專利名稱：：含有吡啶酮羧酸衍生物的洗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有可以用作醫(yī)藥品的吡啶酮羧酸衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽的洗劑。更具體而言，涉及一種以具有抗菌作用的吡啶酮羧酸或其醫(yī)藥上允許的鹽作為有效成分、對包括痤瘡及毛囊炎的皮膚感染癥等的治療有效的洗劑。
背景技術(shù)：
：痤瘡及毛囊炎的發(fā)病與很多要因有關(guān)，而作為革蘭氏陽性厭氧細(xì)菌之一的痤瘡丙酸桿菌(Racnes)、葡萄球菌等在毛囊皮脂腺管內(nèi)增殖是最大的要因。過去，作為痤瘡及毛囊炎的主要治療方法，輕度到中度廣泛使用那氟沙星(Nadifloxacin)等外用抗菌劑、中度到重度廣泛使用米諾環(huán)素、羅紅霉素(Roxythromycin)等口服抗菌劑。但是，外用抗菌劑的效果不充分，另夕卜，口服劑長期給藥的副作用、耐藥性菌的增加成為大問題。通常，利用抗菌劑的外用療法的效果除了藥物的抗菌力，還受到病變部的角質(zhì)層的厚度及抗菌劑向角質(zhì)內(nèi)的滲透力的強(qiáng)弱影響。即，對于抗菌制劑而言，抗菌劑被完全均一地溶解、具有強(qiáng)力的滲透力、藥劑的穩(wěn)定性出色、對皮膚的親合性高是很重要的。作為難以只用外用抗菌劑完全地治愈的原因之一，可以舉出通常被稱為痤瘡丙酸桿菌、葡萄球菌的皮膚常存菌在角質(zhì)層的下部或毛囊中繁殖，所以藥劑難以滲透到角質(zhì)層的下部或毛囊。作為以有效成分快速而且深入地滲透到皮膚內(nèi)為目的的制劑，提出了由吡啶酮羧酸衍生物、N-甲基吡咯烷酮、油酸及丙二醇構(gòu)成的皮膚外用劑(專利文獻(xiàn)1)。但是，在2002年IO月修訂的日美歐醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)國際會議(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)的醫(yī)藥品的殘留溶媒準(zhǔn)則(guidline)(Q3C)中，N-甲基吡咯烷酮被指定為必須限制配合量的種類(class)2，最好盡可能避免使用(非專利文獻(xiàn)1)。另外，從安全性的方面出發(fā)，也要求回避。專利文獻(xiàn)1:日本專利特開2002-356426號公報非專利文獻(xiàn)1:PDEforN-Methylpyrrolidone(畫P)(N-甲基吡咯烷酮的PDE)Q3C(M)，ResidualSolvents(殘留溶媒)，ICHHarmonisedTripartiteGuideline
發(fā)明內(nèi)容但是，本發(fā)明的課題在于通過設(shè)計如下所述的洗劑來提供一種安全性及抗菌效果出色的制劑，其是一種以治療痤瘡或毛囊炎等為目的的洗劑，(l)作為有效成分的抗菌劑快速地滲透到角質(zhì)層下部，發(fā)揮出色的抗菌效果，(2)有效成分的安全性出色，而且(3)不添加N-甲基吡咯垸酮等存在安全性問題的添加劑。在這種狀況下，本發(fā)明人等進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)配合有特定的吡啶酮羧酸衍生物、低級醇、水溶性高分子以及多元醇的洗劑滿足所述課題，以至完成本發(fā)明。艮P，本發(fā)明是一種洗劑，其中，含有(a)l-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-l,4-二氫-3-喹啉羧酸及/或其醫(yī)藥上允許的鹽、(b)低級醇、(c)水溶性高分子及(d)多元醇，制劑的pH為912。本發(fā)明的洗劑設(shè)計成配合以抗菌性出色的吡啶酮羧酸衍生物作為有效成分，有效成分有效地滲透到皮膚內(nèi)，所以對痤瘡、毛囊炎等皮膚感染癥等疾病發(fā)揮出色的治療效果。另外，有效且安全性高，幾乎不剌激適用部位。圖1是表示藥理作用試驗的結(jié)果的圖。圖2是表示保存效力試驗的結(jié)果的圖。具體實施方式作為可以在本發(fā)明中使用的1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1,4-二氫-3-喹啉羧酸(以下稱為本發(fā)明中的吡啶酮羧酸衍生物)的醫(yī)藥上允許的鹽，可以舉出通常已知的氨基等堿性基或者羥基或羧基等酸性基的鹽。