專利名稱：：抗cd26抗體及其使用方法抗CD26抗體及其4吏用方法相關(guān)申請的交互參考本申請要求2005年7月22日提交的美國臨時專利申請系列號60/701,802的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其中所述的美國臨時專利申請系列號60/701,802以其整體引入本文作為參考。發(fā)明領(lǐng)域這項發(fā)明的領(lǐng)域總體上涉及抗CD26抗體和其它多肽，并且尤其涉及人源化的抗CDM抗體，以及使用所述抗體和其它多肽治療與CD26表達相關(guān)的疾病的方法。發(fā)明背景CD26是廣泛分布的110kDa的細胞表面糖蛋白。最初，CD26被定義為T細胞活化抗原(Fox等人，(1984)J.Immunol.133，1250-1256、Fleischer(1987)J.Immunol.138，1346-1350、以及Morimoto等人(1989)J.Immunol.143,3430-3439)。已經(jīng)表明，這個分子在其細胞外結(jié)構(gòu)域具有二肽基肽酶IV(DPPIV;EC3.4.14.5)活性和廣泛的組織分布(Hegen等人(1990)J.Immunol.144，2908-2914和Ulmer等人(1990)J.Immunol.31，429-435)。CD26在人的T細胞生理學中具有多種功能。例如；證據(jù)表明，CD26可以遞送T細胞活化的共刺激信號(Morimoto等人(1994)Immunologist2:4-7和Fleischer(1994)Immunol.Today15:180-184)。此外，已經(jīng)鑒定CD26為ADA結(jié)合蛋白質(zhì)，并且CD26/ADA復合體在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Dong等人(1996)JImmunol.156(4):1349-55、Kameoka等人(1993)Science.261(5120):466-9、以及Morrison等人(l993)JExpMed.177(4):1135-43)。CD26和細胞蛋白質(zhì)拓樸異構(gòu)酶IIoc之間功能上的聯(lián)系也已經(jīng)見報道(Aytac等人(2003)BritishJournalofCancer88:455-462)。CD26也可能在一些腫瘤的發(fā)展中具有作用。例如，CD26在一些迅速生長的T細胞惡性腫瘤例如T細胞淋巴母細胞淋巴瘤/急性淋巴母細胞白血病、以及T細胞CD30+間變性大細胞淋巴瘤(Carbone等人(199S)Blood86(12):4617-26和Jones等人(2001)AmJClinPathol.115(6):885-92)的表面上表達。已經(jīng)才艮道了多種結(jié)合CD26的鼠抗體。(見，例如，Morimoto等人(1989)J.Immunol.143:3430-39、NamHongDang等人(1990)J.Immunol.145(12):3963-71、NamHongDang等人(1990)J.Immunol.144(11):4092-100、PCT公開號WO91/07985(Schlossman等人)、PCT公開號WO02/092127(NamHongDang等人)、以及美國專利號6,573,096(Chen等人))。已知一種已生產(chǎn)的抗CD26的小鼠單克隆抗體為1F7抗體。(見，例如美國專利號5，120，642、PCT公開號WO91/07985(Schlossman等人)和Morimoto等人(1989)J.Immunology,143:3430-3439)。1F7抗體鑒定為結(jié)合人CD4和CD8淋巴細胞上由110,000道爾頓分子量糖蛋白組成的、并且后來鑒定為CD26的抗原，其中所述抗原出現(xiàn)在輔助i秀導細胞(helperinducercells)而非抑制資導細胞(suppressorinducercells)上。因此，已經(jīng)報道，1F7單克隆抗體能夠在人CD4淋巴細胞群體中區(qū)別輔助誘導細胞和抑制誘導細胞。此外，已經(jīng)提出，1F7抗體和其它抗CD26的單克隆抗體在治療一些與表達CD26的細胞相關(guān)的疾病例如一些癌中有用。(見，例如，美國專利公開號2003/0031665和PCT公開號WO02/092127(NamHoangDang等人))。據(jù)報道，抗CD26的單克隆抗體1F7與CD26的結(jié)合導致細胞周期停滯在Gl/S限制點，并且CD26的結(jié)合(engagement)通過增強表達細胞周期調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)p21來誘導CD26Jurkat轉(zhuǎn)染子停滯在Gl。也已報道，用1F7抗體治療抑制CD26+腫瘤的形成，并在小鼠模型中增強存活率(Ho等人(2001)ClinicalCancerResearch,7:2031-2040)。其它已得到鑒定的抗CD26的鼠單克隆抗體包括大鼠抗CD26抗體E19和E26。(見，例如美國專利號6，573，096、美國專利公開號2002/0132979、美國專利公開號2002/0132979、美國專利公開號2004/0115202、PCT公開號WO01〃4299(Chen等人)和Ghersi等人(2002)J.BiologicalChemistry,32:29231-29241)。據(jù)才艮道，.這些抗體表現(xiàn)出抑制抑制效果、以及對人皮膚微血管內(nèi)皮細胞的侵入和毛細管新支(sprout)的形成具有抑制效果。已經(jīng)提出了抗體在抑制癌侵入和血管發(fā)生的治療中的用途。另一種已產(chǎn)生的小鼠抗CD26的單克隆抗體是14D10(本文也稱為CM03)。(見，例如Dong等人(1998)MolImmunol.35(1):13-21和美國專利7>開號2003/0031665。)證明改變CD26的活性在治療多種疾病中是有用的?？笴D26的單克隆抗體是一種改變CD26作用的方法。已在人類療法中試驗了鼠單克隆抗體。然而，當在人類中使用鼠抗體進行治療時，在大量的治療個體中產(chǎn)生人抗鼠抗體("HAMA")反應。在HAMA反應中，受治療的受試者產(chǎn)生抗小鼠抗體的抗體。這不僅限制了鼠單克隆抗體療法的效果，也導致產(chǎn)生過敏癥的過敏反應。此外，甚至包含人Fc區(qū)和小鼠Fv區(qū)的嵌合抗體也潛在地引發(fā)HAMA反應。為了最小化HAMA反應，一些研究者嘗試制備不被人免疫系統(tǒng)識別為外源的抗體。一種使用的方法是抗體的"人源化，，。這些人源化的抗體可以含有基本為人起源的序列，但通常也含有一些源自不同物種例如嚙齒類物種、或者純粹人造的互補決定區(qū)("CDR")殘基和/或構(gòu)架區(qū)殘基。本領(lǐng)域已知多種人源化抗體的不同方法。一種人源化的形式是將抗原特異的鼠互補決定區(qū)("CDRs")"嫁接"到人免疫球蛋白分子的構(gòu)架上。另一水平的人源化包括將鼠的CDR或其它可變區(qū)序列遺傳操作(geneticengineering)為"更加人類的"、從而降低HAMA反應。例如，另一種人源化的形式是將一個物種例如小鼠的重鏈和輕鏈可變區(qū)嫁接到人重鏈和輕鏈的恒定區(qū)上，然后用衍生自人抗體的殘基和/或設計為在人中降低抗體免疫原性的殘基替換構(gòu)架區(qū)("FRs")和/或互補決定區(qū)的分別的殘基。所有這些技術(shù)可以包括進一步的遺傳操縱抗體序列來增加抗體的結(jié)合作用或生物學作用的效果。所有在本文引用的出版物、專利、專利申請、網(wǎng)址和登陸號/數(shù)據(jù)序列(包括多核苷酸和多肽序列兩者)為了所有目的都以相同的程度以其整體引入作為參考，就如同每一出版物、專利、專利申請、網(wǎng)址或登陸號/數(shù)據(jù)序列被明確和單獨地表明如此引入作為參考一樣。發(fā)明的簡要概述本發(fā)明提供了新型多肽，例如抗CD26抗體、抗CD26抗體的片段以及其它與抗CD26抗體有關(guān)的多肽。在一些實施方案中，抗CD26抗體為人源化的抗CD26抗體。也提供了包含編碼所述多肽的核酸序列的多核苷酸。也提供了包含所述多核苷酸的載體和宿主細胞。也提供了包含本發(fā)明多肽的組合物，例如藥物組合物。也提供了制備所述多肽的方法。此外，還提供了使用多肽或包含多肽的組合物抑制表達CD26的細胞增殖或治療或診斷與CD26表達相關(guān)的病癥的方法。在一方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)包含序列GXiXzLXsTYGVH(SEQIDNO:31)的重鏈CDRl，其中Xi為F或Y、X2為S或T、并且X3為T、N或S;(b)包含序列VIWGX!GRTDYDX2X3FMS(SEQIDNO:32)的重鏈CDR2，其中Xi為G或D、乂2為A或S、并且X3為A或S;和/或(c)包含序列XiRHDWFDY(SEQIDNO:33)的重鏈CDR3，其中X！為N或S。在一些實施方案中，多肽為抗體。在另一方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)包含序列&ASQX2IRNX3LN(SEQIDNO:34)的輕鏈CDR1，其中X！為S或R、X2為G或D、并且X3為S或N;(b)包含序列YSSNLXiXz(SEQIDNO:35)的輕鏈CDR2，其中&為H或Q、并且Xz為S或T;和/或(c)包含序列QQS&KLPXJ(SEQIDNO:36)的輕鏈CDR3，其中X,為I或N,并且X2為F或L。在一些實施方案中，多肽為抗體。在另一方面，本發(fā)明提供了多肽例如抗體，其包含(a)—個或多個(例如一個、兩個或三個)重鏈CDR,所述重鏈CDR選自(i)包含序列GX^2LX3TYGVH(SEQIDNO:31)、其中&為F或Y、X2為S或T、并且X3為T、N或S的重鏈CDR1;(ii)包含序列VIWGXjGRTDYDXzXsFMS(SEQIDNO:32)、其中&為G或D、X2為A或S、并且X3為A或S的重鏈CDR2;以及(iii)包含序列XjRHDWFDY(SEQIDNO:33)、其中&為N或S的重鏈CDR3，和/或(b)一個或多個(例如一個、兩個或三個)輕鏈CDR,所述輕鏈CDR選自(i)包含序列XiASQXJRNXsLN(SEQIDNO:34)、其中&為S或R、X2為G或D、并且X3為S或N的輕鏈CDR1;(ii)包含序列YSSNL&X;t(SEQIDNO:35)、其中X,為H或Q、并且X2為S或T的輕鏈CDR2;和/或(iii)包含序列QQSX!KLPX2T(SEQIDNO:36)、其中X，為I或N、并且X2為F或L的輕鏈CDR3。在進一步的方面，本發(fā)明提供了多肽例如抗體，其包含(a)—個或多個(例如一個、兩個或三個)重鏈CDR，其中每個重鏈CDR都具有與選自下列的CDR至少大約80%的同一性(i)選自GFSLTTYGVH(SEQIDNO:55)、GFSLSTYGVH(SEQID隱56)和GYSLTTYGVH(SEQIDNO:57)的重鏈CDR1;(ii)選自VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)和VIWGDGRTDYDSSFMS(SEQIDNO:59)的重鏈CDR2;以及(iii)重鏈CDR3序列NRHDWFDY(SEQIDNO:60);和/或(b)—個或多個(例如一個、兩個或三個)輕鏈CDR，其中每個輕鏈CDR都具有與選自下列的CDR至少大約80%的同一性(i)選自RASQDIRNNLN(SEQID隱61)、RASQGIRNNLN(SEQIDNO:62)和SASQDIRNSLN(SEQID隱63)的輕鏈CDR1;(ii)選自YSSNLHS(SEQIDNO:64)、YSSNLQS(SEQIDNO:65)和YSSNLHT(SEQIDNO:66)的輕鏈CDR2;以及(iii)選自QQSIKLPLT(SEQIDNO:67)、QQSIKLPFT(SEQIDNO:68)和QQSNKLPLT(SEQIDNO:69)的輕鏈CDR3。此外，在另一方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)包含序列EVQLVX!SGX2X3X4XsQPGX6X7LRLX8CX9AS(SEQIDNO:37)，其中Xi為E或Q、X2為A或G、X3為G或E、Xa為L或V、X5為V、K或E、乂6為G或E、X7為T或S、Xs為T或S、并且乂9為T或K的重鏈FR1;(b)包含序列WVRQAPGKGLEWX!G(SEQIDNO:38)，其中&為V或M的重鏈FR2;(c)包含序列RVTISXrDXAKXsTXaYLQXsNSLRAEDTAVYYCXfiR(SEQID隱39)，其中&為K或R、X2為N或T、X3為S或N、乂4為V或A、Xs為M或L、并且X6為V、M或T的重鏈FR3;和/或(d)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的重鏈FR4。在一些實施方案中，多肽為抗體。在進一步的方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)包含序列X，IX2X3TQSPSSLSX4XsX6GX7RXsTIX9C(SEQIDNO:41),其中X，為D或E、X2為L或E、X3為M或L、X4為A或V、Xs為S或T、Xe為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、并且X9為T或S的輕鏈FR1;(b)包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQIDNO:42)的輕鏈FR2;(c)包含序列GVPX!RFSGSGSGTDFTLTISRLX2X3EDX4AXsYYC(SEQIDNO:43)，其中Xi為S、D或A、X2為E或Q、X3為P或A、X4為F或V、并且X5為T、A或I的輕鏈FR3;和/或(d)包含序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)的輕鏈FR4。在一些實施方案中，多肽為抗體。在另外的方面，本發(fā)明提供了多肽例如抗體，其包含(a)—個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)重鏈構(gòu)架區(qū)，其選自(i)包含序列EVQLV&SGX2X3X4X5QPGX6X7LRLX8CX9AS(SEQIDNO:37),其中X，為E或Q、X2為A或G、X3為G或E、X4為L或V、Xs為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、Xs為T或S并且X9為T或K的重鏈FR1;(ii)包含序列WVRQAPGKGLEWXiG(SEQIDNO:38)，其中Xi為V或M的重鏈FR2;(iii)包含序列RVTISXpXzSKXsTX-YLQXsNSLRAEDTAVYYCXsR(SEQIDNO:39)，其中Xi為K或R、乂2為N或T、乂3為S或N、乂4為V或A、Xs為M或L、并且X6為V、M或T的重鏈FR3;以及(iv)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的重鏈FR4;和/或(b)—個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)輕鏈構(gòu)架區(qū)，其選自(i)包含序列XJXzXsTQSPSSLSX^sXgGXtRXsTD^C(SEQIDNO:41),其中&為D或E、X2為L或E、X3為M或L、X4為A或V、Xs為S或T、X6為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、并且X9為T或S;(ii)包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQIDNO:42)的輕鏈FR2;(iii)包含序列GVPXjRFSGSGSGTDFTLTISRLXAEDXjAXsYYC(SEQIDNO:43)，其中Xt為S、D或A、乂2為E或Q、X3為P或A、X-為F或V、并且Xs為T、A或I的輕鏈FR3;以及(iv)包含序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)的輕鏈FR4。在另一方面，本發(fā)明提供了包含一個或多個本文所述重鏈CDR和/或一個或多個本文(例如，上文或本文其它地方，例如圖3和圖5)所述重鏈FR的多肽。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含重鏈可變區(qū)的多肽，其中所述重鏈可變區(qū)包含一個或多個本文所述的重鏈CDR和/或一個或多個本文所述的重鏈FR。此外，本發(fā)明也提供了包含一個或多個本文所述輕鏈CDR和/或一個或多個本文所述輕鏈FR的多肽。在一些實施方案中，多肽包含輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含一個或多個本文所述的輕鏈CDR和/或一個或多個本文所述的輕鏈FR。在一些實施方案中，多肽包含(l)一個或多個本文所述的重鏈CDR和/或一個或多個本文所述的重鏈FR;和U)—個或多個本文所述輕鏈CDR和/或一個或多個本文所述輕鏈FR。在一些實施方案中，多肽包含含有一個或多個本文所述重鏈CDR的重鏈可變區(qū)和/或含有一個或多個本文所述輕鏈CDR的輕鏈可變區(qū)。本發(fā)明進一步提供了包含一個或多個本文所述重鏈CDR和/或一個或多個本文所述重鏈FR的重鏈可變區(qū)。此外，本發(fā)明也提供了包含一個或多個本文所述輕鏈CDR和/或一個或多個本文所述輕鏈FR的輕鏈可變區(qū)。在另一方面，本發(fā)明提供了包含氨基酸序列EVQLVXiSGXzX^XsQPGX^LRLXsCXgASGXroXuLXuTYGVHWVRQAPGKGLEWX13GVIWGX14GRTDYDXI5XI6FMSRVTISXI7DXI8SKXI9TX20YLQX21NSLRAEDTAVYYCX22RX23RHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:29)，其中Xi為E或Q、Xj為A或G、Xs為G或E、X-為L或V、Xs為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、Xg為T或S、X9為T或K、X1()為F或Y、X為S或T、X12為T、N或S、X13為V或M、Xw為G或D、乂15為A或S、X^為A或S、Xn為K或R、乂18為N或T、X19為S或N、X2()為V或A、X21為M或L、X22為V、M或T、并且X23為N或S的多肽。在一些實施方案中，多肽為抗體。在另外的方面，本發(fā)明提供了包含氨基酸序列XilX^TQSPSSLSXaXsXeGXvRXsTIXgCXMASQXuIRNXuLNWYQQKPGQAPRLLIYYSSNLX13X14GVPX15RFSGSGSGTDFTLTISRLX16X17EDX18AX19YYCQQSX20KLPX21TFGSGTKVEIK(SEQID魔30),其中X!為D或E、Xs為L或E、乂3為M或L、乂4為A或V、X5為S或T、X6為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、X9為T或S、Xw為S或R、Xu為G或D、X^為S或N、Xu為H或Q、Xw為S或T、乂15為S、D或A、X，6為E或Q、Xn為P或A、X"為F或V、Xw為T、A或I、X20為I或N、并且X^為F或L的多肽。在一些實施方案中，多肽進一步包含氨基酸序列EVQLVXuSGXzX^XsQPGX^LRLXsCX^SGXwXuLXuTYGVHWVRQAPGKGLEWX，3GVIWGXmGRTDYDXbXmFMSRVTISX"DX!8SK^9TX20YLQX21NSLRAEDTAVYYCX22RX23RHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:29),其中Xt為E或Q、X;t為A或G、Xs為G或E、乂4為L或V、Xs為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、Xs為T或S、X9為T或K、Xw為F或Y、Xu為S或T、乂12為T、N或S、乂13為V或M、X"為G或D、&5為A或S、&6為A或S、Xn為K或R、乂18為N或T、X19為S或N、X2。為V或A、X21為M或L、X22為V、M或T、并且X23為N或S。在一些實施方案中，多肽為抗體。在另一方面，本發(fā)明提供的抗體為鼠抗體14D10的人源化形式。在另一方面，本發(fā)明提供了結(jié)合一個或多個選自YSLRWISDHEYLY(SEQIDNO:45;肽6)、LEYNYVKQWRHSY(SEQIDNO:46;肽35)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)、LWWSPNGTFLAYA(SEQIDNO:48;肽84)、RISLQWLRRIQNY(SEQIDNO:49;肽132)、YVKQWRHSYTASY(SEQIDNO:50;肽37)、EEEVFSAYSALWW(SEQIDNO:51;肽79)、DYSISPDGQFILL(SEQIDNO:52;肽29)、SISPDGQFILLEY(SEQIDNO:53;肽30)和IYVKIEPNLPSYR(SEQIDNO:54;肽63)的肽的多肽，例如抗體。在另外的方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)具有與選自SEQIDNO:15-21的氨基,列或選自SEQIDNO:15-21的氨基酸序列的片段至少大約80%同一性的氨基酸序列，和/或(b)具有與選自SEQIDNO:22-28的氨基酸序列或選自SEQIDNO:22-28的氨基酸序列的片段至少大約80%同一性的氨基,列。在另一方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)具有與選自SEQIDNO:15-21的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列，和/或(b)具有與選自SEQIDNO:22-28的氨基酸序列至少大約80%同一性的M酸序列。在進一步的方面，本發(fā)明提供了包含輕鏈可變區(qū)的多肽例如抗體，其中所述輕鏈可變區(qū)包含與選自圖3所示的下列序列X376、X377、X378、X379、X380、X381和X394(分別為SEQIDNO:15-21)的氨基酸序列具有至少大約80%同一性的氨基酸序列。在另一方面，本發(fā)明提供了包含重鏈可變區(qū)的多肽例如抗體，其中所述重鏈可變區(qū)包含與選自圖5所示的下列序列X384、X38S、X386、X387、X388、X399和X420(分別為SEQIDNO:22-28)的氨基酸序列具有至少大約80%同一性的氨基酸序列。此外，在其它方面，本發(fā)明提供了多肽，例如抗體，其包含選自圖3或圖5所示的下列任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381、X394、X384、X385、X386、X387、X388、X399和X420(SEQIDNO:15-28)的氨基^列。此外，在另一方面，本發(fā)明提供了包含SEQIDNO:217或其片段或變體的多肽(例如抗體)。在另一方面，本發(fā)明提供了包含SEQIDNO:218或其片段或變體的多肽(例如抗體)。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽為單克隆抗體。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽為人源化的抗體。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不是鼠源的單克隆抗體。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不是小鼠單克隆抗體。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不是鼠源的單克隆抗體14D10。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不包含序列QVKLQESGPGLVQPSQTLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWGGGRTDYDAAFISRLSISKDNSKSQVJTKMNSLQANDTAIYYCVRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:90)的重鏈可變區(qū)。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不包含序列IYYSSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLT簡LEPEDIATYYCWSIKLPFTFGSGTKLEIK(SEQIDNO:91)的輕鏈可變區(qū)。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不包含序列QVKLQESGPGLVQPSQTLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQSPGKGLEYYCVRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:90)的重鏈可變區(qū)和序列DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCSASQGIRNSLNWYQQKPDGAVKLLIYYSSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLTISNLEPEDIATYYCQQSIKLPFTFGSGTKLEIK(SEQIDNO:91)的輕鏈可變區(qū)。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽不是小鼠單克隆抗體1F7。