專(zhuān)利名稱(chēng)：：至少一種活性成分改善釋放的微粒及含有該微粒的口服藥物劑型的制作方法至少一種活性成分改善釋放的微粒及含有該微粒的口服藥物劑型發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的領(lǐng)域涉及具有改善釋放的孩t粒體系，例如活性成分(PA，代表一種或多種活性成分)的延緩、持續(xù)和/或脈沖釋放，更特別地用于口服給藥。本發(fā)明中預(yù)見(jiàn)的PAs特別是藥物PAs，并且尤其是主要在小腸中吸收的那些。本發(fā)明首先涉及離散的包衣微粒，所述每一微粒以獨(dú)立但總體均勻的方式控制其所含PAs的體內(nèi)改善釋放，即特別的延緩和持續(xù)釋放?？傊@些微?？梢园ㄔ诟稍锼幬飫┬偷慕M成中，如片劑、粉末袋、用于待調(diào)制為懸浮劑的粉末或凝膠膠嚢中，或在液體藥物劑型的組成中，如糖漿或懸浮劑中。發(fā)明背景釋放改善的藥物劑型的基本目標(biāo)之一，無(wú)論它們是持續(xù)釋放形式或延緩釋放或脈沖釋放形式或這些釋放改善的形式與速釋形式的組合，是維持PA血漿濃度高于最低治療有效水平的作用持續(xù)時(shí)間，同時(shí)把PA的生物利用度維持在最高的可能水平。釋放改善的藥物劑型的第二個(gè)基本目標(biāo)是保證活性成分有效地釋放。這一點(diǎn)對(duì)于PA的生物吸收對(duì)患者至關(guān)重要的抗糖尿病劑或抗高血壓劑特別重要。PA的血漿濃度曲線(xiàn)包括期間濃度升至最大值的第一期。接著是期間濃度例如以單指數(shù)或雙指數(shù)降低的第二期。第一期通常對(duì)應(yīng)于活性成分的生物吸收期。第二期對(duì)應(yīng)于活性成分的分布和消除期。描述分布和消除的第二期的動(dòng)力學(xué)常數(shù)根據(jù)活性成分的性質(zhì)設(shè)定。因此，為了延長(zhǎng)PA的作用持續(xù)時(shí)間，可基本改變第一期，即活性成分的生物吸收。可以預(yù)見(jiàn)兩種不相互排斥的策略。第一種策略是增加PA的生物吸收時(shí)間，以延長(zhǎng)吸收期從而延長(zhǎng)血漿濃度處于最大值的時(shí)間。具體地說(shuō)，這相當(dāng)于在增加的時(shí)間內(nèi)擴(kuò)展血漿濃度曲線(xiàn)。第二種策略是延緩血漿濃度峰值同時(shí)保持該峰值盡可能高。通過(guò)這種方式，降低期(PA分布/消除)盡可能晚地出現(xiàn)，因而增加了PA的作用時(shí)間，特別是當(dāng)釋放改善的形式用于與速釋形式聯(lián)合使用以保證治療劑在給藥后第一時(shí)刻起效時(shí)。在這兩種策略中，PA的生物利用度應(yīng)維持在高水平這可以通過(guò)測(cè)量作為時(shí)間函數(shù)的PA血漿濃度曲線(xiàn)下的面積來(lái)評(píng)價(jià)。為了延長(zhǎng)PA的作用時(shí)間，持續(xù)釋放形式在數(shù)小時(shí)例如8小時(shí)期間緩慢而連續(xù)地釋放PA。這種緩慢而連續(xù)的釋放使PA在更長(zhǎng)期間吸收，條件是PA在其生物吸收窗停留充足的時(shí)間。然而，許多PAs在位于小腸上部(十二脂腸和空腸)的生物吸收窗狹窄。在這種情況下，PA在其生物吸收窗的停留時(shí)間有限，以至于對(duì)于這樣的持續(xù)釋放形式，大部分PA在其生物吸收窗以外釋放而沒(méi)有被吸收。PA的血漿濃度仍然低(低生物利用度)，作用時(shí)間沒(méi)有增加。另一類(lèi)釋放改善形式由腸延緩釋放形式構(gòu)成。只要該劑型停留在酸性pH值的胃中，PA就不釋放。另一方面，一旦pH值升高就迅速釋放，一般是在該劑型進(jìn)入小腸時(shí)。這種腸藥物劑型稱(chēng)為"pH依賴(lài)"。PA在其生物吸收窗內(nèi)迅速釋放。那時(shí)生物利用度可能高，但是會(huì)影響其生物吸收持續(xù)時(shí)間。另外，血漿濃度峰值早，特別是胃排空迅速時(shí)，空腹?fàn)顟B(tài)就是這種情形。結(jié)果，這樣的藥物劑型作用持續(xù)時(shí)間有限。腸劑型的第二個(gè)缺點(diǎn)源自同一個(gè)體和兩個(gè)不同個(gè)體之間大的胃排空持續(xù)時(shí)間差異。這使得個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的PA血漿濃度曲線(xiàn)差異非常大。對(duì)于如抗高血壓劑或抗糖尿病劑的PAs,這種差異是不可接受的，因?yàn)樗够颊咛幱谖ｋU(xiǎn)之中。對(duì)于這些患者，PA在期望的時(shí)刻甚至在胃排空異常遲的情況下有效地釋放實(shí)際上至關(guān)重要。為了克服這些不足，專(zhuān)利申請(qǐng)WO-A-03/030878提出了一種根據(jù)pH依賴(lài)和時(shí)間依賴(lài)雙重機(jī)制的PA釋放改善劑型。時(shí)間依賴(lài)釋放在胃中停留預(yù)定時(shí)間之后啟動(dòng)。pH依賴(lài)釋放在藥物劑型經(jīng)過(guò)胃進(jìn)入腸時(shí)在pH值升高的影響下發(fā)生。這兩個(gè)平行設(shè)置的釋放引發(fā)因子給予了藥物制劑極大的使用安全性。從而保證了PA在預(yù)定的滯后時(shí)間之后持續(xù)釋放，甚至當(dāng)pH值的變化作為引發(fā)因子尚未介入時(shí)，即，甚至當(dāng)藥物劑型尚未離開(kāi)胃進(jìn)入腸時(shí)。這種藥物劑型比腸劑型具有相當(dāng)大的進(jìn)步，因?yàn)樗ＷC了甚至在異常長(zhǎng)的胃保留時(shí)間的情況下PA仍將釋放。然而，根據(jù)WO-A-03/030878的這種劑型有待改進(jìn)，因?yàn)闉榱嗽黾幼饔贸掷m(xù)時(shí)間，能夠延長(zhǎng)生物吸收時(shí)間將非常有用。在這一點(diǎn)上，具有雙重釋放機(jī)制(pH和時(shí)間)的藥物劑型會(huì)很實(shí)用，對(duì)于該劑型a)胃中的滯后時(shí)間、b)在小腸中引發(fā)釋放的pH值和c)PA在腸中的釋放速率作為PA性質(zhì)、其生物吸收窗范圍及其給藥狀況的函數(shù)是可調(diào)節(jié)的。例如，如果考慮在進(jìn)食狀態(tài)給予PA并且生物吸收窗狹窄的情況，胃排空將會(huì)延長(zhǎng)，但是生物吸收窗之前的通過(guò)持續(xù)時(shí)間會(huì)相對(duì)較短。因而，在胃中的滯后時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)使藥物劑型一進(jìn)入腸就開(kāi)始釋放并且，最終，使這種釋放較快進(jìn)行以便在其生物吸收窗內(nèi)釋放PA會(huì)很實(shí)用。相反，在空腹?fàn)顟B(tài)給予PA并且生物吸收窗延伸至整個(gè)小腸的情況下，胃排空將很迅速，但在生物吸收窗之前的通過(guò)時(shí)間會(huì)相對(duì)較長(zhǎng)。這樣，胃中的滯后時(shí)間短并使PA的釋放在腸中較遲引發(fā)和/或持續(xù)進(jìn)行會(huì)很實(shí)用。因此，亟需具有雙重釋放機(jī)制(pH和時(shí)間)的藥物劑型，對(duì)于該機(jī)制，可以方便并彼此獨(dú)立地調(diào)節(jié)如下三個(gè)參數(shù)a)胃中的滯后時(shí)間，b)小腸中引發(fā)PA釋放的pH值，c)PA在胃和/或腸中的釋放速率。這會(huì)極為可能優(yōu)化作為其吸收窗函數(shù)的PA的輸送，進(jìn)而優(yōu)化吸收并因此優(yōu)化PA的作用時(shí)間，限制副作用并在某些情況下限制劑量，并改進(jìn)患者舒適度以及通過(guò)限制攝入劑量改進(jìn)患者對(duì)治療的適應(yīng)性。發(fā)明目的在這樣的現(xiàn)有技術(shù)中，本發(fā)明的一主要目的是為PAs口服給藥提供新穎的多微粒藥物制劑，所述PAs在胃腸道、至少在胃腸道的上部吸收，這可以增加PA血漿濃度大于或等于最低治療有效血漿濃度的時(shí)間。本發(fā)明的另一目的是提出通過(guò)"時(shí)間依賴(lài)"和"pH依賴(lài)"釋放的雙重機(jī)制保證PA釋放改善的體系。這兩個(gè)平行設(shè)置的PA釋放引發(fā)因子保證在預(yù)定的滯后時(shí)間之后，甚至pH作為引發(fā)因子尚未發(fā)生變化時(shí)PA的釋》丈。本發(fā)明的另一目的是為PA的給藥提供新穎的多微粒藥物制劑，該制劑可以;波此獨(dú)立地調(diào)節(jié)如下三個(gè)參數(shù)a)PA在胃中釋放前的滯后時(shí)間，甚至高達(dá)清除該滯后時(shí)間的點(diǎn)，b)引發(fā)PA在腸中釋放的pH值，c)PA在胃和/或腸中的釋》丈速率。本發(fā)明的另一主要目的是提供多微粒藥物制劑，盡管個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間胃排空有差異，但該制劑仍能保證PA的釋放。本發(fā)明的另一目的是提出藥物劑型，其至少部分地由多個(gè)包衣4鼓粒形成，避免了使用大量的包衣。本發(fā)明的另一目的是提出藥物劑型，其含有多個(gè)包衣微粒，可以使PA以易于吞咽的劑型出現(xiàn)例如，小袋、懸浮劑或口內(nèi)崩散片。本發(fā)明的另一目的是提出藥物劑型，其至少部分地由多個(gè)包衣微粒形成，使得一些不同的PAs可以一起混合。本發(fā)明的另一目的是提出藥物劑型，其至少部分地由多個(gè)具有不同滯后時(shí)間和/或不同釋放速率的包衣微粒形成。發(fā)明的簡(jiǎn)要說(shuō)明設(shè)定了上述目的之后，其中值得贊揚(yáng)的是，發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多微粒延緩釋放或持續(xù)釋放藥物劑型，其具有"時(shí)間依賴(lài)"的釋放和"pH依賴(lài)"的釋放，獨(dú)立地調(diào)節(jié)滯后時(shí)間和釋放時(shí)間，并各自包有至少兩種包衣膜，使得PA延緩并持續(xù)釋放。值得贊揚(yáng)的是，發(fā)明人還已經(jīng)構(gòu)想出為實(shí)現(xiàn)他們?yōu)樽约涸O(shè)定的目的所采取的策略。這個(gè)策略如下1.過(guò)量的大量PA或所有的PA在剛進(jìn)入胃時(shí)應(yīng)不釋放，以便能延長(zhǎng)生物吸收時(shí)間；2.引發(fā)PA在腸中釋放的pH值應(yīng)可調(diào)節(jié)；3.PA應(yīng)能在腸中逐漸地并以可調(diào)節(jié)的速率釋》文。因此，本發(fā)明首先涉及含有至少一種活性成分(PA)的包衣的"儲(chǔ)庫(kù)"微粒并且其類(lèi)型為-由每一包有至少兩種不同包衣膜(即不同的組分)的PA顆粒構(gòu)成，-平均直徑小于2000微米，優(yōu)選50至800微米，甚至更優(yōu)選100至600微米；其特征在于，這些包衣膜結(jié)合起來(lái)能夠-保證受兩種不同引發(fā)機(jī)制控制的PA的釋放，一種基于pH的變化，另一種使PA在胃中停留預(yù)定時(shí)間后釋放，-誘導(dǎo)體外溶出行為(根據(jù)歐洲藥典5.2釆用槳式溶出度測(cè)定儀或美國(guó)藥典28-NF23中的II型儀器在37°C恒溫、100rpm轉(zhuǎn)速下進(jìn)行)使得-在pH值恒定在1.4時(shí)，溶出曲線(xiàn)包含的可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的滯后期小于或等于8小時(shí)，優(yōu)選小于或等于5小時(shí)，甚至更優(yōu)選在1至5小時(shí)；-卩11從1.4到7.1的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的持續(xù)釋放期無(wú)滯后時(shí)間地開(kāi)始，并使得t1/2為0.25至20小時(shí)，優(yōu)選為0.25至12小時(shí)，更優(yōu)選為0.25至8小時(shí)，甚至更優(yōu)選為0.25至4小時(shí)，其中t1/2是包衣微粒中含有的至少一種活性成分釋放50%所需的時(shí)間。更具體地，本發(fā)明涉及含有至少一種活性成分(PA)的"儲(chǔ)庫(kù)，，微粒并且其類(lèi)型為-由每一包有至少兩種不同包衣膜的PA顆;險(xiǎn)構(gòu)成，-平均直徑小于200(H效米，優(yōu)選50至800孩i米，甚至更優(yōu)選100至60(M鼓米；其特征在于，每一微粒包含-具有如下組分的至少一層包衣膜(A):(Al)不溶于胃腸道液體的至少一種成膜(共)聚物(A1);(A2)溶于胃腸道液體的至少一種(共)聚物(A2);(A3)至少一種增塑劑(A3);(A4)任選的至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑(A4);-以及由復(fù)合材料構(gòu)成的至少一種包衣膜(B)，所述復(fù)合材料包含至少一種親水聚合物(B1)和至少一種疏水化合物(B2)，所述親水聚合物具有在中性pH值離子化的基團(tuán)。兩種類(lèi)型的包衣膜A和B的組合可以-保證受兩種不同啟動(dòng)機(jī)制控制的PA的釋放，一種基于pH的變化，另一種使PA在胃中停留預(yù)定時(shí)間后釋放，-誘導(dǎo)體外溶出行為(根據(jù)歐洲藥典5.2用槳式溶出度測(cè)定儀或美國(guó)藥典28-NF23中的II型儀器在37。C恒溫、100rpm轉(zhuǎn)速下進(jìn)行)使得-在pH值恒定在1.4時(shí)，溶出曲線(xiàn)包含的可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的滯后期小于或等于8小時(shí)，優(yōu)選小于或等于5小時(shí)，甚至更優(yōu)選1至5小時(shí)；-pH從1.4到7.1的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的持續(xù)釋放期無(wú)滯后時(shí)間地開(kāi)始，并使得t1/2為0.25至20小時(shí)，優(yōu)選為0.25至12小時(shí)，更優(yōu)選為0.25至8小時(shí)，甚至更優(yōu)選為0.25至4小時(shí)，其中t1/2是包衣微粒中含有的至少一種活性成分釋放50%所需的時(shí)間。本發(fā)明的微粒的一特征是PA以受控制的方式延緩并持續(xù)釋放。有利地，本發(fā)明的微粒包有兩種包衣膜，膜A和膜B。膜A可以是內(nèi)層或外層。根據(jù)一優(yōu)選的實(shí)施方案，膜A是內(nèi)層并且膜B是外層。