作為堿性基的鹽，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸及硫酸等無機(jī)酸的鹽；與酒石酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸及擰檬酸等有機(jī)羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、均三甲苯基磺酸以及萘磺酸等磺酸的.上卜irr丄。作為酸性基的鹽，例如可以舉出與鈉及鉀等堿金屬的鹽；與鈣及鎂等堿土類金屬的鹽；銨鹽；以及與賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸等氨基酸，三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基替苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐胺、N-節(jié)基-l3-苯乙胺、1-麻黃胺(l-ephenamine)以及N,N，-二芐基乙二胺等含氮有機(jī)堿的鹽等。在本發(fā)明的洗劑中，本發(fā)明中的吡啶酮羧酸衍生物及/或其醫(yī)藥上允許的鹽的含量只要是發(fā)揮治療效果的量，就沒有特別限定，通常在洗劑中含有0.0120重量％，優(yōu)選為0.15重量％?？梢栽诒景l(fā)明中使用的低級醇只要是Cl3的醇就沒有特別限定，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。優(yōu)選乙醇、異丙醇，特別優(yōu)選乙醇。相對利用本發(fā)明得到的洗劑總量，其配合量為120重量％,優(yōu)選為510重量％?？梢栽诒景l(fā)明中使用的多元醇是在分子內(nèi)具有2個以上羥基的多元醇，只要是通常在外用制劑、化妝品中使用的多元醇就沒有特別限定，可以舉出乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇、己二醇、1,3-丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇等。優(yōu)選l，3-丁二醇。它們可以l種或2種以上組合使用，相對利用本發(fā)明得到的洗劑總量，其配合量為130重量％?？梢栽诒景l(fā)明中使用的水溶性高分子只要是通常在外用制劑、化妝品中使用的水溶性高分子就沒有特別限定，可以舉出聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇20000、聚乙二醇4000000以及聚乙二醇600000等聚環(huán)氧乙烷系高分子及聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙垸共聚物共聚系高分子，聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸乙酯以及聚丙烯酰胺等丙烯酸系高分子，甲基纖維素、疏水化羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等纖維素衍生物。優(yōu)選纖維素衍生物，進(jìn)而優(yōu)選羥乙基纖維素。它們可以l種或2種以上組合使用，相對利用本發(fā)明得到的洗劑總量，其配合量為0.15重量％，優(yōu)選為0.72重量％?？梢栽诒景l(fā)明中使用的pH調(diào)節(jié)劑，只要是可以將pH調(diào)節(jié)為912、還具有緩沖能力的化合物就沒有特別限定，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀以及氫氧化鋰等金屬氫氧化物；單乙醇胺、單異丙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺以及2-氨基-2-甲基-l,3-丙二醇等羥基低級烷基胺；碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、酒石酸鈉等弱酸的金屬鹽等，優(yōu)選金屬氫氧化物及弱酸的金屬鹽，進(jìn)而優(yōu)選氫氧化鉀以及碳酸氫鈉。