在上述每個方面的一些實施方案中，多肽具有一種或多種下列特性結(jié)合CD26、調(diào)節(jié)CD26活性、導致CD26+細胞的細胞周期停滯在Gl/S限制點、抑制表達CD26的細胞的增殖、和/或用于治療與CD26表達相關(guān)的病癥(例如疾病或病癥)。在上述每個方面以及本文所述的其它方面的一些實施方案中，多肽結(jié)合人CD26.也提供了制備任一上述多肽的方法。例如，本發(fā)明提供了產(chǎn)生本文所述抗體的方法，其包括在宿主細胞中表達一種或多種多核香酸，其中抗體的每條鏈由至少一種多核苷酸編碼。本發(fā)明進一步提供了包含任一上述多肽的試劑盒。本發(fā)明進一步提供了包含任一上述多肽以及本文所述其它多肽的組合物，例如藥物組合物。同樣提供了這些多肽中的每一種多肽在制備藥物組合物或藥物中的用途。組合物可以用于本文所述的任意一種方法中。本發(fā)明提供了抑制表達CD26的細胞增殖的方法，其包括將細胞接觸本文所述多肽(一般用有效實現(xiàn)目的抑制作用的多肽量)。此外，本發(fā)明提供了在受試者中治療與CD26表勤目關(guān)的病癥的方法，其包括向受試者施用有效量的包含文中所述多肽的組合物。本文所述的組合物可以用來治療多種疾病或病癥，例如移植物抗宿主病、自身免疫病或癌。在一些實施方案中，癌為血液惡性腫瘤。在一些實施方案中，癌為實體瘤。本發(fā)明也提供了本文所述組合物抑制CD26+癌惡化、抑制表達CD26的腫瘤生長、誘導表達CD26的肺瘤退化、和/或抑制表達CD26的癌細胞轉(zhuǎn)移的用途。在一些方面，本發(fā)明提供了編碼本文所述多肽的多核苷酸。在一些方面，本發(fā)明提供了多核苷酸，其包M自圖2和圖4所示的任一序列(SEQIDNO:1-14)的核酸序列。在進一步的方面，本發(fā)明提供了多核苦酸，其包含與選自圖2和圖4所示的任一序列(SEQIDNO:1-14)的核酸至少大約80%同一性的核酸序列。在其它方面，本發(fā)明進一步提供了多核苷酸，其包含編碼選自任一如圖3或圖5所示的氨基酸序列X376、X377、X378、X379、X380、X381、X394、X384、X385、X386、X387、X388、X399和X420(SEQIDNO:15-28)的氨基酸序列的多核苷酸。也提供了包含上述每個方面的多核苷酸的載體和宿主細胞。在一些實施方案中，本發(fā)明的多肽(例如抗體)不包括本文所述的被排除在外的事物。對于包含氨基酸替換的本文序列，如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，每個氨基酸替換可以獨立進行選擇。本發(fā)明也提供了包含氨基酸替換的序列，在其中所述的氨基酸替換中除去了一個或多個氨基酸替換。當本發(fā)明的方面或?qū)嵤┓桨敢择R庫什組或其它備選分組描述時，本發(fā)明不僅包含作為一個整體列出的全部組、各組的每個成員和主要組別所有可能的亞組，也包含缺失一個或多個組成員的主要組別。在要求保護的本發(fā)明中，本發(fā)明也考慮了明確排除任一組成員中的一個或多個組成員。附圖簡述圖1顯示CM03的VH(SEQIDNO:90)和CM03的VL(SEQIDNO:91)的序列。圖2顯示人源化的VL變體X376(SEQIDNO:1)、X377(SEQIDNO:2)、X378(SEQIDNO:3)、X379(SEQIDNO:4)、X380(SEQIDNO:5)、X381(SEQIDNO:6)和X394(SEQIDNO:7)的DNA序列。圖3顯示CM03VL(SEQIDNO:91)和人源化的VL變體X376(SEQID隱15)、X377(SEQIDNO:16)、X378(SEQIDNO:17)、X379(SEQIDNO:18)、X380(SEQIDNO:19)、X381(SEQIDNO:20)和X394(SEQIDNO:21)的氨基^列。對于輕鏈可變區(qū)而言，Kabat編號方案與順序編號(sequentialnumbering)方案相同。圖4顯示人源化的VH變體X384(SEQIDNO:8)、X385(SEQIDNO:9)、X386(SEQIDNO:10)、X387(SEQIDNO:ll)以及X388(SEQIDNO:12)、X399(SEQIDNO:13)和X420(SEQIDNO:14)的DNA序列。圖5顯示CM03VH(SEQIDNO:90)和人源化的VH變體X384(SEQIDNO:22)、X385(SEQIDNO:23)、X386(SEQIDNO:24)、X387(SEQIDNO:25)以及X388(SEQIDNO:26)、X399(SEQIDNO:27)和X420(SEQIDNO:28)的氨基酸序列。順序編號方案與Kabat編號方案均給出。Kabat編號方案包括82a、82b和82c。圖6顯示包含所選擇的變體VH和變體VL的FabVH和VL的氨基斷列X389、X390、X391、X392、X393、X394、X395、X396、X399、X420和X429。FabX389包含X384VH(SEQIDNO:22)和X376VL(SEQIDNO:15)，F(xiàn)abX390包含X385VH(SEQIDNO:23)和X376VL(SEQIDNO:15)，F(xiàn)abX391包含X388VH(SEQIDNO:26)和X376VL(SEQIDNO:15)，F(xiàn)abX392包含X384VH(SEQIDNO:22)和X379VL(SEQIDNO:18),FabX393包含X385VH(SEQIDNO:23)和X379VL(SEQIDNO:18),FabX394包含X384VH(SEQIDNO:22)和X394VL(SEQIDNO:21)，F(xiàn)abX395包含X384VH(SEQIDNO:22)和X380VL(SEQIDNO:19)，F(xiàn)abX396包含X385VH(SEQIDNO:23)和X380VL(SEQIDNO:19)，F(xiàn)abX399包含X399VH(SEQIDNO:27)和X380VL(SEQIDNO:19)，F(xiàn)abX420包含X420VH(SEQIDNO:28)和X380VL(SEQIDNO:19),并且FabX429包含X399VH(SEQIDNO:27)和X394VL(SEQIDNO:21)。圖7顯示上樣了蛋白質(zhì)樣品的凝膠，所述蛋白質(zhì)樣品含有在大腸桿菌(E)菌林TGI中表達的Fab，所述Fab為包含與CM03VH配對的CM03VL變體X376、X377、X378、X379、X380或X381的Fab、和包含與CM03VL配對的CM03VH變體X384、X385、X386的Fab。圖8顯示蛋白質(zhì)積聚物的定量表示，所述蛋白質(zhì)含有在大腸桿菌中表達的Fab,所述Fab為包含與CM03VH配對的CM03VL變體X376、X377、X378、X379、X380或X381的Fab和FabX369(包含CM03VH和CM03VL)。圖9顯示上樣了蛋白質(zhì)樣品的凝膠，所述蛋白質(zhì)樣品含有在大腸桿菌菌林TGI中表達的、包含與CM03VL配對的CM03VH變體X387或X388的Fab、以及在大腸桿菌菌林HB2151中表達的FabX389、X390、X391、X392、X393、X395和X396(包含VH和VL變體對)。圖10顯示在大腸桿菌菌林HB2151中表達的CM03X369的Fab和下列包含CM03VH和VL變體對的Fab:X389、X3卯、X391、X392、X393、X395和X396的積聚的定量表示。圖11顯示包含與CM03VL配對的CM03VH變體X384、X385、X386、X387或X388的Fab在大腸桿菌中的積聚的定量表示。圖12A顯示結(jié)合人CD26的CM03FabX369和引入額外的X369后的反應。圖12B顯示結(jié)合人CD26的CM03FabX369和引入包含X377VL和CM03VH的Fab后的反應。圖12C顯示X377Fab與人CD26的結(jié)合和X377Fab與之前已結(jié)合至CM03FabX369的人CD26的結(jié)合。圖13顯示CM03X369與下列包含CM03VH變體和VL變體的Fab:X389、X390、X391、X392、X393、X395和X396的親和性分析。圖14顯示，CM03X369Fab和人源化的CM03FabX389、X390、X391、X392、X393、X395以及X396與未純化的腹水中的鼠MAbCM03(14D10)竟爭結(jié)合人CD26。圖15顯示JKT/CD26+細胞增殖受CM03FabX369和包含VH/VL變體對(X389、X3卯、X391、X392、X393、X395和X396)的Fab、以及包含變體X376和CM03VH的Fab抑制的百分數(shù)。圖16顯示包括IgGl鏈鏈相互作用的IgGl抗體的簡圖。所示鉸鏈序列為SEQIDNO:86。圖17A顯示連接于前導序列的示例性重鏈。重鏈恒定區(qū)氨基酸序列(人IgGl)如(SEQIDNO:87)所示。圖17B顯示連接于前導序列的示例性輕鏈。輕鏈恒定區(qū)氨基酸序列(人k)如(SEQIDNO:88)所示。圖18顯示在HEK細胞中表達的重組的人源化單克隆抗體(rhuMAbs)409、410、411和412、以及在CHO細胞中表達的rhuMAb411。圖19顯示特異結(jié)合人CD26的rhuMAb409、410、411和412。圖20顯示ELISA數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)顯示rhuMAb變體與CD26的結(jié)合。圖21顯示2.5jig/mlrhuMAb409和410對JKT/CD26+細胞在48小時的作用。圖22顯示0.05、0.1、0.5、2.5和5pg/mlrhuMAb411對JKT/CD26+細胞在48小時的作用。圖23A和23B顯示在HEK293細胞中產(chǎn)生的rhuMAb409、410、411、412、420和429的MTT數(shù)據(jù)(抑制百分數(shù))。圖24顯示與rhuMAb409、411、412和420人源化抗體反應的13mer肽。圖25顯示人CD26-1J2E晶體結(jié)構(gòu)的帶形圖。在表位作圖實驗中與rhuMAb409最具反應性的肽為更亮顏色。圖26顯示人CD26-1J2E晶體結(jié)構(gòu)的帶形圖。在表位作圖實驗中與rhuMAb411最具反應性的肽為更亮顏色。圖27顯示人CD26-1J2E晶體結(jié)構(gòu)的帶形圖。在表位作圖實驗中與rhuMAb412最具反應性的肽為更亮顏色。圖28顯示人CD26-1J2E晶體結(jié)構(gòu)的帶形圖。在表位作圖實驗中與rhuMAb420最具反應性的肽為更亮顏色。圖29顯示rhuMAb411處理在小鼠異種移植(xenograft)模型中誘導Karpas299(T細胞淋巴瘤)腫瘤退化。數(shù)據(jù)表示10只動物的平均值土SEM值。圖30顯示，rhuMAb411處理在小鼠異種移植模型中顯著延遲786-0(腎癌)腫瘤生長。數(shù)據(jù)表示10只動物的平均值±SEM值。圖31顯示，rhuMAb411處理以劑量依賴性方式降低Caki-2(腎癌)異種移植腫瘤的生長。數(shù)據(jù)表示10只動物的平均值±SEM值。圖32顯示，rhuMAb411處理降低Caki-2(腎癌)異種移植肺瘤的生長，其通過使用聯(lián)合療法具有額外效果。數(shù)據(jù)表示10只動物的平均值士SEM值。圖33顯示，rhuMAb411處理在SCID小鼠中降低PC-3(前列腺癌)異種移植腫瘤的生長。數(shù)據(jù)表示10只動物的平均值土SEM值。圖34顯示，rhuMAb411降低PC-3腫瘤生長，其使用聯(lián)合療法具有額外效果。圖35顯示，rhuMAb411處理在小鼠異種移植模型中延遲DU-145(前列腺癌)肺瘤的生長。數(shù)據(jù)表示10只動物的平均值±SEM值。圖36顯示，rhuMAb411處理在NCR棵鼠中顯著地減弱H226(肺癌)誘導的肺轉(zhuǎn)移。每組中的線表示平均值。圖37顯示在多種癌細胞系中CD26細胞表面表達的水平和百分數(shù)。圖38顯示雙基因載體克隆pY392/DGV/YsCHl-3。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了多種新多肽，其中所述新多肽包括那些包含抗CD26抗體的一個或多個CDR或FR的多肽或包含抗CD26抗體的重鏈可變區(qū)或輕鏈可變區(qū)(或其片段)的多肽。在一些實施方案中，多肽結(jié)合CD26。具體而言，提供了多種新的抗CD26抗體，其包括但不限于人源化的抗CD26抗體。也提供了包含多肽的組合物，例如藥物組合物。也提供了編碼多肽的多核苷酸和包含多核苷酸的載體和宿主細胞。也提供了制備和使用所述多肽的方法。在一些情況中，本發(fā)明的多肽用作制備例如結(jié)合CD26的多肽(例如抗體)的中間體。應當理解，無論哪個實施方案在本文用語言"包含，，進行描述，也提供了其它以術(shù)語"由……和/……組成"或"基本由……組成"進行描述的類似實施方案。除非另外說明，否則本發(fā)明的實踐采用分子生物學(包括重組體技術(shù))、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學在本領(lǐng)域技術(shù)之內(nèi)的常規(guī)技術(shù)。此類技術(shù)在文獻中得到充分解釋，其中所述文獻例如分子克隆實驗室手冊(MolecularCloning:ALaboratoryManual),第二版(Sambrook等人,1989)ColdSpringHarborPress;寡核苷酸合成(OligonucleotideSynthesis)(MJ.Gait編輯，1984);分子生物學中的方法(MethodsinMolecularBiology)，HumanaPress;細胞生物學實驗冊(CellBiology:ALaboratoryNotebook)(J.E.Cdlis編輯，1998)AcademicPress;動物細胞培養(yǎng)(AnimalCellCulture)(RI.Freshney編輯，1987);細胞和組織培養(yǎng)入門(IntroductiontoCeiiandTissueCuhure)(J.P,Mather和P.E.Roberts,1998)PlenumPress;細胞和組織培養(yǎng)實驗方法(CellandTissueCulture:LaboratoryProcedures)(A.Doyle、J.B.Griffiths和D.G.Newell編輯，19931998)J.Wiley和Sons;酶學方法(MethodsinEnzymology)(AcademicPress,Inc.);實驗免疫學手冊(HandbookofExperimentalImmunology)(D.M.Weir和CC.Blackwell編輯)；用于哺乳動物細胞的基因轉(zhuǎn)移栽體(GeneTransferVectorsforMammalianCells)(J.M.Miller和M.P.Calos編輯，1987);分子生物學最新方法(CurrentProtocolsinMolecularBiology)(F.M.Ausubel等人編輯，1987);PCR:聚合酶鏈反應(PCR:ThePolymeraseChainReaction)(Mullis等人編輯，1994);免疫學最新方法(CurrentProtocolsinImmunology)(J.E.Coligan等人編輯，1991);分子生物學中的小方法(ShortProtocolsinMolecularBiology)(Wiley和Sons,1999);免疫生物學(Immunobiology)(CA.Janeway和P.Travers，1997);抗體(P.Finch,1997);抗體實踐方法(antibody:apracticalapproach)(D.Catty.編輯，IRLPress,1988-1989);單克隆抗體實踐方法(Monoclonalantibody:apracticalapproach)(P.Shepherd和CDean編輯，OxfordUniversityPress,2000);使用抗體實驗手冊(Usingantibody:alaboratorymanual)(E.Harlow和D.Lane(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1999);抗體(Theantibody)(M.Zanetti和J.D.Capra編輯，HarwoodAcademicPublishers,1995)。定乂"抗體"是能夠通過至少一個定位在免疫球蛋白分子可變區(qū)中的抗原識別位點特異結(jié)合靶標的免疫球蛋白分子，所述靶標例如糖、多核苷酸、脂、多肽等。如本文所用，該術(shù)語不僅包括完整的多克隆和單克隆抗體，也包括其片段(例如Fab、Fab'、F(ab，)2、Fv)、單鏈(ScFv)、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白質(zhì)和任一包含抗原識別位點的其它改變構(gòu)型的免疫球蛋白分子?？贵w包括任一類的抗體，例如IgG、IgA或IgM(或其亞類)，并且抗體不需要為任一特定類。根據(jù)抗體在其重鏈恒定區(qū)的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分為不同類。免疫球蛋白有五種主要類IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且所述類中的一些可以進一步分成亞類(同種型)，即IgGi、IgG2、IgG3、IgG4、IgAi和IgAi。將對應不同類免疫球蛋白的重鏈恒定區(qū)分別稱為ot、5、s、y和m。已熟知不同類免疫球蛋白的亞單位結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型。如本文所用，"單克隆抗體"指的是從基本同質(zhì)的抗體群體中獲得的抗體，即除了存在少數(shù)可能天然存在的突變外，包含分別的抗體的群體是同一的。單克隆抗體高度特異，抗單一的抗原位點。此外，與多克隆抗體制備物相比，每個單克隆抗體抗抗原上的單一決定簇，而多克隆抗體一般包括抗不同決定簇(表位)的不同抗體。修飾詞"單克隆的"表示抗體從基本同質(zhì)的抗體群體獲得的性質(zhì)，并且不解釋為需要通過任一特定方法來產(chǎn)生抗體。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的單克隆抗體可以通過重組DNA方法進行制備，如美國專利號4,816,567中所述。該單克隆抗體也可以例如從用McCafferty等人，19卯，Nature,348:552-554中所述技術(shù)產(chǎn)生的噬菌體文庫中分離。如本文所用，"人源化的"抗體指的是非人(例如鼠)抗體形式，其為含有衍生自非人免疫球蛋白最小序列的特定嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗體的其它抗原結(jié)合子序列)。一些人源化的抗體為這樣的人免疫球蛋白(受體抗體(recipientantibody)),其中受體互補決定區(qū)(CDR)的殘基用具預期特異性、親和性和容量的非人物種例如小鼠、大鼠或兔(供體抗體)CDR的殘基進行了替換。在一些例子中，人免疫球蛋白Fv構(gòu)架區(qū)(FR)殘基用相應的非人殘基進行替換。一些人源化的抗體包含至少一個、并且一般兩個通常衍生自非人物種例如小鼠、大鼠或兔(供體抗體)的可變區(qū)，所述可變區(qū)具有預期的特異性、親和性和/或容量，但其中一個或多個Fv構(gòu)架區(qū)殘基和/或一個或多個FvCDR殘基用相應的人殘基(即，衍生自人抗體序列的殘基)進行了替換。最一般地，至少多個Fv構(gòu)架區(qū)殘基在人源化抗體的一個或多個可變結(jié)構(gòu)域已被替換。此外，人源化的抗體可以包含受體抗體和引入的CDR或構(gòu)架序列中都不存在的殘基，但包括所迷殘基來進一步精煉和優(yōu)化抗體性能。一些人源化的抗體基本包含所有的至少一個、并且一般兩個可變結(jié)構(gòu)域，其中所有或基本所有的CDR對應非人免疫球蛋白的可變區(qū)，并且所有或基本所有的FR為人免疫球蛋白共有序列的FR。一些人源化的抗體包含基本所有的至少一個、并且一般兩個可變結(jié)構(gòu)域，其中CDR的大多數(shù)氨基酸殘基對應非人免疫球蛋白的氨基酸殘基，并且FR的一個或多個氨基酸殘基為人免疫球蛋白共有序列的氨基酸殘基。人源化抗體優(yōu)選地也包含至少部分免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域(Fc)，所述免疫球蛋白恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域一般為人免疫球蛋白的恒定區(qū)或結(jié)構(gòu)域。一些人源化抗體具有如WO99/58572所述進行修飾的Fc區(qū)。一些形式的人源化抗體具有一個或多個(例如，一個、兩個、三個、四個、五個、六個)相對于原始抗體進行改變的CDR，這也稱為"衍生自"一個或多個原始抗體CDR的一個或多個CDR。如本文所用，"人抗體"表示具有與人產(chǎn)生的抗體的氨基酸序列對應的氨基酸序列的抗體、和/或用本領(lǐng)域已知或本文公開的制備人抗體的任一技術(shù)制備的抗體。該人抗體的定義包括包含至少一條人重鏈多肽或至少一條人輕鏈多肽的抗體。一個此種實例是包含鼠輕鏈和人重鏈多肽的抗體。人抗體可以用多種本領(lǐng)域已知技術(shù)產(chǎn)生。在一實施方案中，人抗體選自嗟菌體文庫，其中所述的噬菌體文庫表達人抗體(Vaughan等人，1996，NatureBiotechnology,14:309-314;Sheets等人，1998，PNAS，(USA)95:6157-6162;Hoogenboom和Winter,1991，J.Mol.Biol"227:381;Marks等人，1991，J.Mol.Biol.，222:581)。人抗體也可以通過將人免疫球蛋白基因座(loci)引入轉(zhuǎn)基因動物來制備，其中所述的轉(zhuǎn)基因動物例如已將內(nèi)源免疫球蛋白基因部分或完全滅活的小鼠。這種方法在美國專利號5,545,807、5,545,806、5，569，825、5,625,126、5,633,425和5，661，016中進行了描述。備選地，人抗體可以通過永生化產(chǎn)生抗耙抗原的抗體的人B淋巴細胞(該B淋巴細胞可以從個人獲得或者已在體外進行免疫)來制備。見，例如Cole等人，單克隆抗體和癌治療(MonoclonalantibodyandCancerTherapy),AlanR.Liss，p,77(1985);Boerner等人，1991，J.Immunol"147(l):86-95;以及美國專利號5,750,373。在一些實施方案中，人抗體為"全人的，，，這表示抗體包含人重鏈和輕鏈多肽。術(shù)語"多肽"、"寡肽"、"肽"和"蛋白質(zhì)"在本文可互換用來指任一長度氨基酸的多聚體。多聚體可以是線性或分枝的，其可以包含經(jīng)修飾的氨基酸，并且其可以被非氨基酸間斷。該術(shù)語也包含已天然或人為進行修飾的氨基酸多聚體，例如形成二硫鍵、糖基化、脂質(zhì)化、乙酰化、磷酸化或任一其它處理或修飾例如與標記組分綴合。該定義也包括例如含有一個或多個氨基酸類似物(包括例如非天然氨基酸等)以及其它本領(lǐng)域已知修飾的多肽。可以理解，因為本發(fā)明多肽基于抗體，所以多肽以單鏈或聯(lián)合的鏈出現(xiàn)。本文可互換使用的"多核苷酸"或"核酸"指的是任一長度核普酸的多聚體，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經(jīng)4爹飾的核苷酸或堿基、和/或其類似物、或任一可以通過DNA或RNA聚合酶摻入多聚體的物質(zhì)。多核苦酸可以包含修飾的核苷酸，例如曱基化的核苷酸及其類似物。如果存在的話，對核苷酸結(jié)構(gòu)的修飾可以在多聚體組裝之前或之后進行。核苷酸的序列可被非核苷酸組分間斷。多核苷酸可以在聚合之后進行進一步修飾，例如與標記組分綴合。其它類型的寸務飾包括例如"帽化"、將一個或多個天然存在的核苷酸用類似物替換、核苷酸之間的修飾例如不帶電荷的鍵(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、磷酰胺、氨基曱酸酯(cabamate)等)和帶電荷的鍵(例如，硫代磷酸酯、二疏代磷酸酯)修飾、含有突出(pendant)部分的修飾，其中所述突出部分例如蛋白質(zhì)(例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、多聚-L-賴氨酸等)、用嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素(psoralen)等)的修飾、含有螯合劑(例如金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬等)的修飾、含有烷化劑的修飾、具修飾鍵的修飾(例如，oc異頭核酸等)、以及未修飾形式的多核苷酸。此外，任一通常存在于糖中的羥基都可以例如被膦酸酯基團、磷酸酯基團替換，被標準的保護基團保護，或者激活來制備與其它核苷酸鍵接的額外鍵，或可以連接至固體支持物。5，和3，末端OH可以被磷酸化或用l-20個碳原子的胺或有機封端基團替換。其它羥基也可以衍生成標準的保護基團。多核苷酸也可以含有本領(lǐng)域通常已知的核糖或脫氧核糖類似物形式的糖，其包括例如，2'-0-甲基-、2'-0-烯丙基、2'-氟代-或2'-疊氮基-核糖、碳環(huán)糖類似物、a-異頭糖、差向異構(gòu)糖例如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚糖、非環(huán)狀類似物和非堿性核苷類似物例如曱基核苷。一個或多個磷酸二酯鍵可以用備選的連接基團替換。所述備選的連接基團包括但不限于磷酸酯用P(O)S("硫酯'，)、P(S)S("二硫代酯")、(0)NR2("酰胺化物'，)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2("甲縮醛")替換的實施方案，其中每個R或R，獨立地為H或取代或未取代的烷基(1-20個C)，其任選包含醚(-O-)鍵、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或芳醛基(araldyl)。