專利名稱：：具有防腐功效的靜脈內(nèi)用丙泊酚乳劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有防腐功效的靜脈內(nèi)給藥用的穩(wěn)定的丙泊酚水包油乳劑組合物。
背景技術(shù)：
：和現(xiàn)有技術(shù)丙泊酚是一種短效靜脈內(nèi)用麻醉劑，用于在成年患者和3歲以上小兒患者中引發(fā)全身麻醉；在成年患者和2歲以上小兒患者中保持全身麻醉；和在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)對(duì)插管的機(jī)械供氧成人的鎮(zhèn)靜。20ml1%丙泊酚乳劑安^1。最初的臨床試驗(yàn)在1977年進(jìn)行，為溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophorEL)的形式，但因過(guò)敏反應(yīng)被撤出市場(chǎng)。它隨后被配制成在靜脈內(nèi)用脂肪乳劑(intralipid)中的含水乳劑，由AstraZeneca于1986年以商標(biāo)"Diprivan"再次上市?，F(xiàn)行的制劑為溶于10%大豆油的1%丙泊酚，含有1.2°/。純化卵磷脂、2.25%甘油，pH在6.0-8.5之間，pKa為11。Diprivan含有EDTA作為抗微生物劑。更新的通用名制劑含有焦亞硫酸鈉或苯曱醇。丙泊酚在50多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于麻醉的引發(fā)和維持。除了在給予卩1發(fā)劑量后出現(xiàn)低血壓和瞬時(shí)呼吸暫停外，它最常見的副作用之一是注射時(shí)疼痛，尤其是在較小的靜脈中。這種疼痛可通過(guò)用靜脈內(nèi)利多卡因預(yù)處理或與其混合來(lái)緩和。含較大比例的中鏈甘油三酯(與靜脈內(nèi)用脂肪乳劑相對(duì))的替代制劑似乎注射時(shí)疼痛較少，這可能是因?yàn)樗芤褐杏坞x丙泊酚的濃度較低。(來(lái)源Wikipedia)丙泊酚注射劑通常是通過(guò)將丙泊酚在油中稀釋，然后配制成水包油型乳劑來(lái)制備的。丙泊酚的組合物被摻入到油相中，制成靜脈內(nèi)給藥用的水包油乳劑。測(cè)麻醉管理(monitoredanaesthesiacare)的維持和用于重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中的鎮(zhèn)靜。它同時(shí)具有麻醉起效快和恢復(fù)時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)。但是，植物油和磷脂的存在使乳劑發(fā)生微生物生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)很大。靜脈內(nèi)用丙泊酚乳劑組合物正日益被用于重病患者的鎮(zhèn)靜，特別是它在ICU中被連續(xù)輸注。在ICU患者中常常觀察到醫(yī)院獲得性感染問(wèn)題。因此建議經(jīng)常更換靜脈內(nèi)給藥裝置(administrationsets),至少每6或12小時(shí)更換一次。連續(xù)輸注會(huì)使產(chǎn)品也易發(fā)生微生物生長(zhǎng)。為減少未受控制的^f敖生物生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，已嘗試向靜脈內(nèi)用丙泊酚乳劑組合物中加入各種潛在的防腐劑。已發(fā)現(xiàn)一些潛在防腐劑會(huì)引起乳劑不穩(wěn)定。其它的潛在防腐劑未能提供所尋求的抗微生物活性水平。有必要用在盡可能低的濃度下能提供所需水平的抗微生物活性的防腐劑來(lái)對(duì)組合物進(jìn)行防腐，以使物理不穩(wěn)定性的潛在可能減至最低和使毒性問(wèn)題減至最低。EP-A-0814787(1998年1月7日公布；對(duì)應(yīng)于1998年2月3日授權(quán)的US-A-5714520)公開了含有依地酸鹽作為抗微生物劑的丙泊酚水包油乳劑。依地酸鹽的量?jī)?yōu)選不超過(guò)0.1%(重量)，但足以使得金黃色葡萄球菌(Stop/2少/0c0ccwsm^eus,ATCC6538)、綠膿桿菌(/^ew^/蘭。"osaerag/"ora,ATCC9027)和白色念珠菌(Ca"(i油a仿z'cam,ATCC10231)中每種的生長(zhǎng)的增加不超過(guò)10倍達(dá)至少24小時(shí)，所述生長(zhǎng)倍數(shù)通過(guò)這樣的試驗(yàn)測(cè)量將每種微生物的洗滌懸浮液在20-25。C的溫度范圍內(nèi)以大約50-250個(gè)菌落形成單位/ml加入到所述組合物的各等分試樣中，在該溫度范圍內(nèi)進(jìn)行溫育24小時(shí)后，測(cè)試所述微生物的活菌計(jì)婆史。目前市售的制劑包含l%w/v丙泊酚，10%w/v大豆油、1.2%w/v作為乳化劑的卵石舞脂、2.25%w/v甘油和0.0055%w/v依地酸二鈉、氬氧化鈉和注射用水。已證明依地酸鹽能延遲但不能使得丙泊酚乳劑中微生物生長(zhǎng)的發(fā)生(參見WO-A-00/24376;見下)。為進(jìn)行長(zhǎng)期輸注，需要將丙泊酚乳劑組合物稀釋達(dá)5倍(1:4)。稀釋后依地酸鹽濃度降低到0.0011%。已發(fā)現(xiàn)單用依地酸鹽在0.0025%和0.0025。/。以下的濃度下不能有效偵得廣譜微生物生長(zhǎng)的增加不超過(guò)10倍(參見US-A-6028108;見下)。WO-A-"/39696(1999年8月l2日7>布；對(duì)應(yīng)于2002年10月22日授權(quán)的US-A-6469069)公開了含有亞硫酸鹽作為抗微生物劑的丙泊酚水包油乳劑。亞^危酸鹽的量?jī)?yōu)選在0.0075%-0.66%(重量)的范圍，但足以使得金黃色葡萄球菌(ATCC6538)、大腸桿菌C&c/2en'c/zaco//,ATCC8739)、綠膿桿菌(ATCC9027)和白色念珠菌(ATCC10231)中每種的生長(zhǎng)的增加不超過(guò)10倍達(dá)至少24小時(shí)，所述生長(zhǎng)倍數(shù)通過(guò)這樣的試驗(yàn)測(cè)量將每種^f鼓生物的洗滌懸浮液以大約50-250個(gè)菌落形成單位/ml加入到所述組合物的各等分試樣中，在30-35。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行溫育24小時(shí)后，測(cè)試所述微生物的活菌計(jì)數(shù)。亞硫酸鹽的使用有兩個(gè)問(wèn)題，即(a)乳劑的穩(wěn)定性受到影響和(b)它在稍微更高的劑量水平下是潛在毒性物質(zhì)。指出了水包油乳劑的水不混溶性溶劑為單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。溶劑的優(yōu)選量為5-25%(重量)。根據(jù)WO-A-99/39696/US-A-6469069將優(yōu)選的組合物以50嗎/kg/分鐘的速度輸注24小時(shí)，會(huì)導(dǎo)致亞硫酸鹽濃度接近毒性水平。此外，組合物可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，因?yàn)橐褕?bào)道亞硫酸鹽分子和組合物暴露時(shí)在物理上和化學(xué)上是不穩(wěn)定的(參見HanJ等，InternationalJournalofPharmaceutics2001,215(1-2):207-220和BakerMT等，Anesthesiology2002，97。):1162-1167)。