6.8mmo1),并且將混合物在-78"C下攪拌5分鐘并且在O'C下攪拌15分鐘。將因此獲得的二異丙基酰胺鋰的四氫呋喃溶液冷卻至-78。C。歷經1小時在該溶液中滴加3-苯基丙酸乙酯(891mg,5.0mmol)的無水四氫呋喃(IOmL)溶液,并且將反應混合物在-78。C下進一步攪拌1小時。將因此制備的烯醇化物的冷卻溶液通過插管滴加到已經冷卻至-78C的2-酮基丁酸乙酯(781mg,6.0mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中。在-78'C下攪拌2小時后,將反應混合物用10%檸檬酸水溶液猝滅,并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用1M鹽酸、飽和的碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌,經無7jC硫酸鎂干燥并且過濾。將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行硅膠柱色i瞽(己烷-乙酸乙酯9:1),得到1.12g的非對映異構體混合物形式的3-千基-2-乙基-2-羥基琥珀酸二乙酯,其為油狀物(產率73%)。b)將因此獲得的3-千基-2-乙基-2-羥基琥珀酸二乙酯溶于1,4-二噁烷(5mL)中,加入7jC(5mL)和5M氬氧化鈉水溶液(15mL),并且在100'C下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫,用lM鹽酸將pH調至l,并且用乙酸乙酯萃取。將已經用1M鹽酸和鹽水洗滌的有機層經無水硫酸鎂干燥,然后過濾。將有機層減壓濃縮,得到1.0g(定量的)3-千基-2-乙基-2-羥基琥珀酸,其為固體。c)將獲得的3-芐基-2-乙基-2-羥基琥珀酸溶于乙酸肝(35mL)中并且在IIOX:下攪拌15小時。將通過減壓蒸發(fā)反應混合物中的乙酸酐獲得的殘留物進行硅膠柱色謙(己烷-甲苯-乙酸乙酯8:3:1),得到619mg標題化合物,其為油狀物(產率79%)。匪R(CDC13)61.13(t,J=7.8Hz,3H),2.49(q,J=7.8Hz,2H),3.79(s,2H),7.18-7.49(m,5H);MS(EI)m/z216(M+)。實施例11:2-千基-3-乙基馬來酸二鈉在室溫下,在2-千基-3-乙基馬來酸酐(619mg,2.86mmol)的1,4-二5悉烷(3.0mL)溶液中加入lM氫氧化鈉水溶液(5.73mL,5.73mmol),并且將混合物攪拌10分鐘。將反應混合物減壓濃縮,并且將獲得的殘留物真空干燥,得到800mg(定量的)標題化合物,其為無色固體。,HNMR(D20)&0.85(t,J-7.5Hz,3H),2.20(q,J-7.5Hz,2H),3.79(s,2H),7.08-7.31(m,5H);MS(FAB+)m/z279(M+H)+]。實施例12(合成實施例)3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)丙酸乙酯在室溫下,在3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(940mg,4.84mmol)的無水二曱基曱酰胺(9.4mL)溶液中加入叔丁基二曱基甲珪烷基氯(l.Og,6.6mmol)和咪唑(490mg,1.5mmo1),并且將混合物在相同溫度下放置14小時。將反應混合物直接濃縮,并且進行硅膠柱色謙(己烷-乙酸乙酯25:1—20:1),得到1.49g(定量的)標題化合物,其為固體。力匪R(CDC13)S0.18(s,6H),0.97(s,9H),1.23(t,J=7.0Hz,3H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),2.88(t,J=7.3Hz,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),6.57(m2H),6.87(m,2H)。實施例13(合成實施例)2-(4-乙酰氧基節(jié)基)-3-乙基馬來酸酐a)在氬氣氣氛下,在冰冷下,在攪拌下,在二異丙基胺(572mg,5.65mmol)的無水四氬呋喃(7mL)溶液中加入1.54M的正丁基鋰-己烷溶液(3.5mL,5.4mmo1),并且將混合物在0'C下攪拌10分鐘,然后在-78C下攪拌5分鐘。在相同溫度下,歷經6分鐘,在混合物中滴加3-(4-叔丁基二甲基甲珪烷基氧基苯基)丙酸乙酯(1.47g,4.78mmol)的無水四氬呋喃(7mL)溶液,并且將反應混合物進一步攪拌20分鐘。將因此制備的烯醇化物的冷卻溶液通過插管滴加到已經冷卻至-78"C的2-酮基丁酸乙酯(518mg,3.98mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液中。在-78。C下攪拌1小時后,將反應混合物猝滅并且用乙酸將pH調至4,并且將溫度升至室溫。將反應溶劑減壓蒸發(fā),并且將殘留物用乙酸乙酯和水稀釋以分離各相。將已經用鹽水洗滌的有機層減壓濃縮。將獲得的殘留物進行珪膠柱色語(己烷-乙酸乙酯10:1—5:1),得到3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基千基)-2-乙基-2-羥基琥珀酸二乙酯,其為油狀物,分別為433mg(低極性非對映異構體,產率25%)和290mg(高極性非對映異構體,產率17%)。b)在室溫下,在3-(4-叔丁基二曱基甲皿基氧基千基)-2-乙基-2-羥基琥詢酸二乙酯425mg(0.968mmol)的1,4畫二噍烷(3.9mL)溶液中加入1M氫氧化鋰水溶液(3.9mL,3.9mmol),并且將混合物在60。C下攪拌22小時。將反應混合物在水冷卻下,在攪拌下用1M鹽酸將pH調至l。將溶液減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物溶于乙酸乙酯中,并且用水和鹽水洗滌。將有機層減壓濃縮并且真空干燥,得到343mg(粗制)3-(4-叔丁基二曱基甲硅烷基氧基節(jié)基)-2-乙基-2-羥基琥珀酸,其為固體。c)在因此獲得的粗制3-(4-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基節(jié)基)-2-乙基-2-羥基琥珀酸中加入乙酸酐(5mL),并且將混合物在115。C下攪拌3小時。將乙酸酐減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色鐠(曱苯-乙酸乙酯19:1—16:1),得到210mg標題化合物,其為油狀物(兩步產率79%)。&醒R(CDC13)&1.16(t,J=7.6Hz,3H),2.30(s,3H),2.51(q,J=7.6Hz,2H),3.78(s,2H),7.05(m,2H),7.50(m,2H)。實施例14:3-乙基-2-(4-羥基節(jié)基)馬來酸二鈉采用與實施例ll相同的方式,標題化合物是由2-(4-乙酰氧基千基)-3-乙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&匪R(D20)S0.83(t,J=7.6Hz,3H),2.18(q,J=7.6Hz,2H),3.40(s,2H),6.66(m,2H),6.99(m,2H);MS(FAB+)m/z295[(M+H)+]。實施例15(合成實施例)2,3-二芐基馬來酸酐a)在水冷下,在攪拌下,在(2S,3S)-2,3-二爺基琥珀酸(252mg,0.845mmol)的無水四氬咬喃(2.5mL)溶液中加入N-甲基嗎淋(90mg,0.89mmol)和氯曱酸乙酯(97mg,0.89mmo1),并且將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物直接減壓濃縮至干燥,得到340mg的(2S,3S)-2,3-二千基琥珀酸酐(粗制),其為固體。b)在冰冷下,在攪拌下,在因此獲得的(2S,3S)-2,3-二千基琥珀酸酐的無7JC曱苯(3.5mL)懸浮液中加入三乙胺(361mg,2.54mmol)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸(565mg,2.54mmol),并且將混合物在90'C下攪拌2小時。在水冷下,在攪拌下,在反應混合物中滴加四丁基溴化銨(2.7mg,0.00845mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液和溴(140mg,0.876mmol),并且將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物直接減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行珪膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯8:1),得到59mg的標題化合物,其為固體(兩步產率25%)。NMR(CDC13)S3.80(s,4H),7.14(m,4H),7.28(m,6H)。實施例16:2,3-二節(jié)基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2,3-二節(jié)基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)53.59(s,4H),7.10-7.21(m,10H);MS(FAB+)m/z341[(M+H)+〗。實施例17(合成實施例)2-千基-3-苯乙基馬來酸酐a)在氬氣氣氛下,將二異丙基胺(1.44g,14.3mmol)溶于無水四氫呋喃(20mL)中,并且在冰冷卻下,在攪拌下加入1.54M正丁基鋰-己烷溶液(8.8mL,13.6mmol)。將混合物在O"C下攪拌10分鐘,然后在-78。C下攪拌5分鐘。在相同溫度下,歷經6分鐘,在混合物中加入3-苯基丙酸乙酯(2.14g,12.0mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液,并且將反應混合物進一步攪拌20分鐘。將因此制備的烯醇化物的冷卻溶液通過插管滴加到已經冷卻至-78。C的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(2.05g,10mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中。在-78X:下攪拌l小時后,將反應混合物用乙酸將pH調至4,然后將溫度升至室溫。將反應溶劑減壓蒸發(fā),并且將殘留物用乙酸乙酯和水稀釋以分離各相。將已經用鹽水洗滌的有機層減壓濃縮。將獲得的殘留物進行硅膠柱色諳(己烷-乙酸乙酯10:1),得到3-千基-2-苯乙基-2-羥基琥珀酸二乙酯,其為油狀物,分別為806mg(低極性非對映異構體,產率21%)和412mg(高極性非對映異構體,產率13%)。b)在室溫下,將在1,4-二巧悉烷(8mL)中的3-千基-2-羥基-2-苯乙基琥珀酸二乙酯(806mg,2,1mmol)中加入lM氫氧化鋰水溶液(8.4mL,8,4mmol),并且將混合物在60"C下攪拌48小時。將反應混合物猝滅并且在冰冷卻下,在攪拌下用1M鹽酸將pH調至l。將溶劑減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物溶于乙酸乙酯中,并且用水和鹽水洗滌。將有機層減壓濃縮并且真空干燥,得到651mg(粗制)3-千基-2-羥基-2-苯乙基琥珀酸。c)在獲得的粗制3-芐基-2-羥基-2-苯乙基琥珀酸中加入乙酸酐(2.5mL),并且將混合物在115。C下攪拌3小時。將乙酸肝減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯10:1),得到180mg的標題化合物,其為固體(兩步產率81%)。&NMR(CDC13)82.73(m,2H),2.82(m,2H),3.51(s,2H),7.09(m,4H),7.22-7.32(m,6H)。實施例18:2-千基-3-苯乙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-節(jié)基-3-苯乙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)S2.44(m,2H),2.53(m,2H),3.44(s,2H),7.07-7.23(m,10H);MS(FAB+)m/z355[(M+H)+。實施例19:2,3-二苯乙基馬來酸二乙酯采用與實施例3相同的方式,標題化合物是由2-溴-4-苯基丁酸乙酯獲得的,其為固體(產率70%)。&匪R(CDCb)S1.32(t,J=7.2Hz,6H),2.51-2.67(m,8H),4.22(q,J-7.2Hz,4H),7.14-7.30(m,IOH)。