值得贊揚(yáng)的是，本申請(qǐng)人已完全令人吃驚并意想不到地開(kāi)發(fā)出了這樣的藥物制劑，為了實(shí)現(xiàn)上述目的，該制劑在改善PA釋放的微粒中將兩層相結(jié)合以控制PA的釋放。這是完全不可預(yù)見(jiàn)的，因?yàn)榭赡軗?dān)心在包衣操作期間會(huì)由于使用兩種通用的溶劑而發(fā)生A層和B層的物理混合。這樣的混合容易破裂并使得PA從這些微粒中的釋放不可控制。值得贊揚(yáng)的是，發(fā)明人也已經(jīng)開(kāi)發(fā)出將兩層結(jié)合的體系，該體系實(shí)現(xiàn)了上述目的而無(wú)需限制會(huì)使微粒中的PA含量減少的包衣厚度，無(wú)需增加制備次數(shù)以及所用的產(chǎn)品的量，并因此不增加成本。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"包衣微粒"用來(lái)定義使用至少一種使PA釋放改善的包衣料包衣的PA微粒。未包衣的PA微粒(即包衣前)可以是，例如包有至少一層含有PA的中性核，或純PA微粒，或者由含有PA的支持賦形劑基質(zhì)形成的微粒。術(shù)語(yǔ)"微粒"將包括本發(fā)明的包衣微粒和未包衣微粒。這些包衣孩i粒可以比作允許至少一種PA和可能一種或多種其它活性成分在小腸或甚至大腸中運(yùn)輸和釋放的載體。除非另有說(shuō)明，本發(fā)明考慮的微粒的直徑是體積平均直徑。能提供或不提供釋放改善的微粒是特別有利的，尤其是在PA的吸收主要發(fā)生在胃腸道上部、可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的滯后期間的情況下。在這個(gè)滯后期間，由于外包衣膜形成的防漏屏障，沒(méi)有或幾乎沒(méi)有PA的釋放。這可以使體內(nèi)釋放與在給定PA的特定吸收窗中通過(guò)相一致。這樣的體系的另一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是可通過(guò)與速釋藥物劑型或微?；旌稀⒒蛘咄ㄟ^(guò)與另一PA改善釋放的藥物劑型或微?；旌希@得具有數(shù)個(gè)PA(—種單一的或數(shù)種相同或不同的PAs)釋放波的釋放曲線(xiàn)或通過(guò)充分調(diào)節(jié)不同部分來(lái)保證恒定的PA血漿濃度水平。通過(guò)親水聚合物Bl和疏水化合物B2的合適制劑并作為重量比(B2)/(B1)的函數(shù)來(lái)調(diào)整引發(fā)的pH值以及PA在腸中的釋放時(shí)刻，所述親水聚合物B1含有在中性pH值離子化的基團(tuán)。商業(yè)上有(共)聚物出售(例如，(甲基)丙烯酸(共)聚物或鄰苯二曱酸纖維素(共)聚物)，其在pH值為5至7時(shí)引發(fā)釋放。當(dāng)引發(fā)的pH值為5時(shí)，一離開(kāi)胃立即在腸的起點(diǎn)(十二指腸中)發(fā)生釋放。當(dāng)引發(fā)的pH值升高時(shí)，在進(jìn)入腸后釋放發(fā)生得越來(lái)越晚。本發(fā)明的延緩并控制PA釋放的多微粒藥物制劑的決定性?xún)?yōu)勢(shì)之一是影響在胃腸道引發(fā)PA釋放的兩個(gè)因子的體內(nèi)干預(yù)，即o在胃中的停留時(shí)間"時(shí)間依賴(lài)"的釋放，opH值的變化"pH依賴(lài)"的釋放。這兩個(gè)引發(fā)PA釋放的因子平行起作用，并同樣給予該藥物制劑極大的使用安全性。因此，保證了PA在預(yù)定的滯后時(shí)間之后釋放，甚至當(dāng)pH值作為引發(fā)因子尚未發(fā)生變化時(shí)。因而克服了個(gè)體間差異(尤其是胃排空差異)的問(wèn)題。含有這樣的藥物制劑的藥物的療效得到了保證，而又遵守了與目標(biāo)治療效果相適合的預(yù)定次數(shù)。此外，釋放速率例如以下列方式調(diào)節(jié)o通過(guò)控制包衣A的厚度；o通過(guò)包衣層A中組分A1、A2、A3和可能的A4之間的重量比。根據(jù)本發(fā)明的包衣微粒的一優(yōu)選特征，包衣膜A的包衣比(Tpa)-用相對(duì)于包衣微?？傎|(zhì)量的干重百分?jǐn)?shù)表示-為T(mén)pA>2%，優(yōu)選TpA^3%，甚至更優(yōu)選TpA^4。/0。這一特征對(duì)應(yīng)于A層的下限，低于該值其機(jī)械強(qiáng)度和改善釋放的功能就不再能保證。根據(jù)本發(fā)明的包衣樣i粒的一優(yōu)選特征，包衣膜A的包衣比(TpA)-用相對(duì)于包衣微?？傎|(zhì)量的干重百分?jǐn)?shù)表示-小于或等于50%。才艮據(jù)本發(fā)明關(guān)于包衣膜A的一優(yōu)選實(shí)施方案★(Al)選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或醋酸纖維素，丙烯酸衍生物，例如(曱基)丙烯酸共聚物和烷基(例如曱基)酯共聚物、具有至少一個(gè)季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯共聚物(優(yōu)選至少一種烷基(曱基)丙烯酸共聚物和三曱基氨乙基甲基丙烯酸氯化物共聚物)，并且尤其是以商標(biāo)EUDRAGITRS和/或RL出售的產(chǎn)品，聚醋酸乙烯，及其混合物；★(A2)選自含氮(共)聚物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺；水溶性纖維素衍生物，聚乙烯醇(PVA),聚氧乙烯(POE),聚乙二醇(PEG)，及其混合物；尤其優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮；★(A3)選自十六烷基醇酯，甘油及其酯，優(yōu)選選自乙?；视王?、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂，鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選選自鄰苯二曱酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二曱酯、鄰苯二甲酸二辛酯，檸檬酸酯，優(yōu)選選自乙?；鶛幟仕崛□?、乙?；鶛幟仕崛阴?、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，癸二酸酯，優(yōu)選選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，己二酸酯，壬二酸酯，苯曱酸酯，植物油，反丁烯二酸酯，優(yōu)選反丁烯二酸二乙酯，蘋(píng)果酸酯，優(yōu)選蘋(píng)果酸二乙酯，草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，琥珀酸酯；優(yōu)選琥珀酸二丁酯，丁酸酯，十六烷基醇酯，水楊酸，乙酸甘油酯，丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，及其混合物；★(A4)選自陰離子表面活性劑，優(yōu)選選自脂肪酸、硬脂酸和/或優(yōu)選的油酸的;威金屬或》威土金屬鹽，和/或非離子表面活性劑，優(yōu)選選自o聚氧乙烯化的油，優(yōu)選氬化聚氧乙烯化蓖麻油，o聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，o聚氧乙烯化的山梨聚糖酯，o聚氧乙烯化的荒麻油衍生物，o硬脂酸酯，優(yōu)選硬脂酸鈣、鎂、鋁或鋅，o硬脂基反丁烯二酸鹽，優(yōu)選硬脂基反丁埽二酸鈉，o山崳酸甘油酯，o及其混合物。^4居本發(fā)明的該優(yōu)選實(shí)施方案，關(guān)于包衣膜B:★B的包衣比(TpB)-用相對(duì)于包衣微粒總質(zhì)量的干重百分?jǐn)?shù)表示-小于或等于50%;★重量比(B2)/(B1)為0.2至1.5,優(yōu)選為0.45至1.0;★疏水化合物(B2)選自固態(tài)為晶體且熔點(diǎn)Tm(B2)S40。C、優(yōu)選Tm(B2)S50。C，甚至更優(yōu)選50°C^Tm(B2)S90。C的物質(zhì)。有利地，具有在中性pH值離子化的基團(tuán)的親水聚合物(B1)選自oBl.a(曱基)丙烯酸共聚物和(曱基)丙烯酸的烷基(例如甲基)S旨共聚物(例如EUDRAGITS或L);oBl.b纖維素衍生物，優(yōu)選醋酸纖維素、鄰苯二曱酸纖維素、琥珀酸纖維素，并且甚至更優(yōu)選鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素、醋酸羥丙基曱基纖維素和琥珀酸羥丙基曱基纖維素；o及其混合物。優(yōu)選的聚合物Bl是(曱基)丙烯酸共聚物和(曱基)丙烯酸的烷基(例如Cl-C6烷基)酯共聚物。例如，這些聚合物的類(lèi)型為如R6hmPharma公司以商標(biāo)EUDRAGIT出售的那些L和S類(lèi)型(例如EUDRAGITLI00、SIOO、L30、D-55和L100-55)。這些共聚物是在pH值高于胃中pH值下可溶于水性介質(zhì)中的陰離子共聚物。有利地，化合物B2選自如下物質(zhì)oB2.a植物蠟，單獨(dú)使用或相互混合使用；oB2.b氫化植物油，單獨(dú)使用或相互混合使用；oB2.c甘油的一-和/或二-和/或三酯和至少一種脂肪酸的一-和/或二-和/或三酯；oB2.d甘油的一酯、二酯和三酯和至少一種脂肪酸的一酯、二酯和三酯的混合物；oB2.e及其混合物。優(yōu)選地，化合物B2選自如下物質(zhì)氫化棉花子油、氫化大豆油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、高熔點(diǎn)脂肪或用作栓劑基質(zhì)的脂肪、無(wú)水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、十六烷基醇、聚二異硬脂酸甘油酯、二甘醇一硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、co-3及其任意混合物。更好地，化合物B2選自如下的產(chǎn)物氫化棉花子油、氫化大豆油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯及其任意混合物。在實(shí)踐中，化合物B2非限制性地選自o以下列商標(biāo)出售的產(chǎn)品Dynasan、Cutina、Hydrobase、Du歸、Castorwax、Croduret、Compritol、Sterotex、Lubritab、Apifil、Akofme、Softtisan、Hydrocote、Livopol、SuperHartolan、MGLA、Corona、Protalan、Akosoft、Akosol、Cremao、Massupol、Novata、Suppocire⑧、Wecobee⑧、Witepsol、Lanolin、Incromega、Estaram、Suppoweiss、Gelucire⑧、Precirol、Emulcire⑧、Pluroldiisost6arique、Geleol、Hydrine⑧、Monthyle⑧及其';昆合4勿；o和代碼如下的添加劑E901、E907、E903及其混合物；o以瓦優(yōu)選:H以下列商標(biāo)出售的產(chǎn)品DynasanP6(XDynasan114、Dynasan116、Dynasan118、CutinaHR、Hydrobase66-68、DubHPH、Compritol888、SterotexNF、SterotexK、Lubritab⑧及其混合物。另外，對(duì)于本發(fā)明考慮的吸收窗限于胃腸道上部的PAs，延緩然后持續(xù)釋放的劑型對(duì)于許多包衣微粒特別有利。尤其是，對(duì)于這樣的劑型，所給予的PA劑量分布在大量的包衣微粒之間(對(duì)于500mg的劑量通常為10000)，并且具有下列內(nèi)在的優(yōu)勢(shì)o包衣孩i粒在胃腸道上部的停留時(shí)間可以延長(zhǎng)，這保證了PA通過(guò)吸收窗的持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，從而使PA的生物利用度最大化。o具有不同緩釋和控釋曲線(xiàn)的包衣微?；旌衔锏氖褂每梢援a(chǎn)生具有數(shù)個(gè)釋放波的釋放曲線(xiàn)或通過(guò)充分調(diào)節(jié)多種組分保證恒定的PA血漿濃度水平。o胃排空的變化性較小，因?yàn)榇罅款w粒在此發(fā)生的排空在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的可重復(fù)性更高。o避免了大劑量的PA與組織的接觸(劑量?jī)A卸問(wèn)題)。具體地，每一微粒只含有非常小劑量的PA。因此，防止了腐蝕性PA局部濃度過(guò)高引起組織受損的危險(xiǎn)。o可以以袋劑、凝膠膠嚢或片劑劑型呈現(xiàn)這些微粒。當(dāng)PA的劑量高(500mg或更高)時(shí)，整體劑型尺寸太大不易吞咽。因而獲得能保證PA的緩釋和控釋且本領(lǐng)域技術(shù)人員可制成可崩解的片劑或袋劑的微粒形式會(huì)特別有利。通過(guò)兩個(gè)引發(fā)因子并因此從胃排空情形中免除個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異，而同時(shí)經(jīng)濟(jì)上可行并易于攝取(優(yōu)化對(duì)治療的適應(yīng)性)，本發(fā)明的多微粒藥物制劑可以以確定的方式保證PA在胃腸道中的延緩和持續(xù)釋放。除了限定本發(fā)明包衣微粒的定性參數(shù)以外，根據(jù)一有利的定量實(shí)施方案，可以指出，這些微粒的內(nèi)包衣膜具有如下的定量的重量百分比組成CA1)10至90,并且優(yōu)選15至80，(A2)5至50,并且優(yōu)選10至40,(A3)l至30,并且優(yōu)選2至20，(A4)0至20，并且優(yōu)選0至15。包衣膜B具有不超過(guò)50%并優(yōu)選不超過(guò)40%微粒的重量比(或者，換句話(huà)說(shuō)，相對(duì)于包衣顆粒的總質(zhì)量來(lái)說(shuō)，膜B的包衣比Tpb小于或等于50%干重比并優(yōu)選小于或等于40%干重比)。根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選特征，相對(duì)于包衣微粒的總質(zhì)量，兩種膜A和B總共不超過(guò)50%干重比。這些受限的包衣比可以制備藥物制劑單位，每一藥物制劑單位含有高劑量活性成分而不會(huì)超過(guò)關(guān)于吞咽的限制性尺寸。因此必能改善對(duì)治療的適應(yīng)性從而使治療成功。