WO-A-00/24376(2000年5月4日/>布；對(duì)應(yīng)于均在2000年10月31日授權(quán)的US-A-6140373和US-A-6140374)公開了含有選自以下的物質(zhì)作為抗^t生物劑的丙泊酚水包油乳劑(a)單獨(dú)苯曱醇，或者優(yōu)選與依地酸鈉或苯甲酸鈉一起，(b)千索氯銨。優(yōu)選地，組合物包含丙泊酚0.1-5.0%(重量)；植物油，優(yōu)選大豆油1-30%(重量)；表面活性劑，優(yōu)選卵磷脂0.2-2%(重量)；甘油2-3%(重量)和選自以下的抗微生物劑(i)苯曱醇0.0175-0.9%(重量),(ii)苯曱醇0.07-0.9%(重量)和依地酸鈉0.005%(重量)，(iii)千索氯銨0.01。/。-0.1。/。(重量),和最優(yōu)選地，(iv)苯曱醇0.0175-0.9%(重量)和苯曱酸鈉0.07%(重量)。指出了水包油乳劑的水不混溶性溶劑為中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸的酯，實(shí)例為單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。溶劑的優(yōu)選量為10-20%(重量)。對(duì)于長(zhǎng)期使用，不推薦諸如苯曱醇和芐索氯銨的抗微生物劑，因?yàn)樗鼈冇卸?。WO-A-00/59471(2000年10月12日7〉布；對(duì)應(yīng)于2000年8月8日授^又的US-A-6100302)公開了大豆油、脂肪或甘油三酯水平減j氐的靜脈內(nèi)用丙泊酚麻醉乳劑。該制劑優(yōu)選由直徑在160-200納米范圍內(nèi)的磷脂包被的微滴(phospholipid-coatedmicrodroplet)組成。這些微滴含有一球體的(aphereof)溶于溶劑如植物油的丙泊酚，該球體4皮磷脂穩(wěn)定層包圍著。據(jù)報(bào)道，這一制劑能長(zhǎng)時(shí)間安全地提供鎮(zhèn)靜作用，且含有丙泊酚的低油濃度乳劑提供穩(wěn)定的水包油乳劑，并出乎意料地顯示出與含防腐劑的更高水不混溶性溶劑濃度乳劑相當(dāng)?shù)目刮⑸锾匦?。通常，上述專利說(shuō)明書中的組合物包含0.1-5%(重量)、優(yōu)選1%-2%(重量)的丙泊酚。水不混溶性溶劑，優(yōu)選大豆油，其在組合物中的存在量宜為0.1_3%(重量)，更宜為1-3%(重量)。但是，油含量的減少使得注射更為疼痛，這是因?yàn)樗嘀械挠坞x丙泊酚所致。目標(biāo)本發(fā)明的主要目標(biāo)是提供無(wú)菌、穩(wěn)定的靜脈內(nèi)給藥用丙泊酚藥物水包油乳劑組合物，其具有克服了現(xiàn)有技術(shù)下的組合物的缺點(diǎn)的防腐劑系統(tǒng)。更具體的說(shuō)，本發(fā)明的目標(biāo)是提供其防腐功效達(dá)到這樣的程度的丙泊酚水包油乳劑組合物，即在偶然的外來(lái)污染后，綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌中每種的生長(zhǎng)的增加不超過(guò)104咅達(dá)至少24小時(shí)。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，穩(wěn)定的可靜脈內(nèi)給藥的丙泊酚水包油乳劑組合物包含甘油三酯油；選自純化和/或改性的天然磷脂的乳化劑；水；張力調(diào)節(jié)劑(tonicitymodifyingagent)及由月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酯)和選自以下的成員構(gòu)成的防腐劑系統(tǒng)(a)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)；(b)依地酸鹽；和(c)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)和依地酸鹽。在丙泊酚水包油乳劑組合物中，防腐劑系統(tǒng)的存在濃度足以在偶然的外來(lái)污染后使得綠膿桿菌(ATCC9027)、大腸桿菌(ATCC8739)、金黃色葡萄球菌(ATCC6538)和白色念珠菌(ATCC10231)中每種的生長(zhǎng)的增加不超過(guò)IO倍達(dá)至少24小時(shí)。發(fā)明詳述A.成分這里描述用于本發(fā)明所公開的組合物的各成分。普通成分如水、氬氧化鈉溶液不作描述。丙泊酚:2，6-雙(1-曱基乙基)苯酚或2,6-二異丙基苯酚；CAS號(hào)2078-54-8;C12H180;分子量178.273;藥典可使用符合歐洲藥典(Ph.Eur.)規(guī)定的丙泊酚。丙泊酚占乳劑組合物的0.1-2%w/v,優(yōu)選0.5-2%w/v,更優(yōu)選約1-2%w/v,最優(yōu)選約2%w/v。甘油三酯油:甘油三酯油選自植物甘油三酯油和/或合成甘油三酯油。植物甘油三酯油是通常的植物油，如大豆油、芝麻油、紅花油、橄欖油。合成甘油三酯油通常從植物油經(jīng)化學(xué)和/或物理改性和/或純化制備得到。MCT油是合成油的典型實(shí)例，是從提取自椰子(Cocosww"/era丄.)胚乳的堅(jiān)硬干燥級(jí)分(fraction)的固定油(fixedoil)獲得的。固定油水解后進(jìn)行蒸餾得到所需的脂肪酸，其然后進(jìn)行再酯化產(chǎn)生MCT油(MCT指中鏈甘油三酯)，該油主要是己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C1"的大約2:55:42:1的甘油酯。(來(lái)源http:〃www.pdrhealth.com)。一屏殳來(lái)說(shuō)，甘油三酯油不超過(guò)組合物的30%w/v。優(yōu)選它占組合物的的5%-20%w/v,更優(yōu)選它占組合物的的約10%w/v。本發(fā)明還可包含一種或多種植物油和/或合成油的任何組合。大豆油是優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的植物油。用于這些組合物的大豆油優(yōu)選經(jīng)過(guò)精制、漂白、脫臭，并優(yōu)選不含重金屬污染物。優(yōu)選符合歐洲藥典(Ph,Eur.)/美國(guó)藥典(USP)規(guī)定的大豆油。磷脂在本發(fā)明的水包油乳劑組合物中，用純化和/或改性的天然磷脂作為乳化劑使水包油乳劑穩(wěn)定化。優(yōu)選的所用天然磷脂是純化的蛋卵磷脂或純化的大豆磷脂或它們的混合物。更優(yōu)選所用的天然磷脂是純化的蛋卵磷脂。所述純化的天然磷脂的量為0.1%-3%w/v，優(yōu)選約1.2%w/v。眾所周知，磷脂當(dāng)用含水介質(zhì)水化時(shí)會(huì)形成脂質(zhì)體。但是，它們?cè)诒景l(fā)明中不是用來(lái)形成脂質(zhì)體組合物。它們?cè)诒景l(fā)明中用作乳化劑使乳劑穩(wěn)定化。張力調(diào)節(jié)劑:本發(fā)明組合物通過(guò)摻入合適的張力調(diào)節(jié)劑如甘油、右旋糖或甘露糖醇使其血液等滲。甘油是優(yōu)選的張力調(diào)節(jié)劑。防腐劑本發(fā)明所用的防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酉旨)和選自以下的成員(a)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)；(b)依地酸鹽；和(c)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸S旨)和依地酸鹽月桂酸的單甘油酯f甘油單月桂酸酯)當(dāng)甘油的一個(gè)羥基用脂肪酸酯化時(shí)，稱為單?