專利名稱：：無定形依發(fā)韋侖及其生產(chǎn)的制作方法無定形依發(fā)韋侖及其生產(chǎn)相關(guān)申請的引用本申請要求2005年7月28日提交的美國專利申請No.60/703,374的權(quán)益，該申請的內(nèi)容在此經(jīng)引用而并入。發(fā)明背景本發(fā)明涉及含有無定形依發(fā)韋侖的組合物以及生產(chǎn)無定形依發(fā)韋侖的方法。更具體的，本發(fā)明涉及一種組合物以及使用至少一種增溶聚合物來制備無定形依發(fā)韋侖的方法。根據(jù)一種實施方案，依發(fā)韋侖溶解于含有聚合物的溶劑中。在另一種實施方案中，對聚合物使用了溶劑/非溶劑共混物。無定形依發(fā)韋侖產(chǎn)品可通過任何適合組合物的方法生產(chǎn)。必要時，可從組合物中除去溶劑，得到無定形依發(fā)韋侖產(chǎn)品。對本發(fā)明的進(jìn)一步延伸是，依發(fā)韋侖-聚合物-溶劑(或溶劑/非溶劑共混物)經(jīng)噴霧干燥生成依發(fā)韋侖，這種形式的依發(fā)韋侖顯示出提高的生物利用度。生物強(qiáng)化的依發(fā)韋侖組合物可通過除噴霧干燥以外的本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的方法制備。這些方法包括但不限于熔融擠出、噴霧凝結(jié)、造粒和冷凍干燥。根據(jù)本發(fā)明的特別實施方案，很大比例的依發(fā)韋侖是以無定形狀態(tài)提供的。根據(jù)一些實施方案，依發(fā)韋侖幾乎完全轉(zhuǎn)化為無定形狀態(tài)。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案中，依發(fā)韋侖完全轉(zhuǎn)化為無定形狀態(tài)。依發(fā)韋侖是(S)-6-氯-4-(環(huán)丙乙炔)-l,4-二氳-4-(三氟曱基)-2H-3,l-笨并嚙。秦-2-酮。它是一種苯并喝溱酮，用作HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(NNRTI)的非核苷抑制劑，并可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑聯(lián)合使用以治療兒童和成人的HIV-1感染。依發(fā)韋侖的合成方法在美國專利5,519,021、5,663,169、5,665，720和5,811,423中作了披露，這些專利公開的內(nèi)容經(jīng)引用而并入。目前可獲得的依發(fā)韋侖的劑型含有50mg、100mg、200mg和600mg的活性成分。這些劑型含有微晶形式的依發(fā)韋侖以及一種或多種促進(jìn)片劑碎裂和溶解的崩解劑，例如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。如在WO99/64405中所描述的，結(jié)晶依發(fā)韋侖存在幾種物理形式，它們可通過粉末X-射線衍射(PXRD)和差示掃描量熱法(DSC)表征。期望提供與化合物的結(jié)晶形式相比顯示出提高的生物利用度的依發(fā)韋侖的生產(chǎn)方法。通過將結(jié)晶依發(fā)韋侖的相當(dāng)大一部分轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，其水溶性和生物利用度得到了提高。此外，以無定形固體形式存在的依發(fā)韋侖可有助于活性成分和最終產(chǎn)品的生產(chǎn)，并可使用劑量減少的劑型。并且，通過對含有依發(fā)韋侖的顆粒的性質(zhì)進(jìn)行選擇性定制，為制藥生產(chǎn)和藥物遞送提供;[艮具吸引力的機(jī)會。由于形態(tài)直接影響本體粉末的性質(zhì)，例如密度、殘余溶劑含量和流動性，因此單個顆粒的形態(tài)在此扮演著中心角色。此外，那些改變顆粒形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的技術(shù)會深刻影響藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，例如藥物釋放速率、溶解度和生物利用度。因此，對顆粒形態(tài)進(jìn)行設(shè)計的能力將對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品的屬性具有明顯的關(guān)耳關(guān)性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種組合物和生產(chǎn)無定形依發(fā)韋侖的方法。在本發(fā)明的一些實施方案中提供了包含固體依發(fā)韋侖分散物和至少一種增溶聚合物的組合物，其中，分散物中的依發(fā)韋侖基本上是無定形的。這里所披露的發(fā)明一方面描述了從結(jié)晶依發(fā)韋侖到無定形態(tài)的轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生這種轉(zhuǎn)化的一種方法是通過溶劑噴霧干燥。其他可完成該轉(zhuǎn)化的技術(shù)包括但不限于溶劑閃蒸、熔融-凝結(jié)噴霧、冷凍干燥和熔融-擠出。這些方法可使用單一的增溶聚合物或聚合物的共混物。依發(fā)韋侖轉(zhuǎn)化為無定形的程度取決于多種因素，包括但不限于聚合物的類型和用量以及工藝條件。4艮據(jù)本發(fā)明的一些方面，可使用單一有機(jī)溶劑、溶劑共混物或溶劑-非溶劑共混物。在一方面，本發(fā)明涉及包含無定形依發(fā)韋侖的噴霧干燥的粉末或顆粒產(chǎn)品。此外，按一些實施方案生產(chǎn)出的粉末比用傳統(tǒng)方法制備的粉末具有較低的殘余溶劑含量和較高的振實密度，這是由于顆粒形態(tài)和尺寸上的改變所引起。當(dāng)用于制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)時，聚合物體系不僅可被用來改變顆粒的形態(tài)，而且也可改變活性物的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的一方面涉及由含有溶解在溶劑中或溶劑共混物中的依發(fā)韋侖和增溶聚合物的組合物制備的無定形的依發(fā)韋侖。該溶劑或溶劑共混物包括一種或多種聚合物在其中能溶的溶劑。術(shù)語"能溶的"是指在聚合物和溶劑分子之間的吸引力大于與之竟?fàn)幍木酆衔锓肿又g和分子內(nèi)的吸引力。為筒單起見，這樣的溶劑可被僅稱作"溶劑"。對組合物的描述也包括含有具有相反特點的溶劑的溶劑共混物，即聚合物和溶劑分子之間的吸引力小于與之竟?fàn)幍木酆衔锓肿又g和分子內(nèi)的吸引力。該第二種溶劑被稱為"非溶劑"。聚合物在非溶劑中可發(fā)生溶脹，但不溶解。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，提供了增溶聚合物和適合的溶劑/非溶劑共混物。此外，溶劑具有的沸點低于非溶劑的沸點。溶劑和非溶劑優(yōu)選是能混溶的。溶劑與非溶劑的比率是在這種比率下聚合物可被認(rèn)為"溶解于"溶劑體系中。可通過蒸發(fā)溶劑/非溶劑共混物來產(chǎn)生獨特的顆粒性質(zhì)。例如，蒸發(fā)可在進(jìn)料溶液的噴霧干燥或造粒期間進(jìn)行。