本發(fā)明的包衣微粒包含至少兩種包衣膜直接與活性成分顆粒接觸的內(nèi)膜、任選的一種或多種中間膜以及與內(nèi)膜或合適時(shí)與中間膜接觸的外膜。根據(jù)本發(fā)明的一具體實(shí)施方案，包衣膜A為外膜而包衣膜B為內(nèi)膜。根據(jù)另一具體實(shí)施方案，包衣膜A為內(nèi)膜，其與活性成分顆粒接觸，而包衣膜B為外膜。適當(dāng)結(jié)構(gòu)的選擇尤其取決于活性成分的類(lèi)型、期望的滯后期或釋放速率。例如，對(duì)于需要長(zhǎng)釋放時(shí)間的酸性活性成分，將優(yōu)選包衣膜B為內(nèi)膜而包衣膜A為外膜。有利地，本發(fā)明的包衣孩t粒只包含兩種包衣膜包衣膜A和包衣膜B。這可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，特別是控制作為pH和時(shí)間函數(shù)的PA的釋放，這兩種機(jī)制彼此獨(dú)立，卻同時(shí)使包衣微粒結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且維持小的尺寸。關(guān)于本發(fā)明的包衣微粒的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)的兩個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案以非限制性的方式詳細(xì)描述在下文中。根據(jù)第一實(shí)施方案，至少某些釋放改善的活性成分包衣微粒中的每一微粒包含o活性成分的^L粒，包以o至少一層包衣膜A，o和至少一層包衣膜B。優(yōu)選地，活性成分的微粒為包含活性成分和一種或多種藥物可接受賦形劑的顆粒。根據(jù)第二實(shí)施方案，至少某些釋放改善的活性成分包衣微粒中的每一顆粒包含o中性核，o至少一種含有活性成分并包著中性核的活性層，o至少一層包衣膜A，o和至少一層包衣膜B。根據(jù)第一可能性，中性核例如可以是基于糖(蔗糖、葡萄糖、乳糖等)的中性核、纖維素微球或平均直徑小于800/mi的任何其它藥物可接受的顆粒。有利地，中性核的平均直徑為1至800jwri并優(yōu)選20至500/rni。除了活性成分，活性層可任選地含有一種或多種藥物可接受的賦形劑。有利地，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)的藥物可接受的賦形劑尤其可以是o染料；o增塑劑，例如癸二酸二丁酯；o疏水化合物，例如纖維素及其衍生物，或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；o及其混合物關(guān)于包衣微粒的制備，有利地用于沉積包衣以改善活性成分的釋放，或用于沉積基于活性成分的活性層的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，例如流化空氣床中的噴霧包衣技術(shù)、濕法制粒、壓縮和擠出滾圓技術(shù)。本發(fā)明可不依賴(lài)PA在水中的溶解性而獨(dú)立地實(shí)施。根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局的"BiopaharmaceuticsClassificationSystem"("生物藥分類(lèi)系統(tǒng)，，)(BCS):AmidoG丄.等人，"Athereticalbasisforabiopharmaceuticsdrugclassification:thecorrelationofinvivodrugproductdissolutionandWvobioavailability"("生物藥物分類(lèi)的理論基礎(chǔ)體內(nèi)藥品溶出與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性")，尸Awmacew"ca/iese^"dvol.12，pp.413-420(1995)，定義了四類(lèi)PA,尤其是作為其溶解度的函數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，可使用屬于這些不同分類(lèi)的PAs。定性地說(shuō)，本發(fā)明的包衣微粒包含的PA基本上是在胃腸道上部可吸收的并有利地選自如下活性物質(zhì)家族中的至少一種治療酒精濫用的藥劑、治療阿爾茨海默氏癥病的藥劑、麻醉劑、治療肢端肥大癥的藥劑、止痛劑、平喘劑、治療過(guò)敏的藥劑、抗癌劑、抗炎劑、抗凝血?jiǎng)┖涂寡尚纬傻乃巹?、抗痙攣劑、抗癲癇劑、抗4t尿病劑、抗菌劑、抗青光眼劑、抗組胺劑、抗感染劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗帕金森病劑、抗膽堿能劑、止咳劑、碳酸酐酶抑制劑、心血管劑、低脂血癥治療劑、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑、膽堿酯酶抑制劑、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、避孕劑、受胎劑、分娩誘導(dǎo)劑和抑制劑、治療粘液粘稠病的藥劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、治療子宮內(nèi)膜異位的藥劑、治療勃起功能障礙的藥劑、治療不孕癥的藥劑、治療胃腸道紊亂的藥劑、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑、治療記憶紊亂的藥劑、抗偏頭痛劑、肌肉弛緩劑、核香類(lèi)似物、治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑、擬副交感神經(jīng)劑、前列腺素、心理治療劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥劑和鎮(zhèn)定劑、安定劑、抗焦慮劑、精神振奮劑、抗抑郁劑、治療皮膚病的藥劑、類(lèi)固醇和激素。治療肢端肥大癥的藥劑的實(shí)例包括奧曲肽、蘭瑞肽(laureotide)和培維索孟，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療酒精濫用的藥劑的實(shí)例包括二鉀氯氮卓、利眠寧、地西泮、戒酒硫、羥溱、環(huán)丙甲羥二鞋嗎啡酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。麻醉劑的實(shí)例包括腎上腺素、布比卡因、氯普魯卡因、地斯氟醚、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、咪達(dá)唑侖、普魯泊福、羅哌卡因，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。止痛劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布比卡因、丁丙諾非、丁啡喃、塞來(lái)考昔、氯法齊明、膽堿、氯壓定、可待因、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫麥角胺、雙氬嗎啡、乙基嗎啡、依托度酸、依來(lái)曲普坦、依他佐辛、麥角胺、芬太尼、非諾洛芬、透明質(zhì)酸、氫可酮、氫化嗎啡酮、hylane、異丁苯丙酸、茚曱新、酮咯酸、酮替芬、左美沙酮、烯丙左嗎喃、左嗎喃、利多卡因、曱滅酸、美洛昔康、甲基哌啶、美沙酮、嗎啡、萘丁美酮、納布啡、平痛新、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、甲氧萘丙酸、那拉曲坦、奈法唑酮、去曱美沙酮、苯噪丙酸、羥考酮、羥氫嗎啡酮、噴他佐辛、派替咬、phenpyramide、哌腈米特、吡羅昔康、丙氧吩、羅非昔布、利扎曲坦、酮洛芬、舒林酸、舒馬曲坦、t6bacone、痛立定、托美汀、曲馬朵、佐米曲普坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。平喘劑的實(shí)例包括阿魯司特、氮卓斯汀、布那司特、西那司特、克羅米腈、色甘酸、乙i若司特、isambxole、酉同替芬、levcromekaline、洛度沙胺、孟魯司特、昂唑司特、奧沙巴唑、奧沙米特、吡前列素鉀、匹羅酯、泊比司特、乙二胺、普侖司特、喹唑司特、瑞吡司特、利托司特、硫魯司特、四唑司特葡曱胺、噻拉米特、硫苯司特、托魯司特、曲尼司特、維魯司特、維羅茶堿、扎魯司特，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？拱﹦┑膶?shí)例包括鹽酸阿霉素、阿地流津、別嘌醇、六曱蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、門(mén)冬酰胺酶、倍他米^K貝沙羅汀、比卡魯胺、爭(zhēng)光霉素、白消安、卡培他濱、卡鉑、卡莫斯汀、瘤可寧、順鉑、克拉曲濱、結(jié)合雌激素、可的松、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴。秦、柔紅霉素、更生霉素、地尼白介素、地塞米松、discodermolide、多西紫杉醇、阿霉素、eloposidem、表柔吡星、重組人腎紅細(xì)胞生成素(epoetin)、epothilones、雌莫司汀、酯化雌激素、乙炔基雌二醇、依托波甙、依西美坦、flavopirdol、氟康唑、氟氘丙氨酸、氟尿嘧咬、氟他胺、氟尿苷、吉西他濱、吉姆單抗、戈舍瑞林、六曱蜜胺、氫化可的松、羥基脲、去曱氧基柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、干擾素、依立替康、lemiposide、來(lái)曲唑、亮丙瑞林、左咪唑、左曱狀腺素、洛莫司汀、二氯曱基二乙胺、美法侖、巰基嘌呤、曱地孕酮、曱氨蝶呤、曱潑尼龍、曱基睪酮、光輝霉素、絲裂霉素、鄰對(duì)二氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、米托唑胺、突變霉素、尼魯米特、帕尼特西、帛米酸、天冬酰胺酶、噴司他丁、普卡霉素、卟菲爾鈉、脫氫皮質(zhì)醇、曱基芐肼、利妥昔單抗、沙格司亭、司莫司汀、鏈佐星、三苯氧胺、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫鳥(niǎo)噤呤、p塞替派、雷替曲塞、托泊替康、托瑞米芬、曲妥單抗、維A酸、司莫司汀、鏈脲霉素、戊柔比星、verteprofme、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？鼓?jiǎng)┖涂寡ㄐ纬蓜┑膶?shí)例包:fe華法林、dalt6parine^肝素、亭扎肝素、依諾肝素、達(dá)那肝素、阿昔單抗、前列地爾、阿替普酶(altiplase)、阿那格雷(anagmlide)、阿尼普酶、阿加曲班、阿前列素、貝前列素(b6taprost)、卡莫格雷、西洛他唑、克林前列素、氯吡格雷、氯克羅孟、皮膚素、水蛭素突變體、多米曲班、屈他維林、前列環(huán)素、埃替非巴肽、夫雷非班、加貝酯、伊洛前列素、伊波格雷、拉米非班、拉諾普酶(lamot6plase)、來(lái)達(dá)非班、來(lái)匹盧定、左西孟旦、來(lái)昔帕泛、美拉加群、那法格雷、萘莫司他(nafamostsat)、尼唑苯酮、奧波非班(orbifiban)、奧扎格雷、帕及格雷、帕肝素、quinobendan、瑞替普酶、沙格雷酯(sarpogralate)、沙替格雷、西替普酶、西孟旦、噻氯匹定、伐哌前列素、替羅非班、珍米洛非班、Y20811，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？汞d攣劑的實(shí)例包括氨曱酰氮草、氯硝西泮、clomz6pine、地西泮、雙丙戊酸、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、磷苯妥英、加巴噴丁、拉莫三溱、左乙拉西坦、勞拉西泮、美芬妥英、甲苯巴比妥、甲巴比妥、甲琥胺、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、樸米酮、噻加賓、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。抗糖尿病劑的實(shí)例包括阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、依帕司他、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列己脲、二曱雙胍、米格列醇、那格列奈、奧利司他、苯磺丁脲、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、曱磺丁脲、曱磺環(huán)己脲、托瑞司他、曲格列酮、伏格列波糖，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。抗菌劑的實(shí)例包括阿普唑侖、苯喹酰胺、苯扎托品、倍他司汀、氯丙溱、地塞米松、二苯哌丁醇、乘暈寧、苯海拉明、多拉司瓊、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司瓊、氟哌丁苯、勞拉西泮、美其敏、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、昂丹司瓊、奮乃靜、甲哌氯丙嗪、異丙噢、東茛菪堿、tributine、S充乙派丙喚(tri6thylperazine)、三氟丙口秦、曲美芐胺、托烷司瓊，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？骨喙庋蹌┑膶?shí)例包括阿普諾辛、達(dá)哌唑、地匹福林、拉坦前列素、氧菲辛酯、pimabine，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？菇M胺劑的實(shí)例包括乙酰丙。泰、阿伐斯汀、activastine、沙丁胺醇、阿列馬嗪、安他唑啉、氮卓斯汀、比托特羅、舒爾法、芐達(dá)明、溴苯那敏、西替利溱、氯苯那敏、西咪替丁、桂利。秦、氯馬斯汀、氯苯達(dá)諾、cycloheptazine、塞庚啶、雙氯芬酸、二苯沙，秦、苯海拉明、多他利嗪、麻黃堿、依匹斯汀、腎上腺素、乙基去曱腎上腺素、乙苯托品、氯苯已基戊二醇、非諾特羅(fenpot6ro1)、非索芬那定、氟比洛芬、羥嗪、乙基異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、異丙托溴銨、酮咯酸、左西替利嗪、左美丙嗪、氯雷他啶、美喹他嗪、異丙踹寧、尼普拉嗪、奧沙米特、奧索馬嗪、苯腎上腺素、去曱麻黃堿、吡布特羅、異丙嗪、偽麻黃堿、吡拉明、沙美特羅、特布他林、特非那定、曲尼司特、黃噪呤衍生物、賽洛唑啉，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？垢腥緞绕涫强股?