實施例20:2,3-二苯乙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2,3-二苯乙基馬來酸二乙酯獲得的,其為固體(定量的)。力NMR(D20)82.30(m,4H),2.49(m,4H),7.08-7.23(m,10H);MS(FAB+)m/z369[(M+H)+。實施例21(合成實施例)2-異丙基-3-曱基馬來酸酐a)在氮氣流下,在無水四氫吹喃(5mL)中加入二異丙基胺(759mg,7.5mmol),并且將混合物冷卻至-78。C。在溶液中加入1.58M正丁基鋰-己烷溶液(4.3mL,6.8mmo1),并且將混合物在-78。C下攪拌5分鐘,然后在0。C下攪拌15分鐘。將二異丙基酰胺鋰的四氫呋喃溶液冷卻至-78'C,并且歷經1小時滴加丙酸千酯(821mg,5.0mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液,并且將反應混合物在-78X:下進一步攪拌l小時。將因此制備的烯醇化物通過插管加入至已經冷卻至-78。C的3-曱基-2-酮基丁酸節(jié)酯(1.24g,6.0mmol)的無水四氬呋喃(5mL)溶液中。在-78。C下攪拌2小時后,將反應混合物用10%的檸檬酸水溶液稀釋,并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用1M鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,經無水{克酸鎂千燥并且過濾。將溶劑減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯9:1),得到1.22g的非對映異構體混合物形式的2-異丙基-2-羥基-3-曱基琥珀酸二千酯,其為油狀物(產率66%)。b)將因此獲得的2-異丙基-2-羥基-3-曱基琥珀酸二千酯溶于四氫呋喃(25mL)中,并且將溶液在10%的把/碳(120mg)的存在下、在氫氣流下、在室溫下攪拌15小時。將催化劑通過過濾除去,并且將濾液減壓濃縮,得到748mg的2-羥基-2-異丙基-3-曱基琥珀酸,其為油狀物(定量的)。c)將因此獲得的2-羥基-2-異丙基-3-甲基琥珀酸溶于乙酸酐(30mL)中,并且在110。C下攪拌15小時。將乙酸酐減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯19:1),得到203mg的標題化合物,其為油狀物(產率40%)。NMR(CDCb)S1.30(d,J=7.1Hz,6H),2.10(s,3H),2.92-3.03(m,1H);MS(EI)m/z154(M)。實施例22:2-異丙基-3-曱基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-甲基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&匪R(D20)80.91(d,J=6.9Hz,6H),1.63(s,3H),2.55-2.65(m,1H);MS(FAB+)m/z217[(M+H)+。實施例23(合成實施例)3-乙基-2-異丙基馬來酸酐采用與實施例IO相同的方式,標題化合物是由丁酸乙酯和3-甲基-2-酮基丁酸乙酯獲得的,其為油狀物(產率50%)。力NMR(CDC13)S1.15(t,J=7.6Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,6H),2.54(q,J=7.6Hz,2H),2.93-3.04(m,1H);MS(EI)m/z169[(M+H)+]。實施例24:,3-乙基-2-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-乙基-2-異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。1HNMR(D20)S0.87(t,J=7.5Hz,3H),0.91(d,J=6.2Hz,6H),2.09(q,J-7.5Hz,2H),2.57-2.68(m,1H);MS(FAB+)m/z231[(M+H)十]。實施例25(合成實施例)2,3-二異丙基馬來酸肝采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由3-甲基丁酸千酯和3-甲基-2-酮基丁酸節(jié)酯獲得的,其為固體(產率68%)。NMR(CDC13)S1.30(d,J=6.9Hz,12H),2.98-3.09(m,2H);MS(FAB+)m/zl83[(M+H)+。實施例26:2,3-二異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2,3-二異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。HNMR(D20)60.68(d,J=6.8Hz,12H),2.32-2.42(m,2H);MS(FAB+)m/z245[(M+H)+。實施例27(合成實施例)3-千基-2-異丙基馬來酸酐采用與實施例io相同的方式,標題化合物是由苯基丙酸乙酯和3-甲基-2-酮基丁酸乙酯獲得的,其為油狀物(產率27%)。力NMR(CDC13)81.27(d,J=6.9Hz,6H),3.00-3.10(m,1H),3.80(s,2H),7.20-7.35(m,5H);MS(EI)m/z231[(M+H)。實施例28:3-千基-2-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-節(jié)基-2-異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)S0.91(d,J=7.0Hz,6H),2.65-2.76(m,1H),3.53(s,2H),7.06-7.23(m,5H);MS(FAB+)m/z293[(M+H)+。實施例29(合成實施例)2-異丙基-3-(2-曱基苯基)曱基馬來酸酐采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由3-(2-曱基)苯基丙酸節(jié)酯和3-曱基-2-酮基丁酸節(jié)酯獲得的,其為油狀物(產率60%)。匪R(CDC13)S1.22(d,J=6.1Hz,6H),2.35(s,3H),2.83-2.94(m,1H),3.79(s,2H),7.00(d,J=6.9Hz,1H),7.12-7.20(m,3H);MS(EI)m/z244(M+)。實施例30:2-異丙基-3-(2-甲基苯基)甲基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-(2-曱基苯基)曱基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。,HNMR(D20)30.89(d,J=7.1Hz,6H),2.19(s,3H),2.54-2.65(m,1H),3.47(s,2H),7.00-7.15(m,4H);MS(FAB+)m/z30(M+H)+]。實施例31(合成實施例)2-環(huán)戊基-3-乙基馬來酸酐采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由環(huán)戊基乙酸節(jié)酯和2-酮基丁酸節(jié)酯獲得的,其為油狀物(產率63%)。匪R(CDC13)81.18(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.95(m,8H),2.49(q,J=7.5Hz,2H),2.92-3.03(m,1H);MS(EI)m/z195[(M+H)+。實施例32:2-環(huán)戊基-3-乙基馬來酸二鈉采用與實施例ll相同的方式,標題化合物是由2-環(huán)戊基-3-乙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&醒R(D20)S0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.24-1.68(m,8H),2.10(q,J=7.3Hz,2H),2.57-2.67(m,1H);MS(FAB+)m/z257[(M+H)。實施例33(合成實施例)2-環(huán)戊基-3-異丙基馬來酸酐采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由環(huán)戊基乙酸節(jié)酯和3-甲基-2-酮基丁酸千酯獲得的,其為油狀物(產率79%)。&匪R(CDC13)31.30(d,J=7.1Hz,6H),1.65-1.95(m,8H),2.96-3.08(m,2H);MS(EI)m/z208(M,。實施例34:2-環(huán)戊基-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-環(huán)戊基-3-異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)30,92(d,J=6,8Hz,6H),1.26-1.70(m,8H),2.56-2.68(m,2H);MS(FAB+)m/z271[(M+H)+。實施例35(合成實施例)2-酮基-2-環(huán)戊基乙酸爺酯a)將0,5M二三甲基曱硅烷基酰胺鉀-甲苯溶液(67,2mL,33.6mmol)加入到無水四氫呋喃(30mL)中,并且將混合物在氮氣流下冷卻至-78。C。歷經1小時,在該混合物中滴加環(huán)戊基乙酸千酯(6.11g,28mmol)的無水四氫呋喃(30mL)溶液。將混合物在-78X:下攪拌30分鐘后,歷經1小時,滴加戴維斯氧雜氮丙咬試劑(8.78g,33.6mmol)的無水四氫呋喃(30mL)溶液。將已經在-78t:下攪拌l小時的反應混合物用飽和的氯化銨水溶液稀釋并且用乙醚萃取。將有機層用水和鹽水洗滌,經無7jCP直酸鎂干燥,過濾并且將濾液中的有機溶劑減壓蒸發(fā)。將殘留物進行硅膠柱色諳(己烷-乙酸乙酯9:1),得到6.157g的2-環(huán)戊基-2-羥基乙酸爺酯(產率94%)。NMR(CDCb)51.36-1.74(m,8H),2.19-2.3(m,1H),2.70(d,J=6.5Hz,1H),4.17(dd,J=4.9,6.5Hz,1H),5.19(d,J=12.2Hz,1H),5.23(d,J=12.2Hz,1H),7.30-7.45(m,5H)。b)在2-環(huán)戊基-2-幾基乙酸千酯(1.76g,7.5mmol)的二氯曱烷(30mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(5g,11.8mmol),并且將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物用10%的硫代硫酸鈉稀釋,并且用乙醚萃取。將有機層用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,經無7jC硫酸鎂干燥,過濾并且將濾液中的有機溶劑減壓蒸發(fā)。將殘留物進行硅膠柱色傳(己烷-乙酸乙酯9:1),得到1.383g的標題化合物,其為油狀物(產率79%)。&匪R(CDC13)81.58-1.92(m,8H),3.44-3.53(m,1H),5.28(s,2H),7.34-7.42(m,5H);MS(EI)m/z232(M+)。實施例36(合成實施例)3-千基-2-環(huán)戊基馬來酸肝采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由3-苯基丙酸節(jié)酯和2-環(huán)戊基-2-酮基乙酸千酯獲得的,其為油狀物(產率42%)。AHNMR(CDC13)S1.60-1.95(m,8H),3.00-3.10(m,1H),3.80(s,2H),7.187.34(m,5H);MS(EI)m/z256(M+)。實施例37:3-節(jié)基-2-環(huán)戊基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-節(jié)基-2-環(huán)戊基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)81.28-1.66(m,8H),2.64-2.74(m,1H),3.54(s,2H),7.06-7.22(m,5H);MS(FAB+)m/z319(M+H)+。實施例38(合成實施例)2,3-二環(huán)戊基馬來酸酐采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由環(huán)戊基乙酸節(jié)酯和2-環(huán)戊基-2-酮基乙酸千酯獲得的,其為固體(產率60%)。