專利名稱：：包含用于治療皰疹性角膜炎的溴夫定的耐光藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含抗病毒藥物溴夫定的藥物組合物，該藥物組合物可用于治療眼睛炎性疾病，特別是由單純皰滲病毒I型(HSV-l)或水痘-帶狀皰滲病毒(VZV)引起的基質(zhì)性角膜炎(stromalkeratitis),該組合物對抗病毒藥物有光保護(hù)作用，使其有很好的耐受性并使溴夫定可長時間遞送。
背景技術(shù)：
：眼睛炎性疾病可以由病毒、細(xì)菌、真菌或寄生蟲感染以及自身免疫引發(fā)。一種特別損害性的眼睛炎性疾病是由HSV-1或較少情況下由HSV-2型引起的角膜炎。由HSV引起的角膜炎癥是特別嚴(yán)重的，甚至在治療情況下，它也能夠持續(xù)數(shù)年。HSV角膜炎可發(fā)生在角膜的外部上皮層(上皮性角膜炎)，引起角膜潰瘍，潰瘍可能侵入角膜深層結(jié)構(gòu)(基質(zhì)性角膜炎)，這可導(dǎo)致角膜壞死(壞死性基質(zhì)角膜炎)。常見后遺癥為角膜血管化和角膜瘢痕形成。水痘帶狀皰滲病毒(VZV)引起的眼部帶狀皰滲的眼并發(fā)癥可包括非特異性的結(jié)膜炎、dendritiform上皮性或基質(zhì)性角膜炎、前眼角膜色素層炎(anteriorkeratouveitis)、視網(wǎng)膜出血或視網(wǎng)膜炎，并還可能影響視神經(jīng)。目前，HSV引起的上皮性角膜炎使用抗病毒藥物治療，而HSV引起的基質(zhì)性角膜炎用抗病毒貼(cover)通過局部施用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療(參見，如，Wilhehmis，K.R.等人，眼科學(xué)(Ophthalmology)101:1883，1994)。然而，皮質(zhì)類固醇治療可能會拖延并可能惡化病情，也會帶來其他后果，例如增強(qiáng)病毒復(fù)制、白內(nèi)障、青光眼、角膜溶解、繼發(fā)性感染和皮質(zhì)類固醇依賴(參見，Liesegang，T.J"梅奧臨床學(xué)報(MayoClin.Proc.)63:1092,41988)。用于眼睛局部治療的包含抗病毒藥物(如阿昔洛韋)的藥物組合物描述在下面幾篇專利中CN1342651(CAplusAN:2003:394238)描述了含有更昔洛韋鈉二7JC合物滴眼劑的制備等。RU2158591(CAplus，AN:2002:13230)涉及用10mllacrisin溶液中的0.1g阿昔洛韋治療皰滲性眼睛疾病，特別是皰滲性角膜炎。在WO2000004884中，公開了用含有阿昔洛韋和腺苷的洗劑實現(xiàn)皰滲性角膜炎的局部治療。JP10287552(Caphis，AN1998:693384)描述了含有阿昔洛韋混懸液的滴眼劑。W096/24367涉及用于治療單純皰滲病毒感染的藥物組合物，該藥物組合物包含作為首要成分的季銨化合物。甚至在治療皰疹性角膜炎中非常有前景的抗病毒藥物是溴夫定，即(E)-5-(2-溴乙烯基)-2，-去氧尿嘧咬核苷。它的體外抗VZV功效比阿昔洛韋和噴昔洛韋都強(qiáng)在13種臨床VZV林中的平均IQo值0.001pg/ml(溴夫定)、0.2ng/ml(阿昔洛韋)和0.91pg/ml(噴昔洛韋)(AndreiG.，SnoeckR.，ReymenD.歐洲臨床孩i生物感染雜志(Ew./.C7Zw.M/m^W./w/"/.);14;318-319;1995)。此外，溴夫定是HSV-1復(fù)制的有效抑制劑，在體外它具有比阿昔洛韋和噴昔洛韋更強(qiáng)的功效在一組23種臨床HSV-1林中，溴夫定被證實其功效幾乎是阿昔洛韋的兩倍[平均ICso值0.52jig/ml(溴夫定)對0.92pg/ml(阿昔洛韋)(AndreiG"SnoeckR.，GoubauP.歐洲臨床微生物感染雜志；11;143-151;1992)。在兩個類似實驗中，在一組20種臨床分離林中，噴昔洛韋顯示平均ICso為0.6ng/ml和0.8pg/ml(WeinbergA.，BateB.J.，MastersH.B.抗孩先生物劑和化療(jw"'附/cn)6.C7^/m^/ier.);36;2037-2038;1992)。主要用HSV-1實驗室林進(jìn)行的早期研究證實溴夫定具有甚至更低的在0.004嗎/ml-0.2ng/ml之間的IC5o值(取決于病毒株和細(xì)胞系)(DeClercqE.