多核苷酸中的鍵不需要相同。前述描述應用于本文涉及的所有多核苦酸，包括RNA和DNA。抗體的"可變區(qū)"指的是單獨或聯(lián)合的抗體輕鏈可變區(qū)或抗體重鏈可變區(qū)。每個重鏈和輕鏈的可變區(qū)由四個通過三個互補決定區(qū)(CDR)(也已知為高變區(qū))連接的構(gòu)架區(qū)(FR)組成。每條鏈中的CDR通過FR密切接近地連在一起，與其它鏈的CDR對形成抗體的抗原結(jié)合位點做出貢獻。存在至少兩種確定CDR的技術(shù)U)基于交叉物種序列變異性的方法(即Kabat等人，有免疫學意義的蛋白質(zhì)序列(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest)，(笫5版，1991，NationalInstitutesofHealth,BethesdaMD));和U)基于抗原-抗體復合體結(jié)晶學研究的方法(Al-lazikani等人(1997)J.Molec.Biol.273:927-948))。此外，有時在本領(lǐng)域使用這兩種方法的組合來確定CDR?？贵w的"恒定區(qū)"指的是單獨或聯(lián)合的抗體輕鏈恒定區(qū)或抗體重鏈恒定區(qū)。"優(yōu)先結(jié)合"或"特異結(jié)合"(本文可互換使用)抗體或多肽的表位為本領(lǐng)域深刻理解的術(shù)語，并且確定該特異或優(yōu)先結(jié)合的方法在本領(lǐng)域也熟知。如果分子與特定細胞或物質(zhì)比其與備選細胞或物質(zhì)反應或聯(lián)接得更加頻繁、更加快速、具更長持續(xù)時間和/或具更大親和性，那么稱其為呈現(xiàn)"優(yōu)先結(jié)合"或"特異結(jié)合"。如果抗體結(jié)合靶比其結(jié)合其它物質(zhì)具更大親和性、親合力、更加容易、和/或具更長持續(xù)時間，那么其"特異結(jié)合"或"優(yōu)先結(jié)合"靶點。例如，特異或優(yōu)先結(jié)合CD26表位的抗體為結(jié)合該CD26表位比其結(jié)合其它CD26表位或非CD26表位具更大親和性、親合力、更加容易、和/或具更長持續(xù)時間的抗體。也可以通過閱讀這個定義來理解，例如特異或優(yōu)先結(jié)合第一個靶的抗體(或部分或表位)可以或不可以特異或優(yōu)先地結(jié)合第二個靶。如此地，"特異結(jié)合"或"優(yōu)先結(jié)合"并不必須需要(盡管其可能包括)排他的結(jié)合。一般但非必須地，談及結(jié)合時是指優(yōu)先結(jié)合。"宿主細胞"包括可以或已經(jīng)用于摻入多核苷酸插入物的載體受體的個體細胞或細胞培養(yǎng)物。宿主細胞包括單個宿主細胞的子代，并且由于天然、隨機或人為的突變，子代不必須為與原始親代細胞完全同一的(在形態(tài)學或基因組DNA互補體方面)。宿主細胞包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)染了本發(fā)明多核苷酸的細胞。"分離的"多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物為非天然存在形式的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物。分離的多肽、抗體、多核苷酸、栽體、細胞或組合物包括已純化至其不再是天然存在形式的程度的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物。在一些實施方案中，分離的多肽、抗體、多核苷酸、栽體、細胞或組合物為基本純的。如本文所用，"治療"是獲得有益或預期臨床結(jié)果的方法。對于本發(fā)明的目的，有益或預期臨床結(jié)果包括但不限于一種或多種伴隨疾病的癥狀減輕、疾病程度的減小、疾病狀態(tài)的穩(wěn)定(即不惡化)、疾病進程的延遲或降緩、疾病狀態(tài)的改善或緩、以及無論檢測得到或檢測不到的減輕(無論部分或全部)。"治療"也表示與如果不接受治療時的預期相比延長存活期。在一些實施方案中，"治療"疾病可以包括但不限于治愈疾病。在一些實施方案中，談及病癥時的有益或預期結(jié)果包括但不限于下列一種或多種情況改善病癥、治愈病癥、減輕病癥嚴重程度、延緩病癥惡化、減輕一種或多種伴隨病癥的癥狀、增加病癥患者的生活質(zhì)量、和/或延長存活期。在使用本文所述組合物治療癌的實施方案中，有益或預期結(jié)果包括但不限于下列一種或多種情況降低肺瘤或癌細胞的增殖(或^C壞腫瘤或癌細胞)、抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、縮小肺瘤大小、抑制腫瘤生長、退化肺瘤、減輕癌癥、減少起因于癌的癥狀、增加癌癥患者的生活質(zhì)量、減少治療癌所需的其它藥物劑量、延遲癌癥惡化、和/或延長癌癥患者存活期。"有效量"是足以起到有效或預期臨床結(jié)果包括臨床結(jié)果的量。有效量可以以一次或多次施用來施用。對本發(fā)明的目的，本文所述多肽例如抗CD26抗體的有效量為足夠改善、穩(wěn)定、反轉(zhuǎn)、降緩和/或延緩與CD26表達相關(guān)的病癥i^艮的量。如本領(lǐng)域所理解，例如抗CD26抗體的有效量尤其可以根據(jù)患者病史和其它因素例如所用抗CD26抗體的類型(和/或劑量)變化。如^^開對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的那樣，所述原則應用于多肽實施方案。"個體"(在本文也稱為"受試者")為脊推動物，優(yōu)選哺乳動物、更加優(yōu)選人。哺乳動物包括但不限于農(nóng)場動物(例如奶牛)、體育動物、寵物(例如貓、狗和馬)、靈長類、小鼠和大鼠。如本文所用，"載體(vector)"表示能夠遞送、并且優(yōu)選在宿主細胞中表達一個或多個目的基因或序列的構(gòu)建體。載體的實例包括但不限于病毒載體、棵DNA或RNA表達載體、質(zhì)粒、粘?；蚴删w載體、與陽離子濃縮劑相聯(lián)的DNA或RNA表達載體、包裹在脂質(zhì)體中的DNA或RNA表達載體、以及某些真核細胞例如生產(chǎn)者細胞。如本文所用，"可藥用載體(carrier)"或"可藥用賦形劑"包括任一與活性成分組合、^使成分保持生物學活性、并且當遞送時不與受試者免疫系統(tǒng)反應、且對受試者無毒的物質(zhì)。實例包括但不限于任一標準藥物載體，例如磷酸緩沖鹽溶液、水、乳劑例如油/水乳劑、以及多種類型的濕潤劑。氣霧劑或腸胃外施用優(yōu)選的稀釋劑為磷酸緩沖鹽水或生理(0.9%)鹽水。包含此類載體的組合物通過熟知的常規(guī)方法(見，例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，A.Gennaro編輯，MackPublishingCo.，Easton，PA，1990;以及Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy笫20版MackPublishing,2000)制劑。如本文所用，術(shù)語"koff"旨在表示抗體從抗體/抗原復合體解離的解離速率常數(shù)。如本文所用，術(shù)語"KD"旨在表示抗體-抗原相互作用的解離常數(shù)。如本文所用，"基本純的"指的是至少50%純(即無污染物)、更加優(yōu)選至少90%純、更加優(yōu)選至少95%純、更加優(yōu)選至少98%純、更加優(yōu)選至少99%純的物質(zhì)。顛本發(fā)明提供了多種包含一個或多個重鏈和/或輕鏈互補決定區(qū)(CDR)、重鏈和/或輕鏈構(gòu)架區(qū)(FR)、和/或重鏈和/或輕鏈可變區(qū)(分別為VH和VL)的新多肽。在一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽是分離的。本發(fā)明也包括基本純的多肽。在一些實施方案中，抗體為單克隆抗體。在一些實施方案中，抗體為嵌合抗體。在一些實施方案中，抗體為人源化的抗體。在一些實施方案中，抗體為人抗體。在一些實施方案中，多肽不是(即為其它而非)鼠單克隆抗體。在一些實施方案中，多肽不是鼠單克隆抗體。在一些實施方案中，多肽不是14D10抗體(Dong等人(1998)MolImmunol.35(1):13曙21和美國專利公開號2003/0031665)。在一些實施方案中，多肽不包含14D10抗體的VH或VL(或VH和VL兩者)或特定CDR、FR、CDR集或FR集。在一些實施方案中，多肽不包含14D10抗體的一個或多個CDR和/或一個或多個FR。在一些實施方案中，多肽不包含14D10抗體的所有CDR和/或所有FR。在一些實施方案中，多肽不包含14D10抗體的VH和VL這兩者。(14D10抗體的VH和VL以及CDR和FR在圖3和圖5中被鑒定。)在一些實施方案中，多肽不包含序列QVKLQESGPGLVQPSQTLSITCTVSGFSLTTYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWGGGRTDYDAAFISRLSISKDNSKSQVFFKMNSLQANDTAIYYCVRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(CM03VH;SEQIDNO:90)的重鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽不包含序列YYSSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLT腿LEPEDIATYYCQQSIKLPFTFGSGTKLEIK(CM03VL;SEQIDNO:91)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽不包含序列YYCVRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:90)的重鏈可變區(qū)和序列FGSGTKLEIK(SEQIDNO:91)的輕鏈可變區(qū)。在前述每個方面和本文所述其它方面的一些實施方案中，多肽不為小鼠單克隆抗體1F7(美國專利號5,120,642;PCT公開號WO91/07985(Schlossman等人)；Morimoto等人(1989)J.Immunology,143:3430-3439)。在一些實施方案中，多肽不包含1F7抗體的VH和VL這兩者。在一些實施方案中，多肽不包含1F7抗體的一個或多個CDR和/或一個或多個1FR。在一些實施方案中，多肽不包含1F7抗體的所有CDR和/或所有FR。在一些實施方案中，多肽為親和性成熟的抗體。在一些實施方案中，本文所述多肽為抗體鏈，例如重鏈或輕鏈。在一些實施方案中，多肽包含輕鏈可變區(qū)(例如包含一個或多個本文所述輕鏈CDR和/或一個或多個本文所述輕鏈FR的輕鏈可變區(qū))。在一些實施方案中，多肽包含重鏈可變區(qū)(例如包含一個或多個本文所述重鏈互補決定區(qū)(CDR)和/或一個或多個本文所述重鏈構(gòu)架區(qū)(FR)的重鏈可變區(qū))。在一些實施方案中，本發(fā)明包含其中每個都包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的多肽。本發(fā)明進一步包含為抗體或其它CD26結(jié)合多肽合成中的中間體的多肽。在一些實施方案中，本文所述多肽例如抗體結(jié)合CD26。在一些實施方案中，本文所述多肽優(yōu)先結(jié)合CD26。在一些實施方案中，多肽結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽優(yōu)先結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽與人CD26或其它物種的CD26交叉反應。在一些實施方案中，本文所述多肽以大約200nM或更小、大約60nM、或大約30nM或更小、大約12nM或更小、大約6nM或更小、大約3nM、或大約lnM或更小的Kd結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽以大約10nM或更小的Kd結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽以大約6nM或更小的KD結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽以大約3nM或更小的Kd結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽以大約lnM或更小的Ko結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，多肽(例如抗體)以大約0.1nM至大約10nM、大約0.1nM至大約6nM、大約0.1nM至大約3nM、或大約0.1nM至大約1nM的KD結(jié)合人CD26。在一些實施方案中，本文所述多肽(例如抗體)結(jié)合至一個或多個選自YSLRWISDHEYLY(SEQIDNO:45;肽6)、LEYNYVKQWRHSY(SEQIDNO:46;肽35)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)、LWWSPNGTFLAYA(SEQIDNO:48;肽84)、RISLQWLRRIQNY(SEQIDNO:49;肽132)、YVKQWRHSYTASY(SEQIDNO:50;肽37)、EEEVFSAYSALWW(SEQIDNO:51;肽79)、DYSISPDGQFILL(SEQIDNO:52;肽29)、SISPDGQFILLEY(SEQIDNO:53;肽30)和IYVKIEPNLPSYR(SEQIDNO:54;肽63)的肽。在一些實施方案中，本文所述多肽優(yōu)先結(jié)合至一個或多個肽。所述肽為人CD26的區(qū)域。在一些實施方案中，本文所述多肽結(jié)合與小鼠單克隆抗體14D10相同的表位。在一些實施方案中，本文所述多肽能夠在竟爭性測試中阻斷小鼠單克隆抗體14D10與人CD26的結(jié)合。在一些實施方案中，本文所述多肽能夠在竟爭性測試中阻斷小鼠單克隆抗體1F7與人CD26的結(jié)合。測定親和性的方法為本領(lǐng)域已知。例如，結(jié)合親和性可以用BIAcore生物傳感器、KinExA生物傳感器、閃爍接近測試、ELISA、ORIGEN免疫測定法(IGEN)、熒光淬滅、熒光轉(zhuǎn)移、和/或酵母展示測定。一種測定抗體與CD26結(jié)合親和性的方法是通過測定抗體的單功能Fab片段的親和性。為了獲得單功能的Fab片段，將抗體例如IgG用木瓜蛋白酶切割或進行重組表達。單克隆抗體抗CD26Fab片段的親和性可以通過表面胞質(zhì)共振(SPR)系統(tǒng)(BIAcore3000TM，BIAcore,Inc.,Piscaway，NJ)測定。SA芯片(鏈霉親和素)根據(jù)廠商說明書使用。將生物素化的CD26在HBS-EP(100mMHEPESpH7.4，150mMNaCl，3mMEDTA，0,005%P20)中稀釋，并以0.005mg/mL的濃度注射到芯片上。在分別的芯片通道上使用可變的流動時間，實現(xiàn)兩個范圍的抗原密度10-20反應單位(RU)用于詳細的動力學研究，并且500-600RU用于濃度研究。Pierce洗脫緩沖液混合物和4MNaCl(2:1)有效移去結(jié)合的Fab,同時保持芯片上CD26進行超過200次注射的活性。HBS-EP緩沖液可以用作所有BIAcore測試的流動緩沖液。將連續(xù)稀釋(0.1-10x估計的Kn)的經(jīng)純化Fab樣品以100jiL/分鐘注射2分鐘，并通常允許高達30小時的解離時間。Fab蛋白質(zhì)的的SDS-PAGE電泳測定。動力學結(jié)合速率(kon)和解離速率(koff)通過用BIAevaluation程序?qū)?shù)據(jù)擬合至1:1朗繆爾結(jié)合模型(Lofas&Johnsson，1990)同時獲得。平衡解離常數(shù)(Ko)值計算為koff/k^。在一些實施方案中，本發(fā)明包含抑制表達CD26的細胞增殖的多肽例如抗體。本發(fā)明也包含其中多肽用于治療與CD26表達(例如T細胞惡性腫瘤)相關(guān)的病癥(例如疾病或病癥)的實施方案。在一些實施方案中，本發(fā)明的多肽(例如抗體)具有下列一種或多種特性(a)結(jié)合CDM;(b)調(diào)節(jié)CD26活性，(c)導致CD26+細胞的細胞周期停滯在Gl/S限制點；(d)抑制表達CD26的細胞增殖，和/或(e)用于治療與CD26表&目關(guān)的病癥。在一些實施方案中，多肽用于抑制表達CD26的腫瘤的生長、誘導表達CD26的腫瘤退化、和/或抑制表達CD26的癌細胞的轉(zhuǎn)移。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與CD26過量表達相關(guān)的疾病或病癥。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥至少部分由CD26介導。在一些實施方案中，與CD26表W目關(guān)的病癥為與表達CD26的細胞增殖相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，疾病或病癥為癌(例如，實體瘤、胰腺癌、腎癌或、淋巴瘤)、自身免疫疾病或病癥、移4直物抗宿主病(GVHD)、或炎性疾病或病癥。在一方面，本發(fā)明提供了包含一個或多個(例如一個、二個、三個、四個、五個或六個)本文所述的互補決定區(qū)(CDR)的多肽。在另一方面，本發(fā)明提供了包含一個或多個(例如一個、二個或三個)本文所述的重鏈互補決定區(qū)(CDR)和/或一個或多個(例如一個、二個或三個)本文所述的輕鏈CDR的多肽。在一些實施方案中，多肽進一步包含一個或多個(例如一個、二個、三個或四個)本文所述的重鏈構(gòu)架區(qū)(FR)和/或一個或多個(例如一個、二個、三個或四個)本文所述的輕鏈FR。在另一方面，本發(fā)明提供了包含重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)的多肽，其中所述重鏈可變區(qū)包含一個或多個(例如一個、二個或三個)本文所述的重鏈互補決定區(qū)(CDR),其中所述輕鏈可變區(qū)包含一個或多個(例如一個、二個或三個)本文所述的輕鏈CDR。在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)進一步包含一個或多個(例如一個、二個、三個或四個)本文所述的重鏈構(gòu)架區(qū)(FR)，和/或輕鏈可變區(qū)進一步包含一個或多個(例如一個、二個、三個或四個)本文所述的輕鏈FR。應該理解的是，談及"重鏈CDR"或"輕鏈CDR"時，其不表示所述CDR的所有實施方案都分別包含在重鏈或輕鏈中。所述術(shù)語用來方便地表明其來源。然而，本發(fā)明的確包括其中一個或多個CDR包含在(a)重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)、和/或(b)重鏈和/或輕鏈中的實施方案。相同的原則應用于構(gòu)架的描述。本發(fā)明提供了多肽例如抗體，其包含(a)—個或多個(例如一個、二個或三個)重鏈CDR，每個具有與選自(i)選自GFSLTTYGVH(SEQIDNO:55)、GFSLSTYGVH(SEQIDNO:56)和GYSLTTYGVH(SEQIDNO:57)的重鏈CDRl、(ii)選自VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)和VIWGDGRTDYDSSFMS(SEQIDNO:59)的重鏈CDR2和(iii)重鏈CDR3序列NRHDWFDY(SEQIDNO:60)的CDR至少大約80%的同一性；和/或(b)—個或多個(例如一個、二個或三個)輕鏈CDR，每個具有與選自(i)選自RASQDIRNNLN(SEQIDNO:61)、RASQGIRNNLN(SEQIDNO:62)和SASQDIRNSLN(SEQIDNO:63)的輕鏈CDRl、(ii)選自YSSNLHS(SEQIDNO:64)、YSSNLQS(SEQIDNO:65)和YSSNLHT(SEQIDNO:66)的輕鏈CDR2、和(iii)選自QQSIKLPLT(SEQIDNO:67)、QQSIKLPFT(SEQIDNO:68)和QQSNKLPLT(SEQIDNO:69)的輕鏈CDR3的CDR至少大約80%的同一性。在一些實施方案中，CDR具有與所給序列至少大約85%、至少大約卯％、至少大約95%、至少大約98%或100%的同一性。在一些實施方案中，多肽結(jié)合CD26。在一些實施方案中，多肽不為鼠單克隆抗體。在一些實施方案中，多肽為包含(i)具有與GFSLTTYGVH(SEQIDNO:55)至少大約80%同一性的重鏈CDR1、(ii)具有與VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)至少大約80%同一性的重鏈CDR2、和(iii)具有與NRHDWFDY(SEQIDNO:60)至少大約80%同一性的重鏈CDR3的抗體。在一些實施方案中，多肽為包含(i)具有與RASQGIRNNLN(SEQIDNO:62)至少大約80V。同一性的輕鏈CDR1、(ii)具有與YSSNLQS(SEQIDNO:65)至少大約80%同一性的輕鏈CDR2、和(iii)具有與QQSIKLPFT(SEQIDNO:68)至少大約80%同一性的輕鏈CDR3的抗體。在一些實施方案中，多肽包含一個或多個(例如一個、二個或三個)CDR，其中每個CDR包含圖5所示的重鏈可變區(qū)(VH)X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的CDR。在一些實施方案中，多肽包含一個或多個(例如一個、二個或三個)CDR，其中每個CDR包含圖3所示X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394中任一序列的輕鏈可變區(qū)(VL)的CDR。在一些實施方案中，一個或多個CDR為圖3或圖5中分別所示的輕鏈可變區(qū)或重鏈可變區(qū)的CDR1、CDR2或CDR3(例如CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR畫H1、CDR-H2和/或CDR畫H3)。一些實施方案包括這樣的多肽(例如抗體)，其包含一個或多個圖5所示的重鏈可變區(qū)(VH)序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的CDR和一個或多個圖3所示的輕鏈可變區(qū)序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的CDR。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的多肽例如抗體，其包含至少一個與如圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的VH或如圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的輕鏈可變區(qū)(VL)的至少一個CDR、至少兩個CDR或至少三個CDR至少大約80%同一性的CDR。其它實施方案包括這樣的多肽，其包含至少兩個或多個與至少兩個或三個如圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的VH或如圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的VL的CDR至少大約80%同一性的CDR。在一些實施方案中，一個或多個與圖5或3中所示VH和VL的至少一個CDR、至少兩個、或至少三個CDR基本同源的CDR是與如圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420或如圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的VH或VL的至少一個、至少兩個或至少三個CDR至少大約85%、至少大約86%、至少大約87%、至少大約88%、至少大約89%、至少大約90%、至少大約91%、至少大約92%、至少大約93%、至少大約94%、至少大約95%、至少大約96%、至少大約97%、至少大約98%、至少大約99%的同一性。在一些實施方案中，CDR為CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3。測定CDR在本領(lǐng)域技術(shù)之內(nèi)。在一些實施方案中，CDR為KabatCDR。在其它實施方案中，CDR為ChothiaCDR。此外，在更多實施方案中，一個或多個CDR通過聯(lián)合Kabat和Chothia的定義來定義。在一方面，本發(fā)明提供了這樣的多肽，其包含(a)包含序列GXiXzLXJYGVHKSEQIDNO:31)的重鏈CDR1，其中X，為F或Y,X2為S或T，并且X3為T、N或S;(b)包含序列VIWGXiGRTDYDX;jX3FMS(SEQIDNO:32)的重鏈CDR2,其中Xt為G或D，X2為A或S，并且X3為A或S;和/或(c)包含序列XiRHDWFDY(SEQIDNO:33)的重鏈CDR3，其中&為N或S。在一些實施方案中，多肽包含CDR1。在一些實施方案中，多肽包含CDR2。在一些實施方案中，多肽包含CDR3。在一些實施方案中，多肽包含CDR1、CDR2和CDR3。在一些實施方案中，多肽包含含有CDR1、CDR2和/或CDR3的重鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽進一步包含輕鏈可變區(qū)(例如本文所述的輕鏈可變區(qū))。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈CDR,所述重鏈CDR包含(i)包含序列GX^2LX3TYGVH(SEQIDNO:31)的CDR1，其中Xi為F或Y、X2為S或T、并且X3為T、N或S;(ii)包含序列VIWGXiGRTDYDX2X3FMS(SEQIDNO:32)的CDR2，其中X！