專利名稱：：新哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物、用于制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物和這些衍生物作為活性治療劑的用途。
背景技術(shù)：
：在WO2004/087659中披露了具有藥物活性的旅咬衍生物。在WO2004/087659(參見實施例40和73)中披露了(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸和其二鹽酸鹽。與WO2004/087659中的可比較化合物相比，本發(fā)明的化合物對CCR3具有更高的效力[這意味著劑量較低，因而意味著副作用例如對IKr通道的副作用較不嚴重(例如使用在WO2005/037052中描述的測定方法或在以下論文中描述的電生理學方法M.H.Bridgland-Taylor、C.E.Pollard等人在JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods(2006;可在互聯(lián)網(wǎng)Elsevier出片反4勿www.sciencedirect.com上得到并且已出版)中發(fā)表的"Optimisationandvalidationofamedium-throughputelectrophysiology-basedhERGassayusingIonWorksHT，，)]。本發(fā)明化合物的較高效力也意味著對組胺1型(Hl)受體的選擇性是提高的。組胺為一種堿性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，其是利用組氨酸脫羧酶由組氨酸形成。組胺存在于身體的絕大多數(shù)組織中，但以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細胞水平，炎癥細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞中存儲大量的組胺。目前已經(jīng)認識到肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫粒以及隨后的組胺釋放是產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)過程(allergicprocess)臨床表現(xiàn)的基本機理。組胺通過作用于特異性組胺G-蛋白偶聯(lián)受體來發(fā)揮其作用，所述受體有3種主要類型，即HI、H2和H3。組胺HI拮抗劑包括用于治療患變應(yīng)性疾病(例如鼻炎或蕁麻瘆)病人的最大多的藥物種類。HI拮抗劑可用于控制變應(yīng)性反應(yīng)，通過例如阻斷組胺對后毛細管小靜脈平滑肌的作用，導致脈管滲透性降低、滲出和水腫。該拮抗劑也阻斷組胺對H1受體對c型痛覺神經(jīng)纖維的作用，使發(fā)癢和打噴嚏減輕。趨化因子是趨化細胞因子，其由多種細胞釋放，以將巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及嗜中性粒細胞引至炎癥部位，并且還在免疫系統(tǒng)細胞的成熟中發(fā)揮作用。趨化因子在多種疾病和病癥的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C,或oc)和Cys-Cys(C-C，或p)。根據(jù)NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列相似性來區(qū)分這兩個家族。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效的化學引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的強效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1,MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)、嗜酸細胞活化趨化因子-2、嗜酸細胞活化趨化因子-3以及巨噬細胞炎性蛋白1a和1P(MIP-1a和MIP-1P)。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CC詣、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和病癥，因此這些受體代表了良好的藥物開發(fā)目標。.已知病毒感染會引起肺炎。實驗表明普通感冒會增加氣道中嗜酸細胞活化趨化因子粘膜分泌。將嗜酸細胞活化趨化因子滴注到鼻腔會產(chǎn)生類似于普通感冒的一些體征和癥狀(參見GreiffL等人，Allergy(1999)14(11)1204-8[Experimentalcommoncoldincreasemucosaloutputofeotaxininatopicindividuals]和KawaguchiM等人，Int.Arch.AllergyImmunol.(2000)122SI44[ExpressionofeotaxinbynormalairwayepithelialcellsaftervimsAinfection])。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽:(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R"為任選被卣素、氰基、CM烷基或CM烷氧基取代的苯基；W為曱基或乙基；R為氫，或C02R為(C(V)pRP+，其中RP+為一價陽離子(例如堿金屬陽離子)，或兩個羧酸根可配位一個二價陽離子(例如石成土金屬陽離子)；p為1或2;W為任選被卣素、氰基、CM烷基、CM烷氧基、CF3或OCF3取代的笨基；當R'為2-曱基-3,4-二氯笨基并且113為4-氟苯基、4-氰基笨基或2-曱氧基苯基時，1《2也可以為氫。意料不到的是，式(I)中112為曱基的化合物比式(1)中R"為氫的化合物更易溶于(有時更易溶高至10倍)某些溶劑(例如pH為7.4的磷酸鹽緩沖液)中。對于口服藥物而言，溶解度增加是有利的，這是因為活性成分更容易從胃腸道吸收而得到。本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)形式(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)存在。本發(fā)明涵蓋所有這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的任意比例的混合物。本發(fā)明的化合物可以是兩性離子的，所有這些兩性離子都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。(COOpRP+為本發(fā)明的鹽。堿金屬陽離子例如為鈉離子或鉀離子，堿土金屬陽離子例如為鎂離子或鈣離子。一價陽離子Rp+，其中p為1，也可以是例如質(zhì)子化的叔胺，如(CH2CH2OH)3NH+。本發(fā)明的化合物可以以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，本發(fā)明涵蓋所有這些溶劑化物。可選擇的溶劑化物的實例包括在固相中包含乙醇或乙酸乙酯的本發(fā)明化合物。溶劑化物可以下述形式存在例如在晶格中具有溶劑化物分子的本發(fā)明化合物、溶劑位于在晶格中的一條或多條通道中的本發(fā)明化合物(例如通道水合物(channelhydrate))或這兩種溶劑化物的混合物。鹵素包括氟、氯、溴和碘。鹵素例如為氟或氯。烷基為直鏈或支鏈，例如為曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。本發(fā)明的一個具體方面提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽，其中R'為任選被卣素、氰基、C,4烷基或C,-4烷氧基取代的苯基；W為曱基；R為氫，或C02R為(C02-)pRP+，其中R"為一價陽離子(例如堿金屬陽離子)，或兩個羧酸根可配位一個二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)；p為l或2;R為任選被卣素、氰基、Cm坑基、C^烷氧基、CF3或OCF3取代的笨基；當R1為2-曱基-3,4-二氯苯基并且113為4-氟苯基、4-氰基苯基或2-曱氧基苯基時，W也可以為氫。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R'為任選被鹵素、氰基、C,—4烷基或CM烷氧基取代的苯基；W為曱基；R為氫，或C02R為(COOpRP+，其中RP+為一價陽離子(例如堿金屬陽離子)，或兩個羧酸根可配位一個二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)；p為l或2;R為任選被鹵素、氰基、CM烷基、C,-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基；當R1為2-曱基-3,4-二氯苯基并且113為4-氟苯基、4-氰基苯基或2-曱氧基苯基時，112也可以為氫。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R'為任選被鹵素、氰基、C,4烷基或CM烷氧基取代的苯基；R"為曱基；R為氫，或C02R為(C(V)pRP+，其中RP+為一價陽離子(例如堿金屬陽離子)，或兩個羧酸根可配位一個二價陽離子(例如堿土金屬陽離子)；p為l或2;113為任選被卣素、氰基、C,-4烷基、C,-4烷氧基、CFs或OCF3取代的苯基。本發(fā)明的另一個方面提供化合物，其中R'為任選被氟、氯、氰基、CN4烷基(例如曱基)或C,-4烷氧基(例如曱氧基)取代的苯基(例如被取代兩個或三個上述取代基取代，所述取代基相同或不同)。本發(fā)明的另一個方面提供化合物，其中R"為任選被氟、氯、氰基或CM烷基(例如曱基)取代的苯基(例如被取代兩個或三個上述取代基取代，所述取代基相同或不同)。本發(fā)明的另一個方面提供化合物，其中R'為被兩個或三個獨立選自以下的取代基取代的苯基氟、氯、氰基和曱基。本發(fā)明的另一個方面提供化合物，其中R'為被兩個或三個獨立選自氯和曱基中的取代基取代的苯基。例如R'為3，4-二氯苯基、4-氯-2-曱基苯基、2,4-二氯-3-曱基苯基或3,4-二氯-2-曱基苯基。R'也可以為4-氟-2-曱基苯基或4-氯-3-曱基苯基。例如R1為3,4-二氯-2-曱基苯基。例如R1為4-氯-2-曱基苯基。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物，其中R為氫。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物，其中C02R為C(VR+，其中R+為鈉或4甲。在另一個方面，W為甲基。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物，其中W為氫，W為4-氟苯基、4-氰基苯基或2-曱氧基苯基(RM列如為4-氟苯基)。本發(fā)明還提供(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-l-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸或其可藥用鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或(CH2CH20HhNH+鹽；或酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)醣交撬猁})。本發(fā)明的另一個方面提供(25*)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)_2-曱基丙酸。本發(fā)明的另一個方面提供(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-l-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸水合物的多晶型物(A型){水的化學計量是變化的，例如為1.5-2.5當量}，所述多晶型物具有包含以下特征峰(specificpeak)的X射線粉末衍射圖:5.3(±0.1。)、10.6(±0.1。)、12.3(±0.1。)、12.9(±0.1°)、13.9(±0.1。)、15.5(±0.1o)、15.9(±0.1。)、16.9(±0,10)、19.6(±0.1。)、20.0(±0.1o)、20.4(±0.10)、21.1(士0.r)、21.5(±0.1°)、24.0(±0.1o)、24.8(±0.10)、25.1(士0.1。)、25.8(±0.1。)、29.4(士0.1。)和29.6(士0.1。)2e。本發(fā)明的另一個方面提供(25)-2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸乙醇溶劑化物的多晶型物(B型)，所述多晶型物具有包含以下特征峰的X射線粉末衍射圖7.7(±0,1°)、13.3(士0.r)、15.2(士0.1。)、15,4(士0.1。)、17.4(±0.10)、18.4(±0.1。)、19.7(±0.1。)、20.6(±0.1。)、21.7(士0.1。)和22.7(士0.r)2e。本發(fā)明的另一個方面提供下述化合物，其中W為任選被卣素(例如氟)、氰基或CM烷氧基(例如曱氧基)取代的苯基。本發(fā)明的另一個方面提供下述式(I)化合物，其中W為曱基，R"為氟苯基(例如4-氟苯基)。