由于蒸發(fā)，含有溶劑共混物的霧化的液滴將經(jīng)歷在總的溶劑組成上的變化。該方法似乎與液滴的形成和霧化途徑無關(guān)。最初，由于有足量的溶劑，聚合物是以溶解的狀態(tài)存在。隨著蒸發(fā)的進(jìn)行(溶劑在比非溶劑低的溫度下沸騰)，液滴中非溶劑的濃度增加。最終，溶劑組成不足以使聚合物存在于溶液中。這樣，聚合物從溶液中塌縮。這種在聚合物構(gòu)象上的變化能改變液滴的蒸發(fā)動力學(xué)，由此產(chǎn)生影響最終粉末性質(zhì)的顆粒形態(tài)。發(fā)現(xiàn)使用溶劑/非溶劑共混物體系能夠提供比僅使用溶劑體系更多的好處。溶劑/非溶劑共混物可產(chǎn)生較低殘余溶劑含量和較小顆粒尺寸的噴霧干燥的粉末。這種工程化的顆粒形態(tài)進(jìn)一步帶來的是粉末松密度的增加。增加的粉末密度是很多應(yīng)用的重要特征。聚合物塌縮的程度一進(jìn)而對噴霧干燥的粉末性質(zhì)的凈影響一取決于聚合物溶劑化因素，例如初始的溶劑與非溶劑的比率、聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和聚合物的分子量。除了降低殘余溶劑含量和增加密度之外，主要的聚合物可與溶劑/非溶劑體系配對，以不僅對顆粒的形態(tài)產(chǎn)生影響，也對依發(fā)韋侖的形態(tài)產(chǎn)生影響，從而影響到依發(fā)韋侖的加載、結(jié)晶度、溶解度、穩(wěn)定性和釋放。其他聚合物的存在可通過它們與笫一聚合物和溶劑體系的相互作用而對最終顆粒形態(tài)產(chǎn)生影響。這些其他聚合物也可在產(chǎn)生活性物的特定釋放性能方面體現(xiàn)出優(yōu)勢。例如，主要聚合物可與溶劑/非溶劑體系配對而影響顆粒的形態(tài)，進(jìn)而影響殘余溶劑含量和粉末松密度。也可加入另外的聚合佐劑來滿足附加的需要，如進(jìn)一步抑制活性物的重結(jié)晶，進(jìn)一步使活性物的濃度最大化，以及進(jìn)一步提高/延遲/降低溶解速率。為實現(xiàn)這些功能，有必要使佐劑的溶解度與為主要聚合物所選擇的溶劑共混物相匹酉己。圖1是根據(jù)實施例#1生產(chǎn)的噴霧干燥樣品的熱流對溫度的曲線。圖2是根據(jù)實施例#1生產(chǎn)的噴霧干燥樣品在2CTC和4(TC儲存196天后的熱流對溫度的曲線。圖3是根據(jù)實施例#3生產(chǎn)的噴霧干燥樣品的熱流對溫度的曲線。圖4是根據(jù)實施例#3生產(chǎn)的噴霧干燥樣品在20。C和4(TC儲存216天后的熱流對溫度的曲線。圖5是根據(jù)實施例#5生產(chǎn)的噴霧干燥樣品的熱流對溫度的曲線。圖6是根據(jù)實施例#5生產(chǎn)的噴霧干燥樣品在2(TC和40。C儲存92天后的熱流對溫度的曲線。圖7A-B是實施例存5和#7的顆粒的顯微照片。圖8是根據(jù)實施例#8生產(chǎn)的噴霧干燥樣品的熱流對溫度的曲線。圖9是使用實施例8的溶劑和溶劑/非溶劑方法的噴霧干燥產(chǎn)品的依發(fā)韋侖在水中隨時間釋放的百分?jǐn)?shù)的曲線。圖10是根據(jù)實施例#9在雄性SpragueDawley鼠以40mg/kg的劑量口服依發(fā)韋侖后的平均血漿濃度-時間的分布圖。具體實施方式術(shù)語"包含"涵蓋了限制性更強(qiáng)的術(shù)語"基本上由……組成"以及"由……組成"。除非另外指出，這里使用的所有百分比、比率和份數(shù)均指重量百分比、比率和份數(shù)。這里使用的術(shù)語"固體分散物"是指包含至少兩種成分的固相體系，其中一種成分均勻地分散在其他一種或多種成分中。術(shù)語固體分散物包括具有完全結(jié)晶的、完全無定形的或在兩者之間任何狀態(tài)的小顆粒的體系，通常是直徑小于約lnm的一相分散在另一相中的體系。這里使用的術(shù)語"固溶體"是指一種固體分散物類型，其中一種成分以分子形式分散于另一種成分中，以使該體系具有化學(xué)和物理的均勻性，且整體上是同質(zhì)的。這些體系不含有任何顯著量的處于其結(jié)晶或微晶態(tài)的活性成分，這可由熱分析或X-射線衍射得以證實。術(shù)語"增溶聚合物"是指與不含增溶聚合物的組合物相比，由于其在組合物中的存在提供以下性質(zhì)中至少一種的聚合物a)最初釋放增加至少約25%a)釋放程度增加至少約25%c)最大血漿濃度增加至少約25%d)AUCo—8增加至少約25%。盡管以下的描述主要是關(guān)于含有依發(fā)韋侖的噴霧干燥的組合物的制備，但本發(fā)明不限于依發(fā)韋侖的噴霧干燥的組合物。本發(fā)明的范圍包括在這里描述的其他也可用于將依發(fā)韋侖轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)并相應(yīng)地增加生物利用度的方法。這些方法包括但不限于熔融擠出、噴霧凝結(jié)、造粒和冷凍干燥。除了含有無定形的依發(fā)韋侖與一種或多種增溶聚合物之外，對組合物的狀態(tài)沒有其他限制。術(shù)語"組合的"包括但不限于共混的、共混合的、溶解的、擠出的、成粒的、熔融的、粉碎的、混合的、過篩的、漿狀的、噴霧的、攪拌的和這些或其它方法的組合。其他的技術(shù)也可為本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識。根據(jù)一種實施方案，本發(fā)明涉及噴霧干燥的組合物的制備，通過提供含有依發(fā)韋侖和在用于聚合物的單一溶劑、溶劑共混物或溶劑和非溶劑共混物中的聚合物，并噴霧干燥混合物形成噴霧干燥的組合物。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供的聚合物體系包含聚合物一被稱作主要聚合物一以及適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┕不煳铩Ｔ摲椒òň酆衔锬苋苡谄渲械娜軇?。由膨脹系?shù)(a)定義聚合物的溶解度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，"T是鏈端之間距離的均方，7是未受擾的尺寸。(對支化的聚合物，等式§1可寫成類似的形式，其使用繞重心的平方平均旋轉(zhuǎn)半徑"T和相應(yīng)的未受擾尺寸"C。)當(dāng)a為1或更大時，該等式提供聚合物的溶解度，滿足該條件的溶劑被稱作"良溶劑"，或簡單地稱作"溶劑"。由于聚合物-溶劑的吸引力大于聚合物-聚合物的吸引力，因此溶劑解開(或擴(kuò)展)聚合物分子?？捎霉馍⑸浞椒?，例如光散射探測器(如TripleDetectorArray,ViscotekCorp.)確定等式§1中表達(dá)的變量。這些才既念在教科書PolymerChemistry,AnIntroduction,MalcolmP.Stevens著中給出了定義，該書經(jīng)引用而并入本文。當(dāng)a等于1時，將出現(xiàn)聚合物-溶劑和聚合物-聚合物力保持平衡這一特殊情況。這種情況下的溶劑被稱作e溶劑。在本發(fā)明上下文中，當(dāng)a約等于l或更大時，溶劑被視作"良溶劑"。溫度會對a產(chǎn)生影響，因此通過改變溫度可將良溶劑轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨軇Ｔ诒景l(fā)明的另一實施方案中，溶劑共混物也含有這樣的具有相反特征的溶劑聚合物-聚合物力與聚合物-溶劑力相比占主導(dǎo)。