；视突騿胃视王?。當(dāng)甘油分子任一末端處的一個(gè)OH基團(tuán)用月桂酸酯化時(shí)，形成月桂酸的l-單甘油酯(l-甘油單月桂酸酯)。當(dāng)甘油分子中間或者說(shuō)第二位置處的OH基團(tuán)用月桂酸酯化時(shí)，形成月桂酸的2-單甘油酯(2-甘油單月桂酸酯)。這兩種甘油單月桂酸酯中，優(yōu)選l-甘油單月桂酸酯作為本發(fā)明的防腐劑。本說(shuō)明書所用的術(shù)語(yǔ)甘油單月桂酸酯，是指月桂酸的所有藥物可接受的單甘油酯，分子式為<315113()04、分子量為約274.4，它不包括乙氧基化或丙氧基化的甘油單月桂酸酯。市售的甘油單月桂酸酯還有其它稱謂，如"rac-l-月桂酰甘油(rac-l-Lauroylglycerol)"、"l畫單十二烷酰-rac-甘油(l-Monododecanoyl-rac-glycerol)"、"l-單月才圭酰-rao甘油(l-Monolauroyl-rac-glycerol)"、"rac-甘油1-月才主酉旨(rac-Glyceroll-laurate)"和"DL-a-月桂精(DL-a-Laurin)"。1和2單甘油酯的混合物，或者月桂酸的2-單甘油酯，也是甘油單月桂酸酯。甘油單月桂酸酯可含有月桂酸的一些二甘油酯。甘油單月桂酸酯的純度并不是關(guān)鍵的，它應(yīng)富含Cu脂肪酸(月桂酸)，但存在少量的Ch)、C,4等脂肪酸也可接受。甘油單月桂酸酯顯示a型、p'型和卩型三種多晶型；它們的熔點(diǎn)據(jù)報(bào)道分別為44。C、59.5。C和63。C。本發(fā)明所用的甘油單月桂酸酯其形式對(duì)其在本發(fā)明中的用途并不是關(guān)鍵的。甘油單月桂酸酯當(dāng)與癸酸或依地酸或癸酸和依地酸兩者組合使用時(shí)，能達(dá)到上文所述的在偶然的外來(lái)污染情況下防止^f敖生物出現(xiàn)顯著生長(zhǎng)達(dá)至少24小時(shí)的要求。數(shù)量上的要求在某種程度上取決于所用的甘油單月桂酸酯的性質(zhì)，為此優(yōu)選1-甘油單月桂酸酯。因此對(duì)數(shù)量不能作清晰的限定，而要在該數(shù)量前加上"約"字修飾。甘油單月桂酸酯不溶于含水介質(zhì)，但在所謂的脂肪溶劑如氯仿、苯、乙醇或丙酮中高度可溶。甘油單月桂酸酯的HLB值小于10,因此它作為乳化劑或增溶劑只適合制備油包水乳劑而不是水包油乳劑。它在本發(fā)明中作為防腐劑而不是作為乳化劑或增溶劑少量4吏用。在口服給予甘油單月桂酸酯的大鼠中，LDso據(jù)報(bào)道為約53,000mg/kg體重。癸酸癸酸是天然存在于油和脂肪中的含10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸。癸酸的英文有capricacid和decanoicacid兩種說(shuō)法，CAS號(hào)334-48-5，分子式d。H2。C)2，分子量172.27。癸酸比甘油單月桂酸酯具有更好的抗真菌特性。大鼠中的口服LD50大于10，000mg/kg。優(yōu)選純化的癸酸。但是，存在少量的Cs或<:12或Cw之類的脂肪酸也可接受。當(dāng)用于丙泊酚組合物時(shí)，在用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH的時(shí)候可形成癸酸鈉鹽，該鹽為可離子化的水溶性鹽，作用同癸酸?；蛘?，癸酸鈉即癸酸的鈉鹽也可用來(lái)提供所需量的癸酸，該酸也可控制pH癸酸的鹽任何藥物可接受的可溶性堿鹽都可使用。優(yōu)選鈉鹽。癸酸的鈉鹽可溶于水，分子式為CH3(CH2)8COONa,常稱為癸酸鈉。癸酸的單甘油酯f甘油單癸酸酯)癸酸的單甘油酯一甘油單癸酸酯也可用來(lái)提供癸酸需求，但優(yōu)選用游離癸酸。甘油單癸酸酯是癸酸的單甘油酯。當(dāng)甘油的一個(gè)羥基用癸酸在l-羥基或3-羥基處酯化時(shí)，獲得l-甘油單癸酸酯。當(dāng)在甘油的2-羥基處用癸酸酯化時(shí)，獲得2-甘油單癸酸酯。雖然兩種甘油單癸酸酯都可用，但在本發(fā)明中優(yōu)選1-甘油單癸酸酯。癸酸鹽或癸酸的單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量在本說(shuō)明書中以癸酸表示。依地酸鹽本說(shuō)明書所指的依地酸鹽包括乙二胺四乙酸及其衍生物。依地酸二鈉是本發(fā)明的優(yōu)選依地酸鹽，存在少量的其它鹽如四鈉鹽也可接受。依地酸鹽是金屬螯合劑，在低濃度下用作防腐劑。用于本發(fā)明丙泊酚乳劑的甘油三酯油污染有痕量的金屬，這些金屬會(huì)使防腐劑失活。依地酸鹽幫助螯合油中的金屬污染物，從而增加防腐劑的功效在定量方面，依地酸鹽以依地酸二鈉表示，其分子式C10H16N2O8Na2,CASNo.63M-92-6。大鼠中的口服LDso為2000mg/kg。本發(fā)明組合物中所用的依地酸鹽濃度本身不足以使它充當(dāng)防腐劑(參見美國(guó)專利6028108A)。盡管不想受理論的限制，^f旦我們還是認(rèn)為少量的依地酸鹽能幫助增強(qiáng)甘油單月桂酸酯的防腐活性。B.丙泊酚組合物丙、;-物的其它成分的組合使用下，使得該組合物能充分有效地-使得白色念珠菌ATCC10231、綠膿桿菌ATCC9027、大腸桿菌ATCC8739和金黃色葡萄球菌ATCC6538中每種在接種后的生長(zhǎng)的增加不超過(guò)10倍達(dá)至少24小時(shí)，并提供穩(wěn)定的可靜脈內(nèi)給藥組合物。本發(fā)明的組合物也可制備成含有更高含量的丙泊酚的濃縮物，其然后例如用右旋糖溶液進(jìn)行適當(dāng)稀釋。表1給出本發(fā)明的一些優(yōu)選組合物表l:丙泊酚水包油乳劑組合物量(%w/v)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>承本發(fā)明的可靜脈內(nèi)給藥組合物pH為5-8.5，優(yōu)選6-8.5，可通過(guò)適量的堿例如氫氧化鈉的存在便利地進(jìn)行調(diào)節(jié)?；蛘?，癸酸的鈉鹽單獨(dú)或與堿組合也可用來(lái)調(diào)節(jié)pH。應(yīng)注意的是，丙泊酚、油、乳化劑的數(shù)量可在上文對(duì)各成分的描述中所述的限度范圍內(nèi)變化，各防腐劑的組合同樣重要例如，丙泊酚可占組合物的0.1-2%w/v;甘油三酯油可占組合物至多30%w/v,純化和/或改性的天然磷脂可占組合物的0.1-3%w/v。表2顯示防腐劑系范圍。C.防腐劑系統(tǒng)的組成本發(fā)明丙泊酚水包油乳劑組合物中所用的防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酯)和選自以下的成員(a)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)；(b)依地酸鹽；和(c)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)和依地酸鹽。各防腐劑在最終組合物中的濃度須根據(jù)所采用的具體的防腐劑組合加以變化。這種組合未曾被教導(dǎo)作為可用于丙泊酚水包油乳劑或任何其它水包油乳劑的防腐劑系統(tǒng)。表2匯總了本發(fā)明防腐劑系統(tǒng)中的各成分的具體優(yōu)選量。