本發(fā)明的另一個方面提供(SH4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸或其可藥用鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或(CH2CH20H)3NH+鹽；或酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)醣交撬猁})。本發(fā)明的另一個方面提供(S)-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸。本發(fā)明的另一個方面提供(SH4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-笨基)-丙酸的多晶型物(I型)，所述多晶型物具有包含以下特征峰的X射線粉末衍射圖2.2(±0.1。)、2.7(士0.1。)、7.1(±0.1。)、10.7(±0.1。)、13.3(±0.1°)和18.8(±0.10)20。本發(fā)明的另一個方面提供(S)-H-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(II型)，所述多晶型物具有包含以下特征峰的X射線粉末衍射圖2.2(±0.1。)、2.67(±0.1。)、7.2(±0.1°)、13.2(±0.1°)、17.0(±0.1。)、17.4(±0,1。)、19.1(±0.10)、19.4(±0.1。)、21.1(±0.1。)、24.4(士0.1。)和25.2(±0.1。)20。本發(fā)明的另一個方面提供具有(2S)絕對構(gòu)型的式(I)化合物(其中W為2-甲基-3，4-二氯苯基，W為氫，W為苯基)的可藥用鹽，例如曱磺酸鹽或苯磺酸鹽，條件是所述可藥用鹽不是二鹽酸鹽。本發(fā)明的另一個方面提供(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸的鹽[例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)或酸加成鹽(例如以上所列那些酸加成鹽中的一種，例如曱磺酸鹽或苯磺酸鹽)],但不是二鹽酸鹽。本發(fā)明的另一個方面提供(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸的鈉鹽或鉀鹽(例如鈉鹽)。本發(fā)明的另一個方面提供一種具體化的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽(28)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(25)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(2-曱氧基笨基)-丙酸；(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-丙酸；(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-乙基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸；(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-乙基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(25>2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-曱基苯氧基)p底n定-1-基]甲基}艱咬-1-基)-3-笨基丙酸；(25>2-(4-{[4-(3-氯-4-氰基-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸；(28)-2-[4-[[4-(2，4-二氯-3-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(25>2-[4-[[4-(4-氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(25)-2-[4-[[4-(2,4-二氯-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(5>2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸；(S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-2-曱基-丙酸；(S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-2-曱基-丙酸；2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸的異構(gòu)體1;2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸的異構(gòu)體2;2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-2-曱基-3-苯基丙酸；2_[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸的異構(gòu)體1;2_[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸的異構(gòu)體2;(±)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-2-曱基一3畫苯基-丙酸；(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸鈉；(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸鈉；(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸鉀；(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸曱磺酸鹽；(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸苯磺酸鹽；(28)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸苯磺酸鹽；(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-甲基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸鹽酸鹽；2-千基-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)丁酸；(S)-2^4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基甲基]-哌啶-l-基)-3-苯基-丙酸；(S)-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸(I型)；(SH4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-笨基)-丙酸(II型)；(25>2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-l-基]曱基}哌啶-l-基)-3-(4-氟苯基)丙酸；或(25>2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3畫苯基丙酸。2004/029041中描述的方法來制備。式(I)化合物可如下制備在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)的存在下，在合適的溶劑中(例如脂肪醇，例如曱醇或乙醇)，在合適的溫度(例如0°C至30°C的溫度范圍)使式(n)化合物與式(ni)化合物反應(yīng)，隨后通過使用或調(diào)整在以下實施例中給出的方法來進行酯水解(esterhydrolysis),式(II)化合物和式(III)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(111)其中R為烷基(例如C,-6烷基)。式(II)化合物可如下制備使式(IV)化合物與四乙酸鉛在二氯曱烷或高石典酸鈉的水溶液中反應(yīng)，式(IV)化合物如下OH(IV)或者，式(I)中W為H的化合物可如下制備在合適的溶劑(例如二氯曱烷或乙腈)中，0-30°C的溫度范圍內(nèi)的溫度，在石成(例如叔胺，例如三乙胺；或無機-減，例如碳酸鉀)的存在下使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，隨后通過使用或調(diào)整在以下實施例中給出的方法來進行酯水解，式(V)化合物和式(VI)化合物如下其中R為烷基(例如C,，6烷基)，L為合適的離去基團(例如為磺酸酯基，通常為三氟曱磺酸酯基(triflate)或?qū)ο趸交撬狨セ?。各種苯氧基哌啶和其它中間體的制備描述于上述文獻中以及WO01/77101、WO2004/087659或WO2004/029041中。R為氫的本發(fā)明化合物可如下制備在標準的水解條件下(例如使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇)，使(由本領(lǐng)域已知方法制備的)相應(yīng)酯水解。在以上方法中，保護酸基團或羥基或其它具有潛在反應(yīng)活性的基團可能是期望的或必要的。合適的保護基團以及這些保護基團的添加和脫除方法具體十青況可參見Greene和Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdEdition(1999)。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明的另一個方面提供中間體(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸的鹽可通過使用或調(diào)整實施例的方法或通過使用或調(diào)整本領(lǐng)域已知的方法來制備。本發(fā)明的化合物和其可藥用鹽具有藥物活性，特別是具有趨化因子受體(例如CCR3)活性調(diào)節(jié)劑的活性，并且可用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性或過度增生性疾病或免疫介導的疾病(包括器官或組織移植排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS))。這些疾病的實例有(R)-2-(4-硝基-苯磺酰基氧基)-3-苯基-丙酸曱酯(R)-3-(4-氟-笨基)-2-(4-硝基-苯磺?；趸?-丙酸曱酯1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支氣管。孝喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哞喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性。孝喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)譯喘，以及粉塵誘發(fā)性哮喘，既包括間歇性的又包括持續(xù)性的，以及各種嚴重度的哞喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性、鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻炎；常年性(perennial)和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒(RSV)、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松癥；類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still'sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸4丐沉積病和釣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘉、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis),包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis),丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌??；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔褲、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑先、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性(perennial)或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎和不確定性結(jié)腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激纟宗合4正(irritablebowelsyndrome)、過壽文'l"生腸病(irritableboweldisorder)、炎性腹渴，以及具有遠離腸作用的食物相關(guān)的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間.質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移^直物抗宿主??