為G或D、X2為A或S、并且X3為A或S;和(iii)包含序列X!RHDWFDY(SEQIDNO:33)的CDR3，其中&為N或S。在一些實施方案中，多肽包含含有重鏈CDR的重鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含含有選自GFSLTTYGVH(SEQIDNO:55)、GFSLSTYGVH(SEQIDNO:56)和GYSLTTYGVH(SEQIDNO:57)的序列的重鏈CDR1。在一些實施方案中，多肽包含含有選自VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)和VIWGDGRTDYDSSFMS(SEQIDNO:59)的序列的重鏈CDR2。在一些實施方案中，多肽包含含有序列NRHDWFDY(SEQIDNO:60)的重鏈CDR3。在一些實施方案中，多肽包含含有重鏈CDR的重鏈可變區(qū)。另外，當本文描述本發(fā)明實施方案的任一方面談及馬庫什基團或其它備選基團時，本發(fā)明不僅包含列出的全部組別整體，也包含各個組別的每個成員和主要組別所有可能的亞組，也包含缺少一個或多個組成員的主要組別。本發(fā)明也考慮了在公開的發(fā)明中一個或多個組成員被排除在外。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈CDR,所述重鏈CDR包含(a)包含序列GFSLTTYGVH(SEQIDNO:55)的CDR1;(b)包含序列VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)的CDR2;和(c)包含序歹'JNRHDWFDY(SEQIDNO:60)的CDR3。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈CDR，所述重鏈CDR包含(a)包含序列GFSLSTYGVH(SEQIDNO:56)的CDR1;(b)包含序列VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)的CDR2;和(c)包含序列NRHDWFDY(SEQIDNO:60)的CDR3。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈CDR，所述重鏈CDR包含(a)包含序列GYSLTTYGVH(SEQIDNO:57)的CDR1;(b)包含序列VIWGDGRTDYDSSFMS(SEQIDNO:59)的CDR2;和(c)包含序列NRHDWFDY(SEQIDNO:60)的CDR3。在以上每個實施方案的一些實施方案中，多肽包含含有特定CDR1、CDR2和CDR3的重鏈可變區(qū)。在另一方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)包含序列X!ASQX2lRNX3LN(SEQIDNO:34)的輕鏈CDR1，其中X，為S或R、X2為G或D、并且X3為S或N;(b)包含序列YSSNLXA(SEQIDNO:35)的輕鏈CDR2，其中X！為H或Q并且X2為S或T;和/或(c)包含序列QQS&KLPX2T(SEQIDNO:36)的輕鏈CDR3，其中X，為I或N并且X2為F或L。在一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽包含CDR1。在一些實施方案中，多肽包含CDR2。在一些實施方案中，多肽包含CDR3。在一些實施方案中，多肽包含CDR1、CDR2和CDR3。在一些實施方案中，多肽包含含有CDR1、CDR2和/或CDR3的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽進一步包含重鏈可變區(qū)(例如本文所述的重鏈可變區(qū))。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR,所述輕鏈CDR包含(i),所述輕鏈CDR包含序列XiASQX:JRNX3LN(SEQIDNO:34)的CDR1，其中X!為S或R、X2為G或D、并且X3為S或N;(ii)包含序列YSSNLX^2(SEQIDNO:35)的CDR2,其中X，為H或Q并且X2為S或T;和(iii)包含序列QQSXiKLPX2T(SEQIDNO:36)的CDR3,其中Xi為1或N并且X2為F或L。在一些實施方案中，多肽包含含有輕鏈CDR的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR1，所述輕鏈CDR1包含選自RASQDIRNNLN(SEQIDNO:61)、RASQGIRNNLN(SEQIDNO:62)和SASQDIRNSLN(SEQIDNO:63)的氨基酸序列。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR2,所述輕鏈CDR2包含選自YSSNLHS(SEQIDNO:64)、YSSNLQS(SEQIDNO:65)和YSSNLHT(SEQIDNO:66)的氨基^列。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR3，所述輕鏈CDR3包含選自QQSIKLPLT(SEQIDNO:67)、QQSIKLPFT(SEQIDNO:68)和QQSNKLPLT(SEQIDNO:69)的氨基酸序列。在一些實施方案中，多肽包含含有輕鏈CDR的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR,所述輕鏈CDR包含(a)包含序列RASQDIRNNLN(SEQIDNO:61)的CDR1、(b)包含序列YSSNLHS(SEQIDNO:64)的CDR2和(c)包含序列QQSIKLPLT(SEQIDNO:67)的CDR3。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR,所迷輕鏈CDR包含(a)包含序列RASQGIRNNLN(SEQIDNO:62)的CDR1、(b)包含序列YSSNLQS(SEQIDNO:65)的CDR2、和(c)包含序列QQSIKLPFT(SEQIDNO:68)的CDR3。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈CDR,所述輕鏈CDR包含(a)包含序列SASQDIRNSLN(SEQIDNO:63)的CDR1、(b)包含序列YSSNLHT(SEQIDNO:66)的CDR2和(c)包含序列QQSNKLPLT(SEQIDNO:69)的CDR3。在以上每個實施方案的一些實施方案中，多肽包含含有特定CDR1、CDR2和CDR3的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈CDR，所述重鏈CDR包舍(a)包含序列GFSLTTYGVH(SEQIDNO:55)的CDR1、(b)包含序列VIWGDGRTDYDAAFMS(SEQIDNO:58)的CDR2和(c)包含序列NRHDWFDY(SEQIDNO:60)的CDR3，和/或這樣的輕鏈CDR，所述輕鏈CDR包含(a)包含序列RASQGIRNNLN(SEQIDNO:62)的CDR1、(b)包含序列YSSNLQS(SEQIDNO:65)的CDR2和(c)包含序列QQSIKLPFT(SEQIDNO:68)的CDR3'在一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽包含重鏈CDR1、重鏈CDR2、和/或重鏈CDR3，所述重鏈CDR1包含序列GX!X;jLX3TYGVH(SEQIDNO:31)，其中X,為F或Y、X2為S或T、并且X3為T、N或S，重鏈CDR2包含序列VIWGXiGRTDYDX:jX3FMS(SEQIDNO:32)，其中&為G或D、X2為A或S、并且X3為A或S，重鏈CDR3包含序列X!RHDWFDY(SEQIDNO:33)，其中X!為N或S,并且多肽進一步包含輕鏈CDR1、輕鏈CDR2、和/或輕鏈CDR3，所述輕鏈CDR1包含序列XtASQX2lRNX3LN(SEQIDNO:34),其中Xt為S或R、X2為G或D、并且X3為S或N，輕鏈CDR2包含序列YSSNLXiX2(SEQIDNO:35)，其中Xt為H或Q并且X2為S或T，輕鏈CDR3包含序列QQSX，KLPX2T(SEQIDNO:36)，其中&為I或N并且X2為F或L。例如，在一些實施方案中，多肽包含三個重鏈CDR，即CDR1、CDR2和CDR3，以及三個輕鏈CDR,即CDR1、CDR2和CDR3。本發(fā)明也包括包含一個或多個本文所述CDR的多肽，其中所迷多肽進一步包含一個或多個本文所述的FR。在一些實施方案中，CDR和/或FR為依次排序。本發(fā)明進一步提供了包含一個或多個(例如一個、兩個或三個)本文所述重鏈CDR的重鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)進一步包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)本文所述的重鏈FR。此外，本發(fā)也提供了包含一個或多個(例如一個、兩個或三個)本文所述輕鏈CDR的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，輕鏈可變區(qū)進一步包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)本文所述的輕鏈FR。在另一方面，本發(fā)明提供了包含一個或多個本文所述重鏈構(gòu)架區(qū)(FR)和/或一個或多個本文所述輕鏈構(gòu)架區(qū)的多肽。在一些實施方案中，多肽包含含有一個或多個本文所述重鏈FR的重鏈可變區(qū)和/或含有一個或多個本文所述輕鏈FR的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)FR，其中每個FR包含如圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的重鏈可變區(qū)(VH)的FR,在一些實施方案中，圖5中重鏈可變區(qū)的FR為FR1、FR2、FR3或FR4。在一些實施方案中，多肽包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)FR,其中每個FR包含如圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的輕鏈可變區(qū)(VL)的FR。在一些實施方案中，圖3中輕鏈可變區(qū)的FR為FR1、FR2、FR3或FR4。一些實施方案包括這樣的多肽(例如抗體)，所述多肽包含一個或多個如圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的重鏈可變區(qū)(VH)的FR、以及一個或多個如圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的輕鏈可變區(qū)的FR。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含至少一個FR的多肽(例如抗體)，其中所述FR與如圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420的VH或如圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381或X394的VL的至少一個FR、至少兩個FR、至少三個FR或至少四個FR基本同源。在一些實施方案中，一個或多個與圖5或圖3所示的VH或VL的至少一個FR、至少兩個、至少三個或至少四個FR基本同源的FR為與圖5所示任一序列X384、X385、X386、X387、X388、X399或X420或圖3所示任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X3S1或X394的VH或VL的至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個FR至少大約85%、至少大約86%、至少大約87%、至少大約88%、至少大約89%、至少大約90%、至少大約91%、至少大約92%、至少大約93%、至少大約94%、至少大約95%、至少大約96%、至少大約97%、至少大約98%、至少大約99%的同一性。此外，在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的多肽，其包含(a)包含序列EVQLVX!SGX2X3X4XsQPGX6X7LRLX8CX9AS(SEQIDNO:37)的重鏈FR1,其中X，為E或Q、X2為A或G、乂3為G或E、乂4為L或V、X5為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、Xs為T或S、并且X9為T或K;(b)包含序列WVRQAPGKGLEWXiG(SEQIDNO:38)的重鏈FR2，其中Xi為V或M;(c)包含序列RVTISX!DX;jSKX3TX4YLQXsNSLRAEDTAVYYCX6R(SEQIDNO:39)的重鏈FR3，其中Xi為K或R、乂2為N或T、Xj為S或N、乂4為V或A、X5為M或L、并且X6為V、M或T;和/或(d)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的重鏈FR4。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R1。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R2。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R3。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R1、FR2、FR3和FR4。在一些實施方案中，多肽包舍含有FR1、FR2、FR3和/或FR4的重鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽進一步包含輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈FR1，其包含序列EVQLVESGAGVKQPGGTLRLTCTAS(SEQIDNO:70)、EVQLVQSGGGVKQPGETLRLTCTAS(SEQIDNO:71)、EVQLVQSGGGLKQPGETLRLSCTAS(SEQIDNO:72)或EVQLVESGGGVKQPGETLRLTCTAS(SEQIDNO:73)。在其它實施方案中，多肽包含這樣的重鏈FR2，其包含序列WVRQAPGKGLEWVG(SEQIDNO:74)或WVRQAPGKGLEWMG(SEQIDNO:75)。在其它實施方案中，多肽包含這樣的重鏈FR3，其包含序列RVTISKDTSKSTVYLQMNSLRAEDTAVYYCMR(SEQIDNO:76)、RVTISKDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCMR(SEQIDNO:77)或RVTISKDTSKSTAYLQLNSLRAEDTAVYYCTR(SEQIDNO:78)。在一些實施方案中，多肽包含含有序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的重鏈FR4。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈構(gòu)架區(qū)，所述重鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列EVQLVESGAGVKQPGGTLRLTCTAS(SEQIDNO:70)的FR1、(b)包含序列WVRQAPGKGLEWVG(SEQIDNO:74)的FR2、(c)包含序列RVTISKDTSKSTVYLQMNSLRAEDTAVYYCMR(SEQIDNO:76)的FR3和(d)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的FR4。在其它實施方案中，多肽包含這樣的重鏈構(gòu)架區(qū)，所述重鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列EVQLVQSGGGVKQPGETLRLTCTAS(SEQIDNO:71)的FR1、(b)包含序列WVRQAPGKGLEWVG(SEQIDNO:74)的FR2、(c)包含序列RVTISKDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCMR(SEQIDNO:77)的FR3和(d)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的FR4。此外，在其它實施方案中，多肽包含這樣的重鏈構(gòu)架區(qū)，所述重鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列EVQLVQSGGGLKQPGETLRLSCTAS(SEQIDNO:72)的FR1、(b)包含序列WVRQAPGKGLEWMG(SEQIDNO:75)的FR2、(c)包含序列RVTISKDTSKSTAYLQLNSLRAEDTAVYYCTR(SEQIDNO:78)的FR3和(d)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的FR4。在一些備選實施方案中，多肽包含這樣的重鏈構(gòu)架區(qū)，所述重鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列EVQLVESGGGVKQPGETLRLTCTAS(SEQIDNO:73)的FR1、(b)包含序列WVRQAPGKGLEWVG(SEQIDNO:74)的FR2、(c)包含序列RVTISKDTSKSTVYLQMNSLRAEDTAVYYCMR(SEQIDNO:76)的FR3和(d)包含序列WGQGTTVTVSS(SEQIDNO:40)的FR4。在一些實施方案中，重鏈構(gòu)架區(qū)包含在重鏈可變區(qū)中。在進一步的方面，本發(fā)明提供了多肽，其包含(a)包含序列XJX2X3TQSPSSLSX4XsX6GX7RXsTIX9C(SEQIDNO:41)的輕鏈FR1，其中&為D或E、X2為L或E、X3為M或L、X-為A或V、Xs為S或T、X6為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、并且X9為T或S;(b)包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQIDNO:42)的輕鏈FR2;(c)包含序列GVPXiRFSGSGSGTDFTLTISRLX2X3EDX4AXsYYC(SEQIDNO:43)的輕鏈FR3，其中&為S、D或A、X2為E或Q、Xs為P或A、X4為F或V、并且X5為T、A或I、和/或(d)包含序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)的輕鏈FR4。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R1。在一些實施方案中，多肽包舍FR2。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R3。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R4。在一些實施方案中，多肽包含F(xiàn)R1、FR2、FR3和FR4。在一些實施方案中，多肽包含含有FR1、FR2、FR3和/或FR4的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽進一步包含重鏈鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈FRl,所述輕鏈FR1包含序列DILMTQSPSSLSASPGDRVTISC(SEQIDNO:79)、DILLTQSPSSLSATPGERATITC(SEQIDNO:80)或EIEMTQSPSSLSVSAGERATISC(SEQIDNO:81)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈FR2，所述輕鏈FR2包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQIDNO:42)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈FR3，所述輕鏈FR3包含序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAAYYC(SEQIDNO:82)、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLQPEDVAAYYC(SEQIDNO:83)或?qū)嵤┓桨钢?，多肽包含這樣的輕鏈FR4，所述輕鏈FR4包含序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈構(gòu)架區(qū)，所述輕鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列DILMTQSPSSLSASPGDRVTISC(SEQIDNO:79)的FR1、(b)包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQ1DNO:42)的FR2、c)包含序列GVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAAYYC(SEQIDNO:82)的FR3和(d)包含序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)的FR4。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈構(gòu)架區(qū)，所述輕鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列DILLTQSPSSLSATPGERATITC(SEQIDNO:80)的FR1、(b)包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQIDNO:42)的FR2、(c)包含序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLQPEDVAAYYC(SEQIDNO:83)的FR3和(d)包含序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)的FR4。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈構(gòu)架區(qū)，所述輕鏈構(gòu)架區(qū)包含(a)包含序列EIEMTQSPSSLSVSAGERATISC(SEQIDNO:81)的FR1、(b)包含序列WYQQKPGQAPRLLIY(SEQIDNO:42)的FR2、(c)包含序列GVPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDVAIYYC(SEQIDNO:84)的FR3和(d)包舍序列FGSGTKVEIK(SEQIDNO:44)的FR4。在一些實施方案中，輕鏈構(gòu)架區(qū)包含在輕鏈可變區(qū)中。本發(fā)明進一步提供了包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)本文所述重鏈FR的重鏈可變區(qū)。此外，本發(fā)明也提供了包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)本文所述輕鏈FR的輕鏈可變區(qū)。本發(fā)明進一步提供了包含一個或多個本文所述重鏈可變區(qū)和/或一個本文所述輕鏈可變區(qū)的多肽。在一些實施方案中，多肽包含的重鏈可變區(qū)包含一個或多個本文所述重鏈CDR和/或一個或多個本文所述重鏈FR。在一些實施方案中，多肽包含的輕鏈可變區(qū)包含一個或多個本文所述輕鏈CDR和/或一個或多個本文所述輕鏈FR。在另一方面，本發(fā)明提供了包含氨基酸序列EVQLVXiSGX^X-XsQPGX^LRLXsCX^SGXwXuLXuTYGVHWVRQAPGKGLEWX!3GVIWGXwGRTDYDXmX^FMSRVTISX"DX^SKXj9TX20YLQX21NSLRAEDTAVYYCX22RX23RHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:29)的多肽，其中&為E或Q、Xz為A或G、Xs為G或E、X4為L或V、X5為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、X8為T或S、X9為T或K、Xw為F或Y、Xu為S或T、X12為T、N或S、X^為V或M、X14為G或D、X15為A或S、X16為A或S、X17為K或R、X18為N或T、Xw為S或N、X2o為V或A、XM為M或L、X^為V、M或T、并且X23為N或S。在一些實施方案中，多肽包含這樣的重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含序列EVQLVXiSGX^XaXsQPGXGXrLRLXsCXQASGXmXnI^TYGVHWVRQAPGKGLEWXuGVIWGXwGRTDYDX^XwFMSRVTISX"DXwSK^9TX20YLQX21NSLRAEDTAVYYCX22RX23RHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:29),其中X，為E或Q、乂2為A或G、Xs為G或E、X-為L或V、Xs為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、Xg為T或S、乂9為T或K、Xj。