這種情況下，a小于l，由于聚合物以塌縮的狀態(tài)存在，因而溶劑被稱作"非溶劑"。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，為聚合物提供了一種適合的溶劑/非溶劑共混物。該溶劑/非溶劑共混物使聚合物保持溶解的狀態(tài)，這樣可認(rèn)為聚合物是"溶解于"溶劑體系中的。此外，溶劑具有的沸點低于非溶劑的沸點。(形成共沸混合物的溶劑/非溶劑對不滿足這一標(biāo)準(zhǔn)。)溶劑和非溶劑優(yōu)選是能混溶的。可通過蒸發(fā)溶劑/非溶劑共混物來產(chǎn)生獨特的顆粒性質(zhì)。例如，蒸發(fā)可在進(jìn)料溶液的噴霧干燥或造粒期間進(jìn)行。由于蒸發(fā)，含有溶劑共混物的霧化的液滴將經(jīng)歷在總的溶劑組成上的變化。該方法似乎與液滴的形成和霧化途徑無關(guān)。最初，由于有足量的溶劑，聚合物以溶解的狀態(tài)存在。隨著蒸發(fā)的進(jìn)行(溶劑在比非溶劑低的溫度下沸騰)，液滴中非溶劑的濃度增加。最終，溶劑組成不足以使聚合物存在于溶液中。這樣，聚合物從溶液中塌縮并產(chǎn)生沉淀。這種在聚合物構(gòu)象上的變化可改變液滴的蒸發(fā)動力學(xué)，由此產(chǎn)生影響最終粉末性質(zhì)的顆粒形態(tài)。適合的聚合物/溶劑/非溶劑的組合的例子包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮/二氯曱烷/丙酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物/丙酮/己烷，以及乙基纖維素/丙酮/水。在非溶劑濃度超過臨界值時，聚合物的沉淀導(dǎo)致了獨特的顆粒構(gòu)造。臨界比率R可定義為Rc=非溶劑質(zhì)量/(溶劑質(zhì)量+非溶劑質(zhì)量)該值是在發(fā)生聚合物塌縮之前非溶劑的最大分?jǐn)?shù)。對于給定體系的比率Rc,Re以實驗的方式識別那些顯著增加溶液混濁度的各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)來測定。如果體系的Rc值被識別，則該體系包含溶劑/非溶劑共混物。一個例子是由約10%(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮、18%(w/w)的二氯甲烷和72。/o(w/w)的丙酮組成的溶液，其Re等于0.80。聚合物體系通常被用在具有比該體系的Rc值低的溶劑/非溶劑共混物中。配制出更加復(fù)雜的聚合物/溶劑體系以控制依發(fā)韋侖顆粒的形態(tài)/尺寸以及結(jié)晶度、溶解度、生物利用度和/或釋放特性則是有利的。本發(fā)明的其他實施方案提供了增加噴霧干燥的粉末密度的方法。通常，噴霧干燥產(chǎn)生球形顆粒，并具有一定程度的內(nèi)部孔穴。該空穴在質(zhì)量無變化下將增加顆粒體積并產(chǎn)生低密度的材料。向工作溶液/分散液中加入非溶劑將改變顆粒尺寸和形態(tài)，導(dǎo)致密度的增加。與那些僅使用溶劑制備出的顆粒相比，這里的顆粒可能更小、有皺紋、有凹痕和/或是塌縮的。溶劑/非溶劑方法也減小了平均顆粒尺寸，使得粉末能更好地壓在一起。此外，粉末流動性和粉末-粉末混合性也得以增強(qiáng)。本發(fā)明的一些方面提供了減少或消除對噴霧干燥的粉末和成粒的材料進(jìn)行二次干燥的需要的方法。這些產(chǎn)品通常含有殘余溶劑，且期望或必須得到更干燥的產(chǎn)品。高的殘余溶劑含量可由配方或加工限制所導(dǎo)致。常規(guī)操作是使用溶解被噴霧干燥的固體的溶劑。這樣在外殼變硬后，溶劑可滯留在噴霧干燥的粉末或顆粒狀小球中。對加工的材料刻意地配以較低沸點的溶劑與較高沸點的非溶劑，由于非溶劑對加工聚合物的影響，可得到具有較低殘余溶劑的產(chǎn)品。本發(fā)明可進(jìn)一步提供增強(qiáng)水溶性以及通過選擇聚合物體系和溶劑或溶劑/非溶劑共混物而改進(jìn)活性成分釋放的方法。選擇一種聚合物體系使得一種(或多種)聚合物與溶劑/非溶劑共同作用來產(chǎn)生新的顆粒形態(tài)。可根據(jù)需要加入其他聚合物來影響依發(fā)韋侖的溶解度和釋放性能，以及顆粒形態(tài)。溶解度的提高可通過一系列因素實現(xiàn)，包括(但不限于)改善的潤濕性、無定形藥物形式的產(chǎn)生、抗重結(jié)晶的穩(wěn)定性，和/或助溶效應(yīng)。這樣一來，產(chǎn)生了依發(fā)韋侖的超飽和溶液。"改進(jìn)的釋放"是指改變活性物在其中進(jìn)行釋放的時段，即即刻、延遲、延長的釋放。這些改進(jìn)的釋放可通過將功能性聚合物與適當(dāng)?shù)娜軇?非溶劑共混物相匹配而產(chǎn)生。適合用于本發(fā)明方法的溶劑和非溶劑可以是任何有機(jī)化合物(包括水)，其中，對溶劑而言，主要聚合物為能溶的，或?qū)Ψ侨軇┒裕饕酆衔餅椴荒苋艿?。溶?非溶劑的選擇和比率取決于主要聚合物的選擇。因此，對作為溶劑或非溶劑的有機(jī)化合物的確定取決于主要聚合物。故一種體系中的溶劑可為另一種體系中的非溶劑。特別有用的溶劑和非溶劑包括但不限于乙酸、丙酮、乙腈、苯曱醚、l-丁醇、2-丁醇、醋酸丁酯、叔丁基曱基醚、氯苯、氯仿、異丙基苯、環(huán)己烷、1,2-二氯乙烷、二氯曱烷、1,2-二曱氧基乙烷、N,N-二曱基乙酰胺、N,N-二甲基曱酰胺、1,4-二氧雜環(huán)己烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、醋酸乙酯、乙二醇、乙基醚、甲酸乙酯、甲酰胺、曱酸、庚烷、己烷、醋酸異丁酯、醋酸異丙酯、甲醇、醋酸曱酯、2-甲氧基乙醇、3-甲基-l-丁醇、甲基丁基酮、曱基環(huán)己烷、曱基乙基酮、曱基異丁基酮、2-曱基-l-丙醇、N-曱基吡咯烷酮、硝基曱烷、戊烷、l-戊醇、l-丙醇、2-丙醇、醋酸丙酯、吡啶、環(huán)丁砜、四氬呋喃、四氳萘、1,2，2-三氯乙烯、曱苯、水，和二甲苯。溶劑的混合物和非溶劑混合物也可使用。根據(jù)一些具體的實施方案，處于共沸組成的溶劑共混物(在同一溫度下沸騰)的可含有溶劑或非溶劑，但不是溶劑/非溶劑共混物。適合用于本發(fā)明混合物中的增溶聚合物應(yīng)當(dāng)能導(dǎo)致至少部分結(jié)晶的依發(fā)韋侖向無定形態(tài)轉(zhuǎn)變。根據(jù)這些使用了溶劑/非溶劑共混物的實施方案，至少一種聚合物應(yīng)當(dāng)溶于溶劑而不溶于非溶劑。有用的聚合物的具體例子包括但不限于脂肪族聚酯('例如聚D-丙交酯)、碳水化合物(例如蔗糖)、羧烷基纖維素(例如羧甲基纖維素)、烷基纖維素(例如乙基纖維素)、明膠、羥烷基纖維素(例如羥甲基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(例如羥乙基曱基纖維素)、羥烷基烷基纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)、聚胺(例如殼聚糖)、聚乙二醇(例如PEG8000、PEG20000)、甲基丙烯酸聚合物和共聚物(例如聚合物的Eudragit系列)、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)、乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、淀粉、多糖(例如褐藻酸)、聚二元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、聚乙烯酯(例如聚醋酸乙烯酯)，以及精制的/改性的蟲漆?