力NMR(CDCb)61.60-1.卯(m,16H),2.97-3.07(m,2H);MS(EI)m/z234(M+)。實施例39:2,3-二環(huán)戊基馬來酸二鈉采用與實施例ll相同的方式,標題化合物是由2,3-二環(huán)戊基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。1HNMR(D20)61.26-1.68(m,16H),2.57-2.67(m,2H);MS(FAB+)m/z297[(M+H)+。實施例40(合成實施例)2-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-3-異丙基馬來酸酐采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由2-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)乙酸千酯和3-甲基-2-酮基丁酸節(jié)酯獲得的,其為油狀物(產率62%)。&NMR(CDC13)S1.30(d,J=7.1Hz,6H),2.98-3.08(m,1H),3.14(dd,J=8.6,15.1Hz,2H),3.33(dd,J=10.0,15.1Hz,2H),3.65-3.75(m,1H),7.18-7.26(m,4H);MS(EI)m/z256(M+)。實施例41:2-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-(2,3-二氫-lH-茚-2-基)-3-異丙基馬來酸肝獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)S0.95(d,J-7.1Hz,6H),2.62-2.73(m,1H),2.84-2.96(m,4H),3.26-3.37(m,1H),7.02-7.07(m,2H),7.12-7.16(m,2H);MS(FAB+)m/z319[(M+H)+]。實施例42(合成實施例)2-環(huán)己基-3-異丙基馬來酸酐采用與實施例21相同的方式,標題化合物是由環(huán)己基乙酸千酯和3-甲基-2-酮基丁酸千酯獲得的,其為油狀物(產率57%)。力匪R(CDC13)S1.30(d,J=7.0Hz,6H),1.60-1.卯(m,10H),2.62-2.72(m,1H),3.00-3.12(m,1H);MS(EI)m/z222(M+)。實施例43:2-環(huán)己基-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-環(huán)己基-3-異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)S0.91(d,J=6.8Hz,6H),0.96-1.28(m,5H),1.47-1.59(m,5H),2.15-2.26(m,1H),2.56-2.64(m,1H);MS(FAB+)m/z285[(M+H)+]。實施例44(合成實施例)反-4-千基氧基羰基曱基-l-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基環(huán)己烷和順-4-芐基氧基g甲基-l-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基環(huán)己烷a)在室溫下,在1,4-環(huán)己烷二酮單亞乙基縮搭(5.02g,32.1mmol)的曱苯(1S0mL)溶液中加入(三苯基磷雜環(huán)戊烷亞基(phospholanylidene))乙酸節(jié)酯(23,7g,57.8mmol)和苯曱酸(832.5mg,6.82mmol),并且將混合物在95"C下劇烈攪拌2天。將反應混合物直接減壓濃縮,并且將獲得的殘留物用己烷(300mL)和乙醚(150mL)稀釋,并且劇烈攪拌10分鐘。將反應混合物過濾,并且將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行硅膠柱色諳(己烷-乙酸乙酯6:1—4:1),得到8.53g的4-節(jié)基llJJ^亞甲基環(huán)己烷-亞乙基縮醛,其為油狀物(產率92%)。b)在4-千基氧基羰基亞甲基環(huán)己烷-亞乙基縮醛(8.19g,28.4mmol)的甲醇溶液中加入二苯硫(52mg,0.28mmol)和10%的鈀/碳(1.74g),并且將混合物在氫氣氣氛下、在室溫下劇烈攪拌40小時。將反應混合物過濾,并且將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行硅膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯3:1),得到7.62g的4-千基氧基^l基曱基環(huán)己酮亞乙基縮醛,其為油狀物(產率92%)。c)在4-千基M羰基甲基環(huán)己酮亞乙基縮醛(7.62g,26.2mmol)的丙酮(235mL)-水(10mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(221mg,1.16mmol),并且將混合物在55。C下攪拌10小時。將反應混合物在冰冷卻下,在攪拌下用碳酸氫鈉調至pH5,并且減壓濃縮。將通過加入曱苯后共沸蒸餾獲得的殘留物進行珪膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯4:1),得到5.57g的2-(4-氧代環(huán)己基)乙酸千酯,其為油狀物(產率86%)。d)在冰冷下,在攪拌下,在2-(4-氧代環(huán)己基)乙酸節(jié)酯(2.64g,10.7mmol)的曱醇(50mL)溶液中加入硼氬化鈉(393mg,10.4mmol)。在相同溫度下攪拌2小時后,將反應混合物用乙酸(lmL)調至pH4。將反應混合物減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物用乙酸乙酯和水稀釋以分離各相。將水層再次用乙酸乙酯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮,并且將殘留物進行^柱色鐠(己烷-乙酸乙酯3:1—2:1卄1:1),得到2.20g的反-4-節(jié)基氧基羰基甲基-l-羥基環(huán)己烷(產率82%)和540mg的順-4-千基氧基羰基甲基-l-羥基環(huán)己烷(產率20%),其為油狀物。e)在室溫下,在反-4-千基氧基羰基曱基-1-羥基環(huán)己烷(2.20g,8.86mmol)的二甲基甲酰胺(31mL)溶液中加入咪唑(953mg,14.0mmol)和叔丁基二甲基曱珪烷基氯(1.60g,10.6mmol),并且將混合物在60。C下攪拌3小時。將反應混合物在冰冷卻下,在攪拌下用水(70mL)和己烷(200mL)稀釋以分離各相。將水層再次用己烷萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行皿柱色i普(己烷-乙酸乙酯50:1),得到2.96g的反-4-節(jié)基氧基羰基曱基-l-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基環(huán)己烷,其為油狀物(產率92%)。HNMR(CDC13)50.04(s,6H),0.89(s,9H),1.01(m,2H),1.31(m,2H),1.57-1.84(m,5H),2.23(d,J=6.6Hz,2H),3.50(m,1H),5.11(s,2H),7.30-7.38(m,5H)。0采用與步驟e)相同的方式,順-4-千基氧基羰基甲基-l-叔丁基二曱基甲硅烷基氧基環(huán)己烷由順-4-節(jié)基氧基羰基甲基-l-羥基環(huán)己烷制備,其為油狀物(產率89%)。力NMR(CDC13)30.02(s,6H),0.87(s,9H),1.44-1.49(m,6H),1.52-1.62(m,2H),1.85(m,1H),2.28(d,J=7.3Hz,2H),3.92(m,1H),5.11(s,2H),7.30-7.38(m,5H)。實施例45(合成實施例)2-(反-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸酐a)在氬氣氣氛下,在冰冷卻下,在攪拌下,在二異丙基胺(418mg,4.15mmol)的無水四氫呋喃(6mL)溶液中加入1.58M的正丁基鋰-己烷溶液(2,5mL,5.4mmo1),并且將混合物在0'C下攪拌10分鐘,然后在-78匸下攪拌5分鐘。在相同溫度下,歷經7分鐘滴加反-4-千基|^羰基甲基-1-叔丁基二曱基甲珪烷基氧基環(huán)己烷(1.36g,3.76mmol)的無水四氫呋喃(7mL)溶液,并且將反應混合物進一步攪拌15分鐘。將因此制備的冷卻的烯醇化物溶液通過插管滴加到已經冷卻至-78"C的3-甲基-2-酮基丁酸千酯(776mg,3.76mmol)的無水四氫呋喃(4mL)溶液中。在-78C下攪拌l小時后,將反應混合物用乙酸調至pH4,并且將溫度升至室溫。將>^應溶劑減壓蒸發(fā),并且將殘留物用乙酸乙酯和水稀釋以分離各相用于萃取。將水層再次用乙酸乙酯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色語(己烷-乙酸乙酯20:1),得到3-(反-4-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基環(huán)己基)-2-羥基-2-異丙基琥珀酸二節(jié)酯,其為油狀物,分別為629mg(低極性非對映異構體,產率29%)和801mg(高極性非對映異構體,產率37%)。b)在3-(反-4-叔丁基二曱基曱硅烷基氧基環(huán)己基)-2-羥基-2-異丙基琥珀酸二節(jié)酯(801mg,1.41mmol)的乙醇(13mL)溶液中加入10%的4巴/碳(251mg,含50%的水的產物),并且將混合物在氫氣流下,在室溫下攪拌20小時。將催化劑通過過濾除去,并且將濾液減壓濃縮至干燥,得到514mg的3-(反-4-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基)-2-羥基-2-異丙基琥珀酸,其為油狀物(產率94%)。c)將3-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基環(huán)己基)-2-羥基-2-異丙基琥珀酸(510mg,1.31mmol)溶于乙酸酐(5.5mL)中,并且將溶液在120。C下攪拌18小時。將乙酸酐減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯50:1),得到293mg的2-(反-4-叔丁基二甲基曱硅烷基氧基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸酐,其為油狀物(產率63%)。d)在2-(反-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸酐(263mg,0.745mmol)的乙醇(7mL)溶液中加入濃鹽酸(83mg,0.84mmol),并且將混合物在50C下放置30分鐘。將反應混合物直接濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行^柱色譜(己烷-乙酸乙酯1:1),得到179mg(定量的)的標題化合物,其為固體。&匪R(CDC13)81.31(d,J=6.8Hz,6H),1.38(m,2H),1.55(brs,1H),1.70(m,2H),1.93(m,2H),2.11(m,2H),2.63(m,1H),3.03(m,1H),3.71(m,1H)。實施例46:2-(反-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11的相同方式,標題化合物是由2-(反-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)30.93(d,J=7.1Hz,6H),1.18(m,2H),1.35(m,2H),1.57(m,2H),1.83(m,2H),2.21(m,1H),2.60(septet,J=7.1Hz,1H),3.46(m,1H);MS(FAB+)m/z301[(M+H)+]。實施例47(合成實施例)2-(順-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸酐采用與實施例45相同的方式,標題化合物是由順-4-,基氧基羰基甲基-l-叔丁基二曱基甲硅烷基氧基環(huán)己烷獲得的,其為固體(產率42%)。