為F或Y、Xu為S或T、Xu為T、N或S、Xu為V或M、X"為G或D、&5為A或S、&6為A或S、Xn為K或R、義18為N或T、X19為S或N、X2。為V或A、X21為M或L、X22為V、M或T、并且X23為N或S。在一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽進一步包含輕鏈可變區(qū)。重鏈可變區(qū)的CDR(CDR1、CDR2和CDR3)在下列序列中下劃線(并且以相繼次序定位)EVOLVX'SGXAAXsOPGX^jXrLRLXsCXoASGX'oXnLXnTYGVHWVROAPGKGLEWX，3GVIWGX，4GRTDYD&A6FMSRVTISX,7DX，SSKX,9TX20YLOX2iNSLRAEDTAVYYCX72RX"RHDWFDYWGOGTTVTVSS(SEQIDNO:29),其中Xt為E或Q、X2為A或G、Xs為G或E、X4為L或V、Xs為V、K或E、X6為G或E、X7為T或S、Xs為T或S、X9為T或K、Xw為F或Y、Xu為S或T、義12為T、N或S、乂13為V或M、X14為G或D、X15為A或S、X16為A或S、X17為K或R、X18為N或T、X19為S或N、X2fl為V或A、X21為M或L、X22為V、M或T、并且X23為N或S。重鏈可變區(qū)的CDR2和CDR3(CDR-H2和CDR-H3)根據(jù)Kabat等義(Kabat等人，有免疫學意義的蛋白質(zhì)序列(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest),第4版，NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD(1987))定義。重鏈可變區(qū)的CDR1(CDR-H1)根據(jù)Kabat和Chothia定義(Chothia等人，JMol.Biol，196:901-917)聯(lián)合定義。此類定義抗體CDR的方法為本領(lǐng)域已知。見，例如Chen等人，JMoI.Biol,293:865-881(1999)和Midler等人，Structure,6:1153-1167(1998)。在SEQIDNO:29所示序列中，基于Kabat編號CDR1的位置為H26-35、CDR2的位置為H50-65、并且CDR3的位置為H95-102。根據(jù)順序編號(sequentialnumbering)，CDR1的位置為H26-35,CDR2的位置為H50-65,CDR3的位置為H98-105,(見，例如圖5，對所選示例性重鏈可變區(qū)序列圖解重鏈可變區(qū)中的CDR和FR的位置)在一些實施方案中，多肽包含選自EVQLVESGAGVKQPGGTLRLTCTASGFSLTTYGVHWVRQAPGKGLAVYYCMRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:22;X384)，AVYYCMRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:23;X385),VYYCTRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:26;X388)，和EWVGVIWGDGRTDYDAAFMSRVTISKDTSKSTVYLQMNSLRAEDTAVYYCMRNRHDWFDYWGQGTTVTVSS(SEQIDNO:28;X420)的氨基酸序列。在一些實施方案中，多肽(例如抗體)包含這樣的重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含選自SEQIDNO:22(X384)、SEQIDNO:23(X385)、SEQIDNO:26(X388)和SEQIDNO:28(X420)的氨基瞎列。在另夕卜的方面，本發(fā)明提供了包含序列XJX^TQSPSSLSXdXsXfiGXTRXsTD^CXjoASQXuIRNXnLNWYQQKPGQAPRLLIYYSSNLX13X14GVPX15RFSGSGSGTDFTLTISRLX16X17EDX18AX19YYCQQSX20KLPX21TFGSGTKVEIK(SEQIDNO:30)的多肽，其中&為D或E、X2為L或E、X3為M或L、X4為A或V、X5為S或T、X6為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、X9為T或S、Xw為S或R、Xn為G或D、Xu為S或N、Xu為H或Q、X"為S或T、&5為S、D或A、Xw為E或Q、Xn為P或A、X^為F或V、X，9為T、A或I、X20為I或N、并且Xn為F或L。在一些實施方案中，多肽包含這樣的輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列XilXATQSPSSLSXAXsXGGXTRXsTIXgCXwASQXuIRNXuLNWYQQKPGQAPRLLIYYSSNLX13X14GVPX15RFSGSGSGTDFTLTISRLX16X17EDX18AX19YYCQQSX20KLPX21TFGSGTKVEIK(SEQIDNO:30)，其中X為D或E、X2為L或E、X3為M或L、Xa為A或V、Xs為S或T、X6為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、Xg為T或S、Xw為S或R、Xn為G或D、乂12為S或N、Xu為H或Q、X"為S或T、義15為S、D或A、乂16為E或Q、Xn為P或A、X化為F或V、乂19為T、A或I、X20為I或N、并且Xu為F或L。在一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽進一步包含重鏈可變區(qū)。輕鏈可變區(qū)的CDR(CDR1、CDR2和CDR3)在下列序列中下劃線(并且以相繼次序定位)XJX^TOSPSSLSXdXsXfiGXrRXsTIXoCX^ASOXuIRNXnLNWYOOKPGOAPRLLIYYSSNLX，4GVPX，sRFSGSGSGTDFTLTISRLX,fiX，7EDX1sAXiqYYCOOSXggKLPX21TFGSGTKVEIK(SEQIDNO:30)，其中&為D或E、Xz為L或E、X3為M或L、X4為A或V、Xs為S或T、X6為L、P或A、X7為D或E、Xs為V或A、X9為T或S、X^為S或R、Xu為G或D、乂12為S或N、Xu為H或Q、義14為S或T、&5為S、D或A、X^為E或Q、Xr/為P或A、X^為F或V、X^為T、A或I、X20為1或N、并且X2i為F或L。所示輕鏈可變區(qū)的CDR1、CDR2和CDR3(分別為CDR-L1CDR-L2和CDR-L3)根據(jù)Kabat定義(Kabat等人，有免疫學意義的蛋白質(zhì)序歹1(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest),第4版，NationalInstitutesofHealth,Bethesda，MD(1987))定義。CDRl在輕鏈可變區(qū)中的位置為L24-34,CDR2在輕鏈可變區(qū)中的位置為L50-56,并且CDR3在輕鏈可變區(qū)中的位置為L89-97(在順序編號方案和Kabat編號方案下)。(見，例如圖3，對所選示例性輕鏈可變區(qū)序列圖解輕鏈可變區(qū)中CDR和FR的位置)。在一些實施方案中，多肽包含選自LTFGSGTKVEIK(SEQIDNO:15;X376)FTFGSGTKVEIK(SEQIDNO:18;X379),和TFGSGTKVEIK(SEQIDNO:19;X380)的氨基酸序列。在一些實施方案中，多肽(例如抗體)包含這樣的輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含選自SEQIDNO:15(X376)、SEQIDNO:18(X379)和SEQIDNO:19(X380)的氨基酸序列。在一些實施方案中，多肽包含(a)選自SEQIDNO:22(X384)、SEQIDNO:23(X385)、SEQIDNO:26(X388)和SEQIDNO:28(X420)的氨基斷列和(b)選自SEQIDNO:15(X376)、SEQIDNO:18(X379)和SEQIDNO:19(X380)的氨基酸序列。在一些實施方案中，多肽(例如抗體)包含(a)包含選自SEQIDNO:22(X384)，SEQIDNO:23(X385)，SEQIDNO:26(X388)和SEQIDNO:28(X420)的Jl&酸序列的重鏈可變區(qū)和(b)包含選自SEQIDNO:15(X376)、SEQIDNO:18(X379)和SEQIDNO:19(X380)的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含氨基酸序列SEQIDNO:26(X388)和氨基酸序列SEQIDNO:15(X376)。在一些實施方案中，多肽包含氨基斷列SEQIDNO:22(X384)和氨基,列SEQIDNO:18(X379)。在一些實施方案中，多肽包含氨基賄列SEQIDNO:28(X420)和氨基酸序列SEQIDNO:19(X380)。在一些實施方案中，多肽包含氨基酸序列SEQIDNO:23(X385)和氨基酸序列SEQIDNO:19(X380)。在一些實施方案中，多肽為抗體。在一些實施方案中，多肽包含含有氨基,列SEQIDNO:26(X388)的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列SEQIDNO:15(X376)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含含有氨基,列SEQIDNO:22(X384)的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列SEQIDNO:18(X379)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含含有氨基麟列SEQIDNO:28(X420)的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列SEQIDNO:19(X380)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包舍含有氨基酸序列SEQIDNO:23(X385)的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列SEQIDNO:19(X380)的輕鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的多肽為抗體。本發(fā)明提供了多肽，例如抗體，其包含(a)具有與選自SEQIDNO:15-21的氨基*列或選自SEQIDNO:15-21的氨基酸的序列片段至少大約80%同一性的氨基酸序列，和/或(b)具有與選自SEQIDNO:22-28的氨基酸序列或選自SEQIDNO:22-28的氨基斷列的片段至少大約80%同一性的M酸序列。在一些實施方案中，氨基酸序列具有與所示序列至少大約85%、至少大約卯％、至少大約95%、至少大約97%、至少大約99%的同一性或100%同一性。在一些實施方案中，多肽包含(a)具有與SEQIDNO:18或氨基酸序列SEQIDNO:18的片段至少大約卯％同一性的氨基酸序列，和/或(b)具有與SEQIDNO:22或氨基酸序列SEQIDNO:22的片段至少大約90%同一性的氨基,列。在一些實施方案中，片段包含至少大約10個氨基酸、至少大約25個氨基酸、至少大約50個氣基酸或至少大約100個氨基酸。在一些實施方案中，多肽結(jié)合CD26。在一些實施方案中，多肽不為鼠單克隆抗體。在另一方面，本發(fā)明提供了包含具有與選自圖5所示下列序列X384、X385、X386、X387、X388、X399和X420(分別為SEQIDNO:22畫28)的氨基酸序列至少大約80%同一性的#^*列的多肽。本發(fā)明也提供了多肽例如抗體，其包含這樣的重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含具有與選自圖5所示下列序列X384、X385、X386、X387、X388、X399和X420(分別為SEQIDNO:22-28)的氨基^列至少大約80%同一性的氨基酸序列。例如，在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:22(X384)至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:23(X385)至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:26(X388)至少大約80%同一性的氨基*列。在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:28(X420)至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)包含具有與選自圖5所示下列序列X384、X385、X386、X387、X388、X399和X420(分別為SEQIDNO:22-28)的氨基財列至少大約85%、至少大約卯％、至少大約95%、至少大約97%、至少大約99%同一性或100%同一性的氨基酸序列。例如，在一些實施方案中，重鏈可變區(qū)包含與選自SEQIDNO:22-28的氨基酸序列至少大約95%的同一性。在一些其它實施方案中，重鏈可變區(qū)包含選自SEQIDNO:22-28的氛基^列。在進一步的方面，本發(fā)明提供了包含具有與選自圖3所示下列序列X376、X377、X378、X379、X380、X381和X394(分別為SEQIDNO:15-21)的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列的多肽。本發(fā)明進一步提供了多肽例如抗體，其包含的輕鏈可變區(qū)包含具有與選自圖3所示下列序列X376、X377、X378、X379、X380、X381和X394(分別為SEQIDNO:15-21)的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列。例如，在一些實施方案中，輕鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:15(X376)的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，輕鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:18(X379)的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，輕鏈可變區(qū)包含具有與SEQIDNO:19(X380)的氛基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，輕鏈可變區(qū)包含具有與選自圖3所示下列序列X376、X377、X378、X379、X380、X381和X394(分別為SEQIDNO:15-21)的氨基酸序列至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約97%、至少大約99%同一性或100%同一性的氨基g列。例如，在一些實施方案中，輕鏈可變區(qū)包含與選自SEQIDNO:15-21的氨基酸序列至少大約95%的同一性。在其它實施方案中，輕鏈可變區(qū)包含選自SEQIDNO:15-21的氨基麟列。在一些實施方案中，抗體包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)這兩者，所述重鏈可變區(qū)包含具有與選自SEQIDNO:22-28的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含具有與選自SEQIDNO:15-21的氨基酸序列至少大約80%同一性的氨基酸序列。在一些實施方案中，抗體包含含有選自SEQIDNO:15-21的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)和含有選自SEQIDNO:22-28的氨基餅列的重鏈可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:15-28中任一氨基酸序列至少5個連續(xù)的氨基酸、至少8個連續(xù)的氨基酸、至少大約IO個連續(xù)的氨基酸、至少大約15個連續(xù)的氨基酸、至少大約20個連續(xù)的氨基酸、至少大約30個連續(xù)的氨基酸或至少大約50個連續(xù)的氨基酸。在另一方面，本發(fā)明提供了包含選自SEQIDNO:15-28的氨基,列的多肽。根據(jù)國際承認的用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約，含有編碼rhuMAb411的重鏈和輕鏈的質(zhì)粒的大腸桿菌樣本于2006年6月30日以"具有質(zhì)粒的DH5a大腸桿菌，所迷質(zhì)粒具有抗人CD26cDNA的人源化單克隆抗體的重鏈和輕鏈插入片段"的名稱，菌林名稱為"S604069.YST-pABMC148(x411)"保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，該中心位于美國，弗吉尼亞，馬納薩斯20108，郵政信箱1549(美利堅合眾國，弗吉尼亞，馬納薩斯20110-2209，BIvd，大學10801),保藏號為PTA-7695。因此，本發(fā)明提供了包含抗體重鏈和/或輕鏈的多肽，其由根據(jù)國際承認的用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約以"具有質(zhì)粒的DH5a大腸桿菌，所述質(zhì)粒具有抗人CD26cDNA的人源化單克隆抗體的重鏈和輕鏈插入片段"的名稱，菌抹名稱為"S604069.YST-pABMC148(x411)"保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)的大腸桿菌樣本中的質(zhì)粒編碼。本發(fā)明進一步提供了包含抗體重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)的多肽，其由根據(jù)國際承認的用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約于2006年6月30日以"具有質(zhì)粒的DH5a大腸桿菌，所述質(zhì)粒具有抗人CD26cDNA的人源化單克隆抗體的重鏈和輕鏈插入片段"的名稱、菌林名稱為"S604069.YST-pABMC148(x411)"保藏于ATCC、保藏號為PTA-7695的大腸桿菌樣本中的質(zhì)粒編碼。本發(fā)明也提供了由ATCC以保藏號為PTA-7695保藏的大腸桿菌中的質(zhì)粒編碼的抗體。本發(fā)明進一步提供了包含本文所述多肽序列(例如，任一SEQIDNO:15-21、SEQIDNO:22-28、SEQIDNO:29或SEQIDNO:30的)片段的多肽。在一些實施方案中，多肽包含本文所述多肽序列的片段，其中所述片段為至少大約IO個氨基酸長度、至少大約25個氨基酸長度、至少大約50個氨基酸長度、至少大約75個氨基酸長度或至少大約100個氨基酸長度。本發(fā)明進一步提供了包含SEQIDNO:217(見下文實施例4)或其片段或變體的多肽(例如抗體)。在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:217。在一些實施方案中，多肽包含除信號序列外的SEQIDNO:217。(本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易理解，在一些實施方案中，多肽的信號序列被從多肽切除。)在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:217的可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含具有與SEQIDNO:217(或其片段)至少大約80%、至少大約85%、至少大約卯％、至少大約95%或至少大約98%同一性的多肽。在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:217(或其可變區(qū))的片段，其中所述片段為至少大約10個氨基酸長度、至少大約25個氨基酸長度、至少大約50個氨基酸長度、至少大約75個氨基酸長度或至少大約100個氨基酸長度。在一些實施方案中，多肽結(jié)合人CD26。本發(fā)明進一步提供了包含SEQIDNO:218(見下文實施例4)或其片段或變體的多肽(例如抗體)。在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:218。在一些實施方案中，多肽包含除信號序列外的SEQIDNO:218。本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易理解，在一些實施方案中，多肽的信號序列被從多肽切除。)在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:218的可變區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含具有與SEQIDNO:218(或其片段)至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%或至少大約98%同一性的多肽。在一些實施方案中，多肽包含SEQIDNO:218(或其可變區(qū))的片段，其中所述片段為至少大約10個氨基酸長度、至少大約25個氨基酸長度、至少大約50個氨基酸長度、至少大約75個氨基酸長度或至少大約100個氮基酸長度。在一些實施方案中，多肽進一步包含SEQIDNO:218(見下文實施例4)或其片段或變體。在一些實施方案中，多肽結(jié)合人CD26。例如，在一些實施方案中，多肽為包含至少一條重鏈(例如兩條重鏈)和至少一條輕鏈(例如兩條輕鏈)的抗體，其中所述的每條重鏈包含無信號序列的SEQIDNO:217、每條輕鏈包含無信號序列的SEQIDNO:218。本發(fā)明進一步提供了包含SEQIDNO:219和/或SEQIDNO:220(下文實施例13所示)的多肽或其片段或其變體。在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的多肽例如抗體，所述多肽結(jié)合至一個或多個選自YSLRWISDHEYLY(SEQIDNO:45;肽6)、LEYNYVKQWRHSY(SEQIDNO:46;肽35)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)、LWWSPNGTFLAYA(SEQIDNO:48;肽84)、RISLQWLRRIQNY(SEQIDNO:49;肽132)、YVKQWRHSYTASY(SEQIDNO:50;肽37)、EEEVFSAYSALWW(SEQIDNO:51;肽79)、DYSISPDGQFILL(SEQIDNO:52;肽29)、SISPDGQFILLEY(SEQIDNO:53;肽30)和IYVKIEPNLPSYR(SEQIDNO:54;肽63)的肽。在一些實施方案中，多肽優(yōu)先結(jié)合至一個或多個肽。所述肽為人CD26的區(qū)域。在一些實施方案中，多肽相對一個或多個對應CD26其它區(qū)域的肽，優(yōu)先結(jié)合至一個或多個選自YSLRWISDHEYLY(SEQIDNO:45;肽6)、LEYNYVKQWRHSY(SEQIDNO:46;肽35)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)、LWWSPNGTFLAYA(SEQIDNO:48;肽84)、RISLQWLRRIQNY(SEQIDNO:49;肽132)、YVKQWRHSYTASY(SEQIDNO:50;肽37)、EEEVFSAYSALWW(SEQIDNO:51;肽79)、DYSISPDGQFILL(SEQIDNO:52;肽29)、SISPDGQFILLEY(SEQIDNO:53;肽30)和IYVKIEPNLPSYR(SEQIDNO:54;肽63)的肽。在一些實施方案中，多肽(例如抗體)結(jié)合下列每個肽YSLRWISDHEYLY(SEQIDNO:45;肽6)、LEYNYVKQWRHSY(SEQIDNO:46;肽35)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)、LWWSPNGTFLAYA(SEQIDNO:48;肽84)和RISLQWLRRIQNY(SEQIDNO:49;肽132)。在一些實施方案中，多肽結(jié)合下列每個肽YSLRWISDHEYLY(SEQIDNO:45;肽6)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)、RISLQWLRRIQNY(SEQIDNO:49;肽132)、YVKQWRHSYTASY(SEQIDNO:50;肽37)和EEEVFSAYSALWW(SEQIDNO:51;肽79)。在一些實施方案中，多肽結(jié)合下列每個肽DYSISPDGQFILL(SEQIDNO:52;肽29)、SISPDGQFILLEY(SEQIDNO:53;肽30)和TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)。在一些實施方案中，多肽結(jié)合下列每個肽DYSISPDGQFILL(SEQIDNO:52;肽29)、SISPDGQFILLEY(SEQIDNO:53;肽30)、TWSPVGHKLAYVW(SEQIDNO:47;肽55)和IYVKIEPNLPSYR(SEQIDNO:54;肽63)。在一些實施方案中，多肽優(yōu)先結(jié)合至特定的肽。