，DescampsJ,VerhelstG.，傳染病雜志(丄/w/e".D&.);141;563-574;1980;DeClercqE.，抗孩i:生物劑和化療；21;661-663;1982)。在幾種動物和臨床試驗中描述了溴夫定用于治療眼睛病毒性疾病的用途例如，抗病毒研究(AntiviralResearch)(1984年，十月)4(5)281-291;當(dāng)前眼睛研究(CurrenteyeResearch.)1991年10月增刊，193-9，但是，目前為止，用于眼睛局部使用的商業(yè)化藥物組合物還沒有在市場中出現(xiàn)，表明仍有一些問題待解決。事實上，現(xiàn)已揭示，溴夫定在局部制劑通常采用的條件中特別不穩(wěn)定。在這些情況下，發(fā)現(xiàn)溴夫定廣泛進(jìn)^f于光降解，這降低了有效成分的濃度，降低治療的最終效果，并造成嚴(yán)重的局部刺激，這些可妨礙上述藥物組合物的使用。因為治療皰奢性角膜炎的有前途的藥物仍是不可得的(除阿昔洛韋外，但它對上皮細(xì)胞有毒害作用)，所以短效溴夫定制劑仍在選定的醫(yī)院中使用(參見，Krankenhauspharmazie2002，23，174),但是這些溴夫定制劑的特征是由于活性成分的降解，導(dǎo)致它們很快失去活性。在WO02/056913中，描述了食有溴夫定的局部物制劑(非眼科^f吏用)通過向其中加入高百分比的金屬氧化物色素(優(yōu)選Ti02),穩(wěn)定抗病毒藥物。當(dāng)將色素用于藥物制劑中時，它們通常是油包水(W/0)或(resp.)水包油(OAV)混懸液或漿狀物(例外情況)中的部分。在這些體系中色素仍是固體。由于對溴夫定進(jìn)行光保護(hù)需要色素的量不少于20%,制劑的粘度極高?？紤]到患病的眼睛對外界的影響很敏感，這類制劑的眼部使用會產(chǎn)生各種疼痛。采用十分類似的方法，WO03051375描述了其它局部制劑，其中活性化合物溴夫定用紫外濾光劑(特別是選自鄰羥基-二苯酮的衍生物的濾光劑)穩(wěn)定，對抗光降解作用。因為化學(xué)UV-濾光劑在制劑中溶解，所以已發(fā)明的解決方案不適于眼用制劑。在該制劑中，認(rèn)為這些物質(zhì)是眼睛的刺激物。患病的眼睛是明顯更加敏感的，在濃度高于5%時才可觀察到所述遮光劑的顯著保護(hù)作用。因此應(yīng)避免使用可溶解的遮光劑。發(fā)明詳述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，包含選自聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯類(PA)的成膜劑的眼用組合物能阻止溴夫定的光降解，同時又有極好的耐受性并使藥物可長時間局部遞送。特別是，觀察到，在8.9J/cmM雖度的光照后，根據(jù)本發(fā)明的成膜劑能確保溴夫定有大于85%的回收率(見表1)，這與其它增稠劑(照射后溴夫定回收率的最好觀測結(jié)果是70%)不同，所述增稠劑包括藻酸鹽(alghmts)、黃原膠(xanthanegum)、角叉菜膠、阿拉伯膠、瓜耳膠、纖維素衍生物和瓊脂凝膠?；诔赡┑闹苿┩ǔＳ米魅斯I液。數(shù)十年來已證明它們沒有任何已公開的一般或特殊副作用。在申請人進(jìn)行的用于研究溴夫定對于藥物產(chǎn)品耐受性的影響的另外研究中，沒有觀察到藥物性質(zhì)的變壞。這些研究還表明，溴夫定在眼部區(qū)域保持超過兩小時而沒有系統(tǒng)性吸收入血液中。因此，本發(fā)明解決了提供基于溴夫定的眼用產(chǎn)品的問題，所述眼用產(chǎn)品與已知制劑(不含穩(wěn)定劑)相比，其特征在于低含量的活性物質(zhì)和顯著提高的對抗光誘導(dǎo)的降解作用的穩(wěn)定性。除活性物質(zhì)外，該組合物可以含有賦形劑、輔助劑、載體、增溶劑，并尤其包含防腐劑。才艮據(jù)優(yōu)選實施方案，眼用藥物制劑包含按重量計算，0,05-2%溴夫定、0.5-10%成膜劑、0-2.0%防腐劑以及最多至100%的剩余含量的藥學(xué)上可接受的賦形劑、輔助劑、載體、增溶劑。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，除了活性成分外，眼用制劑還包含:選自PVP、PVA和聚丙烯酸酯類的成膜劑；選自氯己定、氯丁醇和硼酸的防腐劑；選自丁基化的羥基甲苯(BHT)、沒食子酸酯、抗壞血酸酯和oc-生育酚酯的抗氧化劑。