；旌衔镏芯酆衔锏牧靠蔀榛旌衔镏亓康募s1%-約95%，尤其為約5%-90%,而在一些實施方案中是混合物重量的約25%-約75%。也可使用聚合物的共混物。噴霧干燥的混合物包括依發(fā)韋侖作為活性成分。根據(jù)活性物的期望劑量，混合物可含有約1%-約95%的活性物，尤其是含有約20%-約80%的活性物。依發(fā)韋侖與聚合物的重量比率通常為約95%依發(fā)韋侖5%總聚合物約5%依發(fā)韋侖95%總聚合物，尤其是約70%依發(fā)韋侖30%總聚合物~約30%依發(fā)韋侖70%總聚合物，而根據(jù)本發(fā)明的一些方面，為約60%依發(fā)韋侖40%總聚合物~40%依發(fā)韋侖60%總聚合"無定形"是指處于非結(jié)晶狀態(tài)的化^物。換句話說，無定形化合物缺少長程確定的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，組合物中至少一部分依發(fā)韋侖，尤其為至少約10%,至少約25%,或至少約40%的依發(fā)韋侖是無定形的。在其他實施方案中，組合物中的至少主要部分的化合物是無定形的。這里使用的術(shù)語"主要部分"的化合物是指組合物中至少約50%的化合物不是結(jié)晶形式的而是無定形的。更具體的，組合物中的化合物可基本上是無定形的。這里使用的"基本上是無定形的"是指結(jié)晶形式的化合物的量不超過約25%(即超過約75%的化合物是無定形形式)。根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，組合物中的化合物"幾乎完全為無定形的"，這意味著處于結(jié)晶形式的藥物不超過約10%(即超過約90%的化合物是無定形形式)。還提供了這樣的組合物，其中組合物中的化合物被認(rèn)為是"完全無定形的，，，這意味著使用常規(guī)技術(shù)，例如x-射線衍射或熱分析無法檢測出藥物的結(jié)晶形式。被認(rèn)為是完全無定形的組合物并不排除含有痕量(少于約1%)的藥物結(jié)晶形式的組合物。無定形材料缺少一些可測量的性質(zhì)，例如由表征結(jié)晶形式的差示掃描量熱法測量的熔化吸熱。結(jié)晶藥物的量可通過粉末X-射線衍射(PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)或任何其他標(biāo)準(zhǔn)的定量分析測量。組合物中存在的結(jié)晶依發(fā)韋侖的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其他標(biāo)準(zhǔn)方法檢測。應(yīng)當(dāng)可以理解，這些性能的測量值可能會因設(shè)備的類型和靈敏度而異。通過提供無定形的依發(fā)韋侖，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)出的噴霧干燥的產(chǎn)品提供了生物利用度比主要含結(jié)晶形式的產(chǎn)品高的依發(fā)韋侖?；钚晕锏纳锢枚鹊奶岣咭搏@得了劑量大小的減小和活性物劑量的減小。申請人也已確定藥物的釋放速率可通過適當(dāng)選擇加入加工用溶劑溶液中的聚合物而得到控制。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述加工是噴霧干燥。噴霧干燥的混合物也可含有額外的可改進(jìn)組合物性能的聚合材料。例如，可加入一些控制顆粒形態(tài)/尺寸以及生物利用度和活性成分的釋放特性的聚合物。也可向混合物中加入另外的聚合物以進(jìn)一步抑制活性物的重結(jié)晶，進(jìn)一步使活性物的濃度最大化，以及進(jìn)一步提高/延遲/降低溶解速率。對可加入該體系中的其他的聚合物無特別限制。待噴霧干燥的混合物通常含有占混合物總重量約40%-99.9%重量的全部溶劑或溶劑/非溶劑，尤其是約80%-95%重量的總重量溶劑或溶劑/非溶劑。當(dāng)使用溶劑/非溶劑共混物時，臨界比率Rc可在約0.01-0.99變化，尤其是在約0.1-0.9變化，更尤其是在約0.3-0.8變化。除了溶劑、聚合物和依發(fā)韋侖外，待噴霧干燥的混合物也可包括其他成分以改善混合物的性能、處理或加工性。或者，這些成分也可混合進(jìn)已制備好的依發(fā)韋侖-聚合物中，所采用的方法包括但不限于翻滾混合和造粒技術(shù)。典型成分包括但不限于表面活性劑、pH改性劑、填料、配位劑、增溶劑、顏料、潤滑劑、助流劑、風(fēng)味劑、增塑劑、掩味劑等，可以常規(guī)量和習(xí)慣用途使用這些成分。用于本發(fā)明方法中的噴霧干燥裝置可以是各種可由商業(yè)渠道獲得的裝置中的任何一種。具體的噴霧干燥設(shè)備的例子包括NiroInc.造的噴霧干燥機(jī)(如SD-Micro、PSD-1、PSD-2等)，微型噴霧干燥機(jī)(MiniSprayDryer(BuchiLabortechnikAG)),SprayDryingSystems,Inc.(如型號30、48、72)和SSPPvt.Ltd造的噴霧干燥機(jī)。在Perry'sChemicalEngineers'Handbook,SixthEdition(R.H.Perry,D.W.Green,J.O.Maloney編)McGraw-HillBookCo.1984,第20-54頁到20-57頁中對噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備作了一般性介紹。Marshall在"AtomizationandSprayDrying,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954)中對噴霧干燥方法和設(shè)備的進(jìn)一步細(xì)節(jié)進(jìn)行了綜述。這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此經(jīng)引用而并入。術(shù)語"噴霧干燥"習(xí)慣上一般用于指包括在容器(噴霧干燥裝置)中使液體混合物石皮^爭為小液滴并迅速/人混合物中除去溶劑的過程，在容器中存在強(qiáng)大的由液滴中蒸發(fā)溶劑的驅(qū)動力。霧化技術(shù)包括雙流體和壓力噴嘴，以及旋轉(zhuǎn)噴霧器。用于溶劑蒸發(fā)的強(qiáng)大驅(qū)動力一般是通過將溶劑在噴霧干燥裝置中的分壓維持在遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于溶劑在干燥液滴的溫度下的蒸氣壓而提供的。這可通過(1)維持噴霧干燥裝置的壓力為部分真空；(2)將液滴與溫?zé)岬母稍餁饣旌?；?3)兩者而完成。通常，選擇干燥氣體的溫度和流速以及噴霧干燥器設(shè)計以使聚合物/活性物溶液液滴在到達(dá)裝置壁之前足夠干，這樣它們基本上為固體并形成細(xì)粉末而不會粘到裝置壁上。對噴霧干燥器的另一種可行的操作是產(chǎn)品在裝置壁上聚集，然后通過手工的、空氣作用的、機(jī)械的或其他方式除去材料。獲得較佳水平的干燥所需的實際時間取決于液滴的尺寸、配方以及噴霧干燥器的操作。