NMR(CDC13)S1.31(d,J=6.8Hz,6H),1.40(brs,1H),1.48(m,2H),1.59(m,2H),1.92(m,2H),2.20(m,2H),2.70(m,1H),3.11(s印tet,J=6.8Hz,1H),4.15(m,1H)。實施例48:2-(順-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-(順-4-羥基環(huán)己基)-3-異丙基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。ifi[NMR(D20)S0.92(d,J-7.0Hz,6H),1.32(m,2H),1.42-1.60(m,4H),1.65(m,2H),2.28(m,1H),2.61(septet,J=7.0Hz,1H),3.88(m,1H);MS(FAB+)m/z301[(M+H)+]。實施例49(合成實施例)2-(四氬吡喃-4-基)乙酸千酯在室溫下,在2-(四氫吡喃-4-基)乙酸(325mg,2.26mmol)的無水二氯甲烷(IOmL)溶液中加入苯甲醇(439mg,2.94mmol)、l-乙基-3-(3-二甲基銨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(564mg,2.94mmol)和三乙胺(297mg,2.94mmol),并且將混合物攪拌12小時。將反應混合物用水(lmL)稀釋以分離各相,并且將有機層進一步用水(lmL)和鹽水(lmL)洗滌。將有機層減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯7:1),得到172mg的標題化合物,其為油狀物(產率32%)。&NMR(CDCb)31.34(m,2H),1.63(m,2H),2.02(m,1H),2.30(d,J=7.1Hz,2H),3.39(m,2H),3.93(m,2H),5.12(s,2H),7.31-7.40(m,5H)。實施例50(合成實施例)3-異丙基-2-(四氫吡喃-4-基)馬來酸酐a)在氬氣氣氛下,在水冷卻下,在攪拌下,在二異丙基胺(122mg,1.21mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中加入1.58M的正丁基鋰-己烷溶液(703nL,1.11mmol),并且將混合物在O'C下攪拌10分鐘,然后在-78匸下攪拌5分鐘。在相同溫度下,歷經6分鐘滴加2-(四氬吡喃-4-基)乙酸千酯(250mg,1.07mmol)的無水四氫呋喃(lmL)溶液,并且將反應混合物進一步攪拌15分鐘。將因此制備的冷卻的烯醇化物溶液通過插管滴加到已經冷卻至-78。C的3-曱基-2-酮基丁酸節(jié)酯(191mg,0.928mmol)的無水四氫呋喃(lmL)溶液中。在-78匸下攪拌1小時后,將反應混合物用乙酸調至pH4,并且升至室溫。將反應溶劑減壓蒸發(fā),并且將殘留物用乙酸乙酯和7jC稀釋以分離各相用于萃取。將水層再次用乙酸乙酯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色語(己烷-乙酸乙酯7:1),得到2-羥基-2-異丙基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)琥珀酸二爺酯,其為油狀物,分別為115mg(低極性非對映異構體,產率29%)和158mg(高極性非對映異構體,產率39%)。b)在2-羥基-2-異丙基-3-(四氬-2H-吡喃-4-基)琥珀酸二節(jié)酯(112mg,0.255mmol)的乙醇(2.8mL)溶^p入10。/o的4G/碳(44mg,50%濕度),并且將混合物在氫氣流下、在室溫下攪拌2小時。將催化劑通過過濾除去,并且將濾液減壓濃縮至干燥,得到72mg(定量的)的2-羥基-2-異丙基-3-(四氫吡喃-4-基)琥珀酸,其為泡沫狀物。c)將2-幾基-2-異丙基-3-(四氫吡喃-4-基)琥珀酸(70mg,0.27mmol)溶于乙酸酐(lmL)中,并且將溶液在120'C下放置10小時。將乙酸酐減壓蒸發(fā),并且將因此獲得的殘留物進行珪膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯3:1),得到38mg的標題化合物,其為固體(產率67%)。&NMR(CDC13)S1.32(d,J=7.1Hz,6H),1.54(m,2H),2.16(m,2H),2.94(m,1H),3.10(septet,J=7.1Hz,1H),3,45(m,2H),4.08(m,2H)。實施例51:3-異丙基-2-(四氫吡喃-4-基)馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-異丙基-2-(四氫吡喃-4-基)馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。ifi[NMR(D20)&0.93(d,J-7.1Hz,6H),1.42(m,2H),1.61(m,2H),2.55(m,1H),2.62(septet,J=7.1Hz,1H),3.38(m,2H),3.84(m,2H);MS(FAB+)m/z287[(M+H)+]。實施例52(合成實施例)3-(3-吡^)丙酸節(jié)酯在3-(3-吡^^)丙酸鹽酸鹽(1.51g,10.0mmol)的苯甲醇(3.1mL,30mmol)懸浮液中加入對甲苯磺酸一7JC合物(181.8mg,0.96mmol),并且將混合物在130X:下攪拌20小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并且加入飽和的碳酸氫鈉水溶液以分離各相。將水層再次用乙酸乙酯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮。將殘留物進行硅膠柱色諳(己烷-乙酸乙酯1:1—1:3),得到1.69g的標題化合物,其為油狀物(產率70%)。實施例53(合成實施例)2-異丙基-3-[(吡咬-3-基)甲基馬來酸酐采用與實施例50相同的方式,標題化合物是由3-(3-吡^)丙酸千酯和3-甲基-2-酮基丁酸千酯獲得的,其為油狀物,122mg(產率38%)。&醒R(CDC13)S1.30(d,J=6.8Hz,6H),3.07(septet,J=6.8Hz,1H),3.82(s,2H),7.28(m,1H),7.59(m,1H),8.53(m,2H)。實施例54:2-異丙基-3-[(吡咬-3-基)甲基]馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-[。比咬-3-基)甲基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。力NMR(D20)S0.90(d,J=6.8Hz,6H),2.68(septet,J=6.8Hz,1H),3.55(s,2H),7.24(m,1H),7.62(m,1H),8.19(m,1H),8.26(m,1H);MS(FAB+)m/z294[(M+H)+]。實施例55:3-曱基-2-[(哌咬小基)甲基]馬來酸二曱酯a)在室溫下,在2,3-二曱基馬來酸二曱酯(500mg,2.90mmol)的四氯化碳(llmL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(803mg,4.51mmol)和2,2,-偶氮二異丁腈(3.2mg,0.019mmol),并且將混合物在攪拌回流下加熱4小時。將反應混合物直接過濾,并且將濾液用水和鹽水洗滌。將通過減壓濃縮有機層獲得的殘留物進行珪膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯20:1—8:1),得到191mg的2-溴曱基-3-曱基馬來酸二曱酯(產率26%)。b)在室溫下,在2-溴甲基-3-甲基馬來酸二甲酯(32mg,0.13mmol)的無水二曱基甲酰胺(450fiL)溶液中加入哌啶(21mg,0.25mmol),并且將混合物在50'C下放置4小時。將反應混合物直接減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行>^柱色鐠(己烷-乙酸乙酯3:2),得到3mg的標題化合物,其為油狀物(產率39%)。NMR(CDCb)81.39(m,2H),1.51(m,4H),1.99(s,3H),2.37(m,4H),3.23(s,2H),3.75(s,3H),3.76(s,3H)。實施例56:3-甲基-2-[(哌咬-l-基)曱基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由3-甲基-2-[(哌咬-l-基)曱基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。力NMR(D20)S1,26(m,2H),1.38(m,4H),1.74(s,3H),2.33(m,4H),3.10(s,2H);MS(FAB+)m/z272[(M+H)+。實施例57:2-[(4-羥基哌咬-l-基)曱基-3-曱基馬來酸二曱酯采用與實施例55相同的方式,標題化合物是由2,3-二曱基馬來酸二甲酯和4-羥基哌啶獲得的,其為油狀物(產率43%)。&匪R(CDCb)51.35(brs,1H),1.55(m,2H),1.84(m,2H),1.99(s,3H),2.17(m,2H),2.74(m,2H),3.27(s,2H),3.68(m,1H),3.76(s,3H),3.78(s,3H)。實施例58:2-(4-羥基哌咬-l-基)甲基-3-甲基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-[(4-羥基哌梵-l-基)曱基卜3-甲基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)31.34(m,2H),1.70(m,2H),1.72(s,3H),2.13(m,2H),2.66(m,2H),3.13(s,2H),3.54(m,1H);MS(FAB+)m/z288[(M+H)+。實施例59(合成實施例)2-羥基曱基-3-甲基馬來酸酐在室溫下,在2-溴甲基-3-甲基馬來酸酐(1.25g,6.10mmol)中加入5M的氫氧化鈉水溶液(4mL),并且將混合物攪拌12小時。將反應混合物用5M鹽酸(5mL)調至pHl,加入氯化鈉并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色*(己烷-乙酸乙酯2:1),得到227mg的標題化合物,其為油狀物(產率26%)。&醒R(CDC13)&2.21(t,J=l.lHz,3H),4.63(q,J-l.lHz,2H)。實施例60:2-羥基甲基-3-甲基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由2-羥基甲基-3-甲基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&匪R(D20)51.75(s,3H),4.65(s,2H);MS(FAB+)m/z205[(M+H)+]。實施例61(合成實施例)3-乙基-2-甲氧基馬來酸酐采用與實施例17相同的方式,標題化合物是由2-酮基丁酸乙酯和曱氧基乙酸甲酯獲得的,其為油狀物(產率37%)。力NMR(CDC13)31.18(t,J=7.6Hz,3H),2.45(q,J=7.6Hz,2H),4.25(s,3H)。實施例62:3-乙基-2-甲氧基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-乙基-2-甲氧基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&匪R(D20)S0.82(t,J=7.5Hz,3H),2.13(q,J=7.5Hz,2H),3.39(s,3H);MS(FAB+)m/z219[(M+H)+。實施例63(合成實施例)3-乙基-2-甲硫基馬來酸酐采用與實施例17相同的方式,標題化合物是由2-酮基丁酸乙酯和硫代乙基乙酸甲酯獲得的,其為油狀物(產率18%)。&匪R(CDC13)S1.18(t,J=7.5Hz,3H),2.49(q,J=7.5Hz,2H),2.77(s,3H)。實施例64:3-乙基-2-曱硫基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-乙基-2-曱硫基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。力匪R(D20)30.81(t,J=7.5Hz,3H),2.05(s,3H),2.22(q,J=7.5Hz,2H);MS(ESI+)m/z235[(M+H)+。實施例65(合成實施例)3-乙基-2-異丙硫基馬來酸酐采用與實施例17相同的方式,標題化合物是由2-酮基丁酸乙酯和減/f戈乙基乙酸異丙酯獲得的,其為油狀物(產率26%)。