表2:防腐劑系統(tǒng)的組成(a):甘油單月桂酸酯+癸酸；(無(wú)依地酸二鈉)量以占最終丙泊酚乳劑組合物的％w/v表示<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(b):甘油單月桂酸酯+依地酸二鈉；(無(wú)癸酸)量以占最終丙泊酚乳劑組合物的％w/v表示<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(c):甘油單月桂酸酯+癸酸+依地酸二鈉量以占最終丙泊酚乳劑組合物的％w/v表示<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3:防腐劑系統(tǒng)的一些組成量以占最終丙泊酚乳劑組合物的％w/v表示<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>因此，除了丙泊酚水包油乳劑成分如丙泊酚、甘油三酯油、磷脂的數(shù)量有變化外，防腐劑系統(tǒng)的組成的變化也很多。一些優(yōu)選的變化i)防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.001-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.001%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，無(wú)。ii)另一防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025°/0-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%-0.0025%w/v。iii)另一防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性-喊鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酉旨)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0,025%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%-0.0025%w/v。iv)另一防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性石咸鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%-0.0025%w/v。v)另一防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.0025%w/v。vi)另一防腐劑系統(tǒng)包含.'月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性》咸鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%-0.1°/ow/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%w/v。要注意的是，如上所述防腐劑系統(tǒng)(c)存在所有三種成分即甘油單月桂酸酯、癸酸和依地酸鹽在防腐劑系統(tǒng)(a)中，依地酸鹽不存在，在防腐劑系統(tǒng)(b)中，癸酸不存在。D.制備乳劑組合物的方法研究了制備本發(fā)明的可靜脈內(nèi)給藥丙泊酚水包油乳劑組合物的方法，看看是否不同的防腐劑系統(tǒng)摻入方式會(huì)得出任何有利的方法。這些組合在表4中顯示。下文實(shí)施例1已就典型的丙泊酚水包油乳劑組合物描述了這種有所變化的方法。表4:防腐劑系統(tǒng)在水包油乳劑中的摻入方式<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>酸二鈉甘油單月桂酸酯+依地酸二鈉癸酸+甘油單月桂酸酯癸酸+依地酸二鈉癸酸+甘油單月桂酸酯含每個(gè)上述防腐劑系統(tǒng)的組合物可通過(guò)不同的方法來(lái)制備，這些不同方法是將磷脂摻入到水相中或油相中，或者部分摻入到水相和部分摻入到油相中。在本發(fā)明的方法中，將張力調(diào)節(jié)劑摻入到水相中。在將油相加入到水相中之前對(duì)水相的pH進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)?；蛘?，在進(jìn)行勻化之前或勻化之后對(duì)乳劑的pH進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。還可以將防腐劑系統(tǒng)的混合物加入到預(yù)形成的乳劑。在這種情況下，將甘油單月桂酸酯分敢于少量的55。C-6(TC水(1:10)中。將它們充分混合，在攪拌下加入到預(yù)形成的乳劑中。癸酸優(yōu)選在水浴(30。C-35。C)中熔化后在攪拌下加入到預(yù)形成的乳劑中。在上述方法各方面，優(yōu)選的是勻化進(jìn)行至平均小球大小低于500納米；將勻化過(guò)的組合物進(jìn)行過(guò)濾；將所得濾液充入容器中，然后進(jìn)行氮封并將充好的容器密封；通過(guò)高壓滅菌對(duì)密封容器中的所述濾液進(jìn)行滅菌。以下描述一種制備本發(fā)明丙泊酚水包油乳劑組合物的方法i)通過(guò)加入丙泊酚制備維持在約75。C的甘油三酯油中的油相；ii)通過(guò)加入甘油和氫氧化鈉溶液使其變堿性，制備在約70。C下的水中的水相；iii)將乳化劑和權(quán)利要求1的防腐劑系統(tǒng)的各成分全部或部分加入到油相中，剩余的加入到水相中；iv)將步驟i)獲得的所述油相在攪拌下加入到步驟ii)獲得的所述水相，產(chǎn)生粗乳液；v)將步驟iv)獲得的所述粗乳液勻化至平均小球大小低于500納米；Vi)將步驟V)結(jié)束時(shí)獲得的所述組合物過(guò)濾；Vii)將步驟Vi)結(jié)束時(shí)獲得的所述濾液在氮保護(hù)下充入容器如小瓶、安瓿中，并將充好的容器密封；viii)通過(guò)高壓滅菌對(duì)所述密封容器中的所述濾液進(jìn)行滅菌。以下描述另一種制備本發(fā)明丙泊酚水包油乳劑組合物的方法i)通過(guò)溶解丙泊酚和乳化劑制備維持在約75。C的甘油三酯油中的油相；ii)通過(guò)加入甘油、氬氧化鈉溶液，制備在約70。C下的水中的水相；iii)將步驟i)獲得的所述油相在攪拌下加入到步驟ii)獲得的所述水相，產(chǎn)生粗乳液；iv)將步驟iii)獲得的所述粗乳液勻化至平均小球大小低于500納米；v)加入任何前述權(quán)利要求所要求的選定防腐劑系統(tǒng)；vi)將步驟v)結(jié)束時(shí)獲得的所述組合物過(guò)濾；vii)將步驟vi)結(jié)束時(shí)獲得的所述濾液在氮保護(hù)下充入容器如小瓶、安瓿中，并將充好的容器密封；viii)通過(guò)高壓滅菌對(duì)所述密封容器中的所述濾液進(jìn)行滅菌。實(shí)施例現(xiàn)通過(guò)實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。這些實(shí)施例僅出于說(shuō)明目的，而決不是限制本發(fā)明的范圍。各實(shí)施例中所用的材料和設(shè)備丙泊酚符合歐洲藥典(Ph.Eur.)規(guī)定，甘油、氫氧化鈉、注射用水符合印度藥典(I.P.)/Ph.Eur.規(guī)定。大豆油符合Ph.Eur./U.S.P.規(guī)定。純化的蛋卵磷脂(在實(shí)施例中稱蛋卵磷脂)由M/s丄ipoid制造。甘油單月桂酸酯是外消旋混合物，獲自Sigma/M/s.Lipoid。癸酸獲自Sigma。癸酸鈉獲自Sigma。所用的依地酸二鈉符合藥典規(guī)定。高速混合用實(shí)驗(yàn)室Remi攪拌機(jī)進(jìn)行。乳液用高壓APV勻化機(jī)勻化。