固化后，固體粉末可滯留在噴霧干燥室內(nèi)5-60秒，進(jìn)一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。由于這改善了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，因此從干燥器中出來的固體分散體的最終溶劑含量應(yīng)當(dāng)較低。通常，噴霧干燥的組合物中殘余溶劑含量應(yīng)低于約10%重量，且優(yōu)選低于約2%重量。根據(jù)一些實施方案，殘余溶劑含量在InternationalConferenceonHarmonization(ICH)Guidelines設(shè)定的限制范圍之內(nèi)。盡管通常在本發(fā)明的一些方面不要求作進(jìn)一步干燥，這是由于非溶劑的存在將形成更低殘余溶劑含量的噴霧干燥的粉末，但根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案將噴霧干燥的組合物進(jìn)一步干燥而將殘余溶劑降低到更低水平是有用的。進(jìn)一步降低溶劑水平的方法包括但不限于流化床干燥、紅外干燥、翻滾干燥、真空干燥，這些方法的組合以及其他方法。關(guān)于詳細(xì)的噴霧干燥方法的補充細(xì)節(jié)在實施例中作更詳細(xì)地描述。然而，噴霧干燥粉末的操作條件為本領(lǐng)域所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可;[艮容易進(jìn)行調(diào)整。并且，實施例中描述的是用實驗室規(guī)模下的噴霧干燥器得到的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到在采用生產(chǎn)規(guī)模單元時，為獲得類似結(jié)果，必須對變量進(jìn)行調(diào)整。如上所述，本發(fā)明并不限于由噴霧干燥生產(chǎn)的無定形依發(fā)韋侖。除噴霧干燥之外，本發(fā)明的組合物可通過其他方法制備，這些方法包括但不限于擠出法、滾圓法和噴霧凝結(jié)法。擠出法是一種向潮濕的或熔融的組合物施加壓力直至它流經(jīng)一孔或一限制開口的已知方法?？蓴D出長度隨待擠出材料的物理性質(zhì)，擠出方法以及擠出后的顆粒處理過程而異?？墒褂酶鞣N類型的擠出裝置，例如螺桿、篩網(wǎng)和籃、滾輪以及柱塞式擠出機(jī)。在熔融擠出中，可以在有或沒有溶劑以及有或沒有加入添加劑的情況下將組分熔融并通過連續(xù)的過程擠出。這種過程已4艮成熟并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。滾圓法是一種將材料轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂凶畹捅砻娣e與體積比的球體形狀的過程。滾圓法通常由潮濕的擠出顆粒開始。擠出顆粒瞬間破裂為均勻長度并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榍蝮w形狀。此外，需要由混合器加入液體或材料的粉末原材料也可在空氣輔助的滾圓機(jī)中進(jìn)行加工。噴霧凝結(jié)是一種通常用于改變材料結(jié)構(gòu)以從液體獲得自由流動的粉末并提供尺寸在約0.25-2.0mm之間的小球的方法。噴霧凝結(jié)包括使感興趣的物質(zhì)熔融、分散或溶解于其他添加劑的熱熔體中。然后，熔融的混合物噴入溫度低于配方組分熔點的空氣室中，以提供球形凝結(jié)的小球。使用的冷卻空氣的溫度取決于產(chǎn)品的凝固點。顆粒自凝結(jié)的熔體形成的固體鍵而被聚集在一起。由于在大多數(shù)噴霧凝結(jié)過程中無溶劑蒸發(fā)，因此顆粒通常無空隙且堅固，并在攪拌時保持完整。最終凝結(jié)產(chǎn)品的性質(zhì)部分取決于使用的添加劑的性質(zhì)。給料速率和進(jìn)口/出口溫度經(jīng)調(diào)整以保證霧化液滴的凝結(jié)。進(jìn)料應(yīng)具有足夠的粘度以保證均一性。由熔融的進(jìn)料轉(zhuǎn)化為粉末是單一連續(xù)的步驟。正確的霧化和得以控制的冷卻速率是獲得高表面積、均質(zhì)和均一的凝結(jié)小球的關(guān)鍵。本領(lǐng)域技術(shù)人員可^[艮容易地對這些參數(shù)加以調(diào)整。除了未用到溶劑外，噴霧凝結(jié)法與噴霧干燥法類似。噴霧凝結(jié)法中，活性成分分散到和/或熔進(jìn)含有可熔體加工的聚合物基質(zhì)中。噴霧凝結(jié)是均一和快速的過程，在產(chǎn)品與任何設(shè)備表面產(chǎn)生接觸前即已完成。大多數(shù)室溫下為固體且熔融時不發(fā)生分解的活性物和添加劑適用于該法。用冷入口空氣操作的傳統(tǒng)噴霧干燥器被用于噴霧凝結(jié)中?？刹捎脤θ廴谖镔|(zhì)進(jìn)行霧化的方法，例如壓力或充氣霧化或離心霧化。噴霧凝結(jié)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知一些配方方面的因素如基質(zhì)材料、粘度，以及工藝因素如溫度、霧化和冷卻速率將影響噴霧凝結(jié)的小球的質(zhì)量(形態(tài)、顆粒尺寸分布、多晶型和溶解特性)。噴霧凝結(jié)的顆?？梢砸云瑒㈩w粒形式、膠嚢形式使用，或可使其進(jìn)入懸浮液形式中。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案生產(chǎn)出的依發(fā)韋侖是固態(tài)形式如固溶體或固體分散物時，其表現(xiàn)出提高的生物利用度。依發(fā)韋侖在組合物中的重量含量可超過約5%,尤其是超過約10%,在某些情況下，當(dāng)超過組合物重量的約25%、40%、50%或甚至75%時，仍表現(xiàn)出比結(jié)晶形式的化合物提高的生物利用度。一些聚合物由于它們在組合物中的存在改善了依發(fā)韋侖在各種條件下的溶解度而起到增溶聚合物的作用。與不含增溶聚合物的對照組合物或含有藥物結(jié)晶形式的組合物相比，增溶聚合物由于它在組合物中的存在而提供以下性質(zhì)中的至少一種a)最初釋放至少增加約25%,尤其至少增加約100%,在一些實施方案中至少增加約200%b)#奪放程度增加至少約25%,尤其至少增加約100%,在一些實施方案中至少增加約200%c)釋放的最大血漿濃度至少增加約25%,尤其至少增加約100%,在一些實施方案中至少增加約200%d)AUC。-8至少增加約25%，尤其至少增加約100%,在一些實施方案中至少增加約200%。最初釋放是指根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶解測試方法，15分鐘后藥物釋放的百分?jǐn)?shù)。釋放程度是指根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶解測試方法，240分鐘后藥物釋放的百分?jǐn)?shù)。根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，在相似的條件下，通過將含聚合物和無定形依發(fā)韋侖的體系自溶劑/非溶劑體系噴霧干燥制備的組合物，如本文所述表示出溶解度分布，其在某些時間點所釋放出的活性物的百分比，比由包含相同聚合物和依發(fā)韋侖的體系自不含非溶劑的相同溶劑噴霧干燥制備的對照組合物相比高至少約25%，尤其高至少約50%，在一些情況下高至少約100%。