、抗真菌劑和抗病毒劑的實(shí)例包括阿巴卡韋、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、阿苯達(dá)唑、三環(huán)癸胺、兩性霉素、氨基羥丁基卡那霉素A、氨基水楊酸、羥氨千青霉素、氨千青霉素、氨普那韋、阿托伐醌(atovaquine)、阿齊霉素、氨曲南、羧芐青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨千、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢替安(c6fotitam)、頭孢旅酮、頭孢西丁、頭孢泊肝、頭孢丙烯、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢氨千、氯喹、西多福韋、西司他丁、環(huán)丙沙星、曱紅霉素、克拉維酸、氯林可霉素、甲磺酸粘菌素、達(dá)福普汀、氨苯砜、柔紅霉素、地拉韋啶、去曱金霉素、去羥肌苷、強(qiáng)力霉素、阿霉素、依發(fā)韋侖、依諾沙星、紅霉素、乙胺丁醇、乙疏異煙胺、泛昔洛韋、氟康唑、氟胞嘧啶、膦曱酸、磷霉素、更昔洛韋、加替沙星、灰黃霉素、羥基氯喹、亞胺培南、茚地那韋、干擾素、異煙肼、伊曲康唑、伊維菌素(ivermectil)、酮康唑、拉米夫定、左氧氟沙星、利奈烷酮(linizolide)、洛美沙星、氯碳頭孢、曱苯咪唑、曱氟喹、美羅培南、烏洛托品、甲硝p達(dá)峻、二曱胺四環(huán)素、莫西沙星(moxefloxacin)、acidealdixique、奈非那韋、新霉素、奈韋拉平、呋喃妥因(nitorfurantoi'ne)、諾氟沙星、氧氟沙星、奧塞米韋、土霉素、帕利珠單抗、青霉素、培氟沙星、派拉西林、他*酮、p比漆酰胺、乙胺嘧i定、查尼丁、quinupristine、利托那韋、三唑核苷、利福布汀、利福平、金剛乙胺、沙奎那韋、司帕沙星、司他夫定、鏈霉素、新諾明、四環(huán)素堿、特比萘芬、四環(huán)素、替卡西林、噻苯咪唑、托普霉素、曱氧千氨嘧啶、三曱曲沙(trim6traxate)、三乙酰竹桃霉素、曲伐沙星、伐昔洛韋、萬(wàn)古霉素、扎西他濱、扎那米韋、齊多夫定，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。抗帕金森病劑的實(shí)例包括三環(huán)癸胺、阿屈利特、阿替克林、苯扎托品、比哌立登、布索芬新、溴麥角環(huán)肽、布地品、卡麥角林、CHF-1301、dihydrexidine、恩他卡朋、左旋多巴乙酯、咪唑克生(idazoxane)、iom6topane、拉扎貝胺、美左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴、莫非吉蘭、莫昔普令、培高利特、普拉克索、喹洛雷、雷沙吉蘭、羅匹尼羅、s61igiline、他利克索、托卡朋、安坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？癸L(fēng)濕劑的實(shí)例包括硫唑噤呤、倍他米松、塞來(lái)考昔、環(huán)孢霉素、雙氯芬酸、羥基氯喹、消炎痛、英夫利昔單抗、琉基琥珀酸、甲潑尼龍、甲氧萘丙酸、青霉胺、吡羅昔康、脫氫皮質(zhì)醇、柳氮磺胺嘧啶，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？寡“寰奂瘎┑膶?shí)例包括阿昔單抗、阿那格雷、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、雙密達(dá)莫、前列環(huán)素、埃替非巴肽、噻氯匹定、替羅非班(tinofiban)，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？汞d攣劑及和抗膽堿能劑的實(shí)例包括阿司匹林、阿托品、雙氯芬酸、艮菪堿、m6soprosto1、美索巴莫、苯巴比妥、東策菪堿，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。止咳劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、阿伐斯汀、沙丁胺醇、苯佐那酯、貝拉康坦、溴苯那敏、咖啡因、calfactant、噴托維林、氯苯那敏、可待因、colfusc6rine、美沙芬、鏈道酶a、抗敏安、腎上腺素、非索芬那定、guaph6n6sine、異丙托銨、左旋沙丁胺醇、異丙踹寧、孟魯司特、pentoxyphilline、苯腎上腺素、去曱麻黃堿、吡布特羅、泊拉坦a、偽麻黃堿、吡拉明、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、茶堿、扎魯司特、齊留通，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。碳酸酐酶抑制劑的實(shí)例包括乙酰唑胺、二氯苯二磺胺、杜塞酰胺、醋曱唑胺、司佐胺，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。心血管劑，尤其是低脂血癥治療劑、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛的藥劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑的實(shí)例包括阿昔單抗、醋丁洛爾、阿替普酶制劑、腺苷、腎上腺素、胺碘酮、阿米洛利、氨氯地平、硝酸戊酯、阿替洛爾、阿伐他汀、苯那普利、節(jié)普地爾、倍他洛爾(b&axalol)、比索洛爾、坎地沙坦、卡托普利、卡替洛爾(cart6nok)1)、卡維地洛、西立伐他汀、氯漆酮、氯噻唑(chlorthiazole)、降固醇酸、可樂(lè)寧、考來(lái)替泊、考來(lái)維侖(colos6v61am)、地高辛、地爾硫卓、雙異丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多沙唑嗪、依那普利、前列環(huán)素、依普羅沙坦、艾司洛爾、依他尼酸酯、赤癬醇基、非洛地平、伝noidapam、福辛普利、氟卡尼、呋塞米、氟伐他汀、吉非貝齊、雙氫克尿塞、氫氟噻嗪、伊布利特、吲達(dá)帕胺、異山梨醇、厄貝沙坦、拉貝洛爾、拉西地平、賴(lài)諾普利、洛沙坦、洛伐他汀、四甲雙環(huán)庚胺、美托洛爾、間羥胺、m6tazolone、m6thylchlothiazide、曱基多巴、曱基酪氨酸、美西律、midrodine、米利酮、莫西普利、納多洛爾、煙酸、尼卡地平、尼可地爾、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、硝化甘油、苯氧節(jié)胺、培哚普利、多噻溱、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因酰胺、普羅帕酮、心得安、quanfacine、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、瑞替普酶、昔伐司丁、曱磺胺心定、安體舒通、鏈激酶、替米沙坦、特拉唑嗪、噻嗎洛爾、tocainamide、托拉塞米、群多普利、氨苯喋啶、曲匹地爾、纈沙坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。血管擴(kuò)張劑的實(shí)例包括腺苷、阿爾維林、咖啡因、二氫麥角科爾寧、依那普利、依諾西酮、伊洛前列素、保妥汀、利多氟嗪、尼卡地平、尼莫地平、尼克酸、罌粟堿、匹魯卡品、沙丁胺醇、茶堿、群多普利、uradipil、長(zhǎng)春蔓胺，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。膽堿脂酶抑制劑的實(shí)例包括多奈哌齊、騰西隆、新斯的明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的實(shí)例包括咖啡因、多沙普侖、右苯丙胺(dexoamph6tamine)、多奈派齊、騰西隆(edorphonium)、曱基苯丙胺、哌甲酯、莫達(dá)非尼、新斯的明、匹莫林、芬特明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。避孕劑的實(shí)例包括去氧孕烯(d6sogestral)、乙炔基雌二醇、炔諾醇、左曱基炔諾酮、曱孕酮、炔雌醇曱醚、炔諾肘酯、炔諾酮、甲基炔諾酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療粘液粘稠病的藥劑的實(shí)例包括domasea、胰脂肪酶、托普霉素，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。多巴胺受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括三環(huán)癸胺、卡麥角林、非諾多泮、培高利特、pramipezal、羅匹尼羅，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療子宮內(nèi)膜異位的藥劑的實(shí)例包括達(dá)那唑、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、炔諾酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療勃起功能障礙的藥劑的實(shí)例包括前列地爾、西地那非、育亨烯，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療不孕癥的藥劑的實(shí)例包括西曲瑞克(citror61ix)、氯米芬、促濾泡素、加尼瑞克、促性腺激素、尿促性素、孕酮、尿促卵泡素，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療胃腸道紊亂的藥劑的實(shí)例包括阿洛司瓊、比沙可啶、堿式水楊酸鉍、塞來(lái)考昔、西咪替丁、difoxine、地芬諾酯(diph6oxylate)、多庫(kù)酯、埃索美拉唑、法莫替丁、溴環(huán)扁吡酯、英夫利昔單抗、蘭索拉唑、洛旅丁胺、曱氧氯普胺(m6taclopramide)、尼扎替丁、奧美拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑、雷尼替丁、聚二曱硅氧烷與二氧化硅的混合物、硫糖鋁，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑的實(shí)例包括咪唑硫嘌呤、頭孢唑肟、環(huán)孢霉素、達(dá)克珠單抗、格拉默、免疫球蛋白、干擾素、來(lái)氟米特、左旋咪唑、霉酚酸酯、phthalidomide、三唑核苦、西羅莫司，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療阿爾茨海默病的藥劑的實(shí)例包括CP118954、多奈哌齊、雪花蓮胺、敵百蟲(chóng)、艾能斯、他克林、TAK-147,及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體?？蛊^痛劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、雙氫麥角胺、雙丙戊酸、麥角胺、心得安、利扎曲坦(risatriptan)、舒馬曲坦、三曱曲沙，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。fl肉弛緩劑的實(shí)例包括氯化二丙烯正箭毒堿、阿扎丙宗、阿曲庫(kù)銨、力奧來(lái)素、卡立普多、奎寧衍生物、氯美扎酮、chloroph6n6sincarbamate、氯哇沙宗、環(huán)苯扎林、丹曲林、溴化十烴季銨、氯二曱箭毒、多沙庫(kù)胺、非尼拉朵、加拉碘銨、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氟肌^K溴化氨酰膽堿、美金剛、甲酚甘油醚、安寧、m6tamiso1、美他沙酮、美索巴莫、米庫(kù)銨、鄰曱苯海拉明、巴夫龍、安替比林、強(qiáng)筋松、哌庫(kù)銨、雷帕庫(kù)銨、羅庫(kù)銨、琥珀酰膽堿、氯化琥珀膽堿、四氫西泮、替扎尼定、氯化管箭毒堿、羥戊丁氨酯、維庫(kù)銨，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。核苷類(lèi)似物的實(shí)例包括阿巴卡韋、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、去羥肌苷、更昔洛韋、吉西他濱、拉米夫定、三唑核苷、司他夫定、扎西他濱，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑的實(shí)例包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌二醇、硫酸雌酮哌。秦、曱孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯、帛米酸、雷洛昔芬、利塞膦酸鹽(risdronate)、唑來(lái)磷酸，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。擬副交感神經(jīng)劑的實(shí)例包括氨曱酰曱膽堿、比哌立登、騰西隆、格隆銨(glycopyrolate)、策菪堿、匹魯卡品、他克林、育亨烯，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。前列腺素的實(shí)例包括前列地爾、前列環(huán)素、米索前列醇，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。心理治療劑的實(shí)例包括醋奮乃靜、阿侖替莫、阿爾哌汀、阿普唑侖、阿密曲替4木、阿立旅唑(ariprazole)、阿扎"底隆、巴氮平、b6fipiride、苯哌利多、爺吲吡林、bimithil、比立哌隆、溴苯惡。秦酮、溴派醇、嗅哌利多、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、丁克嗎、布特來(lái)辛、呼吩那嗪、卡伏曲林、西文氯胺、氯氮雜卓、曱氨二氮、氯丙嗪、氯普噻噸、桂雙，派酮、辛曲胺、西酞普蘭、麥克蘭、氯硝西泮、氯p塞噸、氯哌唑酮、氯哌帕生、氯哌隆、氯噻平、clothixamide、氯氮平、環(huán)丙奮乃靜、達(dá)派唑、達(dá)泊西汀、脫曱丙咪，秦、雙丙戊酸、雙密達(dá)莫、多慮平、氟p底利多、度洛西汀、依托拉。秦、eptipirone、依他峻酯、非尼米特、氟立班絲氨(flibans6rine)、氟西吲哚、氟曱氮平、氟西汀、氟非那。秦、氟司哌隆、氟司必林、氟曲洛林、氟伏沙明、吉哌隆、吉伏曲林、鹵培米特、氟哌丁苯、羥嗪、羥基去曱替林、伊潘立酮、咪多林、拉莫三嗪、克塞平、enp6rone、馬扎旅汀、甲苯巴比妥、安寧、米索。達(dá)。