；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis),才各雷夫斯病(Graves，disease)、阿《火森病(Addison,sdisease)、4唐尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；或14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復發(fā)及瘤外綜合征的預防和治療。本發(fā)明的另一個方面提供治療患有趨化因子介導的病癥(例如CCR3介導的病癥)或面臨所述病癥風險的哺乳動物(例如人)中所述病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個方面提供治療患有通常稱為感冒的體征和/或癥狀或面臨所述體征和/或癥狀風險的哺乳動物(例如人)中所述病癥的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明也提供本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。本發(fā)明的另一個方面提供本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在制備用于治療(例如調(diào)節(jié)趨化因子受體活性(例如CCR3受體活性)或治療通常稱為感冒的體征和/或癥狀)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哺乳動物(例如人)中以下疾病的藥物中的用途1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哞喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘，以及粉塵誘發(fā)性嗜喘，既包括間歇性的又包括持續(xù)性的，以及各種嚴重度的哞喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺及相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻炎；常年性和季節(jié)性(過敏性)鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松癥；類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾??；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病和蓬塞綜合征；急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸釣沉積病和^5磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特?。辉l(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼疳、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、丘-施綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征和家族性愛爾蘭熱、菊池?。凰幬镎T發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌病；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮褲、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平莒癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征、韋-克綜合征、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎和不確定性結(jié)腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征、腸應(yīng)激病、非炎性腹瀉，以及具有遠離腸作用的食物相關(guān)的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卯巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅??；勃起機能障礙(男性和女性)；—9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移纟直物抗宿主??；10.CNS:阿耳茨海默病和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心月幾炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；或14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的惡性肺瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復發(fā)及瘤外綜合征的預防和治療。本發(fā)明的另一個方面提供本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，其用于治療哮喘{例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)};或鼻炎{包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎和假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}。另一個方面提供本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其用于治療哞喘。另一個方面提供本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途。孝喘{例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性嗜喘、外源性嗜喘或粉塵性哞喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)};或鼻炎{包括急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維性鼻炎和假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}。為了使用式(I)化合物或其可藥用鹽用于治療哺乳動物(例如人)，通常依照標準的藥學操作將所述成分配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明的另一個方面提供包括式(I)化合物或其可藥用鹽(活性成分)和可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備所述組合物的方法，包括混合活性成分和可藥用輔料、稀釋劑或載體。取決于給藥模式，藥物組合物例如包括0.05至99%\￥(重量百分比)、例如0.05至80o/ow、例如0.10至70%w、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。對于期望治療的病癥，可以標準的方式，例如通過局部(例如給藥到肺和/或氣道或給藥到皮膚)、口服、直腸或非經(jīng)腸(例如靜脈內(nèi)、皮下、M^內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi))給藥來給予包括式(I)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。為了這些目的，可通過在本領(lǐng)域中已知的方法來配制本發(fā)明的化合物。合適的本發(fā)明藥物組合物為適于以單位劑型(例如片或膠嚢)進行口服給藥的藥物組合物，所述單位劑型包含0.1mg至1g的活性成分。每位患者可按例如1至4次/天接受所給予劑量例如為0.001mgkg"至100mgkg"的范圍例如為0.1mgkg-1至20mgkg"的活性成分。本發(fā)明還涉及組合治療，其中將式(I)化合物或其可藥用鹽或包括本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或作為與另一種治療劑或多種治療劑在一起的組合制劑而給予，用于治療所列病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下列出的藥物組合。非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(S旨)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸書f生物；和營養(yǎng)補劑，例如氨基葡萄糖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括cc-、P-和y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可石咸(pentoxyfylline)))。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)或靶向于T淋巴細胞的單克隆抗體(例如CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物,例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或p奎啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩。塞。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS畫25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃噪呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利p秦、左旋西替利。秦(levocetirizine)、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合ocl/ot2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine),苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘曱唑啉、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、才各隆4妄(glycopyrrrolate)、異丙4乇溴銨(ipratropiumbromide)、？塞4乇溴銨(tiotropiumbromide)、氧托溴銨(oxitropiumbromide)、艱侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合P-腎上腺素受體激動劑(包括P受體亞型1-4)，例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)或吡布特羅(pirbuterol)或其手性對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉嗪)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如^^代。票呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、(3-內(nèi)酰胺、氟p套諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核普逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鉤通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態(tài)學調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙堿；(xi)黃噪呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF(3);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)p38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)口票呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。具體地，式(I)化合物或其可藥用鹽可與以下組胺1型受體拮抗劑組合例如西替利。秦、左旋西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥(例如口服給藥)。也可將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包括(i)在醫(yī)用腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、笨丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-0乙炔基苯基)-《"7-二P-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中4皮露的化合物)；或通過另一種機制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白av(33功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40S29、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞(例如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。