&NMR(CDC13)S1.17(t,J=7.6Hz,3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H),2.49(q,J-7.6Hz,2H),4.38(septet,J-6.8Hz,1H)。實施例66:3-乙基-2-異丙硫基馬來酸二鈉采用與實施例11相同的方式,標題化合物是由3-乙基-2-異丙硫基馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)&1.17(t,J=7.6Hz,3H),1.37(d,J-6.8Hz,6H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),4.38(septet,J=6.8Hz,1H);MS(FAB+)m/z2(M+H)+]。實施例67(合成實施例)3-{4-(叔丁基二苯基曱硅烷基IL^甲基)苯基}丙酸乙酯a)在室溫下,在4-(叔丁基二苯基曱硅烷基#^曱基)苯曱醛(3.26g,8.17mmol)的苯(80mL)溶液中加入(三苯基磷雜環(huán)戊烷亞基)乙酸乙酯(3.19g,9.14mmol)和苯甲酸(116.0mg,0.950mmol),并且將混合物在回流攪拌下加熱2小時。將反應混合物直接減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物用己烷(80mL)和乙醚(40mL)稀釋并且攪拌8小時。將沉淀的固體過濾,并且將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行硅膠柱色謙(己烷-乙酸乙酯25:1),得到13.47g的(E)-3-H-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)曱基苯基〉丙烯酸乙酯,其為油狀物(產率90%)。b)在(E)各{[(叔丁基二苯基甲珪烷基氧基)甲基]苯基}丙烯酸乙酯(3.47g,7.80mmol)的曱醇(70mL)溶液中加入二^^危(14mg,0.078mmol)和10%的釔/碳(1.06g),并且將混合物在室溫下、在氫氣氣氛下劇烈攪拌12小時。將反應混合物過濾,并且將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行硅膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯25:1—10:1),得到3.21g的標題化合物,其為油狀物(產率92%)。^匪R(CDC13)S1.09(s,9H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),2.62(t,J=7.8Hz,2H),2.95(t,J=7.8Hz,2H),4.13(q,J-7.2Hz,2H),4.74(s,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.35-7.43(m,6H),7.69(m,4H)。實施例68(合成實施例)2-[4-(羥基甲基)芐基-3-異丙基馬來酸酐a)在氬氣氣氛下,在水冷卻下,在攪拌下,在溶于無水四氫呋喃(15mL)中的二異丙基胺(1.06g,0.763mmol)中加入1.60M的正丁基鋰-己烷溶液(4.5mL,7.16mmol),并且將混合物在O'C下攪拌10分鐘,然后在-78'C下攪拌5分鐘。在相同溫度下,歷經15分鐘,在混合物中滴加溶于無水四氫呋喃(20mL)中的3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯基}丙酸乙酯(3,20g,7.16mmol),并且將反應混合物進一步攪拌20分鐘。將因此制備的冷卻的烯醇化物溶液通過插管滴加到已經冷卻至-78'C的3-甲基-2-酮基丁酸乙酯(1.14g,7.88mmol)的無水四氫吹喃(5.5mL)溶液中。在-78X2下攪拌l小時后,將反應混合物用乙酸調至pH4,并且升至室溫。將反應溶劑減壓蒸發(fā),并且將殘留物用乙酸乙酯和水稀釋以分離各相。將有機層用鹽水洗滌后,將混合物減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行珪膠柱色語(己烷-乙酸乙酯10:1),得到3-{4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基曱基)苯基]}-2-異丙基-2-羥基琥珀酸二乙酯,其為油狀物,分別為962mg(低極性非對映異構體,產率23。/。)和999mg(高極性非對映異構體,產率24%)。b)在室溫下,在3-{4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)苯基}-2-異丙基-2-羥基琥珀酸二乙酯(1.32g,1.59mmol)的四氫呔喃(26mL)'溶液中加入1M的四丁基氟化銨-四氫呋喃溶液(2.45mL,2.45mmol),并且將混合物在室溫下放置2小時。將反應混合物直接減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯2:1—1:1),得到700mg的2-異丙基-3-{4-(羥基曱基)苯基]}-2-羥基琥珀酸二乙酯,其為油狀物(產率89%)。c)在室溫下,在因此獲得的2-異丙基-3-{4-[(羥基甲基)苯基]}-2-羥基琥珀酸二乙酯(700mg,1.99mmol)的1,4-二5悉烷(6.0mL)溶液中加入1M的氫氧化鋰水溶液(4,0mL,4.0mmo1),并且將混合物在60"C下攪拌16小時。另外加入5M的氫氧化鈉水溶液(16.5mL,82.5mmol),并且將反應混合物在90C下攪拌24小時。將反應混合物冷卻并且在冰冷卻下與5N的鹽酸(19mL)—起攪拌后,將反應混合物濃縮至干燥,得到粗制2-異丙基-3-{4-[(羥基甲基)苯基}-2-羥基琥珀酸。d)在上述步驟c)中獲得的粗制2-異丙基-3-{4-[(羥基甲基)苯基}-2-羥基琥珀酸中加入乙酸酐(20mL),并且將混合物在140X:下攪拌2小時。將反應混合物直接過濾,并且將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行硅膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯6:1),得到302mg的2-異丙基-3-{4-[(羥基曱基)苯基卜2-幾基琥珀酸酐(兩步產率50%)。e)在2-異丙基-3-(4-[(羥基甲基)苯基]卜2-鞋基琥珀酸酐(224mg,0.742mmol)的甲醇(9mL)溶液中加入疏酸(18mg,0.18ramol),并且將混合物在回流攪拌下加熱12小時。將反應混合物直接減壓濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行珪膠柱色譜(己烷-乙醚1:1),得到101mg的標題化合物,其為油狀物(產率52%)。力NMR(CDCb)S1.28(d,J=7,0Hz,6H),3.07(s印tet,J=7.0Hz,1H),3.80(s,2H),4.68(d,J=4.4Hz,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H》實施例69:2-(4-絲節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯a)在冰冷卻下,在攪拌下,在2-[4-(羥基曱基)千基]-3-異丙基馬來酸酐(IOImg,0.388mmol)的甲醇(l.OmL)和四氫吹喃(l.OmL)混合溶劑的溶液中加入2.0M的三甲基曱珪烷基重氮甲烷-己烷溶液(l.OmL,2.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時并且直接減壓濃縮。將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色譜(甲苯-乙酸乙酯4:1—3:1),得到96mg的2-[4-(羥基甲基)芐基-3-異丙基馬來酸二甲酯,其為油狀物(產率81%)。b)在2-[4-(羥基甲基)千基-3-異丙基馬來酸二曱酯(96mg,0.31mmol)的苯(2.0mL)溶液中加入活化的二氧化錳(602mg),并且將混合物在室溫下劇烈攪拌3小時。將^JI混合物過濾后,將濾液濃縮至干燥,得到79mg的2-(4-甲?;Щ?-3-異丙基馬來酸二甲酯,其為無色油狀物(產率83%)。c)在冰冷卻下,在攪拌下,在2-(4-曱?;Щ?-3-異丙基馬來酸二甲酯(79mg,0.259mmol)的二巧惡烷(3.0mL)和水(3.0mL)混合溶劑的懸浮液中加入酰胺硫酸鹽(38mg,0.39mmol)和亞氯酸鈉(35mg,0.39mmo1),并且將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物直接濃縮,并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯1:2),得到80mg的標題化合物,其為油狀物(產率96%)。力匪R(CDC13)31.12(d,J=6.8Hz,6H),2.95(septet,J=6.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.83(s,5H),7.28(m,2H),8.03(m,2H);MS(ESI+)m/z321[(M+H)+]。實施例70:2-(4-絲千基)-3-異丙基馬來酸三鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-(4-氛基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)60.89(d,J-6.8Hz,6H),2.67(septet,J-6.8Hz,1H),3.55(s,2H),7.18(d,2H),7.61(d,2H);MS(FAB+)m/z359(M+H)+。實施例71:2-(4-氣基曱?;S基)-3-異丙基馬來酸二曱酯在2-(4-氛基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯(7.8mg,0.024mmol)的四氫呔喃(400nL)溶液中加入0.5M的氨畫二噁烷溶液(600pL)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5畫三喚畫2畫基)畫4-曱基嗎啉鏘氯化物(14.8mg,0.0535mmol),并且將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物直接減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行珪膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯l:4),得到7.0mg的標題化合物,其為固體(產率90%)。NMR(CDCb)51.11(d,J=6.8Hz,6H),2.95(septet,J=6.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.80(s,2H),3.82(s,3H),5.54(brs,1H),6.02(brs,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.74(d,J=8.5Hz,2H);MS(ESI+)m/z320[(M+H)+]。實施例72:2-(4-狄甲?;S基)-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-(4-氨基甲酰基爺基)-3-異丙基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)30.87(d,J=6.8Hz,6H),2.66(septet,J-6.8Hz,1H),3.57(s,2H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H);MS(FAB+)m/z336[(M+H)+。實施例73:2-異丙基-3-[4-(嗎啉-l-雄)芐基]-馬來酸二甲酯在冰冷卻下,在攪拌下,在2-(4-羧基千基)-3-異丙基馬來酸二甲酯(9.7mg,0.030mmol)的二氯甲烷(300jiL)溶液中加入1-羥基苯并三唑(14.1mg,0.104mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(18.8mg,0.0981mmol)和嗎淋(12.9mg,0.151mmol)。在冰冷卻下攪拌2小時并且在室溫下進一步攪拌1小時后,將反應混合物用水和氯仿稀釋以分離各相。