這些才及限值(limits)優(yōu)選在約120分鐘內(nèi)獲得，更優(yōu)選的是在約60分鐘內(nèi)獲得，進(jìn)一步優(yōu)選的是在約30分鐘內(nèi)獲得?？捎肬SP裝置II(槳式)(VK7010,VarmnInc.)在浴溫37。C和槳速100rpm下攪拌240分鐘來確定溶解度分布。根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，在相似的條件下，通過將含聚合物和依發(fā)韋侖的體系自溶劑/非溶劑體系噴霧干燥制備的組合物，如本文所述表示出松密度或振實密度的增加，其中所述密度比由包含相同聚合物和依發(fā)韋侖的體系自不含非溶劑的相同溶劑噴霧干燥制備的對照組合物相比高至少約25%，尤其高至少約50%,在一些情況下高至少約100%。由溶劑/非溶劑體系制備的依發(fā)韋侖組合物通常得到減少的顆粒尺寸。根據(jù)本發(fā)明的特定實施方案，在相似的條件下，通過將含聚合物和依發(fā)韋侖的體系自溶劑/非溶劑體系噴霧干燥制備的組合物，如本文所述表示出顆粒尺寸的減小，其中所述顆粒尺寸比由包含相同聚合物和依發(fā)韋侖的體系自不含非溶劑的相同溶劑噴霧干燥制備的對照組合物相比減小至少約50%,尤其減小至少約100%,在一些情況下減小至少約300%。本發(fā)明的組合物可通過各種途徑遞送，這些途徑包括但不限于經(jīng)面頰、皮膚、靜脈、鼻、口腔、肺、直腸、皮下、舌下和陰道。通常以口腔途徑為優(yōu)選。本發(fā)明的組合物可以數(shù)種形式存在。典型的存在形式為粉末、顆粒和多顆粒。這些形式可直接加入到膠嚢中；壓成藥片、膠嚢，或藥丸；或加入水或其〗也液體形成糊狀物、漿液、油膏、懸浮液或溶液而重構(gòu)。各種添加劑可與本發(fā)明的組合物一同混合、研磨或造粒形成適合上述劑型的材料。本發(fā)明的組合物可配制成各種形式，從而能作為顆粒在液體載體中的懸浮劑纟皮遞送。這種懸浮劑可在生產(chǎn)時配制成液體或糊狀物，或配制成干4分和液體(通常為水)，隨后在口月良前再將液體加入干4分中。這種構(gòu)成懸浮劑的粉末通常被稱作小嚢或用于構(gòu)成口服粉末(OPC)。這種劑型可通過任何已知程序配制和重構(gòu)?？诜腆w劑型的藥物噴霧干燥粉末通常具有約0.5pm-500pm的平均顆粒尺寸，并且一般是由總固體濃度為1%或更高，尤其為約2%-50%,更特別為約3%-30%的溶液制備?？诜腆w劑型的藥物顆粒通常具有約50pm-5000jim的平均顆粒尺寸。制造顆粒的技術(shù)包括但不限于濕式造粒和各種流化床造粒法。含有這里描述的提高的生物利用度的依發(fā)韋侖的藥物組合物可按照傳統(tǒng)技術(shù)制備。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了含有依發(fā)韋侖和崩解劑的藥物劑型。用于組合物中的崩解劑優(yōu)選是所謂的超級崩解劑類型，這類崩解劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。下面是這些崩解劑的例子交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，特別是交聯(lián)聚維酮(crospovidone),改性淀粉，特別是羥基乙酸淀粉鈉，改性纖維素，特別是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉)和LHPC(低取代的羥丙基纖維素)。崩解劑或超級崩解劑在組合物中存在的量為約2%-約90%,優(yōu)選為約3%-約60%。這些組合物的依發(fā)韋侖產(chǎn)品以及通過這里描述的方法生產(chǎn)的依發(fā)韋侖產(chǎn)品可給藥于人或動物。這里描述的組合物可作為藥物組合物給藥。依發(fā)韋侖組合物可以治療有效量給藥于需要這種治療的人或動物。這里使用的術(shù)語"治療有效量，，是指對治療、預(yù)防或減輕疾病癥狀有效的藥物成分的量。本發(fā)明的藥物組合物可單獨使用或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒試劑聯(lián)合使用來治療各種疾病，例如但不限于治療兒童和成人中的HIV-1感染。此外，本發(fā)明的組合物除依發(fā)韋侖外可包括附加活性成分。附加活性藥物成分包括但不限于止痛劑、抗心律失常劑、抗細(xì)菌劑、抗痙攣劑、抗阿滋海默癥劑、抗4唐尿病劑、抗嘔吐劑、抗真菌劑、抗組胺劑、抗高血脂劑、抗高血壓劑、抗炎劑、抗帕金森病劑、抗肺高壓劑、抗風(fēng)濕劑、抗?jié)儎?、抗病毒劑、心血管劑、化療劑、中樞神?jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)"l爭劑和刺激物、利尿劑、胃腸劑、激素、呼吸劑、皮膚劑，以及治療痤瘡、良性前列腺增生癥，腸易激綜合癥的活性成分。實施例A.實施例#11.從100%的二氯甲烷中以3依發(fā)韋侖1PVP的比率噴霧干燥依發(fā)韋侖和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(PlasdoneK-29/32,ISP)。二氯曱烷是依發(fā)韋侖和PVP兩者的溶劑。2.用差示掃描量熱法(DSC)(Q1000,TAInstruments)對依發(fā)韋侖結(jié)晶度的分析表明完全無依發(fā)韋侖熔化吸熱存在。噴霧干燥的粉末僅含完全無定形的依發(fā)韋倉(圖1)。B.實施例#2將實施例#1的依發(fā)韋侖組合物置于20。C和40。C下儲存。儲存196天后，樣品未出現(xiàn)依發(fā)韋侖結(jié)晶，且在兩種儲存溫度下僅含完全無定形的依發(fā)韋侖(圖2)。C.實施例#31.自100%的丙酮以3依發(fā)韋侖1PVP-VA的比率噴霧干燥依發(fā)韋侖和乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)(PlasdoneS-WO,ISP)。丙酮是依發(fā)韋侖和PVP-VA兩者的溶劑。2.用DSC(Q1000，TAInstruments)對依發(fā)韋侖結(jié)晶度的分析表明完全無依發(fā)韋侖熔化吸熱存在。噴霧干燥的粉末僅含完全無定形的依發(fā)韋侖(圖3)。D.實施例#4將實施例#3的依發(fā)韋侖組合物置于2(TC和4(TC下儲存。儲存216天后，樣品未出現(xiàn)依發(fā)韋侖結(jié)晶，且在兩種儲存溫度下僅含完全無定形的依發(fā)韋侖(圖4)。E.實施例#51.自66%丙酮/33%己烷噴霧干燥3依發(fā)韋侖1PVP-VA共聚物的比率依發(fā)韋侖和PVP-VA(PlasdoneS-630,ISP)。己烷是PVP-VA的非溶劑。2.用DSC(Q1000,TAInstruments)對依發(fā)韋侖結(jié)晶度的分析表明無依發(fā)韋侖熔化吸熱存在。噴霧干燥的粉末僅含完全無定形的依發(fā)韋侖(圖5)。F.實施例#6將實施例#5的依發(fā)韋侖組合物置于2(TC和4(TC下儲存。儲存92天后，樣品未出現(xiàn)依發(fā)韋侖結(jié)晶，且在兩種儲存溫度下僅含完全無定形的依發(fā)韋侖(圖6)。G.實施例弁71.