具體實施方式現(xiàn)通過以下非限制性實施例來說明本發(fā)明，除非另有說明，其中(i)當給出時，'HNMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子5值的形式給出，以相對于內(nèi)標四曱基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出，除非另有說明，使用全氘代的DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDC13作為溶劑，以300MHz或400MHz測定'HNMR數(shù)據(jù)；(ii)質(zhì)譜(MS)在以下條件下進行電子能為70電子伏特、模式為化學電離(CI)、使用直接暴露探針(directexposureprobe),其中所述電離通過電子轟擊(EI)或快原子轟擊(FAB)來實現(xiàn)；其中給出m/z值，通常只報道指示母體質(zhì)量的離子，除非另有說明，所引用的質(zhì)量離子為正質(zhì)量離子-(M+H)+;(iii)使用獲自AdvancedChemistryDevelopmentInc，6.00版的命名程序或獲自O(shè)gham的帶有手動添加的立體化學描述器的索引命名程序(參見www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html),命名實施例和方法中的標題化合物和亞標題化合物；(iv)除非另有說明，使用"Symmetry","NovaPak，，或"Xterra"反相硅膠柱，進行反相HPLC,所有所述硅膠柱都可從WatersCorp.得到；(v)對于分析性HPLC，使用以下條件反相分沖斤性HPLC(HewlettPackardSeries1100)，使用^Waters"Symmetry"C8Column3.5pm;4.6x50mm柱，<吏用流速為2mL/min的以％水溶液形式給出的0.1%乙酸銨/乙腈梯度，標準75%至5%，歷時3分鐘；快速45%至5%,歷時2.5min;中快65%至5%，歷時2.5分鐘；慢速95%至50%,歷時2.5min;超慢100°/。至80%，歷時2.5分鐘；(vi)X射線粉末衍射(XRPD)方法分析在以下儀器上進行裝配有位置敏感檢測器(PSD)的SiemensmodelD5000、裝配有X，celerator檢測器的PhilipsX，pertPro或裝配有閃爍檢測器的RigakuMiniFlexX射線粉末衍射儀。將樣品(l-2mg)噴灑在硅晶片零背景夾具上，以CuKa輻射(^1.54056A)進行輻照。典型地以0.033。2e的步幅，收集2.017-39.967。20之間的反射信號。用于這些分析的其它參數(shù)有發(fā)生器=45kV40mA;掃描時間~30分鐘；計數(shù)時間/步幅=200.025秒；固定發(fā)散狹縫=1.0;^M苗4由=Gonio;PSD長度=2.122;PSD模式=掃描；入射束單色器；樣品=轉(zhuǎn)動；以及(v)使用以下縮寫_<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>SCX強陽離子交換樹脂(IsoluteSCX-2)制備方法12-氣-4_({i-[(3,4-二羥基環(huán)戊基)曱基]哌啶-4-基}氧基)-3-曱基苯曱腈A.2-氯-4-{[1-(環(huán)戊-3-烯-1-基曱基)哌啶-4-基]氧基}-3-曱基苯曱腈在THF(20ml)中，混合2-氯-3-曱基-4-(哌啶-4-基氧基)苯曱腈(1.3g)和乙酸(0.32ml)。添加三乙酰氧基硼氬化鈉(1.4g)，接著添加環(huán)戊-3-烯-l-曱醛(0.62g)。將反應(yīng)攪拌lh，然后濃縮。殘余物在碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷之間分配。用鹽水洗滌有機相，干燥，過濾，然后蒸發(fā)。通過用乙酸乙酯洗脫的色譜來純化殘余物，得到標題化合物(1.5g)。'HNMR5(CDC13):1.78-1.90(2H,m),1.93-2.14(4H,m),2.28-2.39(7H,m),2.41-2.53(3H，m)，2.63-2.72(2H,m)，4.38-4.48(lH，m)，5.64(2H,s)，6.79(1H,d)，7.46(1H，d)。MS(ES+ve)331/333(M+H)+。保留時間(標準)2.66。B.2-氯-4-({1-[(3，4-二羥基環(huán)戊基)甲基]哌啶-4-基}氧基)-3-曱基苯甲腈將2-氯-4-(1-環(huán)戊-3-烯基曱基-哌啶-4-基氧基)-3-曱基-苯曱腈(1.5g)、鋨(VI)S交鉀二水合物(0.042g)和4-甲基嗎啉4-氧化物一水合物(3.2ml50%的水溶液)加至丙酮(40ml)和水(5ml)。將反應(yīng)混合物回流加熱1h。LC/MS顯示完全轉(zhuǎn)化成期望的二元醇。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后添加焦亞石克酸鈉溶液。反應(yīng)混合物用二氯曱烷萃取，然后添加碳酸氫鈉溶液，所得含水混合物再次用二氯曱烷萃取。合并有機萃取液，然后蒸發(fā)。將殘余物加載到SCX筒(cartridge)上，用二氯曱烷/曱醇洗脫，然后用0.7M氨的曱醇溶液洗脫，得到標題化合物(1.3g)。H固RS(CDCI3):1,42-1.64(2H，m),1.78-2.14(4H，m)，2.23陽2.47(9H，m),2.51-2.86(4H,m),3.72(1H，t),3.92-4.18(2H，m),4.38-4.50(lH，m),6.78(1H,d)，7.46(1H,d)。MS(ES+ve)365/367(M+H)+。保留時間(標準)1.53。中間體l這里說明2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-甲基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸曱酯的制備。將4_[4-(3,4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇(0.50g)與乙酸(0.077ml)在水中一起攪拌，直至其溶解。添加高碘酸鈉(0.286g)，然后在氮氣下，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。通過添加碳酸鉀(240mg)來中和反應(yīng)混合物，然后產(chǎn)物用二氯曱烷萃取。所得二氯曱烷液用鹽水洗滌，干燥(MgS04),然后過濾到反應(yīng)燒瓶中，所述燒瓶包含2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯(0.312g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.651g)和乙酸(0.077ml)的二氯曱烷(10ml)溶液。將混合物在室溫攪拌lh。添加碳酸氬鈉的飽和溶液，然后用二氯曱烷萃取產(chǎn)物。所得二氯曱烷液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，然后濃縮。通過用乙酸乙酯洗脫的快速柱色語來純化粗產(chǎn)物，得到標題化合物(0.52g)。'HNMR5(CDCL3):1.08-1.29(m，2H)，1.41陽1.63(m，1H),1.69匿1.86(m，4H),1.90陽2.00(m，2H)，2.14-2.39(m,9H)，2.57-2.68(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，2.97-3.09(m,2H),3.39(dd，1H)，3.59(s,3H)，4.22-4.33(m，1H),6.71(d，1H),6.90-7.03(m，2H),7.11-7.23(m,3H)。類似地，由合適的氨基酯和二元醇(先前沒有描述的二元醇以類似于WO2004087659中描述的方法制備)制備以下中間刊、<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>以包含0.1%二乙胺的乙醇，將(±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸曱酯(185mg)洗脫經(jīng)過ChiralpakADHPLC柱，得到兩種對映異構(gòu)體。異構(gòu)體1(76mg)保留時間(ChiralpakAD4.6x250mm;0.5ml/min乙醇)7.68分鐘。異構(gòu)體2(73mg)保留時間(ChiralpakAD4.6x250mm;0.5ml/min乙醇)9.57分鐘。中間體11和12這里說明2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸甲酯的兩種對映異構(gòu)體的制備。這兩種對映異構(gòu)體按照中間體8和9的方法，使用(±)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸曱酯來制備，得到兩種對映異構(gòu)體。異構(gòu)體3保留時間(ChiralpakAD4.6x250mm;0.5ml/min包含0.1%二乙胺的乙醇)12.58分鐘。異構(gòu)體4保留時間(ChiralpakAD4.6x250mm;0.5ml/min包含0.1%二乙胺的乙醇)15.76分鐘。中間體20這里說明2-芐基-2_(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)丁酸曱酯的制備。此中間體按照實施例1的方法，使用2-氨基-2-千基-丁酸曱酯和4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-環(huán)戊烷-l,2-二醇來制備。MS(ESI+)533/535(M+H")。RT(快速梯度)2.94min。中間體21這里說明4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶鹽酸鹽的制備。將4-羥基哌啶(32.5g)和叔丁醇鉀(62.7g)加至1L夾套容器(jacketedvessel)。添加四氫呋喃(275mL)，接著添加N-曱基吡咯烷酮(25mL)。然后，添加1，2-二氯-4-氟-3-曱基苯(50g)的四氫呋喃(100mL)溶液，接著添加四氫呋喃(100mL)。將混合物加熱至67。C,保持過夜，然后冷卻至50°C。添加水(250mL),將混合物在50。C攪拌10分鐘。分離各層，除去熱源。有機層用10。/。w/w鹽水(250mL)洗滌兩次。加熱有才幾層，通過首先在大氣壓進行蒸餾然后在真空(400mbar)下進行蒸餾來除去溶劑，同時添加異丙醇(950mL),直至四氫呋喃被異丙醇置換。然后，將溶液加熱至50°C。添加氯化氫的異丙醇溶液(5.5M,125mL),觀察到放熱至60。C，使溶液冷卻至50°C。歷時lh使混合物從50。C冷卻至10。C,然后在10。C攪拌過夜。通過過濾來收集產(chǎn)物，用異丙醇(50mL)洗滌，然后在40°C真空干燥，得到4-(3,4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶鹽酸鹽(62.3g),為灰白色固體。'H醒RS(CDCL3)2.17(2H，dd),2.29-2.39(2H,m)，2.34(3H,s),3.33(4H,dd),4.61-4.66(1H，m)，6.68(1H，d)，7.25(1H，d),9,64畫9.83(1H，m)。中間體22這里說明4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備。將乙腈(144mL)和水(336mL)加至4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶鹽酸鹽(60g)、4-(曱苯-4-磺酰氧曱基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(74.7g)和碳酸鉀(57.3g)的混合物，將混合物加熱回流7h，然后歷時30min冷卻至75°C,在75°C保持14h，然后歷時30分鐘加熱至回流。添加乙腈(192mL)，然后歷時2h使混合物冷卻至20。C,得到混懸液。將混懸液真空過濾，濾餅用水(180mL)洗滌，然后用乙腈(180mL)洗滌，在40。C真空干燥，得到4-[4-(3,4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌咬-l-基曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(73.9g),為白色固體。'H畫R5(CD30D)0.99-1.12(2H,m)，1.45(9H,s)，1.69畫1,85(5H，m)，1.95-2.04(2H,m)，2.23(2H,d),2.31(3H，s),2.32畫2.40(2H,m),2.64畫2.82(4H，m)，4.05(2H，d),4.38-4.46(lH,m)，6.91(1H,d)，7.27(1H,d)。中間體23這里說明4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶二苯磺酸鹽的制備。將4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(120g)和乙醇(600mL)的混懸液加熱至75°C,得到溶液。歷時45min逐滴添加苯石黃酸(70。/。的水溶液，144.2g)的乙醇(120mL)溶液，接著用乙醇(60mL)沖洗。將溶液在75。C加熱1h，然后歷時lh45分鐘冷卻至20。