各實(shí)施例所舉例的丙泊酚水包油乳劑組合物的批量大小為300mL。實(shí)施例IA、IB、IC和ID:含有防腐劑甘油單月桂酸酯和癸酸的丙泊酚水包油乳劑組合物。表5所示的實(shí)施例I組合物通過(guò)實(shí)施例IA、IB、IC和ID所示的4種不同方法制備。表5:實(shí)施例I的組合物成分%w/v丙泊酚1大豆油10純化的蛋卵磷脂約1.2甘油約2.25甘油單月桂酸酯0.025癸酸0.025依地酸二鈉-氫氧化鈉適量*水適量至100%承用以調(diào)節(jié)pH實(shí)施例IA:油相的制備將大豆油加熱到70-75°C，加入癸酸和丙泊酚并混合。水相的制備向注射用水加入甘油，然后加入甘油單月桂酸酯，攪拌溶解。將純化的蛋卵磷脂加入并分散在水相中。然后用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.5。乳化將油相攪拌加入到水相中，高速混合約10分鐘，得到粗乳液。然后將粗乳液勻化，所得的平均小球大小低于500納米。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.P.小瓶中，封氮?dú)夂竺芊?。然后通過(guò)高壓滅菌將小瓶滅菌。實(shí)施例IB:與實(shí)施例IA相似。但是，純化的蛋卵磷脂加入在油相中。實(shí)施例IC:與實(shí)施例IA相似。但是，純化的蛋卵磷脂一半量加入在油相中，另一半量加入在水相中。實(shí)施例ID:與實(shí)施例IA相似。但是，甘油單月桂酸酯溶于油相，癸酸溶于水相。實(shí)施例IIA:通過(guò)下述方法檢查實(shí)施例IA、IB、IC和ID的樣品的小球大小及丙泊酚和降解產(chǎn)品含量1.小球大小小球大小用CoulterCounter的N4-Plus儀器測(cè)定。2.丙泊酚和降解產(chǎn)物含量丙泊酚和降解產(chǎn)物含量通過(guò)HPLC測(cè)定。細(xì)節(jié)如下柱-HypersilODS檢測(cè)器—-紫外檢測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)-270nm流動(dòng)相-60:15:25乙腈:曱醇:IOmM磷酸鉀緩沖液樣品濃度-0.2mg/ml流速1ml/分鐘實(shí)施例IIB:對(duì)實(shí)施例IA、IB、IC和ID的組合物進(jìn)行分析，所得的組合物分析數(shù)據(jù)如表6所示表6-實(shí)施例I<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>WOL-白色不透明液體用實(shí)施例III所述的程序?qū)?shí)施例IA、IB、IC和ID的組合物進(jìn)^"測(cè)試，以4企測(cè)防腐活性。實(shí)施例III:實(shí)施例IA、IB、IC和ID的樣品的防腐活性的測(cè)定。防腐功效測(cè)定程序?qū)⒋蠹s50-250菌落形成單位(cfo)/ml的白色念珠菌ATCC10231、綠膿桿菌ATCC9027、大腸桿菌ATCC8739和金黃色葡萄球菌ATCC6538這四種在"美國(guó)藥典抗微生物有效性;險(xiǎn)測(cè)(USPAntimicrobialEffectivenessTesting)，，中^見定的標(biāo)準(zhǔn)U.S.P.《啟生物培養(yǎng)物加入到產(chǎn)品的各等分試樣中，在22i2。C(對(duì)于真菌培養(yǎng)物)和32°C±2°C(對(duì)于細(xì)菌培養(yǎng)物)下溫育。在24小時(shí)和48小時(shí)后測(cè)定試驗(yàn)微生物的活菌計(jì)數(shù)。對(duì)真菌培養(yǎng)物的防腐功效的測(cè)定方法1.給試驗(yàn)樣品接種上0.1m的白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物1:103稀釋懸浮液，-使被接種試驗(yàn)樣品含有50-250cfii/ml。2.將試驗(yàn)樣品在22°C±2。C下溫育24小時(shí)。3.通過(guò)表面鋪展法測(cè)定接種到試驗(yàn)樣品中的細(xì)胞密度。4.試驗(yàn)樣品經(jīng)24小時(shí)溫育后，進(jìn)行3個(gè)10倍系列稀釋。5.將0.1ml的試驗(yàn)樣品(未稀釋)及3個(gè)10倍系列稀釋液表面鋪展在無(wú)菌沙氏葡糖瓊脂平板上。6.將平板在22。C士2。C下溫育48小時(shí)。7.計(jì)數(shù)每板的菌落^t，確定試驗(yàn)樣品(接種24小時(shí)后)的細(xì)胞密度。8.類似地，在試-險(xiǎn)樣品接種48小時(shí)后，進(jìn)行試驗(yàn)樣品的3個(gè)10倍系列稀釋，將0.1ml的試驗(yàn)樣品表面鋪展在無(wú)菌沙氏葡糖瓊脂平板上，在22。C士2。C下溫育48小時(shí)，測(cè)定試驗(yàn)樣品(接種48小時(shí)后)的細(xì)胞密度。試驗(yàn)樣品中細(xì)胞計(jì)數(shù)增加不超過(guò)10倍表明了試驗(yàn)樣品的防腐功對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)物的防腐功效的測(cè)定方法1.給試驗(yàn)樣品接種上0.1ml的1:103稀釋懸浮液，使被接種試驗(yàn)樣品含有50-250cfii/ml。2.將試驗(yàn)樣品在32°C士2。C下溫育24小時(shí)。3.通過(guò)表面鋪展法測(cè)定接種到試驗(yàn)樣品中的細(xì)胞密度。4.試驗(yàn)樣品經(jīng)24小時(shí)溫育后，進(jìn)行3個(gè)10倍系列稀釋。5.將0.1ml的試驗(yàn)樣品(未稀釋)及3個(gè)10倍系列稀釋液表面鋪展在無(wú)菌大豆-酪蛋白瓊脂平板上。6.將平板在32。C士2。C下溫育24小時(shí)。7.計(jì)數(shù)每板的菌落數(shù)，確定試驗(yàn)樣品(接種24小時(shí)后)的細(xì)胞密度。8.類似地，在試驗(yàn)樣品接種48小時(shí)后，進(jìn)行試驗(yàn)樣品的3個(gè)10倍系列稀釋，將O.lml的試驗(yàn)樣品表面鋪展在無(wú)菌大豆-酪蛋白瓊脂平板上，在32。C士2。C下溫育24小時(shí)，測(cè)定試驗(yàn)樣品(接種48小時(shí)后)的細(xì)胞密度。所測(cè)試防腐劑系統(tǒng)的功效實(shí)施例IA、IB、IC和ID的組合物在24小時(shí)結(jié)束時(shí)顯示不超過(guò)IO倍的生長(zhǎng)。實(shí)施例IV-IX表7給出實(shí)施例IV-IX的組合物。表7:丙泊酚水包油乳劑組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>氺用以調(diào)pH至6-8.5實(shí)施例IV:油相的制備將大豆油加熱到70-75°C,加入癸酸和丙泊酚并混合。水相的制備向65-7(TC的注射用水加入甘油，然后加入甘油單月桂酸酯，攪拌溶解。將純化的蛋卵磷脂加入并分散在水相中。然后用氬氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.5。乳化將油相攪拌加入到水相中，高速混合約15分鐘，得到粗乳液。然后將粗乳液勻化，得到所需的500納米以下的平均小球大小。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.P.小瓶中，封氮?dú)夂竺芊馊缓笸ㄟ^(guò)高壓滅菌將小瓶滅菌。產(chǎn)品經(jīng)分析具有以下組成1.丙泊酚含量-10.05mg/mL2.甘油單月桂酸酯含量-0.47mg/mL3.癸酸含量-0.26mg/mL4.pH-7.055.