將實施例#5中的溶劑共混物改為100%的丙酮來重復(fù)進(jìn)行實施5。其他的實驗條件保持不變。用振實密度計(TD-1020，DistekInc.)測量兩種粉末的松密度和振實密度。2.結(jié)果a.來自100%溶劑溶液的依發(fā)韋侖(實施例#7)1)顆粒形態(tài)球形，如圖7A所示2)顆粒尺寸(由光學(xué)顯微鏡測得)5pm3)松密度0.13g/mL4)1250次振實后密度0.21g/mL5)存在于噴霧干燥產(chǎn)品中的依發(fā)韋侖結(jié)晶量0b.來自溶劑/非溶劑溶液的依發(fā)韋侖(實施例#5)1)顆粒形態(tài)球形，如圖7B所示2)顆粒尺寸(由光學(xué)顯微鏡測得)1pm3)松密度0.28g/mL4)1250次振實后密度0.47g/mL5)存在于噴霧干燥產(chǎn)品中的依發(fā)韋侖結(jié)晶量0(圖5)H.實施例#8I.自兩種溶液以1依發(fā)韋侖3PVP的比率噴霧干燥依發(fā)韋侖和PVP-VA(PlasdoneK-29/32,ISP)與2%十二烷基石危酸鈉(基于干重)。一種配方僅含溶劑(二氯甲烷)，而另一種含有相同溶劑和加入的非溶劑(丙酮)配方溶劑組成100%溶劑8b20%非溶劑、80%溶劑兩種溶液在相同條件下噴霧干燥得到噴霧干燥的粉末。2.用差示掃描量熱法(Q1000,TAInstruments)分析兩種噴霧干燥的粉末的依發(fā)韋侖結(jié)晶度。由于無依發(fā)韋侖熔化吸熱存在，表明兩種粉末均為完全無定形(圖8)。3.對兩種無定形組合物的溶解度能進(jìn)行了測試，并與結(jié)晶的藥物形式進(jìn)行比較。對等價于50mg依發(fā)韋侖的量進(jìn)行了分析。將粉末手工填充到1號硬質(zhì)凝膠膠嚢(ShmogiQualicaps)中，并另外加入15%的交聯(lián)象曱基纖維素鈉(Ac-Di-Sol,FMCBioPolymers)。用USP裝置II(槳式)(VK7010,VarianInc.)在浴溫37°C和槳速100rpm下攪拌240分鐘。兩種無定形的依發(fā)韋侖組合物均獲得了比結(jié)晶形式更快的釋放速率和更高的最大水溶液濃度(圖9,表1)。出乎意料地發(fā)現(xiàn)了由溶劑/非溶劑溶液噴霧干燥的粉末比由僅含溶劑的溶液噴霧干燥的粉末獲得了更快的釋放速率和更高的釋放程度。表l:實施例#8的組合物的溶解性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>I.實施例#91.用禁食狀態(tài)的雄性SpragueDawley大鼠研究了結(jié)晶依發(fā)韋侖和由溶劑/非溶劑溶液噴霧干燥的無定形依發(fā)韋侖的藥物代謝動力學(xué)。給六只大鼠服用單一劑量的40mg/kg結(jié)晶依發(fā)韋侖或等量的配方8b的無定形依發(fā)韋侖。2.無定形依發(fā)韋侖配方在最高依發(fā)韋侖血漿濃度上獲得了的3倍增加，并獲得了在暴露中(即0-8小時曲線下的面積)的2.3倍增加。在不背離下面權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對這里描述的組合物和/或制造方法的步驟或步驟的順序進(jìn)行改變。權(quán)利要求1.一種含有依發(fā)韋侖和增溶聚合物的組合物，其中所述依發(fā)韋侖與無增溶聚合物的對照組合物相比顯示出提高的生物利用度。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述依發(fā)韋侖基本上是無定形的。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述依發(fā)韋侖是幾乎完全無定形的。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述依發(fā)韋侖是完全無定形的。5.權(quán)利要求4的組合物，其中依發(fā)韋侖在無定形形式下至少超過180天的周期內(nèi)是穩(wěn)定的。6.權(quán)利要求1的組合物，其中聚合物選自由以下聚合物組成的組脂肪族聚酯、碳水化合物、羧烷基纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、鞋烷基烷基纖維素衍生物、聚胺、聚乙二醇、曱基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、多糖、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的蟲漆，以及它們的混合物。7.權(quán)利要求6的組合物，其中聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮。8.權(quán)利要求l的組合物，其中依發(fā)韋侖與總聚合物的比例在約5%依發(fā)韋侖95%總聚合物至約95%依發(fā)韋侖5%總聚合物之間。9.權(quán)利要求8的組合物，其中依發(fā)韋侖與增溶聚合物的比例在25%依發(fā)韋侖75%聚合物至約75%依發(fā)韋侖25%聚合物之間。10.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含噴霧干燥的依發(fā)韋侖和聚合物顆粒。11.權(quán)利要求10的組合物，其中噴霧干燥的依發(fā)韋侖和聚合物顆粒具有約0.5pm-500|um的平均顆粒尺寸。12.—種含有權(quán)利要求1的組合物的藥物劑型。13.權(quán)利要求12的藥物劑型，其中劑型包括口服固體劑型。14.權(quán)利要求13的藥物劑型，其中劑型包括選自由藥片、包衣的藥片、可咀嚼的藥片、膠嚢和明膠膠嚢組成組中的口服固體劑型。15.權(quán)利要求14的藥物劑型，其中依發(fā)韋侖基本上是無定形的。16.權(quán)利要求15的組合物，其中無定形依發(fā)韋侖提供的最大依發(fā)韋侖血漿濃度至少比含有結(jié)晶依發(fā)韋侖的對照組合物提供的最大依發(fā)韋侖血漿濃度大1.25倍。17.權(quán)利要求16的組合物，其中無定形依發(fā)韋侖提供的最大依發(fā)韋侖血漿濃度至少比含有結(jié)晶依發(fā)韋侖的對照組合物提供的最大依發(fā)韋侖血漿濃度大2倍。18.權(quán)利要求17的組合物，其中無定形依發(fā)韋侖提供的最大依發(fā)韋侖血漿濃度至少比含有結(jié)晶依發(fā)韋侖的對照組合物提供的最大依發(fā)韋侖血漿濃度大3倍。19.權(quán)利要求15的組合物，其中無定形依發(fā)韋侖提供的暴露增量(AUCo-8)至少是含結(jié)晶依發(fā)韋侖的對照組合物的1.25倍。20.權(quán)利要求19的組合物，其中無定形依發(fā)韋侖提供的暴露增量(AUCo-8)至少是含結(jié)晶依發(fā)韋侖的對照組合物的2倍。21.權(quán)利要求20的組合物，其中無定形依發(fā)韋侖提供的暴露增量(AUQ)-8)至少是含結(jié)晶依發(fā)韋侖的對照組合物的3倍。22.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含一種或多種選自由表面活性劑、pH改性劑、填料、配位劑、增溶劑、顏料、潤滑劑、助流劑、風(fēng)味劑、增塑劑、掩味劑、改進(jìn)釋放性的聚合物以及它們的混合物組成組中的成分。23.