C。收集所得固體，濾餅用乙醇(480mL)洗滌，.然后在40°C真空干燥過夜，得到4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶二苯磺酸鹽(161.9g)，為白色固體。'HNMRS(DMS0)1.3-l,41(2H,m),1.89-1.93(3H，m)，2.02-2.15,(4H,m),2.25,sand2.34(3H，s)，2.83-2.94(2H,m),3.06-3.12，(4H，m)，3.28畫3.36,(2H，m)，3.45-3.49，(lH,m),3.58-3.62(lH,m)4.5-4.65and4.78=4.84(2xm，1H)7.09and7.14(2xd,IH)，7.3-7.37,(6H，m),7.45(1H，d);7.59陽7,63(4H，m),8.23(1H，brs),8.49(1H,brs),8.98(1H,brs)。中間體24這里說明(R)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-3-苯基-丙酸曱酯的制備。將曱苯(160mL)加至(R)-3-苯基乳酸曱酯(20g)和對硝基苯磺酰氯(25.8g),得到澄清的黃色溶液，將所述溶液冷卻至0。C。歷時15min添加三乙胺(16.4mL),將混合物在3。C攪拌2h,然后在室溫攪拌過夜。添加水(120mL)，將反應(yīng)混合物在RT攪拌1h。分離各層，有機層用水(120mL)洗滌。將曱笨(20mL)力口至所得有機層，加熱所得溶液，通過真空(60mbar)蒸餾來除去溶劑，直至在容器中剩余140mL溶劑。在40。C添加異己烷(120mL),將混合物在此溫度攪拌過夜。然后，歷時115分鐘使混合物冷卻至25°C，然后過濾。濾餅用曱苯(20mL)和異己烷(20mL)洗滌，然后在40。C真空干燥，得到(11)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-3-苯基-丙酸曱酯(31.6g)，為奶油色固體。'H畫RS(CDC13)3.0-3.08(lH,dd),3.2陽3.26(1H,dd)，3.78(3H,s)，5.0畫5.04(1H，dd)，7.02-7.06(2H,m),7.12-7.2(3H，m)，7.73-7.78(2H,d)，8.13-8.18(2H,d)。中間體25這里說明(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-丙酸曱酯的制備。將(R)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸曱酯(20g)和4-硝基苯磺酰氯(22.8g)溶于曱基異丁基酮(240mL)中。將5容液冷卻至0-5。C,歷時15min逐滴添加三乙胺(10.74g)。將反應(yīng)混合物在0-5。C攪拌2小時。添加水(80mL),將混合物加熱至35-40°C，得到澄清的兩相溶液。除去水層，有機相在35-40。C先后用稀鹽酸(1M,80mL)和水洗滌。通過在35-40。C進行減壓蒸餾，將有機相濃縮成最終體積為約120mL。將異己烷(120mL)加至所得的產(chǎn)物漿液，將混合物冷卻至0-5。C,保持2h。過濾所得固體，用異己烷(60mL)洗滌，然后在真空烘箱中，在40。C減壓干燥，得到標題化合物(32.64g)，為黃色固體。'HNMRS(CDC13)3.02-3.10(lH,dd)，3.18-3.24(1H,dd)，3.73(3H,s)，6.85-6.91(2H,m)，7.03—7.07(2H，m)，7.即H，d)，8.25(2H，d)。中間體26這里說明(S)-2-(4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶-l-基}-3-苯基-丙酸曱酯的制備。將水(90mL)加至4-[4-(3，4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶二苯磺酸鹽(30g)，得到混懸液。將混懸液在室溫攪拌2分鐘，得到澄清的溶液。然后，一次性地添加曱基叔丁基醚(150mL)，將容器內(nèi)容物溫熱至30°C。歷時2min添加10M氬氧化鈉(13.9g)的水(90mL)溶液，將所得溶液在30°C攪拌IO分鐘，然后分離各層。將有機層蒸發(fā)至干，添加乙腈(100mL)，繼續(xù)蒸發(fā)，直至所得體積等于80mL。然后，添加乙腈(70mL)，將碳酸鉀(7.8g)加至此溶液，接著添力口(R)-2-(4-硝基-苯磺酰氧基)-3-苯基-丙酸曱酯(16.3g)的乙腈(30mL)溶液。將所得混懸液加熱至60。C，在此溫度保持過夜。將所得混合物冷卻至20。C，然后添加曱基叔丁基醚(150mL)。過濾所得混懸液，容器和濾餅用曱基叔丁基醚(30mL)洗滌。濾液用5%鹽水(90mL)洗滌。分離各層，有機層在25。C用乙酸銨/乙酸溶液(72mL;15g乙酸銨的1L0.5M乙酸水溶液)洗滌，然后溫熱至40。C,同時添加鹽酸(lM，90mL)。分離各層，有機層再次用鹽酸(1M,30mL)萃取，然后合并所得水相。添加曱基叔丁基醚(150mL)和2M氫氧化鈉(90mL)，將混合物在40°C攪拌10min，之后分離所得相液。在真空中使有4/L相減少至小體積，然后添加乙醇(120mL),繼續(xù)蒸餾很短的時間，直至已除去乙醇中的一些。將乙醇(5mL)加至殘余物(體積為90mL),用(S)-2-{4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸曱酯(50mg)對所得溶液進行種晶，歷時3h將混合物冷卻至5°C。通過過濾來收集無色固體，濾餅用乙醇(15mL)洗滌，然后將所得固體在35。C真空千燥過夜，得到標題化合物(16.3g)。中間體27這里說明(8)-{4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯的制備。將4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶二苯磺酸鹽(40g)溶于水(120mL)中。將曱基叔丁基醚(320mL)加至攪拌的所得溶液，接著添加氫氧化鈉(10M，22.25mL)的水(120mL)溶液。將溶液在25-30°C保持20分鐘。將有機層與水相分離，通過在大氣壓進行蒸餾，除去約200mL溶劑。將乙腈(200mL)加至所得殘余物，通過蒸餾來除去額外的溶劑，使最終體積為約240mL。對此溶液進行的Karl-Fisher分析表明，存在0.35%w/w的水。將碳酸鉀(10.40g)和3-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-丙酸甲酯(22.80g)的乙腈溶液(24mL，通過將乙腈加熱至35°C來制備)力。至此游離堿的乙腈溶液。少量的固體殘余物用乙腈(16mL)洗滌。將反應(yīng)混合物在60-65。C加熱16h,然后冷卻至室溫，添加曱基叔丁基醚(200mL)。在室溫攪拌20分鐘，之后過濾沉淀的鹽，用曱基叔丁基醚(40mL)洗滌。濾液先后與氯化鈉溶液(5%w/v的水溶液，120mL)、乙酸銨溶液(96mL,0.2M乙酸銨的0.5M乙酸水溶液)和氯化鈉溶液(5。/。w/v，120mL)—起攪拌，每種攪拌10分鐘。分離有機層，蒸餾出溶劑，使最終體積為約120mL。將乙腈(120mL)加至殘余物，并且使體積減少至約120mL(最終餾出物溫度為78-80°C)。殘余物用乙腈(120mL)稀釋?；厥諛悠?，蒸發(fā)，然后稱重，表明此溶液在240mL乙腈中含有約33g標題化合物。'HNMRS(CDC13)1.18-2.30(2H,m)，1.4-1.56(1H,m)，1.74-1,90(4H，m)，1.90-1,93(2H,m),2.13-2.25(5H,m),2.3-2.4(4H,m),2.6-2.7(2H,m)，2.8-2.98(2H，m),2.98-3.10(2H,m),3.35-3.41(lH,m),3.6(3H,s)，4.25-4.35(lH，s),6.9-6.70(lH，d),6.91-6.97(2H,m)，7.12-7.26(3H，m)。MS(ES+ve)537(M+H)+。中間體28這里說明4_{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}環(huán)戊烷-1，2-二醇的制備。a)4-(4-氯-2-曱基苯氧基)-l-(環(huán)戊-3-烯-l-基羰基)哌啶在二氯曱烷(100mL)中，攪拌4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶鹽酸鹽(28.6g)和三乙胺(45.5mL)，逐滴添加環(huán)戊-3-烯-1-羰酰氯(14.26g)的二氯曱烷(100mL)溶液。在完成添加后，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。將水(250mL)加至反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。所得二氯曱烷液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物過濾經(jīng)過硅膠填料(plugofsilica),用乙醚洗脫，得到亞標題化合物(29.5g)。保留時間(標準)2.63。MS(ES+):320/322[M+H]+。'H畫R5(CDCL3)1.76-1.98(4H，m),2.21(3H,s)，2.53-2.64(2H,m)，2.69-2.77(2H,m),3.29-3.38(lH，m)，3.46-3.54(lH,m)，3.68-3.77(3H,m),4.49-4.56(lH，m),5.68(2H，d),6.75(1H,d),7.06-7.15(2H,m)。b)4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊烷-1,2-二醇在丙酮(200mL)和水(50mL)的混合物中，將4-(4-氯-2-曱基苯氧基)-1-(環(huán)戊-3-烯-1-基羰基)哌啶(29.5g)、N-曱基嗎啉-N-氧化物(37g)和鋨酸鉀二水合物(0.85g)t覺拌過夜。添加焦亞石危酸鈉(sodiummetabisulphite)的々包和溶液(200mL)，將混合物攪拌15分鐘。產(chǎn)物用二氯曱烷萃取。所得二氯曱烷液用氯化銨溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，然后真空濃縮，得到標題化合物(32.0g)，為兩種立體異構(gòu)體的混合物。保留時間(標準)1.74和1.85min。MS(ES+)354/356[M+H]+;基峰226。c)4_{[4_(4-氯_2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}環(huán)戊烷-1,2-二醇在室溫，在氮氣下，將4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]羰基}環(huán)戊烷-l，2-二醇(32.0g)溶于四氫呋喃(100mL)中，并且攪拌。逐滴添加硼烷(lM的THF溶液；300mL),然后將反應(yīng)混合物回流加熱2h。使反應(yīng)混合物稍微冷卻，小心地添加曱醇(60mL)。重新加熱，持續(xù)過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，使用SCX樹脂來純化殘余物非堿性雜質(zhì)用曱醇洗脫，然后產(chǎn)物用0.7M氨的曱醇溶液洗脫。蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(30g),為兩種立體異構(gòu)體的混合物。保留時間(標準)1.51。MS(ES+)340/342[M+H]+。中間體29這里說明(215>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)_3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸曱酯的制備。將4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}環(huán)戊烷-1,2-二醇(13.18g)溶于水(85ml)中。添加乙酸(2.22ml)和高碘酸鈉(8.38g)。然后，在氮氣下，將混合物攪拌30分鐘。添加碳酸鉀(6.97g),溶液用水稀釋，用氯仿(210ml)萃取，然后用二氯曱烷(2x120ml)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，然后直接傾到4-氟-a-曱基-L-苯基丙氨酸曱酯(8.196g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(18.91g)和乙酸(2.22ml)的二氯曱烷(35ml)溶液中。在氮氣下，將所得混合物攪拌lh。將溶液傾到碳酸氫鈉的飽和溶液(lL)中?；旌衔镉枚葧跬?3x500ml)萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過用1:1異己烷:乙酸乙酯洗脫的中性氧化鉆(用5%水潤濕，1kg)色譜來純化，得到標題化合物(15.5g),為油狀物。MSESI(+ve)517/519(M+H)+。保留時間(快速梯度)2.03min。中間體30這里說明(2/)-2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)_3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸曱酯的制備。此中間體按照中間體29的方法使用4-氟-a-曱基-R-苯基丙氨酸曱酯來制備。MSESI(+ve)517/519(M+H)+。保留時間(快速梯度)2.24分鐘。.實施例1本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸的制備。