將水層再次用乙酸乙酯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行珪膠柱色譜(單獨的乙酸乙酯),得到11.8mg的標題化合物,其為油狀物(定量的)。NMR(CDC13)S1.12(d,J=6.8Hz,6H),2.95(septet,J=6.8Hz,1H),3.35-3.82(m,8H),3.66(s,3H),3.78(s,2H),3.82(s,3H),7.22(m,2H),7.34(m,2H)。實施例74:2-異丙基-3-[4-(嗎#~1-^^)千基-馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-[4-(嗎啉-1-絲)芐基]-馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。力醒R(D20)30.86(d,J=6.8Hz,6H),2.65(septet,J=6.8Hz,1H),3.34(m,2H),3.50(m,2H),3.53(s,2H),3,57(m,2H),3.64(m,2H),7.15-7.20(m,4H);MS(ESI+)m/z362{[(M-2Na+2H)+H〗}。實施例75:2-異丙基-3-[4-(P泉溱-l-M)千基]馬來酸二曱酯鹽酸鹽a)采用與實施例73相同的方式,2-{4-4-(叔丁氧基絲)膝溱-1-絲]千基}-3-異丙基馬來酸二甲酯是由2-(4-羧基千基)-3-異丙基馬來酸二甲酯和p底溱-l-甲酸叔丁酯獲得的(定量的)。b)在室溫下,在2-{4-[4-(叔丁氧基絲)"底溱-1-羰基芐基}-3-異丙基馬來酸二曱酯(11.8mg,0.0302mmol)的甲醇(200jiL)溶液中加入5M的鹽酸(200nL),并且將混合物放置5小時。將反應混合物直接濃縮至干燥,得到10.2mg的標題化合物,其為固體(定量的)。丄HNMR(CDC13)S0.89(d,J=7.0Hz,6H),2.92(septet,J=7.0Hz,1H),3.09(brs,2H),3.16(brs,2H),3.49(s,3H),3.58(brs,2H),3.67(s,3H),3.70(s,2H),3.81(brs,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.1Hz,2H)。實施例76:2-異丙基-3-4-(哌"秦-l-皿)爺基l馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-[4-(派溱-1-皿)節(jié)基]馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)80.87(d,J=7.0Hz,6H),2.57-2.73(m,5H),3.27(m,1H),3.50-3.53(m,3H),7.13-7.20(m,4H);MS(ESI-)m/z359([(M國2Na+2H)-H]。實施例77:2-4-(4-乙酰氧基哌咬-1-皿)節(jié)基]-3-異丙基馬來酸二曱酯在水冷卻下,在攪拌下,在2-(4-羧基,基)-3-異丙基馬來酸二甲酯(10.3mg,0.0322mmol)的二氯曱烷(500pL)溶液中加入1-羥基苯并三唑(13.3mg,0.0965mmol)、l-乙基-3-(3-二曱基^J^丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(20.8mg,0.109mol)、旅咬-4-基乙酸酯鹽酸鹽(28.8mg,0.161mmol)和三乙胺(14.6mg,0.145mmol)。在室溫下攪拌1小時后,將反應混合物用水稀釋以分離各相。將水層再次用乙酸乙酯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行^柱色語(己烷-乙酸乙酯1:2),得到11.1mg的標題化合物,其為固體(產率78%)。&匪R(CDCb)S1.11(d,J=7.0Hz,6H),1.61(brs,1H),1.74(brs,1H),1.86(brs,1H),1.96(brs,1H),2.08(brs,3H),2.96(septet,J-7.0Hz,1H),3.31(brs,1H),3.53(brs,1H),3.66(brs,1H),3.66(s,3H),3.78(s,2H),3.82(s,3H),4.07(brs,1H),5.01(m,1H),7.21(m,2H),7.33(m,2H)。實施例78:2-[4-(4-羥基旅梵-l-羰基)節(jié)基-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-[4-(4-乙酰氧基哌咬-l-M0芐基-3-異丙基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)30.89(d,J=7.0Hz,6H),1.28-1.44(m,2H),1.65-1.91(m,2H),2.69(septet,J=7.0Hz,1H),3.04-3.12(m,2H),3.55(m,1H),3.56(s,2H),3.82(m,1H),4.04(m,1H),7.15-7.23(m,4H);MS(ESI+)m/z376{[(M-2Na+2H)+H]+}。實施例79:2-[4-(2-#^-2-氧代乙基氨基曱?;?芐基]-3-異丙基馬來酸二曱酯采用與實施例77相同的方式,標題化合物是由2-(4-氯基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯和甘氨酰胺鹽酸鹽獲得的,其為固體(產率84%)。力NMR(CD3OD)81.08(d,J=6.8Hz,6H),3.03(septet,J=6.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.76(s,3H),3.84(s,2H),4.02(s,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H)。實施例80:2-4-(2-#^-2-氧代乙基氨基曱?;?芐基-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-[4-(2-tJ^2-氧代乙基M曱?;?節(jié)基-3-異丙基馬來酸二曱酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)30.87(d,J=6.8Hz,6H),2.65(septet,J=6.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.92(s,2H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H);MS(ESI+)m/z349{[(M-2Na+2H)+H]+}。實施例81f合成實施例)2-異丙基-3-(4-曱氡基千基)馬來酸酐采用與實施例50相同的方式,標題化合物是由3-甲基-2-酮基丁酸爺酯和3-(4-曱氧基苯基)丙酸節(jié)酯獲得的,其為油狀物(產率51%)。力匪R(CDC13)81.28(d,J=7.0Hz,6H),3.05(septet,J=7.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.79(s,3H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,JN8.7Hz,2H)。實施例82:2-異丙基-3-(4-曱氧基千基)馬來酸二鈉采用與實施例ll相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-(4-甲氧基千基)馬來酸酐獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)50.85(d,J=7.0Hz,6H),2.65(septet,J=7.0Hz,1H),3.41(s,2H),3.61(s,3H),6.74(m,2H),7.04(m,2H);MS(ESI+)m/z323[(M+H)+。實施例83(合成實施例)3-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基丙酸節(jié)酯a)在3-(4-羥基苯基)丙酸(1.49g,8.96mmol)的二甲基甲酰胺(21.5mL)溶液中加入碳酸鐘(1.30g,9.41mmol)和爺基溴(1.69g,9.86mmol),并且將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用曱苯和水稀釋以分離各相。將通過減壓濃縮有機層獲得的殘留物進行硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯5:1—3:l),得到2.16g的3-(4-羥基苯基)丙酸節(jié)酯,其為油狀物(產率94。/。)。b)采用與實施例12相同的方式,標題化合物是由3-(4-羥基苯基)丙酸千酯獲得的,其為油狀物(產率93%)。NMR(CDC13)30.18(s,6H),0.98(s,9H),2.65(m,2H),2.90(m,2H),5,11(s,2H),6.73(m,2H),7.03(m,2H),7.26-7.40(m,5H)。實施例84(合成實施例)2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)節(jié)基-3-異丙基馬來酸酐采用與實施例50相同的方式,標題化合物是由3-甲基-2-酮基丁酸千酯和3-4-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)苯基丙酸節(jié)酯獲得的,其為油狀物(產率58%)。力NMR(CDC13)S0.18(s,6H),0.97(s,9H),1.25(d,J=6.8Hz,6H),3,02(septet,J=6.8Hz,1H),3.72(s,2H),6.78(m,2H),7.06(m,2H)。實施例85:2-(4-羥基千基)-3-異丙基馬來酸二甲酯a)在室溫下,在攪拌下,在2-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)千基-3-異丙基馬來酸酐(823mg,2.28mmol)的曱醇(15mL)溶液中加入2.0M的三曱基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(8.5mL,17mmo1)。在室溫下攪拌30分鐘后,將反應混合物減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯10:1—8:1),得到913mg的2-[4-(叔丁基二甲基曱珪烷基氧基)千基卜3-異丙基馬來酸二甲酯,其為油狀物(產率98%)。b)在室溫下,在2-[4-(叔丁基二甲基曱珪烷基氧基)爺基l-3-異丙基馬來酸二甲酯(823mg,2.02mmol)的四氫呋喃(13mL)溶液中加入1M的四丁基氟化銨-四氬呋喃溶液(2.1mL,2.1mmol),并且將混合物在室溫下放置1小時。將反應混合物直接減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色謙(己烷-乙酸乙酯2:1),得到592mg的2-(4-羥基爺基)-3-異丙基馬來酸二甲酯,其為固體(定量的)。&NMR(CDC13)51.11(d,J-6.8Hz,6H),2.98(septet,J-6.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.68(s,2H),3.80(s,3H),4.98(brs,1H),6.74(m,2H),7.02(m,2H)。實施例86:2-(4-環(huán)氧千基)-3-異丙基馬來酸三鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-(4-羥基千基)-3-異丙基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)SO.卯(d,J=7.0Hz,6H),2.71(septet,J=7.0Hz,1H),3.36(s,2H),6.45(m,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.5Hz,2H);MS(FAB+)m/z331[(M+H)+。實施例87:2-異丙基-3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)節(jié)基馬來酸二甲酯在室溫攪拌下,在2-(4-幾基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二甲酯(44.1mg,0.151mmol)的(880nL)溶液中加入碳酸鉀(34.7mg,0.251mmol)和溴乙酸曱酯(138.4mg,0.