秦、米索噠溱、米那普侖、米氮平、曱硫平、米侖哌隆、米利哌汀、嗎茚酮、那法道曲、納侖諾、奈法唑酮、奈氟齊特、奧卡哌酮、奧達(dá)匹泮、奧氮平、嘌p塞嗪(oxethiazine)、奧咪咪酮、派格克隆、帕潘立酮、paroxit6ne、五氟利多、噴硫平、奮乃靜、苯乙肼、哌迷清、哌氧平、匹泮哌隆、哌乙噢、，派泊漆嚷、匹奮酮、吡卩引咮、匹伐加賓、普拉克索、曱哌氯丙溱、普馬溱、喹硫平、瑞波西汀、瑞莫必利、利司培酮、林卡唑、robolzotan、司來(lái)吉蘭、氯氟旅醇、舍曲林、舍"引咮、seteptiline、司托哌隆、螺哌隆、sunipitrone、太吡吲咮、曱硫噠嗪、替沃p塞噸、泰必利、硫哌唑酮、替螺酮、托吡酯、強(qiáng)內(nèi)心百樂(lè)明、三氟啦，秦、三氟哌多、三氟丙溱、曲米帕明、文拉法辛、齊拉西酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和鎮(zhèn)定劑的實(shí)例包括溴西泮、丁螺環(huán)酮、克拉唑侖、氧異安定、二鉀氯氮卓、地西泮、地莫西泮、右美托咪啶、苯海4立明(diph6nyhydramine)、抗每文安、恩西4立。秦、艾司峻侖(estrazolam)、羥。秦、苯曱酸地西泮、lorazatone、勞拉西泮、克塞平、去氧安定、曱基哌啶、曱苯比妥(m6thobarbital)、咪達(dá)唑侖、大麻隆、尼索氨酯、奧沙西泮、戊巴比妥、異丙嗪、普魯泊福、三唑侖、扎萊普隆、唑吡坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。治療皮膚病的藥劑的實(shí)例包括阿曲汀、阿氯米松、9-順式視黃酸、倍他米*>、卡泊三烯(calciprotrine)、雙氯苯雙胍己烷、氯倍他索、氯氟吐龍、克霉唑(clotriamozole)、膠原酶、環(huán)孢霉素、丙縮羥強(qiáng)龍、difluorosone、多慮平、依洛尼塞、非那司提、氟新諾龍、氟氫縮松、氟替卡松、鹵貝他索、羥基氯喹、對(duì)苯二酚、羥嗪、酮康唑、曱磺滅膿、馬拉硫磷、莫諾苯宗(m6nobenzone)、新斯的明、制霉菌素、普達(dá)非洛、聚乙烯吡咯酮、他扎羅汀(tazoro化ne)、維A酸，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。類(lèi)固醇和激素的實(shí)例包括阿氯米松、倍他米松、降鈣素、西曲瑞克(citror犯x)、氯倍他索、氯氟吐龍、可的松、達(dá)那唑、去氨加壓素、丙縮羥強(qiáng)龍、去氧孕烯、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、雌二醇、雌激素、哌嗪雌酮硫酯、6thynilestradio1、氟新諾龍、氟氫縮松、氟替卡松、葡萄蛋白、促性腺激素、戈舍瑞林、鹵貝他索、氫化可的松、亮丙瑞林、左曱基炔諾酮、左曱狀腺素、曱孕酮、尿促性素、曱潑尼龍、曱基睪酮、莫米松、那法瑞林(naf6rdin)、基因重組人生長(zhǎng)激素、炔諾酮、曱基炔諾酮、奧曲肽、氧雄龍、羥曱烯龍、polytropine、潑尼卡酯、脫氫皮質(zhì)醇、孕酮、舍莫瑞林、生長(zhǎng)激素、司坦唑醇、睪丸激素、尿促卵泡素，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。也可參考專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-0609961第4至8頁(yè)所給出的活性成分列表。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及藥品或藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，其特征在于，其包含多個(gè)如上定義的包衣微粒，例如至少500、優(yōu)選1000至1000000，甚至更優(yōu)選5000至500000個(gè)微粒。因此，本發(fā)明的藥物是多微粒的，即，其至少包含由活性成分包衣微粒組成的微粒。這些活性成分微?？梢允?，例如如上文所解釋的，粉狀的粗(純)活性成分、含有多種其它成分的活性成分的基質(zhì)顆?；虬兄辽僖粚雍谢钚猿煞值闹行晕⑶?。釋放改善的包衣PA微粒可以比作含有至少一種活性成分并形成本發(fā)明藥物的至少部分組成元素的微單位。因?yàn)槿梭w，尤其是胃對(duì)這些微粒完全耐受而使其更加有利，而且此外還可以容易并經(jīng)濟(jì)地獲得。每一包衣微?？砂环N或多種活性成分。本發(fā)明的藥物或制劑可包含至少一種速釋形式的活性成分，例如除了包衣微粒之外的活性成分微單位。它們可以是，例如含有活性成分速釋的微粒。這些纟鼓?？梢允?，例如與用于制備本發(fā)明的包衣微粒的微粒相同類(lèi)型的未包衣的活性成分微粒。同。每一速釋微?？珊幸环N或多種活性成分。因此，根據(jù)本發(fā)明的一變化，藥物或制劑包含速釋劑型中的至少一種活性成分，所述活性成分與至少某些包衣微粒中含有的活性成分相同。另外，組成本發(fā)明藥物的所有微單位(微粒和/或包衣微粒)可由不同的微單位群形成，這些群彼此不同，這些不同至少表現(xiàn)在這些微單位中所含活性成分的性質(zhì)上、和/或在它們含有的任選的活性成分的量上、和/或在包衣膜A和/或B的組成上和/或在它們表現(xiàn)改善的釋》文或速釋的事實(shí)上。因此，本發(fā)明涉及包含許多微粒(包衣或未包衣)群的藥品或藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，所述群彼此不同，這些不同表現(xiàn)在它們的滯后時(shí)間、和/或它們的引發(fā)pH值、和/或它們的釋放速率和/或它們含有的活性成分。不受限制地應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明的藥物的特別優(yōu)勢(shì)在于它可以是o包含500至500OOO微單位的單一口服日劑量的形式，其中某些微單位含有活性成分；o包含500至500000微粒(包衣或未包衣)的單一口服日劑量的形式，所述微粒含有改善釋放的活性成分。有利地，包含本發(fā)明包衣微粒的藥物、獸醫(yī)或飲食制劑的藥物劑型選自片劑(口可分散的或胃可分散的片劑更有優(yōu)勢(shì))、散劑、懸浮劑、糖漿劑、用于待調(diào)制懸浮劑的粉末或凝膠膠嚢。在相同的凝膠膠嚢、相同的片劑或相同的散劑中混合至少兩種包衣微粒是有利的，所述微粒的釋放動(dòng)力學(xué)不同但是包括在本發(fā)明的特征中。本發(fā)明的包衣微粒還可與一定量的可立即在體內(nèi)獲得的PA混合。也可以組合含有不同PAs的包衣微粒。本發(fā)明還涉及把上述包衣微粒用于生產(chǎn)各種PAs的新藥品或藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，其具有優(yōu)化的治療或營(yíng)養(yǎng)價(jià)值并優(yōu)選為片劑、散劑或凝膠膠嚢劑型，口可分散或胃可分散的片劑是有利的。本發(fā)明還涉及這些自身新穎的藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，其新穎性體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)、表現(xiàn)和組成上。口服給予這樣的藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，優(yōu)選單一的日劑量。最后，本發(fā)明還涉及治療方法，其特征在于攝取確定劑量的含有如上定義的包衣微粒的藥物。將通過(guò)下文的實(shí)施例更清楚地解釋本發(fā)明，所給實(shí)施例只用于闡述的目的以便更清楚地理解本發(fā)明并突出其實(shí)施方案和/或?qū)嵤┑淖兓退母鞣N優(yōu)點(diǎn)。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖l顯示了實(shí)施例2的包衣微粒的體外釋放曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)是作為時(shí)間T(小時(shí))函數(shù)的溶解的鹽酸二曱雙胍重量百分比(。/。溶解量)曲線(xiàn)。pH=7.1:—■—pH=1.4:—□—可變pH值—-O—-圖2顯示了實(shí)施例3的包衣微粒的體外釋放曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)是作為時(shí)間T(小時(shí))函數(shù)的溶解的鹽酸二甲雙胍重量百分比(。/。溶解量)曲線(xiàn)。pH=7.1:—■—pH=1.4:—□—可變pH值-—0-—圖3顯示了實(shí)施例4的包衣微粒的體外釋放曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)是作為時(shí)間T(小時(shí))函數(shù)的溶解的鹽酸二曱雙胍重量百分比(。/。溶解量)曲線(xiàn)。pH=7.1:—■_pH=1.4:—□—可變pH值國(guó)一0—-圖4顯示了實(shí)施例2、3和4的可變pH值時(shí)的體外釋^:曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)是作為時(shí)間T(小時(shí))函數(shù)的溶解的鹽酸二曱雙胍重量百分比(。/。溶解量)曲線(xiàn)?？勺僷H值實(shí)施例2:—口一實(shí)施例3:—■—實(shí)施例4:—-0—-圖5顯示了實(shí)施例5的包衣微粒的體外釋放曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)是作為時(shí)間T(小時(shí))函數(shù)的溶解的鹽酸二曱雙胍重量百分比(。/。溶解量)曲線(xiàn)。pH=7.1:—■—pH=1.4:—□—圖6顯示了實(shí)施例6的包衣微粒的體外釋放曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)是作為時(shí)間T(小時(shí))函數(shù)的溶解的無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷重量百分比(。/。溶解量)曲線(xiàn)。pH=7.1:■-pH=1.4:—□—實(shí)施例實(shí)施例1至5使用鹽酸二甲雙胍，其是高水溶性的PA。實(shí)施例6使用無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，其是低水溶性的PA。實(shí)施例2是制備只包含一包衣層B的包衣微粒對(duì)比實(shí)施例。在實(shí)施例3、4和6中，制備包含內(nèi)包衣層A和外包衣層B的包衣微粒。在實(shí)施例5中，制備包含內(nèi)包衣層B和外包衣層A的包衣微粒。在下列實(shí)施例中，提及的賦形劑的商品名稱(chēng)可在下表找到其化學(xué)對(duì)應(yīng)物<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>CremophorRH40聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(Macrogolglycerolihydroxylstearas)KlucelEF羥丙基纖維素PlasdoneK29/32聚乙烯吡咯酮EUDRAGITLI00-55聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯)l:lKollicoatMAE100P聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯)l:lAcrycoatL訓(xùn)D聚(曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯)l:lEUDRAGITSI00聚(曱基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯)1:2Ethocel20P乙基纖維素在實(shí)施例中，溶出度測(cè)試根據(jù)歐洲藥典5.2用槳式溶出度測(cè)定儀或美國(guó)藥典28-NF23中的II型儀器在37。C恒溫、100rpm轉(zhuǎn)速下進(jìn)行。實(shí)施例l:鹽酸二曱雙胍顆粒的制備將1795.5g的鹽酸二曱雙胍(Chemsource)和94.5g的聚乙烯吡咯酮溶于2610g的水中。在Glatt⑧GPCG3噴涂機(jī)中將該溶液噴涂到210g的中性樣"求(NPPharm)上。實(shí)施例2:現(xiàn)有技術(shù)的導(dǎo)致延緩鹽酸二曱雙胍釋放的包衣微粒的實(shí)施例(對(duì)比實(shí)施例)將78.0g的氫化植物油1型NF(JRSPharma)和117.0g的EUDRAGITL100-55(R6hm)熱溶于1756.0g的乙醇中。在Glatt⑧GPCG3噴涂機(jī)中將1140g的該溶液噴涂到455.0g的實(shí)施例l中制備的鹽酸二曱雙胍微粒上。得到包衣的微粒。在如下的介質(zhì)中對(duì)包衣微粒進(jìn)行溶出度測(cè)試i)pH值1.4的鹽酸溶液，ii)pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖溶液，和iii)pH值1.4的鹽酸溶液2小時(shí)然后pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖介質(zhì)。溶出度測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖1。實(shí)施例3:本發(fā)明的導(dǎo)致延緩并持續(xù)釋放的鹽酸二甲雙胍包衣微粒的制備將517g的實(shí)施例l的微粒用632g的如下溶液膜包衣24.4g的乙基纖維素、2.6g的聚乙烯吡咯酮、3.3g的硬月旨酸鎂、2.6g的蓖麻油、627g的乙醇。將45.5g的氫化植物油1型NF(JRSPharma)和68.3g的EUDRAGITL100-55(R6hm)熱溶于1024g的乙醇中。然后將650g的該溶液噴涂到455g的如上獲得的微粒上。膜包衣在Glatt⑧噴涂機(jī)中進(jìn)行。在如下的介質(zhì)中對(duì)包衣微粒進(jìn)行溶出度測(cè)試i)pH值1.4的鹽酸溶液，ii)pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖溶液，和iii)pH值1.4的鹽酸溶液2小時(shí)然后pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖介質(zhì)。溶出度測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖2。