將氫氧化鋰一水合物(0.162g)的水溶液加至攪拌的2-{4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯(0.52g)的四氫呋喃(6ml)和曱醇(2ml)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。添加乙酸銨(3g)的水(5mL)溶液，接著添加乙醚(10mL)。將混合物攪拌1h,然后通過過濾來收集白色固體。100mg此白色固體通過RPHPLC(梯度為乙酸銨乙腈95:5-5:95)來進一步純化，得到標題化合物(80mg)。MS[M-H]XAPCI-)521/523。保留時間(標準)1.89。'HNMRS(CD30D):U5-1.39(2H，m),1.51-1.66(1H,m),1.74-1.88(4H，m),1.95陽2.08(2H,m)，2.25(2H，d)，2.31-2.45(7H，m),2.64-2.74(2H，m)，2.84(1H，dd),2.98-3.12(3H,m),3.17(1H,dd)，4.39-4.49(lH，m)，6.90-6.98(3H,m),7.23-7.32(3H，m)。使用實施例1的方法，從相應(yīng)的酯制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實施例4本實施例說明(^-2-(4-{[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)—3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的制備。在微波中，將(5)-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸甲酯(123mg)、氫氧化鋇(130mg)、四氫呋喃(2ml)、水(lml)和甲醇(lml)的混合物在190。C力。熱2.5h。然后，混合物用乙酸(lml)酸化，濃縮，然后通過反相HPLC(95:5的0.1%乙酸銨水溶液/乙腈至5:95的0.1%乙酸銨水溶液/乙腈，歷時IO分鐘，Symmetry色語柱)來純化，得到標題化合物(109mg)。'H雨R5(CD30D)1.00(3H，s)，1.18-1.35(2H，m),1.48-1.62(1H,m)，1.70-1.81(4H，m),1.94-2.04(2H,m)，2.16-2.45(6H，m),2.71(3H,d),3.03-3.16(2H,m),3.23(1H,d)，4.32-4.43(lH,m),6.89(3H,t)，7.08(1H,d),7.25(2H,t)，7.37(1H，d)。MS(ES+ve)523/525(M+H)+。使用實施例4的方法，從相應(yīng)的酯制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>5(S)-2-[4-[[4-(4-氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-l-哌啶基]-3-(4-氟笨基)-2-曱基-丙酸503/5051.00(3H，s),1.20-1.36(2H，m),1.50-1.63(1H，m)，1.71-1.85(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.17(3H,s)，2.19-2.25(3H，m)，2.29-2.44(3H,m)，2.63-2.74(3H，m),3.03-3.16(2H，m)，3.22(1H,d),4.33-4.42(lH,m)，6.85-6.92(3H，m),7.05-7.10(2H，m),7.25(2H，dd)6(S)鄰-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙酸537/5391.00(3H，s),1.21-1.36(2H，m),1唇1.63(1H,m)，1.71-1.86(4H，m),1.95-2.06(2H,m)，2J6-2,26(3H，m),2.28-2.44(3H,m),2.31(3H，s)，2.62-2.75(3H,m)，3,02-3.17(2H,m)，3.22(1H,d)，4.37-4.46(1H,m),6.85-6.93(3H,m),7.21-7.29(3H，m)122-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-曱基-3-苯基-丙酸的異構(gòu)體4519/5210.96(3H,d)，1,15-1.33(2H，m)，1.44-1.59(1H，m)，1,66-1.82(4H，m)，1.89-2.02(2H,m)，2.08-2.43(9H，m)，2.56-2,72(4H,m)，3.05(2H,d),4.32-4.43(lH,m),6.83-6.91(lH，m)，7.02-7.16(3H,m),7.17-7.27(3H,m)實施例11本實施例說明2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-l-基]曱基}哌啶-l-基)_2_曱基_3_苯基丙酸的異構(gòu)體3的制備。將2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-2-曱基-3-苯基丙酸甲酯(異構(gòu)體3;177mg)、6M鹽酸(20ml)和異丙醇(10ml)—起在98。C加熱22天。然后，使混合冷卻，濃縮，然后通過反相HPLC(使用95:5的0.1%乙酸銨水溶液/乙腈至5:95的0.1%乙酸銨水溶液/乙腈，歷時10分鐘，Symmetry色譜柱)來純化，得到標題化合物(38mg)。MS[M-H]-519/521(APCI-)。)HNMR5(CD30D):1.01(3H,s),1.24-1.35(2H,m),1.50-1.62(1H，m),1.71-1.87(4H,m),1.96-2.05(2H,m),2.15-2.26(4H,m)，2.30(3H,s),2.32-2.43(2H，m),2.61-2.75(3H，m),3.01-3.18(2H，m),3.25(1H，d)，4,38-4.46(lH,m),6.91(1H,d)，7.08-7.29(6H，m)。使用實施例11的方法，從相應(yīng)的酯制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例20本實施例說明(25)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸鈉的制備。將(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]甲基]-l-哌啶基]-3-苯基丙酸(1.0g)混懸在甲醇中。添加氬氧化鈉(79mg)的水(lml)溶液，將所得溶液攪拌lh，然后使溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶于回流的乙醇(50ml)中，然后使之冷卻。通過蒸發(fā)，使體積減小至30ml，所得溶液靜置結(jié)晶，過夜。收集所得晶體，得到標題化合物(0.6g)。熔點227-229°C。通過KarlFisher分析，表明存在2.48%的水。'H畫R5(CD30D):U0-1.26(2H,m)，1.43-1.53(1H，m)，1.62-1.75(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.13(2H，d),2.21(3H,s)，2,18-2.27(2H，m),2.33(2H，t)，2.53-2.62((2H,m),2.67-2.75(1H，m),2.86-2.95(lH，m),2.96-3.07(2H,m)，3.11-3.17(1H，m),4.26-4.36(lH,m),6.81(1H,d),7.01(1H，t)，7.10(2H,t)，7.13-7.20(3H，m)。實施例21本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-甲基-笨氧基)-l-哌啶基]甲基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸鈉的制備。該化合物如下制備按照實施例20的方法，使用(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]甲基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，并且通過與異丙醇一起攪拌來重結(jié)晶。熔點230-232°C。'H固RS(CD30D)1.13-1.40(2H,m),1.53-1.68(1H,m),1.75畫1.89(4H，m)，1.96-2.08(2H,m)，2.25(2H,d),2.31-2.50(7H,m)，2.66-2.75(2H,m),2.82(1H，dd),2.98-3.15(3H,m)，3.22(1H，dd),4.38-4.49(lH，m)，6.91-7.00(3H，m),7.25-7.32(3H,m)。實施例22本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌。定基]-3-(4-氟苯基)-丙酸鉀的制備。該化合物如下制備按照實施例20的方法，使用(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-l-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸和氫氧化鉀。將通過蒸發(fā)溶劑而得到的初始產(chǎn)物混懸在甲醇中，蒸發(fā)，然后混懸在乙醚中，蒸發(fā)，得到標題化合物。熔點210陽214。C。實施例23本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸曱磺酸鹽的制備。將(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸(1.0g)混懸在曱醇-水(3:l，30mL)中。添加曱磺酸(190mg)，將混合物回流加熱，直至得到溶液。使溶液冷卻，將溶劑蒸發(fā)。在乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(0.9g)。熔點225-228°C。通過KarlFisher分析，表明存在3.09%的水。'HNMR5(CD30D)1.54-1.71((2H,m)，2.00-2.29(7H，m),2.35(3H，s)，2.70(3H，s)，2.98-3.07(2H，m)，3.10(2H,d),3.23(2H,d)，3.27-3.43(4H，m),3.53(1H，d)，3.65(1H,d),3.75-3.84(lH,m),4.63-4.73(lH，m)，6,96(1H,d),7.20-7.26(lH，m),7.26-7.39(5H,m)。實施例24本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸苯磺酸鹽的制備。此化合物按照實施例23的方法使用苯磺酸來制備。當冷卻初始溶液時，鹽直接結(jié)晶。熔點160—162°C。通過KarlFisher分析，表明存在2.4%的水。'HNMRS(CD30D)1.55-1.71(2H,m)，2.00-2.27(7H,m),2.34(3H，s)，2.98-3.13(4H，m)，3.23(2H，d)，3.26-3.43(4H，m),3.52(1H，d),3.64(1H,d)，3.79(1H,t),4.61-4.71(1H,m)，6.96(1H，d)，7.19-7.26(1H，m)，7.27畫7.35(5H,m)，7.39-7.46(3H,m),7.81隱7.86(2H,m).實施例25本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基>3-(4-氟苯基)-丙酸苯磺酸鹽的制備。此化合物按照實施例24的方法來制備。熔點259-260°C.實施例26本實施例說明(2S)-2-[4-[[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-(4-氟苯基)-丙酸鹽酸鹽的制備。將(2S)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-l-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]_3-(4-氟苯基)-丙酸(0.75g)混懸在乙醚中，添加HC1的二噁烷溶液(4M,0.37mL)。將混合物攪拌過夜，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚處理，然后蒸發(fā)，將此操作重復若干次，直至得到不能流動的固體。在50°C，將此固體真空千燥過夜。將所得固體混懸在曱醇中，同時溫熱，然后收集，千燥，得到標題化合物(0.55g)。熔點281-283。C。實施例26本實施例說明2-千基-2-(4-{[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)丁酸的制備。該化合物如下制備按照實施例.4的方法，從2-芐基-2-(4-{[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)丁酸曱酯制備，得到標題化合物。MS(APCI+)519/521(M+H+)。實施例27本實施例說明(S)-2-(4-[4-(3,4-二氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶-l-基甲基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸的制備。在室溫，將氫氧化四正丁基銨(3.12g)溶于乙腈(5mL)中，將其加至(8)-2-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙酸曱酯(1.0g)的乙腈(9mL)懸浮液。