卯4mmo1)。在室溫下攪拌20小時后,將反應混合物用甲苯和水稀釋以分離各相。將水層再次用甲苯萃取,并且將合并的有機層減壓濃縮并且將因此獲得的殘留物進行硅膠柱色鐠(甲苯-乙酸乙酯10:1),得到45.2mg的標題化合物,其為油狀物(產率82%)。NMR(CDC13)S1.11(d,J=7.0Hz,6H),2.97(septet,J=7.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.69(s,2H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.61(s,2H),6.83(m,2H),7.09(m,2H)。實施例88:2-[4-(羧酸酯基甲氧基)節(jié)基]-3-異丙基馬來酸三鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)千基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。,HNMR(D20)50.89(d,J=7.0Hz,6H),2.68(s印tet,J-7.0Hz,1H),3.45(s,2H),4.29(s,2H),6.72(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H);MS(FAB+)m/z389(M+H)+。實施例89:2-[4-(2-絲-2-氧代乙氧基)芐基-3-異丙基馬來酸二甲酯采用與實施例87相同的方式,標題化合物是由2-(4-羥基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯和溴乙酰胺獲得的,其為油狀物(產率80%)。力NMR(CDCb)31.12(d,J=7.0Hz,6H),2.98(septet,J=7.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.67(s,2H),3.80(s,3H),4.47(s,2H),5.58(brs,1H),6.54(brs,1H),6.84(m,2H),7.12(m,2H);MS(FAB+)m/z372[(M+Na)+]。實施例90:2-[4-(2-M-2-氧代乙lL&)芐基l-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-[4-(2-^J^-2-氧代乙氧基)千基-3-異丙基馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。力匪R(D20)60.91(d,J=6.8Hz,6H),2.70(s印tet,J=6.8Hz,1H),3.48(s,2H),4.47(s,2H),6.81(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H);MS(FAB+)m/z320{[(M-2Na+2H)+H]+}。實施例91:2-[4-(2-絲乙氧基)節(jié)基卜3-異丙基馬來酸二甲酯a)在室溫攪拌下,在2-(4-羥基千基)-3-異丙基馬來酸二甲酯(204.5mg,0,6996mmol)的苯(6mL)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(343mg,2.13mol)、三丁基膦(853mg,4.20mmol)和1,1,-(偶氮二Jl^)二派咬(1.05g,4.20mmol)。在室溫下攪拌l小時后,將反應混合物過濾,并且將通過減壓濃縮濾液獲得的殘留物進行珪膠柱色i昝(己烷-乙酸乙酯2:1),得到287mg的2-{4-[2-(叔丁氧基皿#^)乙|^1芐基}-3-異丙基馬來酸二甲酯,其為油狀物(產率98%)。b)在室溫下,在2-{4-[2-(叔丁|^#1^#^)乙|^]芐基}-3-異丙基馬來酸二甲酯(287mg,0.659mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入5M的鹽酸(5.9mL),并且將混合物在室溫下放置20小時。將通過減壓濃縮混合物獲得的殘留物溶于乙酸乙酯中,并且加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。分離各相后,將有機層濃縮并且將因此獲得的殘留物進行LH-20(二氯甲烷-甲醇1:1),得到222mg的標題化合物,其為油狀物(定量的)。丄H匪R(CDC13)S1.11(d,J=7.0Hz,6H),2.99(s印tet,J=7.0Hz,1H),3.07(t,J=5.1Hz,2H),3.65(s,3H),3.69(s,2H),3.80(s,3H),3.96(t,J=5.1Hz,2H),6.82(m,2H),7.08(m,2H)。實施例92:2-[4-(2-絲乙氧基)芐基]-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-[4-(2-氨基乙氧基)千基-3-異丙基馬來酸二曱酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)S0.89(d,J-7.0Hz,6H),2.68(septet,J=7.0Hz,1H),2.82(m,2H),3.45(s,2H),3.91(m,2H),6.79(m,2H),7.07(m,2H);MS(FAB+)m/z352[(M+H)+。實施例93:2-(4-[2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基節(jié)基}-3-異丙基馬來酸二曱酯采用與實施例91a相同的方式,標題化合物是由2-(4-羥基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二曱酯和l-(2-羥基乙基)咪唑獲得的,其為油狀物(產率52%)。匪R(CDC13)S1.11(d,J=7.0Hz,6H),2.97(septet,J=7.0Hz,1H),3.01(s,3H),3.68(s,2H),3.80(s,3H),4.18(t,J-5.0Hz,2H),4.32(t,J=5.0Hz,2H),6.78(m,2H),7.03-7.09(m,4H),7.60(m,1H);MS(ESI+)m/z387[(M+H)+。實施例94:2-(4-[2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基節(jié)基H-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-(4-2-(lH-咪唑-l-基)乙氧基節(jié)基}-3-異丙基馬來酸二曱酯獲得的,其為固體(定量的)。NMR(D20)80.88(d,J=7.0Hz,6H),2.67(septet,J=7.0Hz,1H),3.45(s,2H),4.20(m,2H),4.24(m,2H),6.72(m,2H),6.85(m,1H),7.03-7.08(m,3H),7.58(s,1H);MS(ESI+)m/z403[(M+H)+]。實施例95:2-異丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基|^)節(jié)基]馬來酸二曱酯采用與實施例91相同的方式,標題化合物是由2-(4-羥基節(jié)基)-3-異丙基馬來酸二甲酯和N-(叔丁氧基^&)-3-羥基吡咯烷獲得的,其為油狀物(產率82%)。'HNMR(CDC13)Sl,ll(d,J=7.0Hz,6H),1.93(m,1H),2.07(m,1H),2.84-3.02(m,3H),3.15-3.20(m,2H),3.65(s,3H),3.69(s,2H),3.80(s,3H),4.79(m,1H),6.77(m,2H),7.06(m,2H)。實施例96:2-異丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基|^)芐基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-異丙基-3-[4-(吡咯烷-3-基氧基)千基]馬來酸二甲酯獲得的,其為固體(定量的)。&NMR(D20)30.90(d,J-7.0Hz,6H),1.84-1.98(m,2H),2.69(septet,J=7.0Hz,1H),2.70-3.05(m,4H),3.45(s,2H),4.85(m,1H),6.78(m,2H),7.08(m,2H);MS(ESI+)m/z334{[(M-2Na+2H)+H+}。實施例97:2-[4-(2-胍基乙氧基)節(jié)基l-3-異丙基馬來酸二甲酯鹽酸鹽a)在室溫下,在2-[4-(2-氨基乙氧基)千基]-3-異丙基馬來酸二曱酯(30.2mg,0.0900mmol)的四氫呋喃(900nL)溶液中加入N,N,-二(叔丁氧基羰基)-1-脒基吡唑(35.2mg,0.113mmol),并且將混合物放置20小時。將反應混合物直接減壓濃縮,并且將獲得的殘留物進行硅膠柱色謙(己烷-乙酸乙酯3:1),得到47.6mg的2-[4-{2-[2,3-二(叔丁氧基^&)胍基1乙氧基}節(jié)基]-3-異丙基馬來酸二曱酯,其為漿狀物(產率92%)。b)在室溫下,在2-[4-{2-2,3-二(叔丁|1^羰基)胍基1乙氧基}千基]-3-異丙基馬來酸二甲酯(23.5mg,0.0407mmol)的曱醇(470nL)溶液中加入5M的鹽酸(470jiL),并且將混合物放置4小時。將反應混合物濃縮至干燥,得到17.6mg的標題化合物,其為油狀物(定量的)。!HNMR(D20)60.91(d,J=7.0Hz,6H),2.94(septet,J=7.0Hz,1H),3.43(t,J=5.0Hz,3H),3.50(s,3H),3.57(s,2H),3.68(s,3H),4.02(t,J=5.0Hz,2H),6.80(m,2H),7.01(m,2H)。實施例98:2-[4-(2-胍基乙氧基)節(jié)基]-3-異丙基馬來酸二鈉采用與實施例2相同的方式,標題化合物是由2-[4-(2-胍基乙氧基)節(jié)基卜3-異丙基馬來酸二甲酯鹽酸鹽獲得的,其為固體(定量的)。&匪R(D20)S0.92(d,J=6.8Hz,6H),2.97(m,1H),2.79(septet,J=6.8Hz,1H),2.79(m,2H),3.69(s,2H),4.04(m,2H),6.83(m,2H),7.07(m,2H);MS(ESI+)m/z350{[(M-2Na+2H)+H+。以上制備的化合物具有如下表所示的結構。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表l實施例化合物8990919293MeOaC實施例94化合物959697犯抑制活性將作為金屬-P-內酰胺酶的IMP-1的全長通過PCR擴增,其^t板是具有IMP-1的銅綠假單孢菌MSC15369的blaIMiM。將PCR產物插入到pTrcHis2TOPO載體(英駿公司(Invitrogen))中,然后引入到大腸桿菌DH5a(東洋紡(TOYOBO))中,在0.5mM的異丙基-(3-D-(+硫代吡喃半乳糖苷(和光純藥(Wako))誘導下、在37。C下培養(yǎng)3小時以表達IMP-1。回收細菌細胞后,將周質部分通過用蔗糖ocmoticshock來提取,用C-末端的His標記通過Ni-NTA勻漿(凱俊生物(QIAGEN))來純化IMP-1。類似地,將作為金屬-P-內酰胺酶的具有VIM-2的惡臭假單胞菌MSC06534的blawM-2基因整合并且在大腸桿菌DH5a中表達以純化VIM-2。為了確定金屬-p-內酰胺酶的抑制活性,應用50mM的HEPES(pH7.5)緩沖液(下文稱為"緩沖液"),并且應用終濃度為100的頭孢硝瘞吩(奧克歐德(Oxoid))作為底物。將試驗藥物(待試驗物質表2中所示的具有實施例號的化合物)加入到96-孔板的每個孔中,將頭孢硝瘞吩加入到每個孔中并且混合。然后,將IMP-1或VIM-2加入到每個孔中,終濃度分別是lnM或1.5nM以使混合物在室溫下反應20分鐘。在這種情況中,加入終濃度為100nM的ZnS04以便排除螯合效應的抑制作用。酶的抑制活性是通過用ARVOsx微板讀數(shù)器(華萊克(Wallac))在波長為490nm處測量頭孢硝瘞吩的水解活性來確定的。制備不含金屬-P-內酰胺酶的反應溶液作為對照,并且將表現(xiàn)出50%的抑制的試驗藥物濃度設為IC5o。結果如表2所示。(抑制活性)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>組合作用將產生IMP-1的銅綠假單孢菌菌林PA01/pMS363(FEMSMicrobiologyLetters1994,121,175)用于評價馬來酸衍生物對通過細菌內金屬-P-內酰胺酶產生的對抗碳青霉烯的抗性的抑制作用。亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多利培南、CS-023、頭孢曲+>、頭孢他啶和頭孢吡肝抗產生IMP-1的銅綠假單孢菌的最小抑制濃度(MIC)是通過微液體稀釋法測量的,該方法是JapaneseSocietyofChemotherapy(日本4匕療協(xié)會)的標準方法(Chemotherapy1981,29,76)。即將已經在Mueller-Hinton培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜的菌林調節(jié)至濃度為1(^CFU/孔的,并且加入到含有不同濃度的亞胺培南(IPM)、美羅培南(MEPM)、比阿培南(BIPM)、多利培南(DRPM)和CS-023的相同介質中。將本發(fā)明化合物以50照/mL的終濃度加入到每孔中以確定其對基于亞胺培南、美羅培南、比阿培南、多利培南和CS-023的MIC的作用。結果如表3所示。(組合作用)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>如表2所示,發(fā)現(xiàn)在通式(I)的馬來酸衍生物(本發(fā)明化合物)中觀察到了作為金屬-j3-內酰胺酶抑制劑的酶抑制活性,其抑制IMP和VIM兩種酶系。雖然已經描述了少數(shù)與P-內酰胺藥物表現(xiàn)出組合作用的金屬-P-內酰胺酶抑制劑,但是發(fā)現(xiàn)表3所示的本發(fā)明化合物通過與亞胺培南組合具有恢復亞胺培南抗產生金屬-P-內酰胺酶的銅綠假單孢菌(到目前為止其治療仍被認為是醫(yī)學領域的難點)活性的作用。因此,通式(I)表示的化合物作為金屬-P-內酰胺酶抑制劑用于與P-內酰胺藥物等組合。權利要求1.金屬-β-內酰胺酶抑制劑,其包含下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物id="icf0001"file="S2006800348085C00011.gif"wi="73"he="26"top="63"left="73"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1表示C2-6烷基、C3-7環(huán)烷基、羥基甲基、-C1-3亞烷基-苯基、-C0-1亞烷基-雜環(huán)、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基,所有這些基團可以被取代,R2表示C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、羥基甲基、-C1-3亞烷基-苯基、-C0-1亞烷基-雜環(huán)、-O-C1-6烷基或-S-C1-6烷基,所有這些基團可以被取代,每個M1獨立地表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。2.權利要求l的金屬-P-內酰胺酶抑制劑,其中Ri表示Q-6烷基、C3-7環(huán)烷基、羥基甲基、爺基、苯乙基、-C(M亞烷基—雜環(huán)其中雜環(huán)表示四氫吡喃、吡啶或哌啶、-0-<^6烷基或-8-(:1_6烷基,所有這些基團可以被取代,RZ表示C^6烷基、Cw環(huán)烷基、羥基甲基、千基、苯乙基、-C(M亞烷基-雜環(huán)其中雜環(huán)表示四氫吡喃、吡啶或哌啶、-0-<:1_6烷基或-8-(:1_6烷基,所有這些基團可以被取代,兩個M1可以是相同的或不同的,表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。3.權利要求l的金屬-P-內酰胺酶抑制劑,其中w表示畫d-3亞烷基-苯基,其中所述的苯基可以被以下基團取代羥基、Ci-6坑基、羥基甲基、基團-COOM,其中M表示氫原子或可藥用陽離子、基團-CO-NR221123,其中R^和R"可以是相同的或不同的,表示氫原子或C^烷基,其中所述的烷基可以進一步被^JJ^取代,或R"和R23與R22和R23鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或哌兒基,并且雜環(huán)可以被羥基或d_6烷酰基氧基取代、基團-O-R24,其中R"表示C^烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氫原子、C^烷基或可藥用陽離子、氨基羰基、氮基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán),或具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)優(yōu)選吡咯烷,-Cm亞烷基-雜環(huán),其中所述的雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán),并且可以被羥基取代,畫0畫d-6烷基,或-S-cl6烷基,并且R2表示Ci-6坑基,C3_7環(huán)烷基,其中所述的環(huán)可以被羥基取代或可以與芳基稠合,羥基甲基,-Cw亞烷基-苯基,其中所述的苯基可以被以下基團取代羥基、C"6坑基、羥基甲基、基團-COOM,其中M表示氫原子或可藥用陽離子、基團-CO-NR221123,其中R^和R"可以是相同的或不同的,表示氫原子或d—6烷基,其中所述的烷基可以進一步被JtJJ^取代,或R^和R23與R22和R23鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或哌M,并且雜環(huán)可以被羥基或Cp6烷?;趸〈⒒鶊F-O-R24,其中RM表示C^烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氫原子、d—6烷基或可藥用陽離子、氨基羰基、氬基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán),或具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)優(yōu)選吡咯烷,-Qm亞烷基-雜環(huán),其中所述的雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán),并且可以被羥基取代,曙0-d-6烷基,或-S-Ci一6^^^o4.權利要求l的金屬-P-內酰胺酶抑制劑,其中W表示C2-6坑基;C3_7環(huán)烷基,其中所述的環(huán)可以被羥基取代或可以與芳基稠合;羥基甲基;-Cw亞烷基-苯基,其中苯基可以被以下基團取代羥基、Ci_6坑基、羥基甲基、基團-COOM,其中M表示氫原子或可藥用陽離子、基團-CO-NR221123,其中R^和R^可以是相同的或不同的,表示氬原子或d-6烷基,優(yōu)選d-4烷基,更優(yōu)選Cu烷基,其中烷基可以進一步被M羰基取代,或議22和R"與議22和R"鍵合的氮原子一起可以形成包含l-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán),優(yōu)選嗎啉基、哌溱基或哌^&,并且雜環(huán)可以被羥基或Cw烷?;趸〈⒒鶊F-O-R24,其中RM表示C"烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氫原子、d-6烷基或可藥用陽離子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán),或具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán);-Qm亞烷基-雜環(huán),其中雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán),并且可以被羥基取代;-0-CL6烷基;或-S-Ci匿6坑基。5.權利要求l的金屬-P-內酰胺酶抑制劑,其中Ri和I^表示C2-4烷基。6.藥物組合物,該藥物組合物包含權利要求1定義的通式(I)表示的化合物和可藥用載體。7.權利要求6的藥物組合物,其用作金屬-(3-內酰胺酶抑制劑。8.權利要求6的藥物組合物,其與P-內酰胺抗生素同時或依次施用。9.權利要求8的藥物組合物,其與脫氫肽酶和/或除了通式(I)化合物的P-內酰胺酶抑制劑同時或依次施用。10.權利要求6的藥物組合物,其中所述的P-內酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。11.藥物組合物,該藥物組合物包含權利要求1定義的金屬-j3-內酰胺酶抑制劑、P-內酰胺抗生素和任選可藥用載體。12.權利要求6至11中任意一項的藥物組合物,其用作抗生素。13.治療細菌感染的方法,該方法包括共施用(3-內酰胺抗生素和權利要求1定義的金屬-13-內酰胺酶抑制劑。14.權利要求13的方法,其中所述的P-內酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。15.以下通式(II)表示的化合物或其鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R"表示Q^烷基、C3—7環(huán)烷基或羥基甲基,所有這些基團可以被取代,R"表示C^烷基或C3-7環(huán)烷基,所有這些基團可以被取代,5每個M2獨立地表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。16.以下通式(III)表示的化合物或其鹽或溶劑化物其中R5表示乙基,W表示Cw直鏈烷基,兩個基團1\13可以是相同的或不同的,表示可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團。17.以下通式(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R7表示d-6烷基、C^環(huán)烷基、-Cw亞烷基-苯基、-d亞烷基-環(huán)A、-O-Cw烷基或-S-Cw烷基,所有這些基團可以被取代,RS表示-Cw亞烷基-苯基、-C(M亞烷基-環(huán)A、-0-d.6烷基或-S-Cw烷基,所有這些基團可以被取代,環(huán)A表示具有1-4個選自氮、氧和減源子的雜原子的5至10元單或二環(huán)雜環(huán),每個M4獨立地表示氬原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團,條件是當W是CL6烷基時,RS排除二氫呋喃。18.權利要求17的化合物,其中環(huán)A表示四氬呋喃、呋喃、吡咯烷、派咬、吡唑烷、咪唑烷、喊喚、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、噻吩、t懲唑、異,噪峻、塞唑、異瘞峻、,朱峻、吡喳、吡咬、碳嚷、嘧咬、p比療、三喳、四唑、噻二唑、氮雜環(huán)丁烷、噻唑啉、奎寧環(huán)、三嗪、異苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、奮啉、異會啉、噌啉、喹哇啉、喹喔啉、2,3-二氮雜萘、嘌呤、蝶啶,或其鹽或溶劑化物。19.以下通式(V)表示的化合物或其鹽或溶劑化物其中R9表示d-6烷基、C^環(huán)烷基、-Cw亞烷基-苯基、-C(M亞烷基-環(huán)B、-O-Cw烷基或-S-C^烷基,所有這些基團可以被取代,R10表示誦Cw亞烷基畫苯基、-C(M亞烷基畫環(huán)B、國0-d冒6烷基或-S-Cw烷基,所有這些基團可以被取代,環(huán)B表示吡咬、嗛咬或四氫吡喃,每個]\15獨立地表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內水解的可藥用基團,M是排除RS和R"表示吡咬镥的情況。20.權利要求15至19中任意一項的化合物,其中所述的可藥用陽離子是金屬陽離子或銨陽離子。21.權利要求1至5和15至20中任意一項定義的化合物在預防或治療細菌感染中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了金屬-β-內酰胺酶抑制劑,其可以抑制β-內酰胺抗生素失活并且恢復β-內酰胺抗生素的抗菌活性。具有通式(I)結構的馬來酸衍生物具有金屬-β-內酰胺酶抑制活性。本發(fā)明還公開了化合物(I)與β-內酰胺抗生素組合能夠恢復β-內酰胺抗生素對能夠產生金屬-β-內酰胺酶的細菌的抗菌活性的用途。文檔編號A61K31/225GK101267815SQ200680034808公開日2008年9月17日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權日2005年9月22日發(fā)明者井田瑞代,工藤利秋,平巖由起子,盛中明裕,近內健,阿部隆夫申請人:明治制果株式會社