其它適當(dāng)?shù)馁x形劑包括矯味劑、緩沖劑、表面活性劑和共溶劑。溴夫定含量可以為組合物重量的0.05-2%、優(yōu)選0.05-1%,更優(yōu)選0.05-0.3e/o。成膜劑的量優(yōu)選為組合物重量的0.5-10%,更優(yōu)選1-5%。防腐劑的量，如果存在的話，優(yōu)選至多為組合物重量的2%，更優(yōu)選0.01-1.5%?？寡趸瘎┑牧?，如果存在的話，優(yōu)選為組合物重量的0.001-1%，更優(yōu)選0.001-0.1%。本發(fā)明的制劑另外還可以含有載體/增強(qiáng)劑和輔助劑，例如水、單價的醇類，如乙醇；著色劑；增稠劑；增塑劑；表面活性劑；多元醇類；酯類；電解質(zhì)類；膠凝劑；極性和非極性的油類；聚合物類；共聚物類；乳化劑；乳化穩(wěn)定劑。此外，脂質(zhì)體可用來改善活性成分的遞送。還可存在其它輔助劑和活性物質(zhì)，包括例如維生素A或維生素A衍生物、維生素E或維生素E衍生物、復(fù)合維生素、有色或無色的植物提取物。本發(fā)明制劑可以為下列形式滴劑、溶液劑、凝膠劑或軟青劑，包裝在單劑量或多劑量的容器中。根據(jù)本發(fā)明典型的眼用制劑包含(。/。w/w):0.1-0.3%溴夫定1-7%成膜劑0-2%—種或多種防腐劑0-2%緩沖劑0-0.9%NaCl0-4%O.lnNaOH(直到pH為5.5-6.5)0-25%表面活性劑0-0.003%抗氧化劑0.01-0.05%乙二胺四乙酸鈉力口水到100%在無菌區(qū)、無菌條件下進(jìn)行生產(chǎn)。制劑用眾所周知的方法(混合、攪拌、混勻、過濾)和眾所周知的儀器(均化器，如UltraTurrax、Silversonmixer或類似裝置、除菌濾器)制備一一參見，如雷明頓制藥科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)、美國藥典和Voigt，Rudolf,PharmazeutischeTechnologiefiirStudiumundBeruf,第七修訂版，Berlin(1993)。包含溴夫定的眼用制劑能夠用于治療一些眼睛疾病，特別是HSV-上皮角膜炎、HSV-基質(zhì)性角膜炎、帶狀皰疹眼炎的眼部并發(fā)癥?；钚猿煞值挠行Я靠梢愿鶕?jù)下列因素而變化如所治療的疾?。患膊〉膼夯?；患者總的健康狀況；給藥形式、途徑和劑量；和副作用的嚴(yán)重程度。本文所用的"治療有效劑量，，指足以改善眼睛炎癥的癥狀或體征的劑量。用本領(lǐng)域公知的方法能夠很容易地確定適當(dāng)?shù)膭┝?。在適當(dāng)情況下，可以將根據(jù)本發(fā)明的組合物用于組合治療。優(yōu)選地，組合制劑將包含溴夫定和選自下列物質(zhì)的活性成分，它們可同時、依次或分開給藥，所述物質(zhì)為甾類，特別是醋酸潑尼松龍或氟米龍；和如氟比洛芬的非甾體抗炎藥。本發(fā)明由以下非限制性實施例進(jìn)一步闡明。實施例除非另外說明，在整個專利說明書和實施例中提及的化合物的類或組應(yīng)如下面所述聚乙烯吡咯烷酮類INCI名稱為l-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物和PVP的化合物和商品名為Kollidon(BASF)的化合物，如Kollidon12(分子量大約為2000-3000)、Kollidon17(分子量大約為7000-11000)、Kollidon25(分子量大約為28000-34000)和Kollidon30(分子量大約為44000-54000)、Kollidon90(分子量大約1000000-1500000);質(zhì)量全都符合藥典規(guī)定，參見，Ph.Eur.01/2005:0685。聚乙烯醇類INCI名稱為乙烯醇均聚物、PVA的化合物和商品名如KollicoatProtect(BASF)的化合物，例如PVA72000或PVA145000;所使用的質(zhì)量全都符合藥典規(guī)定，參見，Ph.Eur.01/2005:1961。