實(shí)施例4:本發(fā)明的導(dǎo)致延緩并持續(xù)釋放的鹽酸二甲雙胍包衣微粒的制備將500g的實(shí)施例l的微粒用995g的如下溶液膜包衣60.8g的乙基纖維素、3.2g的聚乙烯吡咯酮、8.0g的硬脂酸鎂、8.0g的蓖麻油、925g的乙醇。3奪45.5g的氫化才直物油l型NF(JRSPharma)、22.8g的EUDRAGIT⑧L100-55(R6hm)和45.5g的EUDRAGIT⑧S100(R6hm)熱溶于1024g的乙醇中。然后將650g的該溶液噴涂到455g的如上獲得的微粒上。膜包衣在Glatt⑧噴涂機(jī)中進(jìn)行。獲得包衣的微粒。在如下的介質(zhì)中對(duì)包衣微粒進(jìn)行溶出度測(cè)試i)pH值1.4的鹽酸溶液，ii)pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖溶液，和iii)pH值1.4的鹽酸溶液2小時(shí)然后pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖介質(zhì)。溶出度測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖3。實(shí)施例5:本發(fā)明的導(dǎo)致延緩并持續(xù)釋放的鹽酸二曱雙胍包衣微粒的制備將60.0g的氫化才直物油1型NF(Abitec)和90.0g的AcrycoatL100D(NPPharm)熱溶于1350g的異丙醇中。在Glatt⑧GPCG1噴涂機(jī)中將該溶液噴涂到850g的實(shí)施例l中制備的二曱雙胍微粒上。然后將455g的得到的微粒用632g的如下溶液膜包衣117g的乙基纖維素、66.3g的聚乙烯吡咯酮、11.7g的蓖麻油、2242.5g的異丙醇。得到包衣微粒。在如下的介質(zhì)中對(duì)包衣微粒進(jìn)行溶出度測(cè)試i)pH值1.4的鹽酸溶液，ii)pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖溶液。溶出度測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖5。實(shí)施例6:本發(fā)明的導(dǎo)致延緩并持續(xù)釋放的無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷包衣微粒的制備將320.0g的無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷和80.0g的PVP溶于含有668.6g的乙醇和74.3g的水的混合物中。在Glatt⑧GPCG1.1噴涂機(jī)中將該溶液噴涂到1600g的中性孩"求(NPPharm)上。將500g的這些微粒用如下溶液膜包衣21.1g的乙基纖維素、8.3g的PVP、2.5g的蓖麻油、606.4g的乙醇。將45.5g的氬化植物油l型NF(Condea)和68.3g的KollicoatMAE100P(BASF)熱溶于1023g的乙醇中。然后在Glatt⑧GPCG1.1噴涂機(jī)中將867g的該溶液噴涂到455g的如上獲得的微粒上。得到包衣微粒。在如下的介質(zhì)中對(duì)包衣微粒進(jìn)行溶出度測(cè)試i)pH值1.4的鹽酸溶液，ii)pH值7.1的KH2P04/NaOH緩沖溶液。溶出度測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖6。如圖4所示，現(xiàn)有技術(shù)的微粒，一達(dá)到引發(fā)釋放的pH值，PA就立即釋放。另一方面，本發(fā)明的包衣微粒，達(dá)到引發(fā)釋放的pH值時(shí)，PA的釋放被推遲并受控。如圖2至圖5和圖6所示，本發(fā)明的包衣微?？梢杂行У赝七t并控制高溶解度PA(鹽酸二曱雙胍，圖2至圖5)和低溶解度PA(無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，圖6)的釋放。權(quán)利要求1.包含至少一種活性成分(PA)的包衣的“儲(chǔ)庫(kù)”微粒并且其類(lèi)型為-由每一包有至少兩種不同包衣膜(即不同的組分)的PA顆粒構(gòu)成，-平均直徑小于2000微米，優(yōu)選50至800微米，甚至更優(yōu)選100至600微米；其特征在于，這些包衣膜結(jié)合起來(lái)能夠-保證受兩種不同引發(fā)機(jī)制控制的PA的釋放，一種基于pH的變化，另一種使PA在胃中停留預(yù)定時(shí)間后釋放，-誘導(dǎo)體外溶出行為(根據(jù)歐洲藥典5.2用槳式溶出度測(cè)定儀或美國(guó)藥典28-NF23中的II型儀器在37℃恒溫、100rpm轉(zhuǎn)速下進(jìn)行)使得-在pH值恒定在1.4時(shí)，溶出曲線(xiàn)包含的可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的滯后期小于或等于8小時(shí)，優(yōu)選小于或等于5小時(shí)，甚至更優(yōu)選為1至5小時(shí)；-pH從1.4到7.1的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致可調(diào)節(jié)持續(xù)時(shí)間的持續(xù)釋放期無(wú)滯后時(shí)間地開(kāi)始，并使得t1/2為0.25至20小時(shí)，優(yōu)選為0.25至12小時(shí)，更優(yōu)選為0.25至8小時(shí)，甚至更優(yōu)選為0.25至4小時(shí)，其中t1/2是包衣微粒中含有的至少一種活性成分釋放50％所需的時(shí)間。2.如權(quán)利要求l所述的微粒，其特征在于，每一微粒包含★具有如下組分的至少一層包衣膜(A):(Al)不溶于胃腸道液體的至少一種成膜(共)聚物(A1);(A2)溶于胃腸道液體的至少一種(共)聚物(A2);(A3)至少一種增塑劑(A3);(A4)任選的至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑(A4);★以及由復(fù)合材料構(gòu)成的至少一層包衣膜(B),所述復(fù)合材料包含至少一種親水聚合物(B1)和至少一種疏水化合物(B2)，所述親水聚合物具有在中性pH值離子化的基團(tuán)。3.如權(quán)利要求2所述的微粒，其特征在于，每一微粒包含包衣膜(A)和包衣膜(B)。4.如權(quán)利要求2或3所述的微粒，其中所述包衣膜A的包衣比(TpA)-用相對(duì)于包衣微?？傎|(zhì)量的干重百分?jǐn)?shù)表示-為T(mén)pAS2%,優(yōu)選TpA>3%，甚至更優(yōu)選TpA^40/。。5.如權(quán)利要求2至4中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述包衣膜A的包衣比(TpA)-用相對(duì)于包衣微?？傎|(zhì)量的千重百分?jǐn)?shù)表示-小于或等于50%。6.如權(quán)利要求2至5中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述包衣膜B的包衣比(TpB)-用相對(duì)于包衣微?？傎|(zhì)量的干重百分?jǐn)?shù)表示-小于或等于50%。7.如權(quán)利要求2至6中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中相對(duì)于包衣微?？傎|(zhì)量，所述包衣膜A和B總共不超過(guò)干重的50%。8.如權(quán)利要求2至7中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述包衣膜A為直接與所述活性成分顆粒接觸的內(nèi)膜，而所述包衣膜B為外膜。9.如權(quán)利要求2至7中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述包衣膜B為直接與所述活性成分顆粒接觸的內(nèi)膜，而所述包衣膜A為外膜。10.如權(quán)利要求2至9中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中★(Al)選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或醋酸纖維素，丙烯酸衍生物，例如(曱基)丙烯酸共聚物和烷基(例如曱基)酯共聚物、具有至少一個(gè)季銨基團(tuán)的丙烯酸和曱基丙烯酸酯共聚物(優(yōu)選至少一種烷基(曱基)丙烯酸共聚物和三曱基氨乙基甲基丙烯酸氯化物共聚物)，尤其是以商標(biāo)EUDRAGITRS和/或RL出售的產(chǎn)品，聚醋酸乙烯，及其混合物；★(A2)選自含氮(共)聚物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺；水溶性纖維素衍生物，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(POE)，聚乙二醇(PEG)，及其混合物；尤其優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮；★(A3)選自十六烷基醇酯，甘油及其酯，優(yōu)選選自乙?；视王?、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂，鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選選自鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二甲酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，檸檬酸酯，優(yōu)選選自乙?；鶛幟仕崛□ァ⒁阴；鶛幟仕崛阴ァ幟仕崛□?、檸檬酸三乙酯，癸二酸酯，優(yōu)選選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，己二酸酯，壬二酸酯，苯曱酸酯，植物油，反丁烯二酸酯，優(yōu)選反丁烯二酸二乙酯，蘋(píng)果酸酯，優(yōu)選蘋(píng)果酸二乙酯，草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，琥珀酸酯；優(yōu)選琥珀酸二丁酯，丁酸酯，十六烷基醇酯，水楊酸，乙酸甘油酯，丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，荒麻油(這是特別優(yōu)選的)，及其混合物；★(A4)選自陰離子表面活性劑，優(yōu)選選自脂肪酸、硬脂酸和/或優(yōu)選的油酸的堿金屬或;成土金屬鹽，和/或非離子表面活性劑，優(yōu)選選自o聚氧乙烯化的油，優(yōu)選氫化聚氧乙烯化蓖麻油，o聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，o聚氧乙烯化的山梨聚糖酯，o聚氧乙烯化的蓖麻油書(shū)f生物，o硬脂酸酯，優(yōu)選硬脂酸鈣、4美、鋁或鋅，o硬脂基反丁烯二酸鹽，優(yōu)選硬脂基反丁烯二酸鈉，o山崳酸甘油酯，o及其混合物。11.如權(quán)利要求2至10中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述包衣膜A具有如下的定量的重量百分比組成(Al)10到90，并且優(yōu)選15到80,(A2)5到50,并且優(yōu)選10到40,(A3)1到30，并且優(yōu)選2到20，(A4)0到20，并且優(yōu)選0到15。12.如權(quán)利要求2至11中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中具有在中性pH值離子化的基團(tuán)的所述親水聚合物(B1)選自oBl.a(曱基)丙烯酸共聚物和(曱基)丙烯酸的烷基(例如曱基)酯共聚物(例如EUDRAGITS或L);oBl.b纖維素衍生物，優(yōu)選醋酸纖維素、鄰苯二曱酸纖維素、琥珀酸纖維素，并且甚至更優(yōu)選鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素、醋酸輕丙曱纖維素和琥珀酸羥丙曱纖維素；及其混合物。13.如權(quán)利要求2至12中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中化合物(B2)選自如下物質(zhì)oB2.a植物蠟，單獨(dú)使用或相互混合使用；oB2.b氫化植物油，單獨(dú)使用或相互混合使用；oB2.c甘油的一-和/或二-和/或三酯和至少一種脂肪酸的一-和/或二-和/或三酯；oB2.d甘油的一酯、二酯和三酯和至少一種脂肪酸的一酯、二酯和三酯的混合物；oB2.e及其混合物。14.如權(quán)利要求13所述的微粒，其中化合物(B2)選自如下物質(zhì)氫化棉花子油、氫化大豆油、氫化棕櫚油、山崳酸甘油酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、高熔點(diǎn)脂肪或用作栓劑基質(zhì)的脂肪、無(wú)水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、十六烷基醇、聚二異硬脂酸甘油酯、二甘醇一硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、w-3及其任意混合物。15.如權(quán)利要求2至14中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述重量比(B2)/(B1)為0.2至1.5，優(yōu)選為0.45至1.0。16.如權(quán)利要求2至15中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所述疏水化合物(B2)選自在固態(tài)為晶體且熔點(diǎn)Tm(B2)》40。C、優(yōu)選Tm(B2)S50°C,甚至更優(yōu)選50°CSTm(B2)S90。C的物質(zhì)。17.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的微粒，其中所用的PA屬于如下活性物質(zhì)家族中的至少一種治療酒精濫用的藥劑、治療阿爾茨海默病的藥劑、麻醉劑、治療肢端肥大癥的藥劑、止痛劑、平喘劑、治療過(guò)敏的藥劑、抗癌劑、抗炎劑、抗凝血?jiǎng)┖涂寡ㄐ纬傻乃巹?