平均小球大小-190nm實(shí)施例V:油相的制備將大豆油加熱到70-75°C，加入甘油單月桂酸酯和丙泊酚并混合。水相的制備向65-70。C的注射用水加入依地酸二鈉，然后加入甘油，攪拌溶解。將純化的蛋卵磷脂加入并分狀在水相中。然后用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.6。乳化將油相攪拌加入到水相中，高速混合約15分鐘，得到粗乳液然后將粗乳液勻化，得到所需的500納米以下的平均小球大小。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.P.小瓶中，封氮?dú)夂竺芊馊缓笸ㄟ^(guò)高壓滅菌將小瓶滅菌。實(shí)施例VI:油相的制備將大豆油加熱到70-75°C,加入甘油單月桂酸酯和丙泊酚并混合。水相的制備向65-7(TC的注射用水加入依地酸二鈉，然后加入甘油，攪拌溶解。將純化的蛋卵磷脂加入并分歉在水相中。然后用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.6。乳化將油相攪拌加入到水相中，高速混合約15分鐘，得到粗乳液然后將粗乳液勻化，得到所需的500納米以下的平均小球大小。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.P.小瓶中，封氮?dú)夂竺芊馊缓笸ㄟ^(guò)高壓滅菌將小瓶滅菌。實(shí)施例VII:油相的制備將大豆油加熱到70-75°C，加入癸酸和一半量的甘油單月桂酸酯及丙泊酚，混合。加入一半量的蛋卵磷脂，充分混合。水相的制備向65-70。C的注射用水加入甘油，然后加入剩余量的甘油單月桂酸酯，攪拌溶解。將剩余一半量的純化蛋卵磷脂加入并分散在水相中，然后用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.5。乳化將油相攪拌加入到水相中，高速混合約15分鐘，得到粗乳液。然后將粗乳液勻化，得到所需的500納米以下的平均小球大小。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.P.小瓶中，封氮?dú)夂竺芊馊缓笸ㄟ^(guò)高壓滅菌將小瓶滅菌。產(chǎn)品經(jīng)分析具有以下組成1.丙泊酚含量-9.98mg/mL2.甘油單月桂酸酯含量-0"lmg/mL3.癸酸含量-0.23mg/mL4.pH-8.025.平均小球大小-199nm實(shí)施例vin:油相的制備將大豆油加熱到70-75°C,加入癸酸和丙泊酚并混合。水相的制備向65-7(TC的注射用水加入依地酸二鈉，然后加入甘油和甘油單月桂酸酯，攪拌溶解。將純化的蛋卵磷脂加入并分狀在水相中。然后用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.6。乳化將油相攪拌加入到水相中，高速混合約15分鐘，得到粗乳液，然后將粗乳液勻化，得到所需的500納米以下的平均小球大小。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.P.小瓶中，封氮?dú)夂竺芊馊缓笸ㄟ^(guò)高壓滅菌將小瓶滅菌。產(chǎn)品經(jīng)分析具有以下組成1.丙泊酚含量-9.89mg/mL2.甘油單月桂酸酯含量-0.270mg/mL3.癸酸含量-0.254mg/mL4.pH-7.965.平均小J求大小-190nm實(shí)施例IX:油相的制備將丙泊酚加入到維持在70-75。C的大豆油中。加入純化的蛋卵磷脂并混合。水相的制備向65-7(TC的注射用水加入甘油。然后用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至10.5。乳化將油相在攪拌下加入到水相中，得到粗乳液然后將粗乳液勻化，得到所需的500納米以下的平均小球大小。防腐劑的加入將所需量的甘油單月桂酸酯分散在5(TC-55。C的注射用水，并加入到經(jīng)過(guò)勻化的本體(bulk)乳液中。使癸酸在30。C-35。C水浴中熔化，將所需的量加入到經(jīng)過(guò)勻化的本體乳液中，充分混合。將乳液過(guò)濾，充入I型U.S.PJ、^Lt，封氮?dú)夂竺芊馊缓笸ㄟ^(guò)高壓滅菌將小并瓦滅菌。表8給出了對(duì)實(shí)施例IX的組合物的分析數(shù)據(jù)表8<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*初始計(jì)凄史**24小時(shí)結(jié)束時(shí)的計(jì)凝:實(shí)施例X:對(duì)實(shí)施例IX的樣品進(jìn)行化學(xué)穩(wěn)定性和防腐功效穩(wěn)定性的研究。表9給出了在4(TC和25。C下3個(gè)月結(jié)束時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性觀測(cè)值及10個(gè)星期結(jié)束時(shí)的防腐功效表9<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>*初始計(jì)數(shù)**24小時(shí)結(jié)束時(shí)的計(jì)數(shù)DNSG-不支持生長(zhǎng)所有的實(shí)施例顯示在制備時(shí)和儲(chǔ)藏3個(gè)月后丙泊酚的降解產(chǎn)物都在可接受的限度范圍內(nèi)。采用以下方法分析甘油單月桂酸酯和癸酸含量甘油單月桂酸酯和癸酸含量的測(cè)定甘油單月桂酸酯和癸酸含量通過(guò)HPLC測(cè)定。細(xì)節(jié)如下鼴色i普系統(tǒng):裝備有RI檢測(cè)器和150mmx4.6mmx5|i，ODSCosmosil柱的液相色譜儀保持柱溫在35°C±0.5°C。■流動(dòng)相:曱醇:磷酸鹽緩沖液80:20■流速lmL/分鐘。實(shí)施例XI:防腐活性的測(cè)定用以下程序測(cè)試確定實(shí)施例IV-IX的組合物的防腐活性:將大約50-250菌落形成單位(cfii)/ml的白色念珠菌ATCC10231、綠膿桿菌ATCC9027、大腸桿菌ATCC8739和金黃色葡萄球菌ATCC6538這四種在"美國(guó)藥典抗微生物有效性4企驗(yàn)"中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)U.S.P.微生物培養(yǎng)物加入到產(chǎn)品的各等分試樣中，在22±2。C下溫育。在24小時(shí)和48小時(shí)后測(cè)定試驗(yàn)微生物的活菌計(jì)數(shù)。對(duì)真菌培養(yǎng)物的防腐功效的測(cè)定方法1.給試驗(yàn)樣品各接種上0.1ml的白色念珠菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物1:103稀釋懸浮液，使每個(gè)被接種試驗(yàn)樣品含有50-250cfU/ml。2.將試驗(yàn)樣品在22。C士2。C下溫育24小時(shí)。3.通過(guò)平板計(jì)數(shù)法測(cè)定接種到試驗(yàn)樣品中的細(xì)胞密度。4.試驗(yàn)樣品經(jīng)24小時(shí)溫育后，進(jìn)行3個(gè)10倍系列稀釋。對(duì)于白色念珠菌5.將沙氏葡糖瓊脂平板在22。C士2。C下溫育72小時(shí)，通過(guò)平板計(jì)數(shù)法測(cè)定被接種試驗(yàn)樣品在接種24小時(shí)后的細(xì)胞密度。6.類似地，在試驗(yàn)樣品接種48小時(shí)后，進(jìn)行試驗(yàn)樣品的3個(gè)10倍系列稀釋，確定試驗(yàn)樣品在接種48小時(shí)后的細(xì)胞密度。對(duì)于綠膿桿菌7.將大豆-酪蛋白瓊脂平板在32。