將混合物在此溫度攪拌3h，然后添加甲基叔丁基醚(IOmL)，接著添加水(4mL)。添加乙酸銨(0.89g)的水(5mL)溶液，這使產(chǎn)物在溶液中沉淀。將混合物在室溫攪拌3h，然后過濾。濾餅用水(50mL)和曱基叔丁基醚(20mL)洗滌。在40°C，將產(chǎn)物真空千燥，得到標題化合物(0.88g)。實施例28本實施例說明(SH4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶_1-基}—3-(4-氟-苯基)-丙酸(I型)的制備。在20。C，將氫氧化四正丁基銨(3.31g,48%w/w的水溶液)的乙腈(5mL)溶液加至(8)-{4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}_3—(4_氟_苯基)-丙酸甲酯(1g)的乙腈(9mL)溶液(中間體28),歷時10分鐘。將反應(yīng)混合物在20-22°C攪拌2小時。將曱基叔丁基醚(IOmL)加至反應(yīng)混合物，接著添加乙酸銨(0.87g)的水(5mL)溶液。在室溫攪拌lh后，添加水(5mL)。在室溫，將所形成的沉淀攪拌過夜。將固體過濾，用水(2x4mL)和曱基叔丁基醚(6mL)洗滌(漿洗)。在40。C,將固體減壓干燥過夜，得到標題化合物(0.44g;熔點230-237。C,在220。C開始分解)，為無色固體。'H畫R5(CD30D)1.25-1.40(2H,m),1.5-1.65(1H,m),1.70-1.90(4H，m)，1.92-2.10(2H,m),2.20-2.25(2H,m)，2.35(3H,s)，2.35-2.42(4H,m)2.6-2.75(2H，m)，2.78-2.卯(1H,m),2.97-3.20(4H,m)，4.38-4.50(lH，m)，6.85-7.00(3H,m)，7.20-7.30(3H,m)。MS(ES+ve)523(M+H)+。I型的XRPD顯示于圖1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實施例29本實施例說明(8)-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶-1—基}_3-(4-氟-苯基)-丙酸(11型)的制備。在10-20。C，將氫氧化四正丁基銨(15.10g,48%w/w的水溶液)的乙腈(25mL)溶液加至(5)-{4-[4-(3，4-二氯-2-曱基笨氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶-l-基}-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯(5g)的乙腈(40mL)溶液，歷時10分鐘。將反應(yīng)混合物在20-22。C攪拌2h。將乙酸銨(4.35g)的水(50mL)溶液加至反應(yīng)混合物，這使沉淀形成。收集少量的固體，通過過濾來分離，用水洗滌三次。此固體的XRPD分析表明，其為II型。然后，在室溫，將漿液攪拌過夜。漿液的樣品再次通過XRPD來檢查，顯示其現(xiàn)在為I型。將固體過濾，用水(3x20mL)洗滌(漿洗)。在烘箱中，將固體在40。C減壓干燥過夜，得到標題化合物(3.60g)，為無色固體。II型的XRPD顯示于圖2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例30本實施例說明(25>2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸的制備。A.(25>2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基笨氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸曱酯將粉化篩(powderedsieves)(20g，4A)加至(2尺)-3-(4-氟苯基)-2-羥基丙酸曱酯(32g)的二氯甲烷(200mL)溶液中。在氮氣和室溫，將混合物攪拌15min，然后冷卻至0。C。添加三氟曱磺酸酐(triflicanhydride)(29.9mL)，接著10分鐘后，歷時約1h添加2,6-二曱基吡咬(41.4mL)。在0。C,繼續(xù)攪拌1h。添加4-(3，4-二氯-2-曱基苯氧基)-1-(哌啶-4-基曱基)哌啶(57.6g)的二氯曱烷(600mL)溶液，其添加速率使內(nèi)部溫度不會超過5°C。逐滴添加三乙胺、(49.5mL)，將混合物在0°C攪拌1h。將反應(yīng)混合物過濾經(jīng)過硅膠填料，用！二氯曱烷洗滌。通過減壓蒸發(fā)，使濾液的體積減小，然后用水洗滌(x2)。干燥有機部分(MgS04)，過濾，然后真空濃縮，得到標題化合物，為棕色油狀物。B.(25)-2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸將氫氧化鋰一水合物(27.0g)的水(180mL)溶液逐滴加至冰冷卻的(25>2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酸甲S旨(得自步驟A)的曱醇(115mL)和THF(450mL)溶液。，將混合物在室溫攪拌過夜。將乙酸銨(165g)的水(300mL)溶液加至反應(yīng)混合物，接著添加乙醚(550mL)。將兩相混合物快速攪拌5.5h，然后收集固體。固體用水(2x300mL)和乙醚(3x300mL)洗滌，然后在真空烘箱中，在40。C干燥過夜(第一批)。在靜置24h后，從濾液收集第二批固體。這批固體類似地用水和乙醚洗滌(第二批)。將氫氧化鋰一水合物(l當量的水溶液)力口至第一批料在曱醇和THF中的混合物中。通過添加乙酸銨的水溶液，使游離酸沉淀。再次地，在不同的時間點，得到兩批晶體(第三批和第'四批)。第三批如前用氫氧化鋰處理，然后用乙酸銨處理，得到另外兩批(第五批和第六批)。通過添加氬氧化鋰一水合物(l當量的水溶液)，制備第二批的鋰鹽。此溶液用二氯甲烷萃取。將乙酸銨的水溶液加至二氯曱烷層，使固體沉淀，通過過濾來收集所述固體(第七批)。合并第四批、第六批和第七批，千燥，得到標題化合物(31.19g)。HNMR5(CD30D+I滴NaOD)1.25(2H,ddd)，1.50-1.61(1H，m)，1.72-1.84(4H，m)，1.94-2.02(2H，m),2.22(2H,d)，2.27隱2.40(7H，m),2.61-2.68(2H，m),2.82(1H:dd),2.99-3.08(3H,m)，3.13(1H，dd)，4.36-4.43(lH,m)，6.87-6.95(3H,m),7.22-7.27(3H，m)。MS521/523[M-H]XAPCI-)。實施例31本實施例說明(25)-2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌。定-1-基)-3-苯基丙酸的制備。A.(25>2-(4-{[4-(3,4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-笨基丙酸曱酯將粉化篩(20g,4A)加至(27)-2-羥基-3-苯基丙酸曱酯(32.8g)的二氯曱烷(200mL)溶液。在室溫和氮氣下，將混合物攪拌15min,然后冷卻至0°C。添加三氟甲磺酸酐(33.7mL)，接下來，在10分鐘后，歷時約1小時添加2，6-二曱基吡啶(46.7mL)。在0。C，繼續(xù)攪拌1h。添加4-(3，4-二氯-2-曱基苯氧基)-l-(哌啶-4-基曱基)哌啶(65.0g)的二氯曱烷(600mL)溶液，其添加速率使內(nèi)部溫度不會超過5。C。逐滴添加三乙胺(55.8mL),將混合物在0。C攪拌lh。將反應(yīng)混合物過濾經(jīng)過硅膠填料，用二氯曱烷洗滌。通過減壓蒸發(fā)，使濾液的體積減小，然后用水洗滌(x2)。干燥有機部分(MgS04)，過濾，然后真空濃縮，得到標題化合物，為棕色油狀物。B.(25>2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-曱基苯氧基)哌啶-l-基]曱基}哌啶-l-基)-3-笨基丙酸將氫氧化鋰一水合物(30.5g)的水(180mL)溶液逐滴加至冰冷卻的(25>2-(4-{[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-苯基丙酸甲酯(得自步驟A)的曱醇(115mL)和THF(450mL)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜。將乙酸銨(165g)的水(300mL)溶液加至反應(yīng)混合物，接著添加甲基叔丁基醚(300mL)。將兩相混合物快速攪拌2h。收集固體，用水(3x300mL)和乙醚(3x200mL)洗滌。將固體加至乙醚，攪拌1h，然后過濾。添加新鮮的乙醚，重復攪拌、過濾操作。在50°C，將所得固體真空干燥過夜，得到標題化合物(33g)。'HNMR5(CD30D+,*NaOD)l.16-1.35(2H,m)，1,50-1.62(1H,m),1.72-1.84(4H,m)，1.94-2.03(2H，m),2.22(2H,d),2.27-2.39(7H，m)，2.59匿2.69(2H,m),2.85(1H,dd)，3.01-3.09(3H,m)，3.16(1H,dd)，4.36畫4,44(1H，m),6.89(1H,d)，7.11(1H，dt):7.17-7.27(5H,m)。MS503/505[M畫H]-(APCI畫)。實施例32本實施例說明(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶一1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸水合物(A型)的制備。將(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸曱酯(34.5g)和50%氫溴酸水溶液(1.5L)—起在160。C加熱72h。然后，真空除去氫溴酸。將所得固體溶于乙腈:水為3:1的混合物(350ml)中，添加氬氧化鋰一水合物(7g)的水(50ml)溶液。然后，添加乙酸銨(15.42g)的水(30ml)溶液，接著添加異己烷(150ml)。將混合物劇烈攪拌1h,接下來靜置lh。收集固體沉淀，用乙醚充分洗滌，然后真空干燥過夜。固體在3:1乙腈:水(400ml)中重結(jié)晶，得到標題化合物(21g)，為通道水合物(A型)。存在3.85。/。的水(Kar1-Fischer分析)。MSES+(+ve)503/505(M+H)+。'H麗RS(c畫)1.32(3H,s)，1.41-1.68(2H,m),1.72-1.84(3H,m)，1.85-2.13(4H,m)，2.15(3H,s),2.24-2.29(2H,m),2.31-2.41(2H,m)，2.61-2.76(2H,m)，2.96-3.09(3H,m)，3.18(1H,d),3.32-3.40(lH,m),3.59-3.72(1H，m),4.30-4.42(lH,m),6.85(1H，d),6.96(2H,t)，7.03-7.11(2H,m)，7.23-7.31(2H,m)。A型的XRPD顯示在圖3中。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例33本實施例說明(2"-2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-l-基]曱基}哌啶_i-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸的制備。本實施例通過以下方法制備'按照實施例32的方法，4吏用(2"-2-(4-{[4_(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基>2-曱基丙酸甲酯。1H雇R5(CD30D)1.31(3H,s),1.50(1H,q)，1.62(1H，q)，1.73畫1.84(2H，m)，1.85-2,12(5H，m),2.16(3H，s),2.31(2H，d),2.35-2.46(2H,m)，2.66-2.78(2H,m)，2.95-3.11(3H,m)，3.18(1H,d),3.36(1H，d)，3.60-3.71(lH,m),4.33隱4.43(1H，m),6.86(1H,d),6.96(2H，t),7.03-7.11(2H，m)，7.26(2H，t)。MS(ES-ve)501/503(M-H)+。實施例34(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸B型開始將(2^-2-(4-{[4-(4-氯-2-曱墓苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸(例如無定形或結(jié)晶的)部分地溶于有機溶劑中，攪拌，直至得到B型。此方法涉及在起始原料不完全溶解的漿液中溶液調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)換(solutionmediatedtransformation)。這種轉(zhuǎn)換受熱力學驅(qū)動，得到在評價條件下具有較低溶解度的更穩(wěn)定形式。B型通常在以下情況下形成在25。C或60。C，將A型(2S)-2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸的漿液攪拌1天以上。(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸乙醇溶劑化物B型的XRPD顯示在圖4中。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實施例35本發(fā)明化合物的組胺Hl受體結(jié)合活性通過在測定緩沖液(50mMTris，pH為7.4，包含2mMMgCl2，250mM蔗糖和100mMNaCl)中竟爭性置換lnM卩H]-新安替根(Amersham，Bucks,產(chǎn)品編碼為TRK608,特異性活性為30Ci/mmol)l小時而測定的，所述[3司-新安替根結(jié)合至2嗎膜(所述膜由表達人Hl受體的重組CHO-K1細胞(EuroscreenSA，Brussels,Belgium,產(chǎn)品編碼為ES-390-M)制備)。