、j氐脂血癥治療劑、抗痙攣劑、抗癲癇劑、抗^f唐尿病劑、抗菌劑、抗青光眼劑、抗組胺劑、抗感染劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗帕金森病劑、抗膽堿能劑、止咳劑、碳酸酐酶抑制劑、心血管劑、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑、膽堿酯酶抑制劑、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、避孕劑、受胎劑、分娩誘導(dǎo)劑和抑制劑、治療粘液粘稠病的藥劑、多巴胺受體興奮劑、治療子宮內(nèi)膜異位的藥劑、治療勃起功能障礙的藥劑、治療不孕癥的藥劑、治療胃腸道紊亂的藥劑、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑、治療記憶紊亂的藥劑、抗偏頭痛劑、肌肉弛緩劑、核苷類(lèi)似物、治療骨質(zhì)疏*>癥的藥劑、擬副交感神經(jīng)劑、前列^^素、心理治療劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和鎮(zhèn)定劑、安定劑、抗焦慮劑、精神振奮劑、抗抑郁劑、治療皮膚病的藥劑、類(lèi)固醇和激素。18.如權(quán)利要求17所述的微粒，其中治療肢端肥大癥的藥劑的實(shí)例包括奧曲肽、蘭瑞肽和培維索孟，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療酒精濫用的藥劑的實(shí)例包括二鉀氯氮卓、利眠寧、地西泮、戒酒硫、羥。秦、環(huán)丙曱羥二羥嗎啡酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；麻醉劑的實(shí)例包括腎上腺素、布比卡因、氯普魯卡因、地斯氟醚、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、咪達(dá)唑侖、普魯泊福、羅哌卡因，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；止痛劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布比卡因、丁丙諾非、丁啡喃、塞來(lái)考昔、氯法齊明、膽堿、氯壓定、可待因、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫麥角胺、雙氫嗎啡、乙基嗎啡、依托度酸、依來(lái)曲普坦、依他佐辛、麥角胺、芬太尼、非諾洛芬、透明質(zhì)酸、氫可酮、氫化嗎啡酮、hylane、異丁苯丙酸、茚甲新、酮咯酸、酮替芬、左美沙酮、烯丙左嗎喃、左嗎喃、利多卡因、甲滅酸、美洛昔康、曱基哌啶、美沙酮、嗎啡、萘丁美酮、納布啡、平痛新、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、甲氧萘丙酸、那拉曲坦、奈法唑酮、去曱美沙酮、苯噪丙酸、羥考酮、羥氫嗎啡酮、噴他佐辛、派替咬、phenpyramide、哌腈米特、吡羅昔康、丙氧吩、羅非昔布、利扎曲坦、酮洛芬、舒林酸、舒馬曲坦、t6bacone、痛立定、托美汀、曲馬朵、佐米曲普坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；平喘劑的實(shí)例包括阿魯司特、氮卓斯汀、布那司特、西那司特、克羅米腈、色甘酸、乙諾司特、isambxole、酮替芬、levcromekaline、洛度沙胺、孟魯司特、昂唑司特、奧沙巴唑、奧沙米特、吡前列素鉀、匹羅酯、泊比司特、乙二胺、普侖司特、喹唑司特、瑞吡司特、利托司特、硫魯司特、四唑司特葡甲胺、噻拉米特、硫苯司特、托魯司特、曲尼司特、維魯司特、維羅茶堿、扎魯司特，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗癌劑的實(shí)例包括鹽酸阿霉素、阿地流津、別嘌醇、六曱蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、門(mén)冬酰胺酶、倍他米松、貝沙羅汀、比卡魯胺、爭(zhēng)光霉素、白消安、卡培他濱、卡鉑、卡莫斯汀、瘤可寧、順鉑、克拉曲濱、結(jié)合雌激素、可的松、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、柔紅霉素、更生霉素、地尼白介素、地塞米松、discodermolide、多西紫杉醇、阿霉素、eloposidem、表柔吡星、重組人腎紅細(xì)胞生成素、epothilones，雌莫司汀、酯化雌激素、乙炔基雌二醇、依托波甙、依西美坦、flavopirdol、氟康唑、氟氘丙氨酸、氟尿嘧啶、氟他胺、氟尿苷、吉西他濱、吉姆單抗、戈舍瑞林、六曱蜜胺、氫化可的松、羥基脲、去曱氧基柔紅霉素、異環(huán)磷酰胺、干擾素、依立替康、lemiposide、來(lái)曲唑、亮丙瑞林、左咪唑、左甲狀腺素、洛莫司汀、二氯曱基二乙胺、美法侖、頸基嘌呤、甲地孕酮、曱氨蝶呤、甲潑尼龍、曱基睪酮、光輝霉素、絲裂霉素、鄰對(duì)二氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、米托唑胺、突變霉素、尼魯米特、帕尼特西、帛米酸、天冬酰胺酶、噴司他丁、普卡霍素、卟菲爾鈉、脫氫皮質(zhì)醇、曱基芐肼、利妥昔單抗、沙格司亭、司莫司汀、鏈佐星、三苯氧胺、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻替派、雷替曲塞、托泊替康、托瑞米芬、曲妥單抗、維A酸、司莫司汀、鏈脲佐菌素、戊柔比星、verteprofm、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗凝血?jiǎng)┖涂寡ㄐ纬蓜┑膶?shí)例包4^:華法林、dalt6parine、肝素、亭扎肝素、依諾肝素、達(dá)那肝素、阿昔單抗、前列地爾、阿替普酶、阿那格雷、阿尼普酶、阿加曲班、阿前列素、貝前列素、卡莫格雷、西洛他唑、克林前列素、氯吡格雷、氯克羅孟、皮膚素、水蛭素突變體、多米曲班、屈他維林、前列環(huán)素、埃替非巴肽、夫雷非班、加貝酯、伊洛前列素、伊波格雷、拉米非班、拉諾普酶、拉米非班、來(lái)匹盧定、左西孟旦、來(lái)昔帕泛、美拉加群、那法格雷、萘莫司他、尼唑苯酮、奧波非班、奧扎格雷、帕及格雷、帕肝素、quinobendan、瑞替普酶、沙格雷酯、沙替格雷、西替普酶、西孟旦、瘞氯匹定、伐哌前列素、替羅非班、珍米洛非班、Y20811,及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗痙攣劑的實(shí)例包括氨曱酰氮草、氯硝西泮、cloraz6pine、地西泮、雙丙戊酸、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、磷苯妥英、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、勞拉西泮、美芬妥英、曱苯巴比妥、甲巴比妥、曱琥胺、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、樸米酮、噻加賓、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗糖尿病劑的實(shí)例包括阿卡波糖、醋磺己脲、磺胺丁脲、氯磺丙脲、依帕司他、格列波脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列奮酮、格列派特、格列本脲、格列己脲、二曱雙胍、米格列醇、那格列奈、奧利司他、苯磺丁脲、吡格列酮、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲磺丁脲、曱磺環(huán)己脲、托瑞司他、曲格列酮、伏格列波糖，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗菌劑的實(shí)例包括阿普唑侖、苯壹酰胺、苯扎托品、倍他司汀、氯丙。秦、地塞米松、二苯哌丁醇、乘暈寧、苯海拉明、多拉司瓊、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司瓊、氟哌丁苯、勞拉西泮、美其敏、曱潑尼龍、曱氧氯普胺、昂丹司瓊、奮乃靜、曱旅氯丙溱、異丙溱、東茛菪堿、tributine、硫乙旅丙、三氟丙漆、曲美節(jié)胺、托烷司瓊，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗青光眼劑的實(shí)例包括阿普諾辛、達(dá)哌唑、地匹福林、拉坦前列素、氧菲辛酯、pimabine,及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗組胺劑的實(shí)例包括乙酰丙。秦、阿伐斯汀、activastine、沙丁胺醇、阿列馬嗪、安他唑啉、氮卓斯汀、比托特羅、舒爾法、芐達(dá)明、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、西咪替丁、桂利嗪、氯馬斯汀、氯苯達(dá)諾、cycloheptazine、塞庚啶、雙氯芬酸、二苯沙溱、苯海拉明、多他利嗪、麻黃堿、依匹斯汀、腎上腺素、乙基去曱腎上腺素、乙苯托品、氯苯已基戊二醇、非諾特羅、非索芬那定、氟比洛芬、羥嗪、乙基異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、異丙托溴銨、酮咯酸、左西替利溱、左美丙溱、氯雷他啶、美喹他。秦、異丙踹寧、尼普拉嗪、奧沙米特、奧索馬嗪、苯腎上腺素、去曱麻黃堿、吡布特羅、異丙嗪、偽麻黃堿、吡拉明、沙美特羅、特布他林、特非那定、曲尼司特、黃噪呤衍生物、賽洛唑啉，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗感染劑，尤其是抗生素、抗真菌劑和抗病毒劑的實(shí)例包括阿巴卡韋、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、阿苯達(dá)唑、三環(huán)癸胺、兩性霉素、氨基羥丁基卡那霉素A、氨基水楊酸、羥氨千青霉素、氨卡青霉素、氨普那韋、阿托伐醌、阿齊霉素、氨曲南、羧千青霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢哌酮、頭孢西丁、頭孢泊肟、頭孢丙晞、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲;fiK頭孢呋辛、頭孢氨爺、氯喹、西多福韋、西司他丁、環(huán)丙沙星、曱紅霉素、克拉維酸、氯林可霉素、曱磺酸粘菌素、達(dá)福普汀、氨苯砜、柔紅霉素、地拉韋啶、去曱金霉素、去羥肌苷、強(qiáng)力霉素、阿霉素、依發(fā)韋侖、依諾沙星、紅霉素、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、泛昔洛韋、氟康唑、氟胞嘧啶、膦曱酸、磷霉素、更昔洛韋、加替沙星、灰黃霉素、羥基氯喹、亞胺培南、茚地那韋、干擾素、異煙肼、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、拉米夫定、左氧氟沙星、利奈烷酮、洛美沙星、氯碳頭孢、曱苯咪唑、曱氟喹、美羅培南、烏洛托品、曱硝噠唑、二曱胺四環(huán)素、莫西沙星、acidealdixique、奈非那韋、新霉素、奈韋拉平、呋喃妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、奧塞米韋、土霉素、帕利珠單抗、青霉素、培氟沙星、哌拉西林、p比p奎酮、p比。秦酰胺、乙胺嗜咬、查尼丁、quinupristine、利托那韋、三唑核苷、利福布汀、利福平、金剛乙胺、沙奎那韋、司帕沙星、司他夫定、鏈霉素、新諾明、四環(huán)素堿、特比萘芬、四環(huán)素、替卡西林、噻苯咪唑、托普霉素、曱氧千氨嘧啶、三曱曲沙、三乙酰竹桃霉素、曲伐沙星、伐昔洛韋、萬(wàn)古霉素、扎西他濱、扎那米韋、齊多夫定，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗帕金森病劑的實(shí)例包括三環(huán)癸胺、阿屈利特、阿替克林、苯扎托品、比哌立登、布索芬新、溴麥角環(huán)肽、布地品、卡麥角林、CHF-1301、dihydrexidine、恩他卡朋、左旋多巴乙酯、咪唑克生、iom6topane、拉扎貝胺、美左旋多巴、卡比多巴、左旋多巴、莫非吉蘭、莫昔普令、培高利特、普拉克索、喹洛雷、雷沙吉蘭、羅匹尼羅、s61igiline、他利克索、托卡朋、安坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗風(fēng)濕劑的實(shí)例包括硫唑噤呤、倍他米松、塞來(lái)考昔、環(huán)孢霉素、雙氯芬酸、羥化氯喹、消炎痛、英夫利昔單抗、巰基琥珀酸、曱潑尼龍、曱氧萘丙酸、青霉胺、吡羅昔康、脫氫皮質(zhì)醇、柳氮磺胺嘧啶，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗血小板聚集劑的實(shí)例包括阿昔單抗、阿那格雷、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、雙密達(dá)莫、前列環(huán)素、埃替非巴肽、噻氯匹定、替羅非班，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗痙攣藥物和抗膽堿能劑的實(shí)例包括阿司匹林、阿托品、雙氯芬酸、復(fù)菪堿、m6soprosto1、美索巴莫、苯巴比妥、東萊菪堿，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；止咳劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、阿伐斯汀、沙丁胺醇、苯佐那酯、貝拉康坦、溴苯那敏、咖啡因、calfactant、噴托維林、氯苯那敏、可待因、colfusc6rine、美沙芬、鏈道酶ce、抗敏安、腎上腺素、非索芬那定、guaph紐6sine、異丙托銨、左旋沙丁胺醇、異丙踹寧、孟魯司特、pentoxyphilline、苯腎上腺素、去曱麻黃堿、吡布特羅、泊拉坦a、偽麻黃堿、吡拉明、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、茶堿、扎魯司特、齊留通，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；碳酸酐酶抑制劑的實(shí)例包括乙酰唑胺、二氯苯二磺胺、杜塞酰胺、醋曱唑胺、司佐胺，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；心血管劑，尤其是低脂血癥治療劑、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、抗心絞痛的藥劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑的實(shí)例包括阿昔單抗、醋丁洛爾、阿替普酶制劑、腺苷、腎上腺素、胺碘酮、阿米洛利、氨氯地平、硝酸戊酯、阿替洛爾、阿伐他汀、苯那普利、節(jié)普地爾、倍他洛爾、比索洛爾、坎地沙坦、卡托普利、卡替洛爾、卡維地洛、西立伐他汀、氯噻酮、氯p塞唑、降固醇酸、可樂(lè)寧、考來(lái)替