它們可以l種或2種以上組合使用，相對利用本發(fā)明得到的洗劑總量，其配合量為0.0120重量％，優(yōu)選為0.12重量％。在本發(fā)明的目的范圍內(nèi)，還可以配合穩(wěn)定化劑等。作為穩(wěn)定化劑，可以舉出抗壞血酸、乙二胺四乙酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉、感光素201號等。另外，本發(fā)明的洗劑即使不配合防腐劑也具有保存效果，但根據(jù)需要也可以添加防腐劑。本發(fā)明的洗劑的給藥量及給藥次數(shù)可以根據(jù)患者的年齡、體重以及癥狀而適當(dāng)選擇，只要將通常能夠發(fā)揮藥效的量分成1日1次到數(shù)次經(jīng)皮給藥即可，只要將1日302000mg的量1次到數(shù)次經(jīng)皮給藥即可。對本發(fā)明的溶液性洗劑的制造方法沒有特別限定，例如將規(guī)定量的本發(fā)明中的吡啶酮羧酸衍生物溶解于用酸或堿調(diào)節(jié)而成的規(guī)定量的蒸餾水(主藥相)。另外，例如在蒸餾水等中溶脹水溶性高分子等凝膠基質(zhì)之后，進(jìn)行溶解，再添加于蒸餾水中溶解有規(guī)定量的添加劑而成的產(chǎn)物及/或低級醇或多元醇等水性基質(zhì)成分，形成混合液體(添加物相)。接著，混合主藥相和添加物相，成為目的洗劑。另外，也可以混合主藥相和添加物相，再添加混合適量的水性基質(zhì)成分，最后用量的水性基質(zhì)成分進(jìn)行總量調(diào)節(jié)，得到目的洗劑。以下舉出實施例及試驗例，對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明不被這些實施例所限定。實施例[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[實施例1]洗劑的配制基于表1所示的配方比例，將羥丙基纖維素溶解于適量的蒸餾水中后，向其中依次加入10%氫氧化鉀溶液、l-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-l，4-二氫-3-喹啉羧酸(在實施例中簡稱為化合物A)，使其溶解。再加入l，3-丁二醇、乙醇以及碳酸氫鈉，使其溶解。最后，加入余量的蒸餾水，得到目的洗劑。[實施例2實施例4]洗劑的制備與實施例1同樣地進(jìn)行，按照表1中記載的配方比例，得到目的洗劑。[試驗例l]pH試驗使用pH計(堀場制作所制)，直接測定各實施例的洗劑的pH。[試驗例2]穩(wěn)定性試驗在容器中填充實施例14的洗劑之后，肉眼觀察性狀，然后在40°C相對濕度75%的條件下保存13周。保存后肉眼觀察洗劑的性狀，另外測定化合物A的含量?；衔顰含量的測定方法如下進(jìn)行量取對應(yīng)約5mg化合物A的量的制劑，加入稀磷酸及內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)溶液，將其一部分作為樣品溶液。對其用反相高效液相柱色譜法(檢測波長265nm，移動相，磷酸緩沖液(pH二2.0):乙腈水=5:4:12)進(jìn)行測定。作為在配制制劑時相對添加量的比例，樣品溶液中的化合物A的含量如表1所示。從表1可知，任意洗劑在穩(wěn)定性方面均出色。[試驗例3]藥理作用試驗使用痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)的小鼠燙傷皮膚感染模型，實施在各實施例所示的洗劑。即，在麻醉下用電剃具給小鼠背部剃毛，壓上加熱的砝碼，形成燙傷。l小時后，在麻醉下在燙傷部位的皮下接種菌液，引起感染。感染2小時之后，向麻醉下的小鼠燙傷部位涂敷制劑。感染24小時之后，用安樂死處死小鼠，然后擦去皮膚燙傷部位表面的制劑，摘取皮膚燙傷部位，細(xì)切之后，與滅菌生理鹽水一起均質(zhì)化。適當(dāng)稀釋該均質(zhì)液，涂沫于家兔溶血液改良GAM瓊脂平板上(modifiedGAMagerflatwithaddedrabbithemolysate)。在37。C下厭氧培養(yǎng)7日之后，計數(shù)菌落，算出皮膚中的活菌數(shù)(LogCFU/皮膚)。結(jié)果如圖1所示。從圖1可知，隨著化合物A的含量變高，抗菌效果也變高。[試驗例4]局部刺激試驗使用在實施例3中制造的洗劑，實施使用家兔(Kbl:NZW，雌，17周齡4例)的7天累積刺激性試驗。