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>實施例36人血嗜酸粒細胞中體外嗜酸細胞活化趨化因子-2誘導的變形例如參見DifferentialregulationofeosinophilchemokinesignalingviaCCR3andnon-CCR3pathways.SabroeI，HartnellA,JoplingLA,BelS,PonathPD，PeaseJE，CollinsPD，WilliamsTJ.JImmunol.1999Marl;162(5):2946-55。通過靜脈穿刺，將人血收集到9mL鋰-肝素(lithium-heparin)試管中，將其在溶媒(vehicle)(0.1。/。(v/v)DMSO)或試驗化合物的存在下于37°C在96深方孔板中與CCR3激動劑嗜酸細胞活化趨化因子-2—起培養(yǎng)4min。在室溫，血液用OptilyseB(IOOpL)固定(fix)10分鐘，然后用蒸餾水(lmL)使紅細胞裂解在室溫60分鐘。將板在室溫以300g的力離心5分鐘。將沉淀重新懸浮在測定緩沖液(PBS,沒有CaCl2和MgCl2,包含HEPES(10mM)，葡萄糖(10mM)和0.1%(w/v)BSA，pH為7.4))中，使用流式細胞儀(FC500，BeckmanCoulter),對樣品進行分析。嗜酸性粒細胞的高自發(fā)熒光使其可被鑒定為有別于其它血細胞類型的群落。根據(jù)流式細胞儀中使用前向散射信號所測定的，將嗜酸性粒細胞的形狀監(jiān)測為嗜酸性粒細胞群落的折光率。利用嗜酸細胞活化趨化因子-2誘導的嗜酸性粒細胞前向散射的濃度依賴性變化和這些數(shù)據(jù)，建立濃度效應(yīng)曲線(E/[A]曲線)。利用在CCR3拮抗劑存在的嗜酸細胞活化趨化因子-2E/[A]曲線的向右位移，使用以下方程，估算血液中的pA2值單一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中r為在不存在拮抗劑和存在拮抗劑的情況下嗜酸細胞活化趨化因子-2的一半最大效應(yīng)所需要的濃度的比值(在拮抗劑的存在下嗜酸細胞活化趨化因子-2的[A]5o除以對照嗜酸細胞活化趨化因子-2曲線的[A]so)，[B]為拮抗劑的摩爾濃度。本發(fā)明的以下化合物對變形具有抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實施例37確定化合物對人重組CCR3受體的親和力，其通過對CHO-K1細胞膜的體外竟爭[3司-4-(2,4-二氯-3-曱基苯氧基)-1，-[4-(曱磺?；?苯曱?；鵠-1,4，-聯(lián)。底咬來測定從穩(wěn)定表達重組人CCR3的CHO-K1細胞制備膜，將膜懸浮在測定緩沖液(50mMTris-Base,pH為7.4;包含氯化鈉(100mM)和氯化鎂(2mM))中，將其與栽體(l。/。(v/v)DMSO)、4-(4-氯-3-曱基苯氧基)-l，-[2-(曱磺?；?苯甲?；鵠-l,4，-聯(lián)哌啶(為了定義非特異性結(jié)合)或試驗化合物在2nM[3H]-4-(2,4-二氯-3-曱基苯氧基)-l，-[4-(曱磺?；?苯曱酰基]-l,4，-聯(lián)哌啶的存在下于37。C在96孔圓底板中培養(yǎng)2小時。然后，使用96孔板Tomtec細胞收集器，對板過濾至GF/B濾板上，所述GF/B濾板在涂板溶液(plate-coatingsolutkm)(0.3。/。(w/v)聚乙烯胺、0.2%(w/v)BSA的去離子水溶液)預浸1小時。在4。C，用洗滌緩沖液(50mMTris-Base,pH為7.4，包含氯化鈉(500mM)和氯化鎂(2mM))洗滌四次，除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。使板干燥，將MicroScint-O(50pL)加至每孔。將板密封(TopSealA),利用閃爍計數(shù)器(TopCount,PackardBioscience),使用1分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。就每塊測定板而言，將對照孔的值減去NSB孔的值，由此確定特異性結(jié)合。利用四參數(shù)邏輯擬合，計算pICs。值(其中將pICso定義為特異性卩H]-4-(2，4-二氯-3-曱基苯氧基H，-[4-(曱磺?；?苯曱酰基]-l，4，-聯(lián)哌啶結(jié)合減少50%所需要的化合物濃度的負對數(shù))。從至少兩個獨立的實驗得到數(shù)據(jù)，其表示為平均pKi值的數(shù)據(jù)(通過將Cheng-Prussof校正應(yīng)用于pIC5o值來計算)。本發(fā)明的以下化合物對結(jié)合具有抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800350136C00011.gif"wi="90"he="19"top="50"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為任選被鹵素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；R2為甲基或乙基；R為氫，或CO2R為(CO2-)pRp+，其中Rp+為一價陽離子，或兩個羧酸根可配位一個二價陽離子；p為1或2；R3為任選被鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代的苯基；當R1為2-甲基-3，4-二氯苯基并且R3為4-氟苯基、4-氰基苯基或2-甲氧基苯基時，R2也可以為氫。2.(28)-2-[4-[[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-1-哌啶基]曱基]-1-哌啶基]-3-苯基丙酸的鹽，條件為其不是二鹽酸鹽。3.權(quán)利要求2的鹽，所述鹽為曱磺酸鹽或苯磺酸鹽。4.權(quán)利要求1的化合物，其中W為曱基。5.權(quán)利要求1或4的化合物，其中R1為任選被氯和曱基取代的苯基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為2-曱基-4-氯-苯基。7.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為2-曱基-3，4-二氯苯基。8.權(quán)利要求l、4、5或6的化合物，其中W為4-氟苯基。9.權(quán)利要求l、4、5、6、7或8的化合物，其中R為氫。10.化合物(25)-2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-l-基]曱基}哌啶-l-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸或其可藥用鹽。11.(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸的可藥用鹽，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽或(012(:1120印^:+鹽，或為鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。12.化合物(25)-2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸。13.(25>2-(4-{[4-(4-氯-2-曱基苯氧基)哌啶-1-基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)-2-曱基丙酸水合物的多晶型物(A型)，具有包含以下特征峰的X射線粉末衍射圖5.3(±0,1。)、10.6(±0.1。)、12.3(±0.1。)、12.9(±0.1。)、13.9(土0.1。)、15.5(±0.1°)、15.9(±0.1。)、16.9(±0.10)、19.6(±0.1。)、20.0(±0.1。)、20.4(±0.1。)、21.1(±0.1。)、21.5(士0.r)、24.0(±0.1。)、24.8(±0.1。)、25.1(±0.1。)、25.8(±0.1。)、29.4(士0.1。)和29.6(士0.1。)2e。14.(25>2-(4-{[4—(4—氯_2_曱基苯氧基)哌啶-卜基]曱基}哌啶-1-基)-3-(4_氟苯基)-2-曱基丙酸乙醇溶劑化物的多晶型物(B型)，具有包含以下特征峰的X射線粉末衍射圖7.7(±0.1。)、13.3(±0.10)、15.2(±0.1。)、15.4(±0.1°)、17.4(士0.r)、18.4(±0.1。)、19.7(±0.1。)、20.6(±0.10)、21.7(±0.1。)和22.7(±0.1。)29。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為2-曱基-3,4-二氯苯基，112為氫，R3為4-氟苯基。16.化合物(8)-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-基}_3-(4-氟-笨基)-丙酸或其可藥用鹽。17.(S)-{4-[4-(3，4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸的可藥用鹽，所述鹽為鈉鹽、鉀鹽或(CH2CH20H)3WT鹽，或為鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。18.化合物(S)-H-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基曱基]-哌啶-l-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸。19.(S)-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-l-基甲基]-哌啶-l-基}_3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(1型)，具有包含以下特征峰的X射線粉末4汙射圖2,2(±0.1。)、2.7(±0.1。)、7.1(±0.1。)、10.7(±0.1。)、13.3(士0.1。)和18.8(土0.1。)2e。20.(S)-{4-[4-(3,4-二氯-2-曱基-苯氧基)-哌啶-1-基曱基]-哌啶-1-基}_3-(4-氟-苯基)-丙酸的多晶型物(11型)，具有包含以下特征峰的X射線粉末書亍射圖2.2(士0.1。)、2.67(±0.1°)、7.2(±0.1。)、13.2(士0.1。)、17.0(±0.1°)、17.4(±0.1。)、19.1(士0.r)、19.4(士0.r)、2U(士0.r)、24.4(士0.1。)和25.2(士0.r)2e。21.用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括a,在NaBH(0Ac)3或NaBH"CN)的存在下，在合適的溶劑中，在合適的溫度，使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，隨后使所得到的酯水解，所述式(II)化合物和式(III)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R為烷基；b.當W為H時，在合適的溶劑中，在0-30。C的溫度，在^4的存在下,使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，隨后使所得到的酯水解，所述式(V)化合物和式(VI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R為烷基，L為合適的離去基團。22.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求2的鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體。23.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求2的鹽，其用于治療。24.權(quán)利要求l的式(I)化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求2的鹽在制備用于治療的藥物中的用途。25.治療患有趨化因子介導的病癥或面臨所述病癥風險的哺乳動物中所述病癥的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或權(quán)利要求2的鹽。26.下式中間體化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(R)-2-(4-硝基-笨磺?；?R)-3-(4-氟-苯基)-2-(4-硝基氧基)-3-苯基-丙酸曱酯-苯磺酰基氧基)-丙酸曱酯全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中取代基如本申請所定義；涉及制備所述化合物的方法；并且涉及這種化合物在治療趨化因子(例如CCR3)介導的病癥中的用途。文檔編號A61P19/00GK101268049SQ200680035013公開日2008年9月17日申請日期2006年7月19日優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日發(fā)明者塔爾伯·奧斯汀,布賴恩·斯普林索普,戴維·奧沙利文,馬修·佩里申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司