泊、考來(lái)維侖、地高辛、地爾碌u卓、雙異丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多沙唑，秦、依那普利、前列環(huán)素、依普羅沙坦、艾司洛爾、依他尼酸酯、赤癬醇基、非洛地平、伎noidapam、福辛普利、氟卡尼、呋塞米、氟伐他汀、吉非貝齊、雙氫克尿塞、氫氟噻"秦、伊布利特、吲達(dá)帕胺、異山梨醇、厄貝沙坦、拉貝洛爾、拉西地平、賴(lài)諾普利、洛沙坦、洛伐他汀、四甲雙環(huán)庚胺、美托洛爾、間羥胺、m6tazolone、m6thylchlothiazide、曱基多巴、甲基酪氨酸、美西律、midrodine、米利酮、莫西普利、納多洛爾、煙酸、尼卡地平、尼可地爾、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、硝化甘油、苯氧芐胺、培哚普利、多噻嗪、普伐他汀、哌唑溱、普魯卡因酰胺、普羅帕酮、心得安、quanfacine、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、瑞替普酶、昔伐司丁、曱磺胺心定、安體舒通、鏈激酶、替米沙坦、特拉唑漆、謹(jǐn):嗎洛爾、tocai'namide、托拉塞米、群多普利、氨苯喋啶、曲匹地爾、纈沙坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；血管擴(kuò)張劑的實(shí)例包括腺苷、阿爾維林、咖啡因、二氫麥角科爾寧、依那普利、依諾西酮、伊洛前列素、保妥汀、利多氟溱、尼卡地平、尼莫地平、尼克酸、罌粟堿、匹魯卡品、舒喘寧、茶堿、群多普利、uradipil、長(zhǎng)春蔓胺，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；膽堿脂酶抑制劑的實(shí)例包括多奈哌齊、氯化騰喜龍、新斯的明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的實(shí)例包括咖啡因、多沙普侖右苯丙胺、多奈哌齊、騰西隆、曱基苯丙胺、哌甲酯、莫達(dá)非尼、新斯的明、匹莫林、芬特明、吡斯的明、卡巴拉汀、他克林，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；避孕劑的實(shí)例包括去氧孕烯、乙炔基雌二醇、炔諾醇、左曱基炔諾酮、曱孕酮、炔雌醇曱醚、炔諾將酯、炔諾酮、甲基炔諾酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療粘液粘稠病的藥及的實(shí)例包括domasea、胰脂肪酶、托普霉素，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；多巴胺受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括三環(huán)癸胺、卡麥角林、非諾多泮、培高利特、pramipezal、羅匹尼羅，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療子宮內(nèi)膜異位的藥劑的實(shí)例包括達(dá)那唑、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、炔諾酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療勃起功能障礙的藥劑的實(shí)例包括前列地爾、西地那非、育亨烯，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療不孕癥的藥劑的實(shí)例包括西曲瑞克、氯米芬、促濾泡素、加尼瑞克、促性腺激素、尿促性素、孕酮、尿促卵泡素，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療胃腸道紊亂的藥劑的實(shí)例包括阿洛司瓊、比沙可啶、堿式水楊酸鉍、塞來(lái)考昔、西咪替丁、difoxine、地芬諾酯、多庫(kù)酯、埃索美拉唑、法莫替丁、溴環(huán)扁吡酯、英夫利昔單抗、蘭索拉唑、洛哌丁胺、曱氧氯普胺、尼扎替丁、奧美拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑、雷尼替丁、聚二曱硅氧烷與二氧化硅的混合物、硫糖鋁，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑的實(shí)例包括咪唑疏嘌呤、頭孢唑肟、環(huán)孢霉素、達(dá)克珠單抗、格拉默、免疫球蛋白、干擾素、來(lái)氟米特、左旋咪唑、霉酚酸酯、phthalidomide、三唑核苷、西羅莫司，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療阿爾茨海默病的藥劑的實(shí)例包括CP118954、多奈哌齊、雪花蓮胺、敵百蟲(chóng)、艾能斯、他克林、TAK-147,及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；抗偏頭痛劑的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、雙氫麥角胺、雙丙戊酸、麥角胺、心得安、利扎曲坦、舒馬曲坦、三曱曲沙，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；肌肉弛緩劑的實(shí)例包括氯化二丙烯正箭毒堿、阿扎丙宗、阿曲庫(kù)銨、力奧來(lái)素、卡立普多、奎寧衍生物、氯美扎酮、chloroph6n6sincarbamate、氯峻沙宗、環(huán)苯扎4木、丹曲4木、溴4匕十烴季銨、氯二甲箭毒、多沙庫(kù)胺、非尼拉朵、加拉碘銨、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氟肌松、溴化氨酰膽堿、美金剛、曱酚甘油醚、安寧、m6tamiso1、美他沙酮、美索巴莫、米庫(kù)銨、鄰曱苯海拉明、巴夫龍、安替比林、強(qiáng)筋松、哌庫(kù)銨、雷帕庫(kù)溴銨、羅庫(kù)銨、琥珀酰膽堿、氯化琥珀膽堿、四氫西泮、替扎尼定、氯化管箭毒堿、羥戊丁氨酯、維庫(kù)銨，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；核苷類(lèi)似物的實(shí)例包括阿巴卡韋、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、去羥肌苷、更昔洛韋、吉西他濱、拉米夫定、三唑核苷、司他夫定、扎西他濱，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療骨質(zhì)疏松癥的藥劑的實(shí)例包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌二醇、硫酸雌酮哌"秦、曱孕酮、炔諾酮、炔諾肟酯、帛米酸、雷洛昔芬、利塞膦酸鹽、唑來(lái)磷酸，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；擬副交感神經(jīng)劑的實(shí)例包括氨曱酰曱膽堿、比哌立登、騰西隆、格隆溴銨、茛菪堿、匹魯卡品、他克林、育亨烯，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；前列腺素的實(shí)例包括前列地爾、前列環(huán)素、米索前列醇，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；心理治療劑的實(shí)例包括醋奮乃靜、阿侖替莫、阿爾哌汀、阿普唑侖、阿密曲替林、阿立哌唑、阿扎哌隆、巴氮平、b6fipiride、苯艱利多、千吲吡林、bimithil、比立哌隆、溴苯惡嗪酮、溴派醇、嗅哌利多、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、丁克嗎、布特來(lái)辛、布特來(lái)辛、呻吩那嗪、卡伏曲林、西文氯胺、氯氮雜卓、曱氨二氮、氯丙嗪、氯普噻噸、桂雙哌酮、辛曲胺、西酞普蘭、麥克蘭、氯硝西泮、氯噻噸、氯哌唑酮、氯哌帕生、氯哌隆、氯噻平、clothixamide、氯氮平、環(huán)丙奮乃靜、達(dá)哌唑、達(dá)泊西汀、脫甲丙咪。秦、雙丙戊酸、雙密達(dá)莫、多慮平、氟哌利多、度洛西汀、依托拉嗪、eptipirone、依他唑酯、非尼米特、氟立班絲氨、氟西吲哚、氟曱氮平、氟西汀、氟非那。秦、氟司哌隆、氟司必林、氟曲洛林、氟伏沙明、吉哌隆、吉伏曲林、卣培米特、氟哌丁苯、羥。秦、羥基去甲替林、伊潘立酮、咪多林、拉莫三嗪、克塞平、enp6rone、馬扎咪汀、甲苯巴比妥、安寧、米索p達(dá)。秦、米索喊。秦、米那普侖、米氮平、甲疏平、米侖哌隆、苯哌三曱氧吲哚、嗎茚酮、那法道曲、納侖諾、奈法唑酮、奈氟齊特、奧卡哌酮、奧達(dá)匹泮、奧氮平、噁噻嗪、奧喊咪酮、派格克隆、帕潘立酮、paroxi化ne、五氟利多、噴硫平、奮乃靜、苯乙肼、哌迷清、哌氧平、匹泮哌隆、哌乙嗪、哌泊謹(jǐn):噪、匹全酮、吡吲咮、匹伐加賓、普拉克索、曱派氯丙嗪、普馬。秦、喹硫平、瑞波西汀、瑞莫必利、利司培酮、林卡唑、robolzotan、司來(lái)吉蘭、氯氟哌醇、舍曲林、舍吲哚、seteptiline、司托哌隆、螺哌隆、sunipitrone、太吡吲哚、曱石危喊。秦、替沃p塞叱、泰必利、辟J底唑酮、替螺酮、托吡酯、強(qiáng)內(nèi)心百樂(lè)明、三氟啦溱、三氟哌多、三氟丙喚、曲米帕明、文拉法辛、齊拉西酮，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和鎮(zhèn)定劑的實(shí)例包括溴西泮、丁螺環(huán)酮、克拉唑侖、氧異安定、二鉀氯氮卓、地西泮、地莫西泮、右美托咪啶、苯海拉明、抗敏安、恩西拉。秦、艾司唑侖、羥嗪、苯曱酸地西泮、lorazatone、勞拉西泮、克塞平、去氧安定、曱基哌啶、甲苯比妥、咪達(dá)唑侖、大麻隆、尼索氨酯、去甲羥基安定、戊巴比妥、異丙嗪、普魯泊福、三唑侖、扎萊普隆、唑吡坦，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；治療皮膚病的藥劑的實(shí)例包括阿曲汀、阿氯米+>、9-順式一見(jiàn)黃酸、倍他米+>、卡泊三烯、雙氯苯雙胍己烷、氯倍他索、氯氟吐龍、克霉唑、月交原酶、環(huán)孢霉素、丙縮鞋強(qiáng)龍、difluorosone、多慮平、依洛尼塞、非那司提、氟新諾龍、氟氫縮松、氟替卡松、鹵貝他索、羥基氯喹、對(duì)苯二酚、羥嗪、酮康唑、曱磺滅膿、馬拉硫磷、莫諾苯宗、新斯的明、制霉菌素、普達(dá)非洛、聚乙烯吡咯酮、他扎羅汀、維A酸，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體；類(lèi)固醇和激素的實(shí)例包括阿氯米松、倍他米松、降鈣素、西曲瑞克、氯倍他索、氯氟吐龍、可的松、達(dá)那唑、去氨加壓素、丙縮羥強(qiáng)龍、去氧孕烯、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、雌二醇、雌激素、硫酸雌酮哌溱、6thynilestradio1、氟新諾龍、氟氫縮松、氟替卡松、葡萄蛋白、促性腺激素、戈舍瑞林、卣貝他索、氫化可的松、亮丙瑞林、左甲基炔諾酮、左曱狀腺素、曱孕酮、尿促性素、曱潑尼龍、曱基睪酮、莫米松、那法瑞林、基因重組人生長(zhǎng)激素、炔諾酮、曱基炔諾酮、奧曲肽、氧雄龍、羥甲烯龍、polytropine、潑尼卡酯、脫氫皮質(zhì)醇、孕酮、舍莫瑞林、生長(zhǎng)激素、司坦唑醇、睪丸激素、尿促卵泡素，及其鹽、其酯、其水合物、其多晶型物和其異構(gòu)體。19.藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，其特征在于，其包含多個(gè)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所定義的包衣微粒，有利地至少500,優(yōu)選1000至1000000，甚至更優(yōu)選5000至500000個(gè)孩t粒。20.藥物、獸醫(yī)或飲食制劑，其特征在于，其包含權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的包衣微粒且其藥物劑型選自片劑、散劑、懸浮劑、糖漿劑、用于待調(diào)制為懸浮劑的粉末或凝膠膠嚢。21.如權(quán)利要求19或20所述的制劑，其特征在于，其還包含速釋劑型中的至少一種活性成分。22.如權(quán)利要求21所述的制劑，其中速釋劑型中的至少一種活性成分與在至少某些所述微粒中含有的活性成分相同。23.如權(quán)利要求19至22中任一權(quán)利要求所述的制劑，其特征在于，其包含許多微粒群，所述群彼此不同，這些不同表現(xiàn)在它們的滯后時(shí)間、和/或它們的引發(fā)pH值、和/或它們的釋》文速率和/或它們含有的活性成分。24.權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的包衣微粒的用途，其特征在于，其用于制備權(quán)利要求19至23中任一權(quán)利要求所述的藥物、獸醫(yī)或飲食制劑。全文摘要本發(fā)明涉及具有改善釋放的口服活性成分的微粒體系。本發(fā)明旨在提供根據(jù)時(shí)間和pH值雙重依賴(lài)釋放機(jī)制起作用的新穎的多微粒藥物制劑體系，該機(jī)制可以彼此獨(dú)立地調(diào)節(jié)如下三個(gè)參數(shù)a)活性成分在胃中釋放前的潛伏期；b)引發(fā)活性成分在腸中釋放的pH值；c)活性成分釋放的速率。這通過(guò)使用由活性成分顆粒制成的包衣微粒來(lái)實(shí)現(xiàn)，每一所述活性成分顆粒用兩種包衣膜A和B包衣。A包含不溶于胃腸道液體的成膜(共)聚物(A1)；溶于胃腸道液體的乙基纖維素(共)聚物(A2)；增塑的聚乙烯吡咯烷酮(A3)；蓖麻油/任選的表面活性劑和/或硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑(A4)。B包含親水聚合物(B1)(EUDRAGITL100-55)和疏水化合物(B2)(LUBRITAB)，所述親水聚合物具有可在中性pH值離子化的基團(tuán)。本發(fā)明還涉及基于該微粒的藥物。文檔編號(hào)A61K31/155GK101277684SQ200680036080公開(kāi)日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年9月27日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者凱瑟琳·卡斯唐,弗洛朗斯·甘貝爾奧,弗雷德里克·達(dá)爾勒拉斯,熱拉爾·蘇拉,雷米·梅呂埃申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司