聚丙烯酸酯類lNCI名稱是聚丙烯酸的化合物和商品名為如Carbopol934P、941、971、940和980或者CarbopolETD2001、2020和2050、或者(resp.)NoveonAA-1的化合物；所4吏用的質(zhì)量全都符合藥典規(guī)定，Ph.Eur.(見01/2005:1299)。泊洛沙姆類CPotec"m^^):環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段共聚物。原則上，歐洲藥典(第124、188、237、338和407頁)描述的所有泊洛沙姆都可使用。發(fā)現(xiàn)下列型號是特別適用的泊洛沙姆407(平均分子量9840-14600)和泊洛沙姆188(平均分子量7680-9510)，參見，Ph.Eur,01/2005:1464。實施例1以下滴眼液制劑如下制備在無菌條件下，將所述成分在20。C混合兩小時，然后在適中的混合下首先加入活性成分，接著加入防腐劑。最后將溶液用0.2jun濾膜進(jìn)行除菌過濾?；景b是如多劑量的無菌小瓶。溴夫定0.1%Kollidon252%硼酸1.5%醋酸氟己定0.03%O.lnNaOH直到pH=6.5乙二胺四乙酸鈉0.01%適量的7jc加至100%實施例2:才艮據(jù)類似實施例1的方法制備滴眼液制劑溴夫定0.1%聚維酮K255%NaCl0.7%氯丁醇0.5%O.lnNaOH直到pH=5.5乙二胺四乙酸鈉0.01%沒食子酸丙酯0.002%適量的水加至100%實施例3:根據(jù)類似實施例1的方法制備滴眼液制劑淡夫定聚乙烯醇72000硼酸醋酸氯己定氯丁醇O.lnNaOH乙二胺四乙酸鈉丁基化羥基甲苯適量的水0.1%0.3%1.8%0.02%0.3%直到pH=5.50.01%0.001%加至100%實施例4:根據(jù)類似實施例1的方法制備滴眼液制劑溴夫定0.1%Carbomer9806%硼酸1.8%醋酸氯己定0.02%氯丁醇0.3%O,lnNaOH直到pH=5.5乙二胺四乙酸鈉0.01%適量的水加至100%實施例5:才艮據(jù)類似實施例1的方法制備滴眼液制劑；在這種情況(非防腐制劑(preservedformulation))中，基本包裝是單劑量的容器。溴夫定聚維酮K25Na2HP04NaH2P04NaCl乙二胺四乙酸鈉適量的水0.1%1.4%0.65%0.18%0.23%0.01%加至100%實施例6:根據(jù)類似實施例1的方法制備滴眼液制劑。溴夫定0.3%聚維酮K252%泊洛沙姆40710%泊洛沙姆18815%硼酸1.5%醋酸氯己定0.03%O.lnNaOH直到pH=6.5乙二胺四乙酸鈉0.01%適量的水加至100%實施例7光穩(wěn)定性測試表l:在含有成膜劑(PVP)的溶液中示例性的溴夫定回收率(25Wh/m=8.9J/cm2(UVA/VIS)三67分鐘)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表1顯示在含有和不含成膜劑的制劑中依賴于照射時間的溴夫定的量。在此可觀察到，如果不含成膜劑的話，照射一小時后僅可回收起始量的33.4%的溴夫定。然而，已觀察到，成膜劑對光誘導(dǎo)的降解作用有顯著的穩(wěn)定作用。光穩(wěn)定性實驗是用SUNTESTCPS+Atlas公司的儀器進(jìn)行的。使用的照射能量如下所示照射能量(時間)1.3J/cm2(IO分鐘)、2.6J/cm2(20分鐘)、4.0J/cm2(30分鐘)、8.9J/cm2(67分鐘)、26.7J/cm2(201分鐘)波長范圍320-800nm表2報告了一些含有2%成膜劑的代表性制劑和不含成膜劑的制劑之間的直接比較。僅大約一個小時后，保護(hù)的制劑比未保護(hù)的制劑多含50%的溴夫定。在表3中顯示了在含有其他成膜劑的制劑中溴夫定的回收率對于本發(fā)明而言，這些成膜劑不能作為令人滿意的解決方案。最后，表4報告了在兔中眼內(nèi)生物利用度研究的結(jié)果。甚至在六小時后，還能在角膜中觀測到活性物質(zhì)的存在。相反，從沒在血液中發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)。^f究結(jié)果表明該制劑每天應(yīng)當(dāng)僅用4-5次，并且活性物質(zhì)不被系統(tǒng)吸收。表2:在含有和不含成膜劑(PVP)的制劑中比較溴夫定的光穩(wěn)定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3:在含有其它成膜劑的制劑中比較溴夫定的光穩(wěn)定性。