C士2。C下溫育48小時(shí)，通過(guò)平板計(jì)數(shù)法測(cè)定被接種試驗(yàn)樣品在接種24小時(shí)后的細(xì)胞密度。8.類似地，在試驗(yàn)樣品接種48小時(shí)后，進(jìn)行試驗(yàn)樣品的3個(gè)10倍系列稀釋，確定試驗(yàn)樣品在接種48小時(shí)后的細(xì)胞密度試驗(yàn)樣品中細(xì)胞計(jì)數(shù)不超過(guò)10倍的增加表明了試驗(yàn)樣品的防腐功效。所進(jìn)行的研究表明實(shí)施例IV-IX的組合物在24小時(shí)結(jié)束時(shí)顯示不超過(guò)10倍生長(zhǎng)。實(shí)施例XII:量/100ml丙泊酚甘油單月桂酸酯50mg癸酸鈉56.5mg大豆油10g蛋卵磷脂1.2g甘油2.25g氫氧化鈉(0.1N)承適量注射用水適量至100ml執(zhí)行實(shí)施例IX的程序，例外的是在"防腐劑的添加，，步驟中，用癸酸鈉取代癸酸，將稱取的癸酸鈉溶于注射用水中加入到經(jīng)過(guò)勻化的本體乳液。組合物經(jīng)分析含丙泊酚9.97mg/mL，平均小^求大小210nm，癸酸鈉以癸酸表示的含量為0.52mg/mL。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明并不限于上述具體細(xì)節(jié)，而是可不偏離本說(shuō)明書所公開的本發(fā)明教導(dǎo)內(nèi)容，作出多種修改和變化。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酉旨)和選自以下的成員(a)癸酸和/或其酯或鹽；(b)依地酸鹽；和(c)癸酸和依地酸鹽，具有本發(fā)明這樣的防腐劑系統(tǒng)的丙泊酚水包油組合物在偶然受污染情況下不支持纟鼓生物生長(zhǎng)。具有超過(guò)一種防腐劑的本發(fā)明防腐劑系統(tǒng)，比之前的使用單一防腐劑如依地酸鹽、焦亞硫酸鈉或苯曱醇的產(chǎn)品更安全。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物比使用亞硫酸鹽的組合物更穩(wěn)定，因?yàn)閬喠蛩猁}會(huì)使產(chǎn)品長(zhǎng)期保藏時(shí)在物理上和化學(xué)上不穩(wěn)定已報(bào)道亞硫酸鹽可支持丙泊酚乳劑中的脂質(zhì)過(guò)氧化，也會(huì)在靜脈內(nèi)給藥時(shí)引起過(guò)敏反應(yīng)丙泊酚水包油乳劑組合物比使用亞石克酸鹽更好。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的可靜脈內(nèi)給藥的丙泊酚水包油乳劑組合物，所述組合物包含甘油三酯油；選自純化和/或改性的天然磷脂的乳化劑；水；張力調(diào)節(jié)劑及由月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酯)和選自以下的成員構(gòu)成的防腐劑系統(tǒng)(a)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)；(b)依地酸鹽；和(c)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)和依地酸鹽。2.權(quán)利要求l要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述防腐劑系統(tǒng)的存在濃度足以在偶然的外來(lái)污染后使得綠膿桿菌(ATCC9027)、大腸桿菌(ATCC8739)、金黃色葡萄球菌(ATCC6538)和白色念珠菌(ATCC10231)中每種的生長(zhǎng)的增加不超過(guò)10倍達(dá)至少24小時(shí)。3.權(quán)利要求1要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%-0.00250/0w/v。4.權(quán)利要求1或3要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的約0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%-0.0025%w/v。5.權(quán)利要求3要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的約0.025%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的0.001%-0.0025%w/v。6.權(quán)利要求3要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的約0.0025%w/v。7.權(quán)利要求3要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯，占乳劑組合物的0.025-0.1%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，占乳劑組合物的0.025%-0.1%w/v;依地酸鹽，以依地酸二鈉表示，占乳劑組合物的約0.001%w/v。8.任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述丙泊酚的量占組合物的0.1%-2%w/v。9.權(quán)利要求8要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述丙泊酚的量為0.5%-2%w/v。10.權(quán)利要求9要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述丙泊酚的量為約l%w/v。11.任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述甘油三酯油選自植物油如大豆油、芝麻油、紅花油、橄欖油和/或合成甘油三酯油如中鏈甘油三S旨(MCT)油。12.權(quán)利要求1要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述甘油三酯油的量不超過(guò)組合物的30%w/v。13.權(quán)利要求12要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述甘油三酯油的量占組合物的5%-20%w/v。14.權(quán)利要求13要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述甘油三酯油的量占組合物的約10%w/v。15.任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述純化的天然磷脂是蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。16.權(quán)利要求15要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述純化的天然磷脂的量為0.1%-3%w/v。17.權(quán)利要求16要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述純化的天然磷脂的量為約1.2%w/v18.任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述張力調(diào)節(jié)劑選自甘油、右旋糖和甘露糖醇。19.權(quán)利要求18要求保護(hù)的丙泊酚水包油乳劑組合物，其中所述張力調(diào)節(jié)劑是甘油。20.