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物為糊狀物、溶液、漿液、油膏，或分散體形式。24.權(quán)利要求1的組合物，其中依發(fā)韋侖和聚合物中的至少一種為可火容體力o工的。25.權(quán)利要求24的組合物，其中組合物是口服固體劑型。26.權(quán)利要求25的組合物，其中口服固體劑型包括藥片、包衣的藥片、可咀嚼的藥片、膠嚢和明膠膠嚢。27.權(quán)利要求23的組合物，其中組合物包括由依發(fā)韋侖-聚合物熔融產(chǎn)物制成的糊狀物、溶液、漿液、油膏，或分散體。28.—種制備含有依發(fā)韋侖的組合物的方法，包括將一定量的依發(fā)韋侖與在用于聚合物的溶劑中的增溶聚合物接觸，從而形成含有生物利用度增強(qiáng)的依發(fā)韋侖的混合物。29.權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括除去溶劑以形成依發(fā)韋侖-聚合物纟且合物。30.權(quán)利要求28的方法，其中依發(fā)韋侖與總聚合物的比例在5%依發(fā)韋侖95%總聚合物至95%依發(fā)韋侖5%總聚合物之間。31.權(quán)利要求28的方法，其中組合物進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的成分。32.權(quán)利要求28的方法，其中聚合物選自由以下聚合物組成的組脂肪族聚酯、羧烷基纖維素、碳水化合物、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素衍生物、聚胺、聚乙二醇、曱基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、多糖、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的蟲;黍，以及它們的混合物。33.權(quán)利要求32的方法，其中聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮。34.權(quán)利要求28的方法，其中混合物進(jìn)一步包括聚合物的非溶劑。35.權(quán)利要求34的方法，其中溶劑和非溶劑的比率是約5%溶劑95%非溶劑到約95%溶劑5%非溶劑。36.權(quán)利要求35的方法，其中對溶劑和非溶劑的比率的選擇使得聚合物溶解在溶劑共混物中。37.權(quán)利要求36的方法，其中生物利用度增強(qiáng)的依發(fā)韋侖與在無聚合物的非溶劑下制備的依發(fā)韋侖組合物相比，顯示出更快的溶解，更大的溶解程度，或兩者。38.權(quán)利要求28的方法，其中聚合物在混合物中的濃度為約1%-約90%。39.權(quán)利要求29的方法，其中通過噴霧干燥混合物除去溶劑而形成含有依發(fā)韋侖的顆粒。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述顆粒含有少于約2%的殘余溶劑。41.權(quán)利要求28的方法，其中所述混合物中所述依發(fā)韋侖的主要部分是無定形的。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述依發(fā)韋侖是幾乎完全無定形的。43.—種含有按權(quán)利要求39生產(chǎn)的顆粒的組合物。44.一種含有按權(quán)利要求39生產(chǎn)的顆粒的口服固體劑型。45.權(quán)利要求44的口服固體劑型，其為膠嚢、藥片、可咀嚼的藥片、顆粒、小珠、凝膠膠嚢，或小球的形式。46.—種按權(quán)利要求28生產(chǎn)的依發(fā)韋侖產(chǎn)品。47.—種向治療對象提供依發(fā)韋侖的方法，包括對所述治療對象用權(quán)利要求45的口服固體劑型給藥。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述劑型一皮給藥以于治療HIV-1。49.一種組合物，包含依發(fā)韋侖和至少一種增溶聚合物的固體分散物，其中所述固體分散物中的所述依發(fā)韋侖基本上是無定形的。50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述分散物中的依發(fā)韋侖是幾乎完全無定形的。51.權(quán)利要求50的組合物，其中所述混合物中的依發(fā)韋侖是完全無定形的。52.—種制備包含無定形依發(fā)韋侖的組合物的方法，包括a.提供含有依發(fā)韋侖和有機(jī)材料在用于該有機(jī)材料的溶劑或溶劑和非溶劑共混物中的混合物，b.將該混合物分散成液滴或顆粒，以及c.從混合物中蒸發(fā)溶劑或溶劑和非溶劑形成包含顆粒的組合物，其中顆粒包含無定形依發(fā)韋侖。53.權(quán)利要求52的方法，其中顆粒具有約0.5pm-約5000pm的平均尺寸。54.權(quán)利要求52的方法，其中混合物包括用于有機(jī)材料的溶劑和非溶劑共混物。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述顆粒具有比由僅含溶劑的混合物制備的顆粒更少的結(jié)晶藥物。56.權(quán)利要求53的方法，其中混合物包含主要聚合物/溶劑/非溶劑組合，該組合選自由聚乙烯吡咯烷酮/二氯甲烷/丙酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物/丙酮/己烷，以及乙基纖維素/丙酮/水組成的組。57.—種含有依發(fā)韋侖和增溶聚合物的組合物，其中所述依發(fā)韋侖與無增溶聚合物的對照組合物相比顯示出以下增加中的至少一種a)最初釋放增加至少約25%a)釋放程度增加至少約25%c)最大血漿濃度增加至少約25%d)AUQ)-8增加至少約25%。58.權(quán)利要求57的組合物，其中增溶聚合物選自由脂肪族聚酯、羧烷基纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素衍生物、聚胺、聚乙二醇、曱基丙烯酸聚合物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物、多糖、聚二元醇、聚乙烯酯、精制的/改性的蟲漆，以及它們的混合物組成的組。59.權(quán)利要求57的組合物，其中所述組合物包含噴霧干燥的依發(fā)韋侖和增溶聚合物顆粒。60.權(quán)利要求57的組合物，其中依發(fā)韋侖基本上是無定形的。61.權(quán)利要求60的組合物，其中所述組合物中的所述依發(fā)韋侖是幾乎完全無定形的。62.權(quán)利要求61的組合物，其中所述混合物中的依發(fā)韋侖是完全無定形的。全文摘要描述了具有提高的生物利用度的依發(fā)韋侖組合物，其含有依發(fā)韋侖和至少一種增溶聚合物。描述的生產(chǎn)生物強(qiáng)化產(chǎn)品的方法包括溶劑的噴霧干燥。該方法的一方面包括提供含有依發(fā)韋侖、增溶聚合物和單一溶劑、溶劑共混物或溶劑/非溶劑共混物的混合物，然后蒸發(fā)混合物除去溶劑而形成無定形的依發(fā)韋侖。文檔編號A61P31/18GK101277682SQ200680036202公開日2008年10月1日申請日期2006年7月28日優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日發(fā)明者J·A·多尼申請人:Isp投資有限公司