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>生物學(xué)測試表4:施用對應(yīng)于實施列5的制劑后，在角膜、眼房水、血漿中的溴夫定(BVDU)平均濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1.眼用組合物，該眼用組合物包含作為活性成分的溴夫定和選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯(PA)的成膜劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中溴夫定的量為0.05-2%w/w。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述的量為0.05-1%w/w。4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的量為0.05-0.3%w/w。5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中成膜劑的量為0.5-10%w/w。6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述成膜劑的量為1-5%w/w。7.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，另外包含量最多至2%w/w的防腐劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述的量為0,01-1.5%w/w。9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，另外包含按重量計算量為0.001-12%的抗氧化劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述的量為0.001-0.1%w/w。11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其以滴眼劑、溶液劑、凝膠劑和軟膏劑形式存在。12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其包裝在單劑量或多劑量容器中。13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物包含0.1-0.3%w/w溴夫定；1-7°/。w/w成膜劑；0-2%w/w防腐劑；0-2%緩沖劑、0-0.9%NaCl;0-4%0.1NNaOH，以4吏pH值為5.5-6.5;0-25%表面活性劑；0-0.003%抗氧化劑；0.01-0.05%乙二胺四乙酸鈉；加至100%的水。14.組合制劑，該組合制劑包含在眼睛疾病治療中同時、依次或分開使用的根據(jù)權(quán)利要求1-13的眼用組合物以及甾體或非甾體抗炎藥。15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合制劑，其中甾體是醋酸潑尼松龍或氟米龍，且非甾體抗炎藥是氟比洛芬。16.根據(jù)權(quán)利要求1-13的眼用組合物在制備治療HSV-上皮性角膜炎、HSV-基質(zhì)性角膜炎、眼部帶狀皰滲的眼并發(fā)癥的藥物中的用途。17.選自聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯類(PA)的成膜劑在制備包含作為活性成分的溴夫定的眼用組合物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及包含作為活性成分的溴夫定和成膜劑的眼用組合物，所述成膜劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯(PA)。文檔編號A61K31/7072GK101272765SQ200680035696公開日2008年9月24日申請日期2006年9月27日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者M(jìn)·維斯曼,R·施米茨申請人:柏林-化學(xué)股份公司