艮口，給家兔的背部皮膚除毛作為給藥部位，用注射針將給藥部位的角質(zhì)層損傷成井字狀，作為刮擦皮膚。此外，皮膚的損傷在每次給藥之前進(jìn)行。給予制劑(0.5mL)，從其上用軟亞麻布覆蓋，用繃帶固定，再放置聚氨酯板巻繞繃帶。第二天，除去給藥部位的制劑，觀察皮膚的狀態(tài)。2天以后的給藥在觀察皮膚狀態(tài)之后進(jìn)行。對于全部例，在各判斷日，對除去試驗物質(zhì)約1小時后的皮膚狀態(tài)進(jìn)行皮膚反應(yīng)的判斷，判斷的標(biāo)準(zhǔn)按照表2及表3所示的Draize的標(biāo)準(zhǔn)。<紅斑與痂皮形成><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[試驗例4]保存效力試驗按照第14修訂日本藥典的參考消息"保存效力試驗"的項進(jìn)行試驗。即，以下僅概略地記載，首先，在瓊脂平板培養(yǎng)基上培養(yǎng)指標(biāo)菌(A.niger，黑曲霉)，無菌地采取，使其浮游于滅菌生理鹽水中，然后用紗布過濾，將濾液作為接種菌液。接著，在各制劑中均等地混合接種菌液，然后在24。C條件下保存一定時間。利用瓊脂平板倍釋法，測定接種菌液及1周后和2周后的制劑中的菌數(shù)，算出向制劑中接種的菌數(shù)及1周和2周后制劑中的菌數(shù)。結(jié)果如圖2所示。由圖2可知，在含有乙醇的洗劑(實施例5)中，黑曲霉的菌數(shù)減少，而在不含乙醇的洗劑(比較例l)中，菌數(shù)不減少。從該結(jié)果可知，本發(fā)明中的洗劑的抗真菌污染的能力強(qiáng)，保存效力出色。權(quán)利要求1.一種洗劑，其特征在于，含有(a)1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹啉羧酸及/或其醫(yī)藥上允許的鹽、(b)低級醇、(c)水溶性高分子以及(d)多元醇，所述洗劑的pH為9～12。2.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述低級醇(b:)為乙醇及/或異丙醇。3.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述水溶性高分子(c)為纖維素衍生物。4.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述多元醇(d)為1，3-丁二醇。5.如權(quán)利要求3所述的洗劑，其特征在于，所述纖維素衍生物為羥乙基纖維素。6.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述低級醇(b)為乙醇及/或異丙醇，所述水溶性高分子(c)為纖維素衍7.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述低級醇(b)為乙醇及/或異丙醇，所述多元醇(d)為1,3-丁二醇。8.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述水溶性高分子(c)為纖維素衍生物，所述多元醇(d)為1,3-丁二醇。9.如權(quán)利要求l所述的洗劑，其特征在于，所述低級醇(b)為乙醇及/或異丙醇，所述水溶性高分子(c)為纖維素衍生物，所述多元醇(d)為1,3-丁二醇。10.如權(quán)利要求6所述的洗劑，其特征在于，所述纖維素衍生物為羥乙基纖維素。11.如權(quán)利要求8所述的洗劑，其特征在于，所述纖維素衍生物為羥乙基纖維素。12.如權(quán)利要求9所述的洗劑，其特征在于，所述纖維素衍生物為羥乙基纖維素。全文摘要本發(fā)明的課題在于提供一種發(fā)揮出色的抗菌效果、有效成分的穩(wěn)定性出色而且不含有存在安全性問題的添加劑的洗劑。在該洗劑中，含有(a)1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹啉羧酸及/或其醫(yī)藥上允許的鹽、(b)低級醇、(c)水溶性高分子及(d)多元醇，制劑的pH為9～12。文檔編號A61P17/00GK101272786SQ20068003568公開日2008年9月24日申請日期2006年7月31日優(yōu)先權(quán)日2005年8月1日發(fā)明者廣田剛申請人:丸寶株式會社