任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物包含丙泊酚0.1%-2%w/v;大豆油至多30%w/v;純化的蛋卵磷脂0.1%-3%w/v;甘油約2.25%w/v;足以調(diào)pH至6-8.5之間的氫氧化鈉和用以定容至100%體積的注射用水；和防腐劑系統(tǒng)，其包含月桂酸的單甘油酯0.001%-0.1o/ow/v,癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，0.001%-0.1%w/v;依地酸二鈉，無(wú)。21.任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物包含丙泊酚約l。/。w/v;大豆油約10。/。w/v;純化的蛋卵磷脂約1.2%w/v;甘油約2.25%w/v;足以調(diào)pH至6-8.5之間的氬氧化鈉和用以定容至100%體積的注射用水；和防腐劑系統(tǒng)，其包含月桂酸的單甘油酯約0.005w/v，癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)，以癸酸表示，約0.005w/v;依地酸二鈉約0.001%w/v。22.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.025%w/v;依地酸二鈉的量為約0.001%w/v。23.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.025%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.05。/。w/v;依地酸二鈉的量為約0.001%w/v。24.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.05。/。w/v;依地酸二鈉的量無(wú)。25.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油S旨(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.025%w/v;依地酸二鈉的量為約0.0025%w/v。26.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.05°/。w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.025%w/v;依地酸二鈉的量為約0.001%w/v。27.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.025%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.025%w/v;依地酸二鈉的量為約0.0025%w/v。28.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酉旨)的量，以癸酸表示，無(wú)；依地酸二鈉的量為約0.0025%w/v。29.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.025%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸S吏表示，無(wú)；依地酸二鈉的量為約0.0025%w/v。30.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.025%w/v;癸酸和/或其可溶性-堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，為約0.025%w/v;依地酸二鈉的量無(wú)。31.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.1。/。w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酉旨)的量，以癸酸表示，為約0.025%w/v;依地酸二鈉的量無(wú)。32.權(quán)利要求21要求保護(hù)的組合物，其中月桂酸的單甘油酯的量為約0.05%w/v;癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)的量，以癸酸表示，無(wú)；依地酸二鈉的量為約0.001%w/v。33.—種制備任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的組合物的方法，所述方法包括i)通過(guò)加入丙泊酚制備維持在約75。C的甘油三酯油中的油相；ii)通過(guò)加入甘油和氫氧化鈉溶液使其變堿性，制備在約70。C下的水中的水相；iii)將乳化劑和權(quán)利要求1的防腐劑系統(tǒng)的各成分全部或部分加入到油相中，剩余的加入到水相中；iv)將步驟i)獲得的所述油相在攪拌下加入到步驟ii)獲得的所述水相，產(chǎn)生粗乳液；v)將步驟iv)獲得的所述粗乳液勻化至平均小球大小低于500納米；vi)將步驟v)結(jié)束時(shí)獲得的所述組合物過(guò)濾；vii)將步驟vi)結(jié)束時(shí)獲得的所述濾液在氮保護(hù)下充入容器如小瓶、安瓿中，并將充好的容器密封；viii)通過(guò)高壓滅菌對(duì)所述密封容器中的所述濾液進(jìn)行滅菌。34.—種制備任何前述權(quán)利要求要求保護(hù)的組合物的方法，所述方法包纟舌i)通過(guò)溶解丙泊酚和乳化劑制備維持在約75。C的甘油三酯油中的油相；ii)通過(guò)加入甘油、氫氧化鈉溶液，制備在約70。C下的水中的水相；iii)將步驟i)獲得的所述油相在攪拌下加入到步驟ii)獲得的所述水相，產(chǎn)生粗乳液；iv)將步驟iii)獲得的所述粗乳液勻化至平均小球大小低于500納米；V)加入任何前述權(quán)利要求所要求保護(hù)的選定防腐劑系統(tǒng)；vi)將步驟v)結(jié)束時(shí)獲得的所述組合物過(guò)濾；vii)將步驟vi)結(jié)束時(shí)獲得的所述濾液在氮保護(hù)下充入容器如小瓶、安瓿中，并將充好的容器密封；viii)通過(guò)高壓滅菌對(duì)所述密封容器中的所述濾液進(jìn)行滅菌。35.權(quán)利要求34要求保護(hù)的制備組合物的方法，其中所選的防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酯)，占乳劑組合物的約0.05%w/v;癸酸，占乳劑組合物的約0.05%w/v;不含依地酸鹽。36.與本文說(shuō)明書和實(shí)施例所述的穩(wěn)定的可靜脈內(nèi)給藥的丙泊酚水包油乳劑組合物和制備該組合物的方法實(shí)質(zhì)上相同的組合物和方法。全文摘要本發(fā)明公開了具有低毒性混合防腐劑的穩(wěn)定的靜脈內(nèi)用丙泊酚水包油乳劑組合物，所述組合物能夠抵抗細(xì)菌和真菌的偶然污染。所采用的防腐劑系統(tǒng)包含月桂酸的單甘油酯(甘油單月桂酸酯)和選自以下的成員(a)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)；(b)依地酸鹽；和(c)癸酸和/或其可溶性堿鹽或其單甘油酯(甘油單癸酸酯)和依地酸鹽。文檔編號(hào)A61K9/107GK101304728SQ200680036726公開日2008年11月12日申請(qǐng)日期2006年8月4日優(yōu)先權(quán)日2005年8月5日發(fā)明者G·N·尚巴格,G·V·達(dá)夫塔里,S·A·帕伊,S·H·里萬(wàn)卡申請(qǐng)人:印度血清及疫苗有限公司