竟爭測試法可以用來確定兩個抗體是否通過識別同一或立體重疊的表位來結(jié)合相同表位。參見例如Dong等人(1998)和下列實施例中的特異性實驗。一般地，將抗原固定在多孔板上，并測定未標記抗體阻斷標記抗體結(jié)合的能力。用于此類竟爭測試法的常見標記為放射性標記或酶標記。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的表位作圖技術(shù)可以用來確定抗體結(jié)合的表位。見，例如下文實施例3(e)。在一些實施方案中，本文所述多肽包含一個或多個恒定區(qū)。在一些實施方案中，本文所述多肽包含人恒定區(qū)。在一些實施方案中，恒定區(qū)為重鏈恒定區(qū)。在其它實施方案中，恒定區(qū)為輕鏈恒定區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含具有與人恒定區(qū)至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%或100%同一性的恒定區(qū)。在一些實施方案中，本文所述多肽(例如抗體)包含F(xiàn)c區(qū)。在一些實施方案中，多肽包含人Fc區(qū)。在一些實施方案中，本文所述多肽包含與人Fc區(qū)具有至少大約80%、至少大約85%、至少大約90%、至少大約95%、至少大約98%或100%同一性的的Fc區(qū)。在一些實施方案中，本文所述多肽為IgG抗體。在一些實施方案中，抗體為IgGl抗體。在一些其它實施方案中，抗體為IgG2抗體。在一些實施方案中，抗體為人IgG抗體。本發(fā)明提供了單體、二聚體和多價體形式的抗體。例如，可以用本文么、單克隆抗體。制備雙特異性抗體的方法為本領(lǐng)域已知(見，例如Suresh等人，1986，MethodsinEnzymology121:210)。傳統(tǒng)地，雙特異性抗體的重組產(chǎn)生基于兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對和具有不同特異性的兩條重鏈的共表達(Millstein和Cuello，1983，Nature305，537-539)。根據(jù)一種制備雙特異性抗體的方法，將具預期結(jié)合特異性的抗體可變結(jié)構(gòu)域(抗體-抗原結(jié)合位點)融合至免疫球蛋白恒定結(jié)構(gòu)域序列。融合體優(yōu)選地具有包含至少部分鉸合部、CH2和CH3區(qū)的免疫球蛋白重鏈恒定結(jié)構(gòu)域。優(yōu)選在至少一個融合物中存在含有輕鏈結(jié)合所需位點的第一重鏈恒定區(qū)(CH1)。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物和根據(jù)需要的免疫球蛋白輕鏈的DNA插入分別的表達載體，并共轉(zhuǎn)染入適當宿主生物。當用于構(gòu)建體的三種多肽鏈不等比率提供了最佳產(chǎn)率時，這在實施方案中調(diào)整這三個多肽片段的相互比例上提供了很大靈活性。但是，當至少兩種相同比率的多肽鏈的表達產(chǎn)生高產(chǎn)率或比率沒有特別意義時，可能將兩個或所有三個多肽鏈的編碼序列插入到一個表達載體中。在一種方法中，雙特異性抗體由在一臂中具第一種結(jié)合特異性的雜種免疫球蛋白重鏈和在另一臂中的雜種免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二種結(jié)合特異性)組成。這種僅在半個雙特異性分子中具有免疫球蛋白輕鏈的離。這種方法在1994年3月3日公開的PCT公開號WO94/04690中描述。包含兩種共價結(jié)合的抗體的異種結(jié)合抗體(heteroconjugateantibodies)也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此類抗體已用于將免疫系統(tǒng)細胞耙向于不想要的細胞(美國專利號4,676,980)，以及用于治療HIV感染(PCT申請/>開號WO91/00360和WO92/200373;EP03089)。異種結(jié)合抗體可以用任一方便的交聯(lián)法制備。適當?shù)慕宦?lián)法和技術(shù)為本領(lǐng)域熟知，并在美國專利號4，676，980中進行了描述。在一些實施方案中，本文所述抗體為抗體片段。例如，在一些實施方案中，抗體選自Fab、Fab，、Fab，-SH、Fv、scFv和F(ab，)2。在一些實施方案中，抗體為Fab。已經(jīng)研發(fā)出多種技術(shù)來產(chǎn)生抗體片段。所述片段可以經(jīng)過蛋白水解消化完整抗體(見，例如Morimoto等人，1992，J.Biochem.Biophys.Methods24:107-117和Brennan等人，1985，Science229:81)或直接通過重組宿主細胞產(chǎn)生來得到。例如，F(xiàn)ab，-SH片段可以直接從大腸桿菌中回收、并化學偶聯(lián)來形成F(ab，)2片段(Carter等人，1992，Bio/Technology10:163-167)。在另一實施方案中，F(xiàn)(ab，)2用亮氨酸拉鏈GCN4促進F(ab，)2分子組裝來形成。根據(jù)另一種方法，F(xiàn)v、Fab或F(ab，)2片段直接從重組的宿主細胞培養(yǎng)物中分離。在一些實施方案中，本發(fā)明的抗體為單鏈(ScFv)、其突變體、包含抗體部分的融合蛋白質(zhì)、人源化抗體、嵌合抗體、雙體(diabodies)、線性抗體、單鏈抗體和免疫球蛋白分子任一其它修飾的構(gòu)型。單鏈可變區(qū)片段通過將輕鏈和/或重鏈可變區(qū)用短連接肽連接來制備。Bird等人(1988)Science242:423-426。連接肽的實例為(GGGGS)3(SEQIDNO:85)，其在一個可變區(qū)的羧基末端和另一可變區(qū)的氨基末端橋連大約3.5nm。其它序列的接頭已經(jīng)設計并使用。Bird等人(l988)。接下來可以修飾接頭而具有額外的功能，例如連接藥物或連接至固相支持物。單鏈變體可以重組或合成地生產(chǎn)。對于合成生產(chǎn)scFv，可以使用自動化的合成儀。對于重組生產(chǎn)scFv，將含有編碼scFv的多核苷酸的適當質(zhì)粒引入適當宿主細胞，其中所述宿主細胞或為真核的例如酵母、植物、昆蟲或哺乳動細胞、或為原核的例如大腸桿菌。編碼目的scFv的多核苷酸可以通過常規(guī)方法例如多核苷酸的連接來制備。所得scFv可以用本領(lǐng)域已知的標準蛋白質(zhì)純化技術(shù)來分離。也包含其它形式的單鏈抗體例如雙體。雙體為二價、雙特異性抗體，其中VH和VL結(jié)構(gòu)域在單一的多肽鏈上表達，但使用太短而不允許相同鏈上的兩個結(jié)構(gòu)域之間配對的接頭，進而迫使結(jié)構(gòu)域與另一鏈的互補結(jié)構(gòu)域配對、并產(chǎn)生兩個抗原結(jié)合位點(見，例如Holliger，P.等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448;Poljak，R.J"等人(1994)Structure2:1121-1123)。本發(fā)明包含對本文所述抗體或其它多肽的修飾，其包括不顯著影響其性質(zhì)的功能等價抗體和具有增強或減少活性的變體。應當理解，修飾原則應用于多肽和抗體。多肽的修飾為本領(lǐng)域的常規(guī)操作，并且不需要在本文進行詳細描述。修飾的多肽的實例包括具氨基酸殘基保守替換、一個或多個氨基酸刪除或添加的多肽，其中所述的修飾不顯著有害地改變功能活性或化學類似物的用途。氨基酸序列插入或添加包括長度范圍在一個殘基至含有一百個或更多個殘基的多肽的氨基和/或羧基末端融合、以及單個或多個氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的實例包括具N末端曱硫氨?；鶜埢目贵w或融合了表位標簽的抗體。抗體分子的其它插入變體包括將增加抗體血清半衰期的酶或多肽融合至抗體的N或C末端。替換變體在抗體或其它多肽序列中移去了至少一個氨基酸殘基、并在其位置插入了不同殘基。替換型突變最感興趣的位點包括CDR，但也考慮FR變化。保守性替換如題為"保守性替換，，的表1所示。如果此類替換導致生物學活性變化，那么可以引入在表l中稱為"示例性替換"或如下文談及氨基酸分類時進一步描述的更加本質(zhì)的變化并篩選產(chǎn)物。表l:氨基酸替換<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>Leu(L)lie正亮氨酸；He;Val;Met;Ala;PheLys(K)ArgArg;Gin;AsnMet(M)LeuLeu;Phe;HePhe(F)TyrLeu;Val;lie;Ala;TyrPro(P)AlaAlaSer(S)ThrThrThr(T)SerSerTrp(W)TyrTyr;PheTyr(Y)PheTrp5PheThqSerVal(V)Leulie;Leu;Met;Phe;Ala;正亮氨酸抗體生物學性質(zhì)的本質(zhì)改變通過選擇替換來實現(xiàn)，其中所述替換在其維持(a)在替換區(qū)域中多肽骨架的結(jié)構(gòu)例如片層或螺旋構(gòu)象、(b)分子在靶位點的電荷或疏水性、或(c)側(cè)鏈大小的效果上顯著不同。天然存在的殘基基于通常的側(cè)鏈性質(zhì)分為下列類別(1)疏水的正亮氨酸、曱硫氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸；(2)中性親水的半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸；(3)酸性的天冬氨酸、谷氨酸；(4)堿性的天冬酰胺、谷氨酰胺、組氨酸、賴氨酸、精氨酸；(5)影響鏈定向的殘基甘氨酸、脯氨酸；和(6)芳香族的色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸。非保守性替換通過將這些這些類別的一個成員交換為另一類。更加保守的替換涉及將一類別的成員交換成相同類別的另一成員。任何不涉及維持抗體適當構(gòu)象的半胱氨酸殘基也可以進行替換，通常用絲氨酸，來改善分子的氧化穩(wěn)定性、并防止異常的交聯(lián)。相反地，尤其是抗體為抗體片段例如Fv片段時，可以向抗體中加入半胱氨酸鍵來改善其穩(wěn)定性。氨基酸修飾可以是從改變或修飾一個或多個氨基酸到完全重新設計區(qū)域例如可變區(qū)的范圍?？勺儏^(qū)的改變可以改變結(jié)合親和性和/或特異性。在一些實施方案中，在CDR結(jié)構(gòu)域中進行不多于1-5個保守氨基酸的替換。在其它實施方案中，在CDR3結(jié)構(gòu)域中進行不多于1-3個保守氨基酸的替換。此外，在其它實施方案中，CDR結(jié)構(gòu)域為CDRH3和/或CDRL3。修飾也包括糖基化和非糖基化的多肽、以及具其它翻譯后修飾例如用不同糖的糖基化、乙酰化和磷酸化的多肽?？贵w在其恒定區(qū)保守位置糖基化(Jefferis和Lund，1997,Chem.Immunol.65:111-128;Wright和Morrison,1997，TibTECH15:26-32)。免疫球蛋白的寡糖側(cè)鏈影響蛋白質(zhì)的功能(Boyd等人，1996，Mol.Immunol.32:1311-1318;Wittwe和Howard,1990，Biochem.29:4175-4180)和糖蛋白部分之間的分子內(nèi)相互作用，這可以影響構(gòu)象和糖蛋白呈現(xiàn)的三維表面(Hefferis和Lund，supra;Wyss和Wagner，1996，CurrentOpin.Biotech.7:409-416)。寡糖也可以基于特定識別結(jié)構(gòu)將給定的糖蛋白靶向至某些分子的作用。也已經(jīng)報道，抗體的糖基化影響抗體依賴的細胞毒性(ADCC)。具體而言，已經(jīng)報道，具四環(huán)素調(diào)節(jié)的p(l，4)-N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶m(GnTIII)表達的CHO細胞具有改善的ADCC活性(Umana等人，1999，NatureBiotech.17:176-180)，其中所述p(l，4)-N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶IU(GnTIII)為催化形成二等分GlcNAc的一種糖基轉(zhuǎn)移酶?？贵w的糖基化一般為N連接或O連接的。N連接的指的是糖部分與天冬酰胺殘基側(cè)鏈的結(jié)合。三肽序列天冬酰胺-X-絲氨酸、天冬酰胺-X-蘇氨酸和天冬酰胺-X-半胱氨酸為酶促地將糖部分結(jié)合天冬酰胺側(cè)鏈的識別序列，其中所述的X為除脯氨酸以外的任一氨基酸。因此，多肽中任一這些三肽序列的存在產(chǎn)生潛在的糖基化位點。O-連接的糖基化指的是糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一種與羥氨基酸的結(jié)合，盡管其中所述羥氨基酸也可以用5-羥基脯氨酸或5-羥基賴氨酸，但最常用的為絲氨酸或蘇氨酸。向抗體中加入糖基化位點可以方便地通過改變氨基酸序列以便其含有一個或多個上述三肽序列(對N-連接的糖基化位點)來完成。這種改變也可以通過向原始抗體序列添加或用一個或多個絲氨酸或蘇氨酸殘基替換(對O-連接的糖基化位點)來完成。也可以改變抗體的糖基化模式，而無需改變潛在的核苦酸序列。糖基化很大地依賴于用來表達抗體的宿主細胞。因為用于表達作為潛在療法的重組糖蛋白例如抗體的細胞類型很少是天然細胞，所以可以預期抗體糖基化模式的改變(見，例如Hse等人，1997，J.Biol.Chem.272:9062-9070)。除了選擇宿主細胞外，在重組產(chǎn)生抗體時影響糖基化的因素包括生長模式、培養(yǎng)基成分、培養(yǎng)密度、加氧作用、pH、純化方案等。已經(jīng)提出多種方法來改變在特定宿主生物中完成的糖基化模式，其包括引入或過量表達一些涉及寡糖產(chǎn)生的酶(美國專利號5,047,335、5,510,261和5，278，299)。糖基化作用或一些類型的糖基化作用可以酶學地從糖蛋白移去，例如用內(nèi)切糖苷酶H(EndoH)。此外，重組的宿主細胞可以基因操作為加工一些類型的多糖缺陷型的。這些和類似技術(shù)為本領(lǐng)域熟知。修飾的其它方法包括使用本領(lǐng)域已知的偶聯(lián)技術(shù)，其中所述技術(shù)包括但不限于酶法、氧化取代和螯合作用。修飾可以用來例如結(jié)合免疫測定的標簽?！絼诊椀亩嚯目梢杂帽绢I(lǐng)域確定的方法制備，并且可以用本領(lǐng)域已知的標準測定法篩選，其中所述的一些方法和測定在下文和實施例中進行了描述。其它抗體修飾包括如1999年11月18日公開的PCT公開號WO99/58572所述進行修飾的抗體。這些抗體除了針對耙分子的結(jié)合結(jié)構(gòu)域以外，還包含具有與人免疫球蛋白重鏈的所有或部分恒定結(jié)構(gòu)域基本同源的氨基酸序列的效應結(jié)構(gòu)域。這些抗體能夠結(jié)合耙分子，而不觸發(fā)明顯的補體依賴性裂解或細胞介導的乾破壞。在一些實施方案中，效應結(jié)構(gòu)域能特異地結(jié)合FcRn和/或FcyRIIb。這些一般基于衍生自兩個或多個人免疫球蛋白重鏈CH2結(jié)構(gòu)域的嵌合結(jié)構(gòu)域。以這種方式修飾的抗體尤其適合用于慢性抗體療法來避免常規(guī)抗體療法的炎癥和其它不利反應。在一些實施方案中，本發(fā)明的多肽為綴合物。例如，在一些實施方案中，多肽綴合于另一試劑例如化學治療劑、》丈射性核素、免疫治療劑、細胞因子、趨化因子、成像劑、毒素、生物學試劑、酶抑制劑或抗體。在一些實施方案中，多肽例如抗體綴合至水溶性多聚體部分。多肽可以綴合至聚乙二醇(PEG)、單甲氧基-PEG、乙二醇/丙二醇共聚物、羧曱基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇等。多肽可以在分子的隨機位置或者在分子的預定位置進行修飾，并且可以包括一個、兩個、三個或多個結(jié)合部分。多聚體可以是任一分子量，并且可以是分支或無分支的。在一些實施方案中，部分通過接頭結(jié)合多肽。在一些實施方案中，結(jié)合的部分增加多肽在動物中的循環(huán)半衰期。將多聚體例如PEG結(jié)合至多肽包括抗體的方法為本領(lǐng)域熟知。在一些實施方案中，多肽為PEG化的多肽例如PEG化的抗體。本發(fā)明包括親和性成熟的實施方案。例如，可以通過本領(lǐng)域已知方法(Marks等人，1992，Bio/Technology，10:779-783;Barbas等人，1994，ProcNat.Acad.Sci，USA91:3809-3813;Schier等人，1995，Gene，169:147-155;Yelton等人，1995，J.Immunol"155:1994-2004;Jackson等人，1995,J.Immunol.,154(7):3310-9;Hawkins等人,1992，J.Mol.Biol"226:889-896;以及W02004/058184)產(chǎn)生親和性成熟的抗體。可以使用本領(lǐng)域任一已知的方法篩選或選擇改善和/或改變結(jié)合親和性的候選親和性成熟的抗體，其知的方法包括噬菌體展示、酵母展示和核糖體展示進行選擇。單克隆抗體可以用雜交瘤方法制備，例如Kohler和Milstein，1975,Nature256:495中所述。在雜交瘤方法中，一般用致免疫試劑免疫小鼠、倉鼠或其它適當宿主動物來導致產(chǎn)生這樣的淋巴細胞，其中所述淋巴細胞產(chǎn)生或能夠產(chǎn)生特異結(jié)合致免疫試劑的抗體。備選地，可以在體外免疫淋巴細胞。本發(fā)明的單克隆抗體(以及其它多肽)也可以通過重組DNA法制備，其中所述方法例如美國專利號4,816,567中描述的方法。制備多肽和單克隆抗體的方法為本領(lǐng)域熟知。在一些實施方案中，對編碼單克隆抗體的DNA用常規(guī)方法進行分離、測序、和/或擴增，其中所述方法例如通過使用能特異結(jié)合編碼單克隆抗體重鏈和輕鏈的基因或多核苷酸的寡核苷酸探針或引物。編碼預期序列的多肽例如抗體的序列也可以聯(lián)合使用本領(lǐng)域熟知的合成DNA法、PCR法和重組技術(shù)而輕易地制備。一旦分離出DNA，就將其置入表達載體，然后將所述表達載體轉(zhuǎn)染入宿主細胞來在重組的宿主細胞中獲得單克隆抗體的合成，其中所述宿主細胞例如不另外產(chǎn)生免疫球蛋白蛋白質(zhì)的大腸桿菌細胞、猿COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞。在一些實施方案中，本發(fā)明的多肽(例如抗體)在任一生物或源自任一生物的細胞中表達，其包括但不限于細菌、酵母、植物、昆蟲和哺乳動物。特定類型的細胞包括但不限于果蠅(Z>m>p/^7fl/we/"o^wte"細胞、酉良酒酵母(SflccAffTO/wyces1cweWsifle)和其它酵母、大腸軒菌(￡.、枯草芽孢桿菌(JJfl"7/附s"6ft'fc)、SF9細胞、HEK-293細胞、Neurospora、BHK細胞、CHO細胞、COS細胞、HeLa細胞、成纖維細胞、Schwannoma細胞系、永生的哺乳動物骨髓和淋巴細胞系、Jurkat細胞、肥大細胞和其它內(nèi)分泌和外分泌細胞、以及神經(jīng)元細胞。多種用于生產(chǎn)多肽的蛋白質(zhì)表達系統(tǒng)、載體和細胞培養(yǎng)基為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員已知。見，例如國際專利公開號WO03/054172、WO04/009823和WO03/064630、以及美國專利公開號US2005/0170454、US2005/0084928和US2006/0003405，其中所述每項專利在此處以其整體引入作為參考。在一些實施方案中，用谷氨酰胺合成酶(GS)表達系統(tǒng)來表達多肽(例如抗體)。多肽可以在表達后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行純化和分離。純化方法的實例包括電泳技術(shù)、分子技術(shù)、免疫學技術(shù)和色鐠技術(shù)，其包括離子交換、疏水親和性和反相HPLC色譜、以及色語聚焦。純化的必要程度才艮據(jù)多肽的用途不同。在一些情況中，不需要純化。DNA可以例如通過將全部或部分編碼非免疫球蛋白多肽的編碼序列共價連接至免疫球蛋白編碼序列來進行修飾。以這種方式，可以制備"嵌合，，或"雜種"的、具有本文公開的單克隆抗體結(jié)合特異性的抗體。一般地，用此類非免疫球蛋白多肽替換本發(fā)明抗體的恒定區(qū)、或者用它們替換本方面抗體一個抗原結(jié)合位點的可變區(qū)來產(chǎn)生嵌合的二價抗體，其中所述嵌合的二價抗體包含的一個抗原結(jié)合位點具有對一個表面表位CD26的特異性、并且另一抗原結(jié)合位點具有對不同抗原或CD26表位的特異性。本發(fā)明也包含人源化的抗體。治療的抗體通常引起不利效應，這部分是由于觸發(fā)了抗所施用抗體的免疫反應。這導致降低的藥物效力、帶有靶抗原的細胞衰竭和不希望的炎癥反應。為了防止上述情況，可產(chǎn)生重組的抗CD26的人源化抗體。人源化抗體的一般原則涉及保持抗體的抗原結(jié)合部分的基本序列，而至少將抗體的非人殘余部分替換為人抗體序列。人源化單克隆抗體的四個常規(guī)但非限制性的一般步驟包括(l)確定起始抗體輕鏈和重鏈可變結(jié)構(gòu)域的核苷酸和預測的氨基酸序列(2)設計人源化的抗體，即決定在人源化過程中使用的抗體構(gòu)架區(qū)或殘基和/或CDR殘基(3)實際的人源化方法/技術(shù)和(4)轉(zhuǎn)染和表達人源化的抗體。如果在臨床試驗和人治療中使用抗體，那么也可以將恒定區(qū)設計為更加類似于人恒定區(qū)來避免免疫反應。見，例如美國專利號5,997,867和5，866，692。在重組的人源化抗體中，可以修飾Fcy部分來避免與Fcy受試者和補體免疫系統(tǒng)的相互作用。在WO99/58572中描述了制備此類抗體的技術(shù)。描述了許多包含衍生自非人免疫球蛋白的抗原結(jié)合位點的"人源化，，抗體分子，其包括具有與人恒定區(qū)融合的嚙齒類V區(qū)及它們的相關(guān)互補決定區(qū)(CDR)的嵌合抗體。見，例如Winter等人Nature349:293-299(1991);Lobuglio等人Proc.Nat.Acad.ScLUSA86:4220-4224(1989);Shaw等人JImmunol.138:4534-4538(1987)和Brown等人CancerRes.47:3577-3583(1987)。其它參考文獻描述了在與適當?shù)娜丝贵w恒定結(jié)構(gòu)域融合之前植入人支持構(gòu)架區(qū)(FR)的嚙齒類CDR。見，例如Riechmann等人Nature332:323-327(1988);Verhoeyen等人Science239:1534-1536(1988)和Jones等人Nature321:522-525(1986)。另一參考文獻描述了通過重組表面重塑(veneered)的嚙齒類構(gòu)架區(qū)支持的嚙齒類CDR。見，例如歐洲專利公開號519,596。將這些類型的"人源化"分子設計為最小化不希望的對嚙齒類抗人抗體分子的免疫反應，其中所述的免疫反應限制了所述部分在人受試者中治療應用的持續(xù)時間和效力。Daugherty等人，Nucl.AcidsRes.，19:2471-2476(1991)和美國專利號6,180,377、6,054,297、5,997,867、5,866,692、6,210,671、6,350,861和PCTWO01/27160中公開了其它也可以使用的人源化抗體的方法。國際公開號WO02/084277和美國公開號US2004/0133357中描述了人源化抗體的其它示例性方法，其中所述的兩篇參考文獻都在此處以整體引入作為參考。此外，在另一備選的實施方案中，完全的人抗體可以通過使用商業(yè)可獲得的、設計來表達特定人免疫球蛋白的小鼠來獲得。也可以用設計來產(chǎn)生更加理想(例如完全的人抗體)或更加有力的免疫反應的轉(zhuǎn)基因動物來產(chǎn)生人源化抗體或人抗體。該技術(shù)的實例為Abgenix，Inc.(Fremont,CA)的XenomouseTM和Medarex,Inc.(Princeton,NJ)的HuMAb-Mouse㊣和TCMouseTM。在另一備選的實施方案中，抗體可以通過噬菌體展示技術(shù)重組地制備。見，例如美國專利號5,565,332、5,580,717、5,733,743和6，265，150以及Winter等人，Arnm.Rev.Immunol.12:433-455(1994)。備選地，噬菌體展示技術(shù)(McCafferty等人，Nature348:552-553(1990))可以用來在體外從未免疫供體免疫球蛋白可變(V)結(jié)構(gòu)域基因組分庫來生產(chǎn)人抗體和抗體片段。根據(jù)這項技術(shù)，將抗體V結(jié)構(gòu)域的基因以編碼框克隆入絲狀噬菌體例如M13或fd的主要或次要外殼蛋白基因，并在噬菌體顆粒表面上展示為功能性抗體片段。因為絲狀顆粒含有單鏈DNA拷貝的噬菌體基因組，所以基于抗體功能性質(zhì)的選擇也產(chǎn)生對編碼呈現(xiàn)這些性質(zhì)的抗體的基因的選擇。因此，噬菌體模擬B細胞的一些性質(zhì)。噬菌體展示可以以多種形式進行，綜述見例如Johnson,KevinS.和Chiswell，DavidJ.，CurrentOpinioninStructuralBiology3，564-571(1993)。一些來源的V基因片段可以用作噬菌體展示。Clackson等人，Nature352:624-628(1991)從得自免疫小鼠脾的V基因小型隨機組合基因庫中分離了抗S惡唑酮抗體的多樣化陣列?？梢詷?gòu)建未免疫的人供體V基因的所有組分庫，并且可以基本根據(jù)Mark等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1991)或Griffith等人，EMBOJ.12:725-734(1993)所述的技術(shù)分離對不同抗原(包括自身抗原)陣列的抗體。在天然的免疫反應中，抗體基因高頻率地積累突變(體細胞高變)。一些引入的變化將賦予更高親和性，并且在隨后的抗原攻擊期間展示高親和性表面免疫球蛋白的B細胞優(yōu)先得到復制和分化。這個自然過程可以通過采用已知為"鏈改組，，的技術(shù)(Marks等人，Bio/Techno1.10:779-783(1992))模擬。在這個方法中，通過噬菌體展示獲得的"原始"人抗體的親和性可以通過隨后的替換來改善，其中所述替換為將重鏈和輕鏈V區(qū)基因替換為從未免疫供體獲得的天然存在的變體(所有組分庫)的所有組分庫。這項技術(shù)使得能產(chǎn)生具pM-nM范圍親和性的抗體和抗體片段。在Waterhouse等人，Nucl.AcidsRes.21:2265-2266(1993)中描述了制備極大噬菌體抗體庫(也已知為"所有文庫的親本，，("themother-of-alllibraries"))的策略。也可以用基因改組來從嚙齒動物抗體衍生人抗體，其中所述的人抗體具有與起始的嚙齒動物抗體相似的親和性和特異性。根據(jù)這種也稱為"表位印記"的方法，將通過噬菌體展示技術(shù)獲得的嚙齒動物抗體的重鏈或輕鏈V結(jié)構(gòu)域基因替換為人V結(jié)構(gòu)域基因的所有組分庫，從而產(chǎn)生嚙齒類-人嵌合體。對抗原的選擇導致分離出能保持功能性抗原結(jié)合位點的人可變區(qū)，即表位控制(印記)配偶體的選擇。當為了替換剩余的嚙齒動物V結(jié)構(gòu)域而重復這個過程時，將獲得人抗體(見1993年4月1日公開的PCT專利申請PCTWO9306213)。不像常規(guī)的通過CDR移植來人源化嚙齒動物抗體，這項技術(shù)提供了完全的人抗體，其中所述人抗體不具有嚙齒類來源的構(gòu)架或CDR殘基。顯然，雖然上述討論涉及人源化的抗體，但討論的一般原則可以應用于在例如狗、貓、靈長類、馬和牛中定制抗體。嵌合或雜種抗體也可以在體外用已知的合成蛋白質(zhì)化學方法來制備，其中所述方法包括涉及交聯(lián)劑的方法。例如，免疫毒素可以用二硫化物交換反應或通過形成硫醚鍵來構(gòu)建。用于該目的的適當試劑的實例包括硫代亞氨酯(iminothiolate)和曱基-4-巰基丁亞酰胺(butyrimidate)。單鏈Fv片段也可以如Iliades等人，1997，F(xiàn)EBSLetters,409:437-441中所述地產(chǎn)生。Kortt等人，1997，ProteinEngineering,10:423-433中描述了用多種交聯(lián)劑偶聯(lián)此類單鏈片段。本領(lǐng)域熟知多種重組產(chǎn)生和處理抗體的技術(shù)。在一方面，本發(fā)明提供了產(chǎn)生本文所述多肽的方法。在一些實施方案中，方法包括在宿主細胞中表達多核苷酸。其中所述的多核苷酸編碼多肽。在一些實施方案中，方法為引入產(chǎn)生抗體的方法，并且包括在宿主細胞中(例如在細胞培養(yǎng)物中)表達一條或多條多核苷酸，其中所述抗體的每條鏈都由至少一條多核普酸編碼。在一些實施方案中，一條或多條多核苷酸在相同的載體上。在其它的實施方案中，一條或多條多核苷酸定位在分開的載體上。在一些實施方案中，產(chǎn)生本文所述多肽的方法進一步包括從其表達的宿主細胞中分離(例如從宿主細胞生長的細胞培養(yǎng)物中分離)多肽的步驟。/V,茅凝、^傳^/i/.戎謬和^^J:細應本發(fā)明進一步提供了編碼本文所述多肽例如抗體的多核苷酸。在一些實施方案中，多核苷酸編碼包含本文所述重鏈可變區(qū)或輕鏈可變區(qū)的多肽。也提供了包含多核苷酸的載體例如表達載體。進一步提供了包含本發(fā)明載體和/或多核苷酸的宿主細胞。在一些實施方案中，多核苷酸是分離的。在一方面，本發(fā)明提供了包含核酸序列的多核苷酸，其中所述核^f列選自圖2和圖4(SEQIDNO:l-14)所示的任一序列或其片段。本發(fā)明進一步提供了多核苷酸，其中所述的多核苷酸在中等嚴格條件下與選自圖2和圖4(SEQIDNO:1-14)所示多核苷酸的雜交。在一些實施方案中，多核苷酸在高度嚴格條件下與圖2和圖4(SEQIDNO:1-14)所示的多核苷酸雜交。在另一方面，本發(fā)明提供了這樣的多核苷酸，其包含編碼氨基酸序列的多核苷酸，其中所述的氨基酸序列選自圖3或圖5所示的下列任一序列X376、X377、X378、X379、X380、X381、X394、X384、X385、X386、X387、X388、X399和X420(SEQIDNO:15國28)。本發(fā)明進一步提供了這樣的多核苷酸，其包含序列SEQIDNO:215和/或SEQIDNO:216(見下文實施例4)或其片段的多核苷酸。在一些實施方案中，片段包含至少12、至少20、至少50、至少75或至少100個核苷酸。在一些實施方案中，多核苷酸包含的多核苷酸包含編碼重鏈的SEQIDNO:215序列。在一些實施方案中，多核苷酸包含的多核苷酸包含編碼輕鏈的SEQIDNO:216序列。在一些實施方案中，多核苷酸包含的多核苷酸包含編碼重鏈的SEQIDNO:215序列的片段。在一些實施方案中，多核苷酸包含的多核苷酸包含編碼輕鏈的SEQIDNO:216的片段。在一些實施方案中，多核苷酸包含編碼重鏈可變區(qū)的SEQIDNO:215序列的片段。在一些實施方案中，多核苷酸包含的多核苷酸包含編碼輕鏈可變區(qū)的SEQIDNO:216的片段。本發(fā)明也提供了編碼包含抗體重鏈和/或輕鏈的多肽(例如抗體)的多核苷酸，其中所述的抗體由根據(jù)國際承認的用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約、于2006年6月30日以"具有質(zhì)粒的DH5a大腸桿菌，所述質(zhì)粒具有抗人CD26cDNA的人源化單克隆抗體的重鏈和輕鏈插入片段"的名稱、菌林名稱為"S604069.YST-pABMC148(x411)"保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)、并且保藏號為PTA-7695的大腸桿菌樣本中的質(zhì)粒編碼。本發(fā)明進一步提供了編碼包含抗體重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)的多肽的多核苦酸，其中所述的抗體由根據(jù)國際承認的用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約、于2006年6月30日以"具有質(zhì)粒的DH5a大腸桿菌，所述質(zhì)粒具有抗人CD26cDNA的人源化單克隆抗體的重鏈和輕鏈插入片段，，的名稱、菌林名稱為"S604069.YST-pABMC148(x411)"保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)、并且保藏號為PTA-7695的大腸桿菌樣本中的質(zhì)粒編碼。在一些實施方案中，多核苷酸包含所保藏序列的重鏈和/或輕鏈編碼序列。包含表達載體的表達系統(tǒng)和宿主細胞可以用于產(chǎn)生本發(fā)明多肽例如抗體的方法中，其中培養(yǎng)宿主細胞、并回收所培養(yǎng)宿主細胞產(chǎn)生的多肽。也可以將編碼本發(fā)明抗體的多核苷酸遞送至宿主受試者來通過宿主受試者的細胞表達抗體。本發(fā)明也包含與任一此類序列互補的多核苷酸。多核苷酸可以是單鏈(編碼鏈或反義鏈)或雙鏈的，并且可以是DNA(基因組的、cDNA或合成的)或RNA分子。RNA分子包括HnRNA分子和不含有內(nèi)含子的mRNA分子，所述HnRNA分子含有內(nèi)含子并且以一對一的方式對應DNA分子。額外的編碼序列或非編碼序列可以但不需要存在于本發(fā)明多核苷酸中，并且多核苷酸可以但不需要連接至其它分子和/或支持物。也提供了本文所述多核苷酸和多肽的變體。多核苷酸和多肽變體可以舍有一個或多個替換、添加、刪除和/或插入。在一些實施方案中，與由原始多核苷酸編碼的多肽或多肽與人CD26的結(jié)合相比，變體為所編碼多肽與人CD26的結(jié)合基本不降低的變體。所編碼多肽的免疫反應性效果通常如本文所述進行評估。變體優(yōu)選呈現(xiàn)與原始序列或其部分至少大約70%同一性、更加優(yōu)選至少大約80%同一性、并且最優(yōu)選至少大約90%同一性。在一些實施方案中，當序列與CDR或小片段進行比較時，比較窗口可以較小，例如至少7個氨基酸或至少10個氨基酸。如果當如下文所述進行最大對應比對時，兩個序列中的核苷酸或氨基酸序列一樣，那么兩個多核苷酸或多肽序列就稱為"同一的"或具有"同一性"。兩序列的比對一般通過比較窗口比較序列同一性、并比較序列局部區(qū)域相似性來進行。本文所用"比較窗口"指的是至少大約20個、通常30至大約75個、40至大約50個連續(xù)位置的片段，其中在兩序列進行最佳對齊后，序列與相同數(shù)量連續(xù)位置的參考序列進行比較。進行序列比對的最佳排列可以用生物信息學軟件Lasergene成套軟件包(DNASTAR,Inc.,Madison，WI)的Megalign程序用默認參數(shù)進行。該程序收錄了下列參考文獻所述的一些比對方案Dayhoff,M.O.(1978)，蛋白質(zhì)中進化改變的模型-用于檢測距離關(guān)系的矩陣(Amodelofevolutionarychangeinproteins-Matricesfordetectingdistantrelationships)，在Dayhoff,M.O.(編輯的)蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)圖解(AtlasofProteinSequenceandStructure),NationalBiomedicalResearchFoundation,WashingtonDC的第5巻，增刊3，345-358頁；HeinJ.，1990，比對和系統(tǒng)發(fā)生的聯(lián)合方法(UnifiedApproachtoAlignmentandPhylogenes)626-645頁，MethodsinEnzymology第183巻，AcademicPress,Inc.,SanDiego,CA;Higgins，D.G.和Sharp,P.M.,1989，CABIOS5:151153;Myers，KW,和MullerW.，1988，CABIOS4:11-17;Robinson,E.D.,1971，Comb.Theor.11:105;Santou，N.，Nes，M.，1987，MoLBiol.Evol.4:406-425;Sneath，P.H.A.和Sokal，R,R.，1973，數(shù)值分類法的原理和數(shù)值分類法的實踐(NumericalTaxonomythePrinciplesandPracticeofNumericalTaxonomy)，F(xiàn)reemanPress,SanFrancisco,CA;Wilbur,WJ.和Lipman，DJ"1983，Proc.Natl.Acad.Sci.USA80:726-730。備選地，％(氨基酸)同一性可以通過用一種可^Hf獲得的BLAST或BLAST-2程序獲得。WU-BLAST-2計算程序(Altschul等人，MethodsinEnzymology266:460-480(1996))。百分(氨基酸)序列同一性也可以用序歹'J比對程序NCBI-BLAST2(Altschul等人，NucleicAcidsRes.25:3389-3402(1997))確定。BLAST程序基于Karlin和Altschul.Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:2264-2268(1990)的比對方法，并如Altschul等人，J.Mol.Biol.215:403-410(19卯);Karlin和Altschul,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877(1993)以及Altschul等人，NucleicAcidsRes.25:3389-3402(1997)的討論。在一些實施方案中，"同一性百分數(shù)，，通過在至少20個位置的比對窗口比較兩個最佳排列的序列來確定，其中比對窗口中的多核苷酸或多肽序列部分與進行兩序列最佳排列的參考序列(不包含添加或刪除)相比，可以包含20%或更少、通常5-15%或10-12%的添加或刪除(即缺口)。百分數(shù)如下計算，先通過確定兩個序列中出現(xiàn)同一核酸堿基或氨基酸殘基的位置數(shù)目來產(chǎn)生匹配位置數(shù)，然后用匹配位置數(shù)除參考序列位置數(shù)(即窗口大小)，并用100乘以所得結(jié)果來產(chǎn)生序列同一性百分數(shù)。在一些實施方案中，比對窗口可以更小(例如7或10個氨基酸)。變體也可以或備選地與本文所述多核苷酸或其部分或其互補序列是基本同源的。此類多核苷酸變體能夠在中等嚴格條件下與天然存在的、編碼天然抗體的DNA序列(或互補序列)雜交。在一些實施方案中，變體能夠在高度嚴格條件下與原始序列雜交。適當?shù)?中等嚴格條件"包括在5xSSC、0.5%SDS、l.OmMEDTA(pH8.0)的溶液中預洗滌、在50。C-65。C、5xSSC雜交過夜、然后在65°C用每種包含0.1%SDS的2x、0.5x和0.2xSSC洗滌兩次。如本文所用，"高度嚴格的條件"或"高嚴格條件"為(l)采用低離子強度和高溫度例如在0.015M氯化鈉/0.0015M檸檬酸鈉/0，l。/o十二烷基硫酸鈉、50'C進行洗滌；U)雜交時采用變性劑，例如曱酰胺，例如42'C、含0.1%牛血清白蛋白/0.1%菲可/0.1%聚乙烯吡咯烷酮/含750mM氯化鈉、75mM檸檬酸鈉、pH6.5的50mM磷酸鈉緩沖液的50。/0(v/v)甲酰胺；或(3)采用50%甲酰胺、5xSSC(0.75MNaCl、0.075M檸檬酸鈉)、50mM磷酸鈉(pH6.8)、0.1%焦彿酸鈉、5xDenhardt溶液、超聲處理的鮭精DNA(50fig/ml)、0.1%SDS和10。/。硫酸葡聚糖、42°C,在42。C、0.2xSSC(氯化鈉/檸檬酸鈉)和50%甲酰胺在55'C洗滌，隨后用由含有EDTA的0.1xSSC、55X:組成的高嚴格性洗滌。熟練技術(shù)人員懂得如何調(diào)節(jié)溫度、離子強度等，這是適應諸如探針長度等因素所必需的。本領(lǐng)域常規(guī):汰術(shù)人員可以理解，由于遺傳密碼子簡并性的結(jié)果，存在許多編碼本文所迷多肽的核苷酸序列。但是，本發(fā)明特別考慮了由于密碼子使用的差異而不同的多核苷酸。多核苷酸可以用任意一種本領(lǐng)域已知的多種技術(shù)來制備。編碼抗體的DNA可以自表達抗體mRNA的組織制備的cDNA文庫獲得。編碼抗體的基因也可以從基因組文庫或通過寡核苷酸合成獲得。文庫可以用設計用來鑒定目的基因或其編碼的蛋白質(zhì)的探針(例如結(jié)合至少大約20-80個堿基的配偶體或寡核苷酸)來篩選。示例性文庫包括人肝臟cDNA文庫(人肝臟5，延伸力。cDNA,ClontechLaboratories,Inc.)和小鼠腎cDNA文庫(小鼠腎5'延伸cDNA，ClontechLaboratories,Inc.)。用所選探針篩選cDNA或基因組文庫可以用標準方法進行，所述標準方法例如Sambrook等人，分子克隆實驗手冊(MolecularCloning:ALaboratoryManual)，紐約ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989中所述。備選地，可以用PCR法分離編碼抗體的基因(Sambrook等人，見上文；Dieffenbach等人，PCR引物實驗手冊(PCRPrimer:ALaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,1995)。多核苦酸通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域任一已知的方法制備，其包括化學合成，例如固相亞磷酰胺化學合成。多核苦^列中的改變也可以用標準誘變技術(shù)引入，其中所述標準突變技術(shù)例如寡核苷酸定向的位點特異誘變(見Adelman等人，DNA2:183,1983)。備選地，如果DNA摻入具適當RNA聚合酶啟動子(例如T7或SP6)的載體，那么RNA分子可以通過體外或體內(nèi)轉(zhuǎn)錄編碼抗體或其部分的DNA序列來產(chǎn)生。某些部分也可以如本文所述地用來制備編碼的多肽。此外或備選地，可以將部分施用于患者，以^^在體內(nèi)產(chǎn)生編碼的多肽(例如通過用編碼多肽的cDNA構(gòu)建體轉(zhuǎn)染抗原呈遞細胞例如樹突細胞，并將轉(zhuǎn)染的細胞施用至患者)。任一多核苷酸都可以進一步修飾來增加在體內(nèi)的穩(wěn)定性。可能的修飾包括但不限于在5，和/或3，添加側(cè)翼序列、在主鏈中使用硫代磷酸酯或2，O-曱基而非礴酸二酯鍵、和/或包含非常M^基，例如肌苷、queosine和懷丁苷(wybutosine)以及乙?；?、曱基-、硫代-和其它修飾形式的腺嘌呤、胞嗜啶、鳥嘌呤、胸腺嘧咬和尿嘧，定。核苷酸序列可以用已建立的重組DNA技術(shù)連接至多種其它核苷^列。例如，多核苷酸可以克隆入任一多種克隆栽體中，其包括質(zhì)粒、噬菌粒、入噬菌體衍生物和粘粒。特定有興趣的載體包括表達載體、復制載體、探針產(chǎn)生載體和測序載體。一般而言，載體含有在至少一種生物中的復制功能起始點、方^f更的限制性內(nèi)切酶位點、以及一個或多個選擇性標記。其它元件取決于預期用途，并且對本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員是顯而易見的。在一些實施方案中，多核苷酸也可以制劑，以便能進入哺乳動物細胞、并且能在其中表達。此類制劑對下文所述的治療目的尤其有用。本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員理解，存在許多方式來實現(xiàn)多核苷酸在靶細胞中的表達，并且可以采用任一適當?shù)姆椒?。例如，多核苷酸可以摻入病毒載體，所述病毒載體例如但不限于腺病毒、腺伴隨病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或牛痘或其它痘病毒(例如禽痘病毒)。將DNA摻入此類載體的技術(shù)為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員熟知。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體可以額外地轉(zhuǎn)移或摻合選擇標記的基因(幫助鑒定或選擇轉(zhuǎn)導的細胞)和/或靶向部分來賦予載體靶向特異性，所述靶向部分例如編碼特定把細胞上受試者的配體的基因。靼向也可以用抗體通過本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員已知的方法實現(xiàn)。秀#逸合#;^試有盒本發(fā)明進一步提供了包含本文所述多肽(例如抗體)和/或多核苷酸的組'5-柳。，J，，個及"力爽WJCL^個人"IK^夕肌『J約柳組？鄉(xiāng)乞提供_T包含多肽的試劑盒。本發(fā)明的組合物包括大量用于制備非藥物組合物(例如不純或非無菌的組合物)和藥物組合物(即適合施用于受試者或患者的組合物)的藥物組合物，所述藥物組合物可以用在單位劑型的制劑中。在一些實施方案中，藥物組合物包含本文所述多肽和可藥用賦形劑(本文也稱為"可藥用載體，，)。在一些實施方案中，藥物組合物中的多肽為抗體在一些實施方案中，藥物組合物中的多肽為人源化的抗體。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物也可含有其它化合物，所述化合物可以為生物學活性或無活性的。藥物組合物可以含有編碼一種或多種上文所述多肽的DNA,如此以便在原位產(chǎn)生多肽。如上文所述，DNA可以存在于任一本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種遞送系統(tǒng)中，所述遞送系統(tǒng)包括核酸表達系統(tǒng)、細菌和病毒表達系統(tǒng)。多種基因遞送技術(shù)為本領(lǐng)域熟知，例如Rolland，1998，Crit.Rev.Therap.DrugCarrierSystems15:143-198和其中引用的參考文獻中所述的技術(shù)。適當?shù)暮怂岜磉_系統(tǒng)含有在患者中表達必需的DNA序列(例如適當?shù)膯幼雍徒K止信號)。在優(yōu)選的實施方案中，DNA可以用病毒表達系統(tǒng)(例如牛痘或其痘病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或腺病毒)引入，所述病毒表達系統(tǒng)可涉及使用非病原的(缺陷的)、有復制能力的病毒。例如在Fisher-Hoch等人，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:317-321;Flexner等人，1989，Ann.N.Y.AcadSci.569:86-103;Flexner等人,1990，Vaccine8:17-21;美國專利號4,603,112，4,769,330和5,017,487;WO89/01973;美國專利號4，777，127;GB2,200,651;EP0,345,242;WO91/02805;Berkner-Biotechniques6:616-627，1988;Rosenfeld等人，1991，Science252:431-434;Kolls等人，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:215-219;Kass-Eisler等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA卯:11498-11502;Guzman等人，1993，Circulation88:2838-2848和Guzman等人，1993，Cir.Res.73:1202-1207公開了適當系統(tǒng)將DNA摻入此類表達系統(tǒng)的技術(shù)為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員所熟知。DNA也可以是"棵的，，,例如在Ulmer等人，1993,Science259:1745-1749和Cohen,1993，Science259:1691-1692的綜述中所述。可以通過將DNA包被在有效轉(zhuǎn)運入細胞的可生物降解的珠子上來增加棵DNA的攝入。在本發(fā)明藥物組合物中可以采用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員已知的任何適當載體，而載體類型依賴于施用模式不同。本發(fā)明的組合物可以制劑來進行任何適當方式的施用，其包括例如局部的、經(jīng)口的、經(jīng)鼻的、靜脈內(nèi)的、顱外的、腹膜內(nèi)的、皮下的或肌內(nèi)的施用。對于腸胃外的施用例如皮下注射，載體優(yōu)選包含水、鹽水、醇、脂肪、蠟或緩沖劑。對于經(jīng)口的施用，可以采用上述任一載體或固體載體，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖和碳酸鎂。生物可降解的微球體(例如聚乳酸聚甘醇酸)也可以用作本發(fā)明藥物組合物的載體。例如在美國專利號4,897,268和5,075,109中公開了適當?shù)纳锟山到馕⑶蝮w。此類組合物也可包含緩沖液(例如中性的緩沖鹽或磷酸緩沖鹽)、糖(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質(zhì)、多肽或氨基酸例如甘氨酸、抗氧化劑、螯合劑例如EDTA或谷胱甘肽、佐劑(例如氬氧化鋁)和/或防腐劑。備選地，本發(fā)明的組合物可以制劑成冷凍干燥劑?；衔镆部梢杂檬熘夹g(shù)包嚢在脂質(zhì)體中。本文所述組合物可以作為持續(xù)釋放制劑(即例如施用后起緩慢釋放化合物效果的膠嚢或海綿的制劑)的部分施用。此類制劑通常用熟知技術(shù)制備，并通過例如經(jīng)口的、直腸的或皮下的植入、或通過植入目的靶位點來施用。持續(xù)釋放的制劑可以含有分散在載體基質(zhì)中的多肽、多核苷酸或抗體，和/或包含在速率控制膜包裹的儲庫中。在此類制劑中使用的載體為生物相容的，并且也可以是生物可降解的；優(yōu)選地，制劑提供了相對恒定水平的活性組分釋放。包含在持續(xù)釋放制劑中的活性化合物量取決于植入位點、速率和期望的釋放持續(xù)時間和所治療病癥的性質(zhì)。在一些實施方案中，多肽也可以包封在樣史膠嚢、膠體藥物遞送系統(tǒng)(例如，脂質(zhì)體、白蛋白微球體、微乳劑、納顆粒和納膠嚢)或大乳劑中，所述微膠嚢例如通過凝聚技術(shù)或通過界面聚合作用(例如分別為羥基曱基纖維素或明膠-微膠嚢和聚(甲基丙烯酸曱脂)微膠嚢)制備。此類技術(shù)公開在Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，A.Gennaro編輯，MackPublishingCo.,Easton，PA,1990和Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy第20版，MackPublishing,200中。為了增加抗體的血清半衰期，可以在抗體(尤其是抗體片段)中摻入補救受試者結(jié)合表位，例如如美國專利5,739,277中所述。如本文所用，術(shù)語"補救受試者結(jié)合表位"指的是IgG分子(例如，IgG"IgG2、IgG3或IgG4)Fc區(qū)域的表位，其負責增加IgG分子在體內(nèi)的血清半衰期。本文公開的抗體也可以制劑成免疫脂質(zhì)體。含有抗體的脂質(zhì)體通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如Epstein等人，1985，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:3688;Hwang等人，1980，Proc.NatlAcad.Sci.USA77:4030以及美國專利號4,485,045和4,544,545中所述。美國專利號5,013,556中公開了具增強循環(huán)時間的脂質(zhì)體。尤其有用的脂質(zhì)體可以用包含磷脂酰膽堿、膽固醇和PEG-衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂質(zhì)組合物通過反相蒸發(fā)法產(chǎn)生。將脂質(zhì)體擠過確定孔徑的過濾器來產(chǎn)生具預期直徑的脂質(zhì)體。此外，可以通過二硫化物互換反應將本發(fā)明抗體的Fab，片段連接至脂質(zhì)體，如Martin等人，1982，J.Biol.Chem.257:286-288中所述。也提供了包含本文所述多肽、多核苷酸、載體或宿主細胞的試劑盒和產(chǎn)品(articleofmanufacture)。在一些實施方案中，產(chǎn)品包含具標簽的容器。適當?shù)娜萜靼ɡ缙孔印⒐苄纹亢驮嚬?。容器可以用多種物質(zhì)例如玻璃或塑料制備。在一些實施方案中，容器裝有組合物，所述組合物用于鑒定或定量表達CD26的細胞、抑制表達CD26的細胞的增殖、或治療與CD26表達相關(guān)的疾病。在一些實施方案中，容器上的標簽表明組合物能夠用來鑒定或定量表達CD26的細胞、抑制表達CD26的細胞的增殖、或治療與CD26表達相關(guān)的疾病。在一些實施方案中，本發(fā)明的試劑盒包含上述容器。在其它實施方案中，本發(fā)明的試劑盒包含上述容器和第二個包含緩沖劑的容器。在一些實施方案中，試劑盒包含這樣的包裝，其中插入了使用其中含有的多肽、多核苷酸、載體或宿主細胞的使用說明書。炎^/應的才法本發(fā)明的多肽(例如抗體)在多種應用中有用，所述應用包括但不限于診斷方法和治療方法。也提供了抑制表達CD26的細胞增殖的方法。本發(fā)明的抗體和多肽可以用于檢測、診斷和/或監(jiān)測與CD26表達相關(guān)的病癥(例如疾病或病癥)。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與CD26表達異常相關(guān)的病癥。例如，在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與改變或異常的CD26表達(在一些實施方案中，增加或降低的CD26表達(相對正常樣本)，和/或不適當?shù)谋磉_，例如在正常缺乏CD26表達的組織和/或細胞中出現(xiàn)表達，或者在正常具有CD26表達的組織或細胞中缺失CD26表達)相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，與CD26表W目關(guān)的病癥為與CD26過量表W目關(guān)的病癥。CD26的過量表達理解為包括下列兩種情況，即在正常表達CD26的細胞或組織中CD26的表達相比CD26在這些細胞或組織中的正常表達水平增加，以及在正常缺乏CD26表達的組織或細胞中存在CD26的表達。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥至少部分由CD26介導。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與表達CD26的細^^相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，與CD26表勤目關(guān)的病癥為與表達CD26的細胞增殖相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，表達CD26的細胞的增殖為異常的增殖。診斷方法可以是體外或體內(nèi)的。在本文討論中對抗體進行了示例性談及，應理解的是，本討論也適用于本發(fā)明的多肽。對于診斷性應用，抗體一般用可檢測部分標記，所述可檢測部分包括但不限于放射性同位素、熒光標簽和多種酶-底物標簽。將標簽結(jié)合于抗體的方法為本領(lǐng)域已知。在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明的抗體不需要被標記，并且本發(fā)明抗體的存在可以用結(jié)合本發(fā)明抗體的標記抗體來檢測。本發(fā)明的抗體可以用在任一已知的測試方法中，例如竟爭性結(jié)合測試、直接和間接的夾心測試和免疫沉淀測試。Zola，單克隆抗體技術(shù)手冊(MonoclonalAntibodies:AManualofTechniques)，第147-158頁(CRCPress,Inc.1987)?？贵w也可以用于體內(nèi)的診斷測試，例如體內(nèi)成像。一般地，抗體用放射性核素(例如mIn、"Tc、14C，131I、1251或311)標記，以便目的細胞或組織可以用免疫閃爍照相術(shù)(immimoscintiography)進行定位?？贵w也可以在病理學中根據(jù)本領(lǐng)域熟知的技術(shù)用作染色劑。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制表達CD26的細胞增殖的方法。對表達CD26的細胞增殖的抑制包括任一可觀察水平的抑制，其包括部分至完全抑制增殖。在一些實施方案中，細胞的增殖至少抑制了大約10%、至少大約25%、至少大約50%、至少大約75%、至少大約90%或者至少大約95%、或者至少大約98%、或大約100%。方法可以是體外或體內(nèi)的。在一些實施方案中，方法包括將細胞接觸本文所述多肽(例如抗體)。一般地，將細胞與足夠抑制細胞增殖量的多肽接觸。已鑒定出許多癌細胞表達CD26。例如，已經(jīng)鑒定出，CD26在下列每種癌細胞中都為過量表達的T細胞淋巴瘤(Ruiz等人(1998)Cytometry,34:30-5);B慢性淋巴細胞白血病(B曙CLL)(Bauvois等人(1999)Br.J.Cancer,79:1042-8);曱狀腺癌(Aratake等人(1991)Am.J.Clin.Pathol"47:43-7);基底細胞癌(Moehrle等人(1995)J.Cutan.Pathol.22:241-7);乳腺癌(Dixon等人(1994)Clin.Pathol.，47:43-7);肝細胞癌(Stecca等人(1997)27:337-45)和肺癌(Sedo等人(1991)40:359-62)。實驗結(jié)果表明，CD26在多種癌細胞系中表達，下文特定實例實施例12也提供了所述結(jié)果。在本文所述方面的一些實施方案中，表達CD26的細胞為人細胞。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為癌細胞。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為血液癌細胞、T細胞癌細胞、胰癌細胞、腎癌細胞、淋巴瘤細胞、B細胞癌細胞、甲狀腺癌細胞、乳腺癌細胞、卵巢癌細胞、前列腺癌細胞、結(jié)腸癌細胞、膀胱癌細胞、肺癌細胞、肝癌細胞、胃癌細胞、睪丸癌細胞、子宮癌細胞、腦癌細胞、淋巴癌細胞、皮膚癌細胞、骨癌細胞、直腸癌細胞、肉瘤細胞、T細胞淋巴瘤細胞、肺腺癌細胞、曱狀腺癌細胞、B細胞慢性淋巴細胞白血病細胞或B細胞淋巴瘤細胞。在一些實施方案中，癌細胞為淋巴瘤細胞、腎癌細胞、前列腺癌細胞或肺癌細胞。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為腫瘤細胞，例如實體瘤中的細胞。在一些實施方案中，腫瘤細胞為惡性或良性的。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為T細胞。在一些實施方案中，細胞為人T細胞。在一些實施方案中，細胞為惡性T細胞。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為高活性的免疫細胞。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為活化的T細胞。在一些實施方案中，細胞為人。在一些實施方案中，表達CD26的癌細胞相比相同類型的非癌細胞，過量表達CD26。在一些實施方案中，過量表達CD26的癌細胞為乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、結(jié)腸直腸癌細胞、印巢癌細胞、腎癌細胞、T細胞淋巴瘤、B慢性淋巴細胞白血病(B-CLL)、基底細胞癌、肝細胞癌或肺癌細胞。評估抑制細胞增殖的方法為本領(lǐng)域已知，并且包括MTT測試。(見，例如Aytac等人(2003)BritishJournalofCancer88:455-462，Ho等人(2001)ClinicalCancerResearch7:2031-2040，Hansen等人(1989)J.Immunol.Methods,119:203-210和Aytac等人(2001)CancerRes.61:7204-7210)。下文特定實例實施例2(G)、3(D)和5中也提供了MTT測試的實例。本發(fā)明進一步提供了在受試者中治療與CD26表達相關(guān)病癥的方法。在一些實施方案中，在受試者中治療與CD26表達相關(guān)病癥的方法包括向受試者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含本文所述多肽例如抗體。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥與CD26表達異常相關(guān)。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與改變或異常的CD26表達(在一些實施方案中，增加或降低的CD26表達(相對正常樣本)，和/或不適當?shù)谋磉_，例如在正常缺乏CD26表達的組織和/或細胞中出現(xiàn)表達，在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與CD26過量表達相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，與CD26表W目關(guān)的病癥至少部分由CD26介導。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為與表達CD26的細胞相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，與CD26表勤目關(guān)的病癥為與表達CD26的細胞增殖相關(guān)的病癥。在一些實施方案中，表達CD26的細胞的增殖為異常的。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為T細胞。在一些實施方案中，表達CD26的細胞為肺瘤細胞，所述腫瘤細胞可以為惡性或良性的。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為癌癥，其中癌細胞為CD26+癌細胞或者表達CD26(即表達CD26的癌)。(其它表達CD26的細胞如上文所述。)在一些實施方案中，在受試者中與CD26表達相關(guān)的病癥為增殖性病癥。在一些實施方案中，受試者與CD26表達相關(guān)的病癥為癌癥。在一些實施方案中，癌癥為CD26+血液肺瘤。在一些實施方案中，癌癥為T細胞癌，例如T細胞、淋巴瘤。例如，在一些實施方案中，癌癥為T細胞淋巴母細胞淋巴瘤或急性淋巴母細胞白血病。在其它實施方案中，癌癥為T細胞CD30+間變性大細胞淋巴瘤。在其它實施方案中，癌癥為外周T細胞淋巴瘤、T細胞慢性淋巴細胞白血病、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管中心T細胞淋巴瘤、HTLV相關(guān)的T細胞白血病或成人T細胞白血病。在一些實施方案中，癌癥為實體瘤。在一些實施方案中，癌癥為胰癌、腎癌或淋巴瘤。在一些實施方案中，癌癥為B細胞癌、曱狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、腦癌、淋巴癌、皮膚癌、骨癌、直腸癌、肉瘤、B細胞慢性淋巴細胞白血病或B細胞'淋巴瘤。在一些實施方案中，癌癥與CD26的過量表達相關(guān)。在一些實施方案中，癌癥不為間皮瘤。在一些實施方案中，癌癥不為黑素瘤。在一些實施方案中，癌癥為淋巴瘤、腎癌、前列腺癌或肺癌。在一些實施方案中，癌癥為淋巴瘤。在一些實施方案中，癌癥為腎癌。在一些實施方案中，癌癥為前列腺癌。在一些實施方案中，癌癥為肺癌。在一些實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為炎性疾病或病癥。在一些實施方案中，炎性疾病與CD26的過量表達相關(guān)。在其它實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為血管發(fā)生。在進一步的實施方案中，與CD26表達相關(guān)的病癥為涉及活化的免疫狀態(tài)的病癥，所述病癥例如但不限于移植物抗宿主病和自身免疫疾病或病癥。在一些實施方案中，病癥為Addison病、駝毛癥、關(guān)節(jié)強硬性脊推炎、抗磷脂綜合征、Behcet病、慢性疲勞綜合征、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病、纖維肌痛、肺出血腎炎綜合征、葛雷夫斯病、特發(fā)性血小板減少性紫瘕(ITP)、狼瘡、Meniere多重硬化癥、重癥肌無力、尋常性天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化、銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕熱、肉樣瘤病、硬皮病、脈管炎、白癜風、或Wegener肉芽腫病。在一些實施方案中，涉及活化的免疫狀態(tài)的病癥與CD26的過量表達相關(guān)。在一方面，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在患有癌癥的受試者中抑制癌癥惡化的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的本文所述組合物。本發(fā)明進一步提供了在受試者中抑制肺瘤生長的方法，所迷方法包括向受試者施用有效量的包含多肽的組合物。在一些實施方案中，受試者患有表達CD26的腫瘤，或者已經(jīng)移去了表達CD26的腫瘤。在一些實施方案中，誘導腫瘤退化。本發(fā)明進一步提供了在受試者中抑制癌細胞(例如表達CD26的癌細胞)轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的本文所述組合物。在一些實施方案中，本文所述方法進一步包括用額外形式的療法治療受試者的步驟。在一些實施方案中，額外形式的療法為額外的抗癌癥療法。在一些實施方案中，本文所述方法進一步包括用化學療法、放射、手術(shù)、激素療法和/或額外的免疫療法治療受試者的步驟。在一些實施方案中，放射為外源光放射或遠距放射療法。在一些備選實施方案中，放射作為體內(nèi)療法或近距》文射療法施用。在一些實施方案中，額外形式的療法包括施用一種或多種治療劑例如激酶抑制劑。在一些實施方案中，治療劑為治療性抗體例如抗VEGF的抗體Avastin⑥、抗HER2的抗體Herceptin(曲妥珠單抗(Trastuzumab))(Genentech，California)、抗CD25的抗體Zenapax(達利珠單抗(daclizumab))(RochePharmaceuticals,Switzerland)和抗CD20的抗體RituxanTM(IDECPharm/Genentech，Roche/Zettyaku)。在一些實施方案中，額外的治療劑為血管發(fā)生抑制劑。在一些實施方案中，額外的治療劑為細胞毒性劑。在一些實施方案中，額外的治療劑為抗癌劑。在一些實施方案中，額外的治療劑為抗炎藥。在一些實施方案中，額外的試劑包含選自紫杉醇(Taxo鵬)、多西紫杉(Taxotere⑧)、強的松、順鉑、絲裂霉素、孕酮、枸櫞酸他莫昔芬、氟尿嘧啶和鹽酸阿霉素的試劑。本文所述方法(包括治療方法)可以通過在單個時間點或多個時間點向單個或多個位點單次直接注射來完成。也可以是幾乎同時向多個位點施用。施用頻率可以在療程期間進行確定和調(diào)整，并且是基于完成預期結(jié)果的。在一些情況中，本發(fā)明多肽(包括抗體)、多核苷酸和藥物組合物持久連續(xù)釋放的制劑是合適的。本領(lǐng)域已知多種完成持續(xù)釋放的制劑和裝置?；颊?、受試者或個體包括哺乳動物，例如人、牛、馬科、犬科、貓科、豬和羊動物。受試者優(yōu)選為人，并且可以患有或可以不患有疾病或當前未顯示癥狀。在一些實施方案中，受試者患有癌癥。在一些實施方案中，受試者患有腫瘤或者已經(jīng)移去了腫瘤。應理解的是，即使已經(jīng)從受試者移去了腫瘤，但在一些情況中腫瘤細胞殘留在受試者中。例如，雖然已經(jīng)從一位置移去了肺瘤，但腫瘤可能已轉(zhuǎn)移和擴散到身體其它位置。同樣，雖然已經(jīng)從受試者移去了腫瘤，但由于外科手術(shù)等的局限性，部分腫瘤或一些腫瘤細胞不經(jīng)意地或不可避免地殘留在受試者中。在一些實施方案中，受試者存在產(chǎn)生肺瘤(或癌癥)的風險。在一些實施方案中，受試者正在接受或已經(jīng)接受其它的治療(例如，化學療法、外科手術(shù)、激素療法、放射或其它的免疫療法)?？贵w優(yōu)選在載體中施用于哺乳動物，所述載體優(yōu)選可藥用載體。適當栽體及其制劑如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,A.Gen證o編輯.，MackPublishingCo.,Easton，PA,1990;和Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy第20版Ed.MackPublishing,2000中所述。一般而言，在制劑中使用適當量的可藥用鹽來賦予制劑等滲性。載體的實例包括鹽水、林格液和葡萄糖溶液。溶液的pH優(yōu)選從大約5至大約8，并且更加優(yōu)選從大約7至大約7.5。進一步的載體包括持續(xù)釋放的制品，例如包含抗體的固相疏水性多聚體的半透性基質(zhì)，所述基質(zhì)為有形物品形狀形式，例如薄膜、脂質(zhì)體或微粒。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，一些載體更加優(yōu)選地取決于例如給藥途徑和所施用抗體的濃度。抗體可以通過注射(例如全身的、靜脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、皮下的、肌內(nèi)的、門內(nèi)的(intraportal))或通過其它方法例如輸注施用，所述方法確保其以有效形式遞送至血流。抗體也可以通過單獨的灌注技術(shù)施用來發(fā)揮局部治療效應，所述單獨的灌注技術(shù)例如單獨的組織灌注。優(yōu)選靜脈注射。多肽(例如抗體)的有效劑量和施用方案可以憑經(jīng)驗確定，并且進行此類測定在本領(lǐng)域技術(shù)之內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，必須施用的抗體劑量取決于例如接受抗體的哺乳動物、施用途徑、所用抗體的特定類型和其它施用于哺乳動物的藥物，從而是不同的。在關(guān)于抗體治療用途的文獻中找到選擇抗體適當劑量的指導，所述文獻例如單克隆抗體手冊(HandbookofMonoclonalAntibody)，F(xiàn)errone等人編輯，NogesPublications,ParkRidge，N.J.，1985，第22章，303-357頁；Smith等人，人診斷和治療中的抗體(AntibodyinHumanDiagnosisandTherapy)，Haber等人編輯，RavenPress,NewYork,1977，365-389頁。單獨使用抗體的一般每日劑量在每天大約1照/kg體重至高達100mg/kg或更多，這取決于上述因素。一般地，可以使用任一下列劑量施用至少大約50mg/kg體重、至少大約10mg/kg體重、至少大約3mg/kg體重、至少大約1mg/kg體重、至少大約750昭/kg體重、至少大約500ng/kg體重、至少大約250jig/kg體重、至少大約100fig/kg體重、至少大約50ng/kg體重、至少大約10ng/kg體重、至少大約1pg/kg體重或更多的劑量。在一些實施方案中，本文提供的多肽(例如抗體)劑量在大約0.01mg/kg至大約50mg/kg之間、在大約0.05mg/kg至大約40mg/kg之間、在大約0.1mg至大約30mg/kg之間、在大約0，1mg至大約20mg/kg之間、在大約0.5mg至大約15mg、之間或在大約1mg至10mg之間。在一些實施方案中，劑量在大約lmg至5mg之間。在一些備選實施方案中，劑量在大約5mg至10mg之間。在一些實施方案中，可以存在不止一種抗體。此類組合物可以包含至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種本發(fā)明的不同抗體(包括多肽)。多肽也可以與有效量的一種或多種其它治療劑組合施用于哺乳動物。多肽可以順序地或同時地與一種或多種其它治療劑施用。多肽和治療劑的量取決于例如所用藥物的類型、治療的病理學病癥和施用方案和施用途徑，并且通常比每種單獨使用要少。在將抗體施用至哺乳動物后，哺乳動物的生理學狀態(tài)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方式進行監(jiān)測。上述施用原則和劑量適用于本文所述多肽。編碼本發(fā)明多肽(包括抗體)的多核苦酸也可以用來在目的細胞中遞送和表達抗體或多肽。顯而易見的是，表達載體可以用來指導抗體的表達。表達載體可以全身地、腹膜內(nèi)地、靜脈內(nèi)地、肌內(nèi)地、皮下地、鞘內(nèi)地、心室內(nèi)地、經(jīng)口地、經(jīng)腸地、胃腸外地、鼻內(nèi)地、經(jīng)皮地或通過吸入施用。例如，表達載體的施用包括局部或全身施用，其包括注射、經(jīng)口施用、微粒槍或插管施用、以及局部施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉以在體內(nèi)獲得外源性蛋白質(zhì)表達的表達載體的施用。見，例如美國專利號6,436,908、6,413,942和6,376,471。也可以使用定向遞送包含編碼本發(fā)明多肽或抗體的多核苷酸的治療性組合物。受體介導的DNA遞送技術(shù)在例如Findeis等人，TrendsBiotechnol.(1993)11:202;Chiou等人，基因治療直接基因轉(zhuǎn)移的方法和應用(GeneTherapeutics:MethodsAndApplicationsOfDirectGeneTransfer)(J.A.WoWf編著)(1994);Wu等人，J.Biol.Chem.(1988)263:621;Wu等人，J.BiolChem.(1994)269:542;Zenke等人，Proc.NatlAcad.Sci.(USA)(19卯)87:3655;Wu等人，J.BiolChem.(1991)266:338中進行了描述。含有多核苷酸的治療性組合物在基因療法實驗i殳計中施用大約100ng至大約200mgDNA來進行局部施用。在基因療法實驗設計中也可以使用在大約500ng至大約50mg、大約lng至大約2mg、大約5嗎至大約500fig、以及大約20照至大約100jigDNA的濃度范圍。本發(fā)明的治療性多核苷酸和多肽可以用基因遞送載體遞送。基因遞送載體可以為病毒或非病毒來源(通常地見Jolly,CancerGeneTherapy(1994)1:51;Kimura,HumanGeneTherapy(1994)5:845;Connelly,HumanGeneTherapy(1995)1:185和Kaplitt，NatureGenetics(1994)6:148)。此類編碼序列可以用內(nèi)源的哺乳動物啟動子或異源啟動子來誘導表達。編碼序列的表達可以是組成型的或受調(diào)節(jié)的?；诓《镜倪f送目的多核苷酸的載體以及在目的細胞中的表達為本領(lǐng)域所熟知?；诓《镜氖纠暂d體包括但不限于重組體逆轉(zhuǎn)錄病毒(見，例如PCT7>開號WO90/07936、WO94/03622、WO93/25698、WO93/25234、WO93/11230、WO93/10218、WO91/02805、美國專利號5，219,740、4,777,127、GB專利號2,200,651和EP0345242)、基于曱病毒的載體(例如，辛德比斯病毒載體、西米尼克森林病毒(ATCCVR-67、ATCCVR-1247)、羅斯河病毒(ATCCVR-373;ATCCVR-1246)和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒(ATCCVR-923、ATCCVR-1250、ATCCVR1249、ATCCVR-532))和腺相關(guān)病毒(AAV)載體(見，例如PCT公開號WO94/12649、WO93/03769、WO93/19191、WO94/28938、WO95/11984和WO95/00655)。也可以采用如Curiel,Hum.GeneTher.(1992)3:147中所述的施用與已殺死的腺病毒連接的DNA。也可以采用非病毒遞送載體和方法，所述非病毒遞送載體和方法包括但不限于與已殺死的腺病毒連接或不與已殺死的腺病毒連接的單獨的聚陽離子濃縮的DNA(見，例如Curiel，Hum.GeneTher.(1992)3:147)、配體連接的DNA(見，例如Wu，J.Biol.Chem.(1989)264:16985)、真核細胞遞送載體細胞(見，例如美國專利號5,814,482、PCT公開號WO95/07994、WO96/17072、WO95/30763和WO97/42338)以及核電荷中和或與細胞膜融合。也可以采用棵DNA。示例性的棵DNA引入方法在PCT發(fā)明者C·C·王,M·信,P·羅,P·鐘,Y·李,森本近夫,青柳貞吉申請人:Y's治療有限公司